專利名稱：減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是世界上最常見的慢性疾病之一，給患者及其家庭和社會(huì)造成身體及經(jīng)濟(jì)上的消耗。不同類型的糖尿病存在著不同的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)理。例如，糖尿病是一種糖代謝疾病，其特征是高血糖和糖尿，其原因是胰島素的產(chǎn)生或利用不足。
非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，或II型糖尿病，是一種主要發(fā)生于成年人的糖尿病型，此類患者可以產(chǎn)生足夠使用的胰島素，但在胰島素介導(dǎo)的利用和外周組織糖代謝方面存在缺陷。
典型的NIDDM的特征在于三個(gè)主要的代謝異常對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝抗性；營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激的胰島素分泌損傷；肝葡萄糖的過(guò)度生產(chǎn)。
對(duì)非胰島素依賴型糖尿病治療(即控制血糖水平)無(wú)效，會(huì)由于心血管疾病和其它糖尿病并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病和外周神經(jīng)病)而導(dǎo)致死亡。
對(duì)于患有非胰島素依賴型糖尿病患者的血糖水平進(jìn)行控制來(lái)治療非胰島素依賴型糖尿病的方法包括飲食療法和鍛練，以及使用磺酰脲和雙胍治療性化合物。另外，近期已將化合物二甲雙胍和阿卡波斯用于治療非胰島素依賴型糖尿病患者。然而，在某些患者中，通過(guò)飲食療法和鍛練和/或利用所述的治療化合物不能使高血糖得到充分控制。在這種情況下，必需向患者施用外源性胰島素。通過(guò)注射向患者施用胰島素，除費(fèi)用昂貴并且痛苦外，還會(huì)導(dǎo)致不利于患者的各種疾病或并發(fā)癥。例如，因胰島素劑量錯(cuò)誤、誤餐、無(wú)計(jì)劃的鍛練或未知原因會(huì)導(dǎo)致胰島素反應(yīng)(低血糖癥)。另外，還會(huì)發(fā)生局部和/或全身性的過(guò)敏反應(yīng)和對(duì)胰島素的免疫抗性。
因此，本發(fā)明是減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法。部分或全部降低非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素的給藥量也稱為“胰島素獲救”，原因是患者不再需要外源性胰島素來(lái)控制血清葡萄糖水平。如下所述，在所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，施用本發(fā)明方法化合物的17名患者中有7人完全不再需要外源性胰島素，這是非常令人激動(dòng)和意想不到的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為患有非胰島素依賴型糖尿病并需要胰島素的患者會(huì)產(chǎn)生胰島素抗性和B細(xì)胞衰竭。B細(xì)胞是產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素的胰腺中的細(xì)胞。
參見，例如，Saad M.F.,美國(guó)藥物雜志(The American Journal ofMedicine)，1991；90229-235，該文獻(xiàn)討論了對(duì)于非胰島素依賴型糖尿病，胰腺B細(xì)胞衰竭在胰島素抗性發(fā)展中的作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，包括向患者給予治療有效量的式I化合物及其可藥用鹽，
其中R1和R2相同或不同，各自表示氫原子或C1-C5烷基；R3表示氫原子、C1-C6脂族?；?、脂環(huán)酰基、芳?；?、雜環(huán)?；?、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、或芳基烷氧羰基；R4和R5相同或不同，各自表示氫原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基、或R4和R5一起表示C1-C4亞烷基二氧基；n是1、2、或3；W表示-CH2-、CO、或CH-OR6(其中R6表示R3所定義的原子或基團(tuán)中的任意一個(gè)并且可與R3相同或不同)；Y和Z相同或不同，各自表示氧原子或亞氨基(＝NH)。
在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，式I化合物是5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
另一個(gè)實(shí)施方案提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式II化合物或其可藥用鹽，
其中R11是取代或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯烷基、苯基、芳?；?、含1或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，或是下式的基團(tuán)
其中R13和R14相同或不同，分別是低級(jí)烷基，或R13和R14直接地、或被一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子間斷地合在一起形成5或6元環(huán)；其中R12表示化學(xué)鍵或低級(jí)亞烷基；其中L1和L2相同或不同，分別是氫或低級(jí)烷基，或L1和L2合在一起形成亞烷基。
還提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式III化合物或其可藥用鹽，
其中R15和R16彼此獨(dú)立的是氫、含1-6個(gè)碳原子低級(jí)烷基、含1-6個(gè)碳原子低級(jí)烷氧基、鹵素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或鹵素取代的芐氧基；n是0-4。
本發(fā)明還提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式IV化合物、其可藥用陽(yáng)離子鹽、以及化合物帶有堿性氮時(shí)的可藥用酸加成鹽，
其中的虛線表示化學(xué)鍵或沒有鍵；V是-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17、CH＝CH；X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或帶有相同或不同取代基的單或二取代苯基，所述基團(tuán)是(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氫或(C1-C3)烷基；R17和R18彼此獨(dú)立的是氫或甲基；n是1、2或3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式V化合物、其可藥用陽(yáng)離子鹽、或當(dāng)A或B是N時(shí)的化合物的可藥用酸加成鹽，
其中的虛線表示化學(xué)鍵或沒有鍵；A和B彼此獨(dú)立地是CH或N，條件是當(dāng)A或B是N時(shí)，另一個(gè)是CH；X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，條件是當(dāng)n是1并且Y1是NR21時(shí)，X1是SO2或CO；Z是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、
OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22彼此獨(dú)立地是氫或甲基；X2和X3彼此獨(dú)立地是氫、甲基、三氟甲基、苯基、芐基、羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、溴、氯或氟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式VI化合物或其可藥用鹽，
R23是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、單或二取代的苯基，其中所述取代基彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或三氟甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式VII化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中A2表示烷基、取代或未取代的芳基、或芳烷基，其中的亞烷基或芳基部分可以是取代或未取代的；A3表示帶有最多3個(gè)選擇性取代基的苯環(huán)；R24表示氫原子、烷基、?；?、芳烷基，其中的烷基或芳基可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；或A2與R24一起表示取代或未取代的C2-3聚亞甲基，聚亞甲基的選擇性取代基選自烷基或芳基，或相鄰的取代基與它們所連接的亞甲基碳原子一起形成取代或未取代的亞苯基；R25和R26各自表示氫，或R25和R25一起表示化學(xué)鍵；X4表示O或S；n表示2-6的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式VIII化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中R27和R28彼此獨(dú)立地表示烷基、取代或未取代的芳基、或在芳基或烷基部分上取代或未取代的芳烷基；或R27和R28一起表示連接基團(tuán)，該連接基團(tuán)由一個(gè)選擇性取代的亞甲基和另一個(gè)選擇性取代的亞甲基或O或S原子組成，所述亞甲基上的選擇性取代基選自烷基、芳基或芳烷基，或相鄰亞甲基的取代基與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的亞苯基；R29和R30彼此獨(dú)立地表示氫，或R29和R30一起表示化學(xué)鍵；A4表示帶有最多3個(gè)選擇性取代基的苯環(huán)；X5表示O或S；n表示2-6的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式IX化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中A5表示取代或未取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；A6表示帶有最多5個(gè)取代基的苯環(huán)；X6表示O、S或NR32、其中R32表示氫原子、烷基、?；?、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；Y2表示O或S；R31表示烷基、芳烷基或芳基；n表示2-6的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式X化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中A7表示取代或未取代的芳基；A8表示帶有最多5個(gè)取代基的苯環(huán)；X8表示O、S或NR39、其中R39表示氫原子、烷基、?；⒎纪榛?，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；Y3表示O或S；R37表示氫；R38表示氫或烷基、芳烷基或芳基，或R37和R38一起表示化學(xué)鍵；n表示2-6的整數(shù)。
附圖概述

圖1表示在施用本發(fā)明化合物的時(shí)間內(nèi)，患者平均血糖水平和平均每日總的外源性胰島素用量隨時(shí)間變化的圖。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明方法的化合物，即5-[4-(苯并二氫吡喃烷氧基)芐基]噻唑烷衍生物，可用下式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示。

(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、Y和Z如上所定義)，包括其可藥用鹽。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R1或R2表示烷基時(shí)，該烷基可以是含有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并優(yōu)選伯或仲烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。
當(dāng)R3或R6表示脂?；鶗r(shí)，該脂?；鶅?yōu)選含有1-6個(gè)碳原子并可以帶有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或單鍵。所述基團(tuán)的離子包括甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、新戊?；?、己酰基、丙烯酰基、異丁烯?；桶投辊；?br> 當(dāng)R3或R6表示脂環(huán)?；鶗r(shí)，優(yōu)選為環(huán)戊?；h(huán)己?；颦h(huán)庚?；?。
當(dāng)R3或R6表示芳?；鶗r(shí)，其芳基部分可選擇性地帶有一個(gè)或多個(gè)取代基(例如硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵素、烷基或羥基取代基)；所述芳酰基的例子包括苯甲?；?、對(duì)硝基苯甲?；?、間氟苯甲?；?、鄰氯苯甲?；?、對(duì)氨基苯甲?；?、3，4-二氯苯甲?；?、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲?；?-萘酰基。
當(dāng)R3或R6表示雜環(huán)?；鶗r(shí)，其雜環(huán)部分優(yōu)選帶有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氧、硫或氮雜原子并有4至7個(gè)環(huán)原子；所述雜環(huán)酰基的例子包括2-呋喃甲酰、3-噻吩甲酰、3-吡啶甲酰(煙?；?和4-吡啶甲酰。
當(dāng)R3或R6表示芳脂?；鶗r(shí)，其脂基部分可選擇性地帶有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或三鍵，其芳基部分可選擇性地帶有一個(gè)或多個(gè)取代基(例如硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵素、烷基或羥基取代基)；所述芳脂?；睦影ū揭阴；?、對(duì)氯苯乙酰基、苯丙酰基和肉桂?；?。
當(dāng)R3或R6表示(C1-C6烷氧基)羰基時(shí)，其烷基部分可以是R1和R2所定義的烷基中的任意一種，但優(yōu)選為甲基或乙基，因此，R3或R6表示烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基或乙氧羰基。
當(dāng)R3或R6表示芳烷氧羰基時(shí)，其芳烷基部分可以是R3或R6表示的芳脂?；兴ǖ娜我庖环N，但優(yōu)選為芐氧羰基。
當(dāng)R4和R5表示烷基時(shí)，所述烷基可以相同或不同，并可以是直鏈或支鏈的烷基。該烷基優(yōu)選含有1-5個(gè)碳原子，其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和異戊基。
當(dāng)R4和R5表示烷氧基時(shí)，所述烷氧基可以相同或不同，并可以是直鏈或支鏈的基團(tuán)，并優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基?；蛘撸琑4和R5可以一起表示C1-C4亞烷二氧基，更優(yōu)選為亞甲二氧基或亞乙二氧基。
優(yōu)選的式I化合物的種類如下(1)其中R3表示氫原子、C1-C6脂酰基、芳?；螂s環(huán)?；幕衔?。
(2)其中Y表示氧原子；R1和R2相同或不同，并各自表示氫原子或C1-C5烷基；R3表示氫原子、C1-C6脂?；?、芳酰基或吡啶甲?；籖4和R5相同或不同，并各自表示氫原子、C1-C5烷基或C1或C2烷氧基的化合物。
(3)上述(2)中定義的化合物，其中R1、R2、R4和R5相同或不同，并各自表示氫原子或C1-C5烷基；n是1或2；W表示-CH2-或＞CO基團(tuán)。
(4)上述(3)中定義的化合物，其中R3表示氫原子、C1-C5脂?；?、苯甲酰基或煙?；?。
(5)上述(4)中定義的化合物，其中R1和R4相同或不同，各自表示C1-C5烷基；R2和R5相同或不同，各自表示氫原子或甲基；R3表示氫原子或C1-C4脂?；?。
(6)化合物，其中W表示-CH2-或＞CO基團(tuán)；Y和Z均表示氧原子；n是1或2；R1和R4相同或不同，各自表示C1-C4烷基；R2和R5相同或不同，各自表示氫原子或甲基；R3表示氫原子或C1-C4脂?；?。
(7)上述(6)中定義的化合物，其中n是1。
(8)上述(6)或(7)中定義的化合物，其中W表示-CH2-基團(tuán)。
優(yōu)選的式I化合物是如下化合物，其中R1是C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基或異丁基，首選甲基；R2是氫原子或C1-C4烷基，優(yōu)選氫原子、甲基或異丁基，更優(yōu)選氫原子或甲基，首選甲基；R3是氫原子、C1-C4脂?；?、芳?；蜻拎ぜ柞；?yōu)選氫原子或乙?；?、丁?；⒈郊柞；驘燉；?，更優(yōu)選氫原子或乙?；⒍□；虮郊柞；?，首選氫原子或乙?；?。
R4是氫原子、C1-C4烷基或C1或C2烷氧基，優(yōu)選甲基、異丙基，叔丁基或甲氧基，更優(yōu)甲基或叔丁基，首選甲基；R5是氫原子、C1-C4烷基或C1或C2烷氧基，優(yōu)選氫原子、或甲基或甲氧基，更優(yōu)氫原子或甲基，首選甲基；n是1或2，優(yōu)選1Y是氧原子；Z是氧原子或氨基，首選氧原子；W是-CH2-或＞C＝O基團(tuán)，優(yōu)選-CH2-基團(tuán)。
對(duì)于通式II，取代基可以是1至3個(gè)選自硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵素、烷基或羥基的基團(tuán)，芳?；梢允潜郊柞；蜉刘；?。烷基R11可以是直鏈或支鏈的1至10個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；環(huán)烷基R11可以是3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；苯烷基R11可以是7至11個(gè)碳原子的苯烷基如芐基和苯乙基。雜環(huán)基團(tuán)R11可以是5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其中各自含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。如果R11是
低級(jí)烷基R13和R14可以是1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。當(dāng)R13和R14與相鄰的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，即如下的形式
該雜環(huán)基團(tuán)還可以另外含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，例如1-哌啶基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基和1-哌嗪基。低級(jí)亞烷基R12可以含有1至3個(gè)碳原子，可以是例如亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基?；瘜W(xué)鍵R12相當(dāng)于化學(xué)結(jié)構(gòu)式中使用的符號(hào)“-”、“·”等，當(dāng)R12表示這樣的鍵時(shí)，通式II的化合物可用下式II(a)表示
因此，當(dāng)R12是化學(xué)鍵時(shí)，與其相鄰兩側(cè)的原子直接連在一起。低級(jí)烷基L1和L2的例子是1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基和乙基。L1和L2連在一起形成的亞烷基是結(jié)構(gòu)式為-(CH2)n-[其中n是2至6的整數(shù)]的基團(tuán)。上述環(huán)烷基、苯烷基、苯基、雜環(huán)基團(tuán)，以及所述雜環(huán)基團(tuán)
可以在各環(huán)的選擇性位置上帶有1至3個(gè)取代基。所述取代基的例子是低級(jí)烷基(例如甲基、乙基等)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(氯、溴等)和羥基。當(dāng)式-O-(CH2)m-O-[m是1至3的整數(shù)]的亞烷二氧基如亞甲二氧基與環(huán)上的兩個(gè)相鄰碳原子連接形成另一個(gè)環(huán)時(shí)，這種情況也屬于通式II的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選的式III化合物是其中R15和R16彼此獨(dú)立地是氫、含1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、鹵素、乙炔基、腈、三氟甲基、乙烯基或硝基；n是1或2的化合物及其可藥用鹽。
優(yōu)選的式IV化合物是其中的虛線表示沒有鍵的化合物，特別是其中D是CO或CHOH的化合物。更優(yōu)選其中V是-CH＝CH-、-CH＝N-或S并且n是2的化合物，特別是其中X是O而Y是N、X是S而Y是N、X是S而Y是CH或X是-CH＝N-而Y是CH的化合物。首選X是O或S、Y是N從而形成噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基；首選2-[(2-噻吩基)、(2-呋喃基)、苯基或取代的苯基]-5-甲基-4-噁唑基。
優(yōu)選的式V化合物是a)其中虛線表示沒有鍵，A和B是CH，X1是CO，n是0，R19是氫，Z2是CH2CH2或CH＝CH，X3是氫，特別是當(dāng)X2是氫、2-甲氧基、4-芐氧基或4-苯基的化合物；b)其中A和B是CH，X1是S或SO2，n是0，R19是氫，Z2是CH2CH2，X3是氫，特別是當(dāng)X2是氫或4-氯的化合物；一組優(yōu)選的式VI化合物是其中R23是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、鹵代苯基或(C1-C6)烷基苯基。該組化合物中，特別優(yōu)選其中R23是苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基或環(huán)己基的化合物。
當(dāng)用于式VII到X時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括苯基和萘基、取代的苯基，可選擇性地帶有最多5個(gè)、優(yōu)選3個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)選自鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰酰氧基或烷基羰基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘；優(yōu)選氯。
術(shù)語(yǔ)“烷基”和“烷氧基”指帶有直鏈或支鏈碳鏈的、含有最多12個(gè)碳原子的基團(tuán)。
適宜的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
對(duì)于所有烷基，適宜的取代基包括如上術(shù)語(yǔ)“芳基”中所指出的基團(tuán)。
對(duì)于所有雜環(huán)基團(tuán)，適宜的取代基包括最多4個(gè)如下取代基，所述取代基選自烷基、烷氧基、芳基和鹵素；或鄰近碳原子上的2個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起可以形成芳基、優(yōu)選苯環(huán)，并且芳基中由所述2個(gè)取代基所表示的碳原子本身也可以是取代或未取代的。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物包括ciglitazone、pioglitazone、darglitazone、englitazone和BRL 49653。
ciglitazone也稱為5-[對(duì)[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮。
pioglitazone也稱為5-[對(duì)[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮。
darglitazone也稱為5-[對(duì)[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙酰基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮。
englitazone也稱為5-[[(2R)-2-芐基-6-苯并二氫吡喃基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
BRL 49653也稱為5-[(4-[2-甲基-2-(吡啶氨基)乙氧基]苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮-(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)。
術(shù)語(yǔ)“患者”包括人類以及其它動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“外源性胰島素”指相對(duì)于內(nèi)源性胰島素而言通過(guò)外部途徑向患者施用的胰島素，內(nèi)源性胰島素是患者的胰腺所分泌的胰島素。
短語(yǔ)“減少非胰島素依賴型糖尿病患者的外源性胰島素給藥量”指在需要用外源性胰島素控制血糖水平的患者中，在不用本發(fā)明化合物的情況下，用以控制血糖所需的胰島素量多于將本發(fā)明化合物施用給患者后所需的胰島素量。術(shù)語(yǔ)“減少”還包括完全停止向患者施用外源性胰島素。
令人驚奇和意想不到的是，由于不能僅由飲食和鍛練和/或任何常用的治療物質(zhì)來(lái)控制其血液葡萄糖水平，所以需要外源性胰島素的患者可通過(guò)施用本發(fā)明方法的化合物來(lái)完全除去胰島素并充分控制血糖。因此，本發(fā)明方法提供了一種治療很嚴(yán)重的需外源性胰島素的非胰島素依賴型糖尿病患者的方法。此外，本發(fā)明的方法可用于在迄今為止仍需胰島素的患者中完全停止施用外源性胰島素。
總之，需要將非胰島素依賴型糖尿病患者的饑餓血糖水平控制在約80mg/dL到約140mg/dL的范圍內(nèi)，該范圍是由美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)定義的正常范圍。認(rèn)為約150mg/dL到約200mg/dL的范圍是充分控制。通常，將饑餓葡萄糖水平為140mg/dL或更高的人定義為患有糖尿病的人。
本發(fā)明方法的患者的C-肽水平(饑餓)為1.5ng/mL或更高。
式I到X的化合物能夠形成可藥用酸加成鹽和/或堿鹽。所有這些形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I到X的化合物能夠形成可藥用酸加成鹽包括與無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等形成的鹽，以及與無(wú)毒的有機(jī)酸如脂族一元或二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香族酸、脂肪和芳香族磺酸等形成的鹽。所述鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等以及谷氨酸和半乳糖醛酸鹽、N-甲基葡糖胺(參見例如Berge S.M.等，“藥物鹽”，藥學(xué)雜志，1977；661-19)。
所述堿性化合物的酸加成鹽通過(guò)用常規(guī)方法將游離堿與足量的所需酸接觸成鹽來(lái)制備?？赏ㄟ^(guò)將鹽與堿接觸并以常規(guī)方式或按照上述方法分離游離堿而使離堿再生。游離堿與其相應(yīng)的鹽在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度不同，但就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應(yīng)的游離堿是等同的。
可藥用堿加成鹽可與金屬或胺形成，例如堿金屬、堿土金屬或有機(jī)胺。用作陽(yáng)離子的金屬例子是鈉、鉀、鎂、鈣等。適宜的胺是N，N’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(參見例如Berge S.M.等，“藥物鹽”，藥學(xué)雜志，1977；661-19)。
所述酸性化合物的堿加成鹽通過(guò)用常規(guī)方法將游離酸與足量的所需堿接觸成鹽來(lái)制備?？赏ㄟ^(guò)將鹽與酸接觸并以常規(guī)方式或按照上述方法分離游離酸而使離酸再生。游離酸與其相應(yīng)的鹽在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度不同，但就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應(yīng)的游離酸是等同的。
本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑化物和溶劑化物包括水合物的形式存在。通常，溶劑化物(包括水合物)的形式等同于非溶劑化物的形式并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中性，并且每個(gè)中性均可以不同的構(gòu)型存在。因此，這些化合物可以形成立體異構(gòu)體。盡管在本文中它們僅由有限量的分子式來(lái)表示，但本發(fā)明可以使用分離的異構(gòu)體和混合物(包括外消旋體)。當(dāng)使用立體特異性合成技術(shù)或用光學(xué)活性的化合物作為制備所述化合物的原料時(shí)，可以直接制得單獨(dú)的異構(gòu)體；另一方面，如果制得了異構(gòu)體的混合物，可通過(guò)常規(guī)的拆分技術(shù)來(lái)得到單獨(dú)的異構(gòu)體，或不經(jīng)拆分而使用混合物。
此外，式I到式X的化合物中的噻唑烷部分可以互變異構(gòu)體的形式存在。式I到式X代表了所有的互變異構(gòu)體，而且是本發(fā)明的一部分。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，可藥用載體可以是固體或液體的。固體形式的制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種下列物質(zhì)，它們可作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或包封材料。
在粉末劑中，載體是精細(xì)分散的固體，該固體是精細(xì)分散的活性成分的混合物。
在片劑中，將活性成分與具有所需粘合特性的載體以適宜比例混合并壓成所需的形狀和大小。
粉末劑和片劑優(yōu)選含有5或10到約70％的活性化合物。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”包括含有以包封材料為載體的活性成分的膠囊，其中含或不含其它載體的活性成分被載體所包封而形成一體。同樣，還包括扁囊劑和錠劑?？蓪⑵瑒⒎勰﹦?、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑作為適用于口服的固體制劑。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂熔化，然后在攪拌下將活性成分均勻地分散在其中。然后將熔融的均勻混合物倒入常用大小的模具中，使其冷卻、固化。
液體制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，例如水或水丙二醇溶液?？蓪⑽改c外注射液體制劑用水丙二醇溶液配制成溶液。
適用于口服應(yīng)用的水溶液可通過(guò)將活性成分溶于水中，并加入所需的適宜著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。
適用于口服應(yīng)用的含水懸浮劑可通過(guò)將精細(xì)分散的活性成分分散在含有粘稠物質(zhì)如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它公知懸浮劑的水中來(lái)制備。
還包括可在臨用前轉(zhuǎn)變?yōu)橛糜诳诜o藥的液體形式制劑的固體形式制劑。所述液體形式包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。除活性成分外，這些制劑還可含有著色劑矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。在所述形式中，制劑被再分為含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，含有不同量制劑的包，如小包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末劑。另外，單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或是其適宜數(shù)量的包裝形式。
按照活性成分的具體應(yīng)用和效力，單位劑量制劑中活性成分的量可以改變或在0.1mg-600mg、優(yōu)選0.5mg-400mg的范圍內(nèi)調(diào)整。如果需要，組合物還可含有其它相容的治療劑。
但劑量可以根據(jù)患者的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度和所用的化合物而改變。用于具體情況的適宜劑量的確定是本領(lǐng)域熟知的。通常，治療是從低于化合物最佳劑量的較小劑量開始。然后，小幅度地增加劑量直到在該條件下達(dá)到最佳效果。為了方便，可隨需要將總的每日劑量成數(shù)份在一天內(nèi)施用。
本發(fā)明的化合物以及制備這些化合物的方法已知的，并記載于美國(guó)專利5223522(1993年6月29日授權(quán))、5132317(1992年7月12日授權(quán))、5120754(1992年6月9日授權(quán))、5061717(1991年10月29日授權(quán))、4897405(1990年1月30日授權(quán))、4873255(1989年10月10日授權(quán))、4687777(1987年8月18日授權(quán))、4572912(1986年2月25日授權(quán))、4287200(1981年9月1日授權(quán))。這些授權(quán)的專利引入本文作為參考。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但不以任何方式限制說(shuō)明書包括權(quán)利要求。
實(shí)施例臨床研究在需要胰島素的非胰島素依賴型糖尿病后者中研究5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮研究方法在符合下述患者選擇標(biāo)準(zhǔn)后，所有參與研究的患者均每日服用400mg5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(以2片200mg片劑的形式)并在開始時(shí)維持其目前的胰島素治療。
每隔兩周測(cè)量饑餓血清葡萄糖(FSG)、血紅蛋白A1c(HbA1c)、C-肽、以及總胰島素。用家庭日記來(lái)監(jiān)測(cè)門診患者的血糖水平并對(duì)門診患者的胰島素劑量調(diào)整作出臨床判斷?；陂_始兩周的家庭日記的信息，對(duì)胰島素劑量進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。當(dāng)達(dá)到血糖控制時(shí)，將胰島素的劑量減至基值的一半。在以后的門診中，如果血糖控制仍很明顯，將目前的胰島素劑量再減半。這樣持續(xù)減少至到患者不再需要外源性胰島素?；颊哌x擇患者為1)患有根據(jù)國(guó)家糖尿病資料組的標(biāo)準(zhǔn)所定義的非胰島素依賴型糖尿??；2)具有磺酰脲不能控制其血糖的跡象；3)具有糖基化血紅蛋白高于正常值(即HbA1c高于正常值的上限)所表明的控制不好的跡象；4)C-肽高于1.5ng/mL；5)年齡在18歲以上；6)用胰島素伴隨治療6個(gè)月或以下。
在一個(gè)中心于2周內(nèi)有17名患者登記參加該研究。所有患者均有2周的基線期，在此期見內(nèi)，他們維持恒定的胰島素劑量并在每日進(jìn)行2-3次的家庭葡萄糖監(jiān)測(cè)。在研究期間內(nèi)維持該家庭葡萄糖監(jiān)測(cè)頻率并將數(shù)值記錄在每日的卡片上。在研究過(guò)程中，以2周為間隔進(jìn)行檢測(cè)。如果基于葡萄糖監(jiān)測(cè)水平的葡萄糖控制得到改善或穩(wěn)定，或在研究過(guò)程中的任何時(shí)間由于安全的原因需要減少胰島素劑量時(shí)，研究者就可以減少患者的胰島素劑量。同樣，如果血糖控制變得不好時(shí)，研究者可以增加胰島素劑量。數(shù)據(jù)代表12周研究中的8周的數(shù)據(jù)，其最后4周仍在進(jìn)行中?；颊咛卣?7名患者(10名男性，7名女性)平均年齡(范圍)57歲(35-72歲)平均體重104kg(76-126)平均HbA1c 11.8％(8.6-15.4)平均C-肽2.8ng/mL(1.5-4.2)平均血液葡萄糖 205mg/dL(101-363)平均患糖尿病時(shí)間11年(2-31)平均使用胰島素時(shí)間 4年(6個(gè)月-15年)平均胰島素劑量 58單位/天(20-21)結(jié)果如上所述，該總結(jié)表明12周研究中的8周的數(shù)據(jù)?；谧罴呀档脱撬剑?7名患者均減少了其胰島素劑量或停止使用胰島素。胰島素劑量的平均降低為60％，降低范圍為30％-100％。全組中，葡萄糖水平降低了10％(20mg/dL)，降低范圍為0至133mg/dL。(參見圖1)。
共有7名患者在此期間(8周)內(nèi)停止了使用胰島素。這些患者的平均血糖并沒有全組都降低，但在胰島素的用量從42單位/天降至0時(shí)，將其平均水平維持在了160mg/dL。這些患者中，有3名的饑餓血糖降至了140mg/dL的水平以下。7名患者中有4名停止使用胰島素一個(gè)月以上并維持了其葡萄糖控制。所有7名患者目前仍維持使用5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
仍需使用胰島素的10名患者中，其胰島素每日劑量的平均降低值為45％(39單位)，而且其胰島素的需要量似乎仍在繼續(xù)減少。同時(shí)，他們的血糖控制得到改善，血糖平均降低了15％(36mg/dL)。
該組患者的總外源性胰島素需要量明顯降低，并且其血糖控制得到改善。在該研究之前，這些患者在三級(jí)監(jiān)護(hù)病房中接受治療并接受了適當(dāng)?shù)幕颊呓逃瓦M(jìn)展性葡萄糖控制管理。然而，即使在這種類型的管理下，葡萄糖的控制仍然不好，其平均HbA1c為11.8。這些數(shù)值表明，對(duì)于胰島素治療的患者，盡管承受了胰島素治療的負(fù)擔(dān)，但并沒有得到很好的控制。
所有患者均降低了他們的胰島素劑量并有7名患者可以完全終止胰島素。在后一組中，3/7患者的饑餓葡萄糖水平在糖尿病控制的所需范圍內(nèi)。由于注射大劑量外源性胰島素可引起動(dòng)脈粥樣硬化疾病的可能性增加，降低胰島素用量并改善血糖控制是非常重要的。
權(quán)利要求
1.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的式I化合物及其可藥用鹽，
其中R1和R2相同或不同，各自表示氫原子或C1-C5烷基；R3表示氫原子、C1-C6脂族酰基、脂環(huán)酰基、芳?；?、雜環(huán)酰基、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、或芳基烷氧羰基；R4和R5相同或不同，各自表示氫原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基、或R4R5一起表示C1-C4亞烷基二氧基；n是1、2、或3；W表示-CH2-、CO、或CH-OR6(其中R6表示R3所定義的原子或基團(tuán)中的任意一個(gè)并且可與R3相同或不同)；Y和Z相同或不同，各自表示氧原子或亞氨基(＝NH)。
2.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用賦性劑、稀釋劑或載體形成的混合物。
3.權(quán)利要求2的方法，包括向患者給予治療有效量的式1的化合物，其中Y和Z是氧。
4.權(quán)利要求2的方法，包括向患者給予治療有效量的式1的化合物，其中W是-CH2-。
5.權(quán)利要求2的方法，包括向患者給予治療有效量的式1的化合物，其中n是1。
6.權(quán)利要求2的方法，包括向患者給予治療有效量的式1的化合物，其中R1、R2、R4和R5是低級(jí)烷基并且R3是H。
7.權(quán)利要求2的方法，包括向患者給予治療有效量的式1的化合物，其中Z和Y是氧，n是1并且W是-CH2-。
8.權(quán)利要求2的方法，包括向患者給予治療有效量的式1的化合物，其中所述化合物是5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
9.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式II化合物或其可藥用鹽，
其中R11是取代或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯烷基、苯基、芳酰基、含1或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，或是下式的基團(tuán)
其中R13和R14相同或不同，分別是低級(jí)烷基，或R13和R14直接地、或被一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子間斷地合在一起形成5或6元環(huán)；其中R12表示化學(xué)鍵或低級(jí)亞烷基；其中L1和L2相同或不同，分別是氫或低級(jí)烷基，或L1和L2合在一起形成亞烷基。
10.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的權(quán)利要求9的化合物和可藥用賦性劑、稀釋劑或載體形成的混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，包括向患者給予治療有效量的式II化合物，其中所述化合物是pioglitazone。
12.權(quán)利要求10的方法，包括向患者給予治療有效量的式II化合物，其中所述化合物是ciglitazone。
13.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式III化合物或其可藥用鹽，
其中R15和R16彼此獨(dú)立的是氫、含1-6個(gè)碳原子低級(jí)烷基、含1-6個(gè)碳原子烷氧基、鹵素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或鹵素取代的芐氧基；n是0-4。
14.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式IV化合物、其可藥用陽(yáng)離子鹽、以及化合物帶有堿性氮時(shí)的可藥用酸加成鹽，
其中的虛線表示化學(xué)鍵或沒有鍵；V是-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17或CH＝CH；X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或帶有相同或不同取代基的單或二取代苯基，所述基團(tuán)是(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氫或(C1-C3)烷基；R17和R18彼此獨(dú)立的是氫或甲基；n是1、2或3。
15.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式V化合物、其可藥用陽(yáng)離子鹽、或當(dāng)A或B是N時(shí)的化合物的可藥用酸加成鹽，
其中的虛線表示化學(xué)鍵或沒有鍵；A和B彼此獨(dú)立地是CH或N，條件是當(dāng)A或B是N時(shí)，另一個(gè)是CH；X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，條件是當(dāng)n是1并且Y1是NR21時(shí)，X1是SO2或CO；Z是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、
OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22彼此獨(dú)立地是氫或甲基；X2和X3彼此獨(dú)立地是氫、甲基、三氟甲基、苯基、芐基、羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、溴、氯或氟。
16.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式VI化合物或其可藥用鹽，
R23是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、單或二取代的苯基，其中所述取代基彼此獨(dú)立地是1-6個(gè)碳原子的烷基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或三氟甲基。
17.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式VII化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中A2表示烷基、取代或未取代的芳基、或芳烷基，其中的亞烷基或芳基部分可以是取代或未取代的；A3表示帶有最多3個(gè)選擇性取代基的苯環(huán)；R24表示氫原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的烷基或芳基可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；或A2與R24一起表示取代或未取代的C2-3聚亞甲基，聚亞甲基的選擇性取代基選自烷基或芳基，或相鄰的取代基與它們所連接的亞甲基碳原子一起形成取代或未取代的亞苯基；R25和R26各自表示氫，或R25和R25一起表示化學(xué)鍵；X4表示O或S；n表示2-6的整數(shù)。
18.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式VIII化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中R27和R28彼此獨(dú)立地表示烷基、取代或未取代的芳基、或在芳基或烷基部分上取代或未取代的芳烷基；或R27和R28一起表示連接基團(tuán)，該連接基團(tuán)由一個(gè)選擇性取代的亞甲基和另一個(gè)選擇性取代的亞甲基或O或S原子組成，所述亞甲基上的選擇性取代基選自烷基、芳基或芳烷基，或相鄰亞甲基的取代基與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的亞苯基；R29和R30彼此獨(dú)立地表示氫，或R29和R30一起表示化學(xué)鍵；A4表示帶有最多3個(gè)選擇性取代基的苯環(huán)；X5表示O或S；n表示2-6的整數(shù)。
19.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式IX化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中A5表示取代或未取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；A6表示帶有最多5個(gè)取代基的苯環(huán)；X6表示O、S或NR32，其中R32表示氫原子、烷基、?；⒎纪榛?，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；Y2表示O或S；R31表示烷基、芳烷基或芳基；n表示2-6的整數(shù)。
20.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向非胰島素依賴型糖尿病患者給予治療有效量的式X化合物、或其互變異構(gòu)形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，
其中A7表示取代或未取代的芳基；A8表示帶有最多5個(gè)取代基的苯環(huán)；X8表示O、S或NR39、其中R39表示氫原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；Y3表示O或S；R37表示氫；R38表示氫或烷基、芳烷基或芳基，或R37和R38一起表示化學(xué)鍵；n表示2-6的整數(shù)。
21.減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的下列化合物[(±)-5-[(4-[2-甲基-2-(吡啶氨基)乙氧基]苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮-(Z)-2-丁烯二酸酯；englitazone；或darglitazone。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)向患者施用治療有效量的噻唑烷二酮衍生物和/或相關(guān)化合物來(lái)減少非胰島素依賴型糖尿病患者外源性胰島素給藥量的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1192683SQ96196191
公開日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月10日
發(fā)明者R·W·懷特科姆 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司