專利名稱：吸入用氣霧劑制劑的制作方法
吸入用氣霧劑制劑本發(fā)明涉及不含推進(jìn)劑的氣霧劑制劑，其含有一種或多種通式1化合物。自現(xiàn)有技術(shù)中已知P-模擬劑(P-腎上腺素能物質(zhì))，例如參考文獻(xiàn)可考慮WO 04/045618或US 4,460,581中所公開的，其提出(3-模擬劑用于治療一系列的疾病。對(duì)于疾病的藥物治療，通常需要制備具有較長(zhǎng)活性持續(xù)時(shí)間的藥物。 通常，這確保實(shí)現(xiàn)治療效果所需的體內(nèi)活性物質(zhì)的濃度在 一 段較長(zhǎng)時(shí)間存 在，而無(wú)需反復(fù)頻繁地給藥。此外，在較長(zhǎng)時(shí)間間隔下給藥活性物質(zhì)亦顯 著有助于患者的舒適。尤其有需要制備每天給藥一次(單次劑量)的藥物組合 物。每天單次用藥具有以下優(yōu)勢(shì)患者可相對(duì)快地習(xí)慣于在一天的特定時(shí) 間定期服用藥物。因此本發(fā)明的目標(biāo)為提供用于吸入的藥物組合物，其一方面例如在治 療呼吸疾病中具有治療優(yōu)點(diǎn)且其特征在于活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且因此可用以 制備具有較長(zhǎng)持續(xù)活性的藥物組合物。為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明涉及下面的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物 制劑為不含推進(jìn)劑的藥物制劑，其每IOO ml溶液中含有91-500 mg的作為 唯一活性物質(zhì)的一種或多種通式1化合物發(fā)明背景發(fā)明詳述<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1 表示氫、C廣Cr烷基、d-Cr烷氧基或卣素； R2 表示氫、C,-Cr烷基、C,-C4-烷氧基或卣素；R3 表示氫、C廣Q-烷基、C廣Cr烷氧基、囟素、OH、 -O-C廣Cr亞烷基-COOH 或-0-CrC4-亞烷基-COO-C,-C4-烷基，任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體 或溶劑合物的形式，至少一種藥理學(xué)上可接受的酸，任選其他的藥理學(xué)上 可接受的賦形劑和/或絡(luò)合試劑以及作為溶劑的水。優(yōu)選的藥物制劑為那些含有通式1化合物的藥物制劑，其中 R' 表示氫、曱基、乙基、氟或氯； R2 表示氫、曱基、乙基、氟或氯；R3 表示氫、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、 -0-ch2-cooh 、-0-ch2-coo-曱基或-0-ch2-coo-乙基、 -0-CHrCH2COOH 、 -0-CHrCH2COO-曱基或-0-CH2-CH2COO-乙基、 -0-CHrCHrCH2COOH、 -0-CHrCH2-CH2COO-曱基 或 -0-CH2-CH2-CH2COO-乙基；任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體 或溶劑合物的形式。優(yōu)選的藥物制劑為那些含有通式l化合物的藥物制劑，其中 R1 表示氬或曱基，優(yōu)選氫； R2 表示氫或曱基，優(yōu)選氫；r3 表示曱基、oh、曱氧基、氟、氯、溴、-0-<:112-(:0(^或-0-(:&-(:00-乙基；任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體 或溶劑合物的形式。也優(yōu)選藥物制劑，其含有通式l化合物，其中R3 表示曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、-0-CHrCOOH、 -0-<21^2-(:00-曱 基或-OCH2-COO-乙基；
以及R^和RZ可具有上述的含義，任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、 對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體或溶劑合物的形式。
也優(yōu)選藥物制劑，其含有通式l化合物，其中 R'和R2表示氫；
R3 表示OH、氟、氯、曱氧基、乙氧基、-0-CHrCOOH，優(yōu)選OH、氟、 氯、乙氧基或曱氧基，
任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體 或溶劑合物的形式。
也優(yōu)選藥物制劑，其含有為通式1化合物的鹽酸鹽，其選自下面的化 合物
-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4f惡嗪-3-酮；
-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙 基)-4H-苯并[l,4"惡嗪-3-酮；
-6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮；
-8-{2-[1,1-二曱基-2-(2，4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基 -4^1-苯并[1，4]嗝。秦-3-酮；
-6-羥基-8-(l-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯 并[l,4]嗜嗪-3-酮；
-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[l,4]p惡嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯 并[l,4]嚅嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基
-4^1-苯并[1,4]嚅溱-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基
-4H-苯并[l,4]喝溱-3-酮； -8-(2-[2-(2,4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜溱-3-酮；-8-(2-[2-(3，5-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯 并[l，4]嗜、嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[l，4]喁嗪-3-酮； -8-(2-[2-(3,5-二曱基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]-惡嗪-3-酮； -4-(4-(2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]嗜嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸； -8-(2-[2-(3,4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]嗝嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯并[1,4]嚅喚-3-酮；-8-(2-[2-(4-溴-笨基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并 [1，4]嗜、。秦-3-酮；-8-(2-[2-(4-氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯并 [1,4p惡,-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]p惡。秦-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-2，6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4p惡嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅,-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[l，4]嗜溱-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[l,4p惡嗪-3-S同； -8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[l，4]喝嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-
羥基-4H-苯并[l,4]哺溱-3-酮； -8-{2-[2-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-
羥基-4H-苯并[l,4]嚅嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥
基-4H-苯并[1 ，4]嗜。秦-3-酮； -8-(2-[2-(3,5-二氯-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯
并[l,4]p惡漆-3-S同；
-8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基
-4&苯并[1，4]喝。秦-3-酮； -8-{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4&
苯并[l,4]嚅。秦-3-酮； -8-(2-[2-(3-甲基-苯基)-l，l-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯
并[l,4廣惡n秦-3-酮和
-8-(2-[2-(3，4-二氯-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯 并[l,4]嚅。秦-3-酮，
在各種情況下，其以與酸HC1的酸加成鹽的形式存在，以及任選以其 互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體或溶劑合物的形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可按類似于本領(lǐng)域中已知的方法制備。合適的制 備方法是已知的，例如WO 04/045618或US 4460581,其內(nèi)容在此引入作為 參考。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中含有的式1化合物任選以其互變異構(gòu)體形式 存在?；プ儺悩?gòu)體是指是同分異構(gòu)體化合物，其在cj-或兀-鍵的互變下形成 并且以平衡存在。式1化合物的可能的互變異構(gòu)形式的實(shí)例為<formula>formula see original document page 8</formula>在另一方面，本發(fā)明涉及每]00 ml溶液含有91-500 mg的上述以單獨(dú) 光學(xué)異構(gòu)體、單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋體的形式的式1化合物的 藥物制劑。尤其優(yōu)選每100 ml溶液含有91-500 mg的上述對(duì)映異構(gòu)純化合 物形式的式1化合物的藥物制劑，而根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的R-對(duì)映異 構(gòu)體尤其重要。這些R-對(duì)映異構(gòu)體可以以通式^-/表示其中基團(tuán)R1、 R"和RS可具有上文給定的含義。在另 一 方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療呼吸 疾病的藥物組合物中的用途，所述的呼吸疾病選自下列病癥各種起源的 阻塞性肺病、各種起源的肺氣腫、限制性肺病、間質(zhì)性肺病、嚢腫性纖維 化、各種起源的支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)及所有形式的肺水腫。-優(yōu)選地使用如上所述的根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療選自以下 的阻塞性肺病的藥物組合物支氣管。孝喘、小兒哮喘、重度哮喘、急性哮 喘發(fā)作、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)，而根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選 的是使用其制備用于治療支氣管哮喘或COPD的藥物組合物。-亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療源于COPD(慢性阻塞 性肺病)或a 1 -蛋白酶抑制劑缺乏的肺氣腫的藥物組合物。-亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療選自以下的限制型肺 病的藥物組合物過(guò)敏性肺泡炎、由與工作有關(guān)的有毒物質(zhì)觸發(fā)的限制性肺病例如石棉肺病或矽肺病，及由肺腫瘤(例如淋巴癌擴(kuò)散(lymphangiosis carcinomatosa)、支氣管肺泡癌及淋巴瘤)引起的限制。-亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療選自以下的間質(zhì)性肺 病的藥物組合物由感染(例如由病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、蠕蟲或其 他病原體引起的感染)引起的肺炎；由各種因素引起的肺炎(例如吸入物及左 心功能不全)；輻射誘發(fā)的肺炎或纖維化；膠原化(例如紅斑狼掩、全身性硬 皮病或肉樣瘤病)；肉芽肺病(例如伯克(Boeck)??；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā) 性肺纖維化(IPF))。-亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療嚢腫性纖維化或粘液 粘稠病的藥物組合物。-亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療支氣管炎的藥物組合 物，該支氣管炎例如-由細(xì)菌或病毒感染引起的支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎。-亦優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療支氣管擴(kuò)張癥的藥物組合物。-亦優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療ARDS(成人呼吸窘迫綜 合癥)的藥物組合物。-亦優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療肺水肺的藥物組合物， 該肺水腫例如-在吸入毒性物質(zhì)及外源性物質(zhì)后的中毒性肺水肺。-本發(fā)明最優(yōu)選涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療譯喘或 COPD的藥物組合物中的用途。亦尤其重要的為在制備用于每天一次治療 炎性及阻塞性呼吸疾病、尤其每天一次治療哮喘或COPD的藥物組合物中 的上述用途。此外，本發(fā)明涉及治療上述疾病的方法，其特征為以治療有效量給藥 上述一種或多種根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑。本發(fā)明涉及可經(jīng)吸入給藥的這些化合物的液體活性物質(zhì)制劑，根據(jù)本 發(fā)明的液體制劑需滿足高品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的制劑可經(jīng)口或鼻的途徑 吸入。為使活性物質(zhì)在肺中達(dá)到最佳分布，使用不含推進(jìn)氣體的液體制劑 使用適當(dāng)吸入器給藥也是有意義的。此種制劑既可經(jīng)口途徑亦可經(jīng)鼻途徑吸入。尤其適合的吸入器為其能夠在數(shù)秒內(nèi)以治療所需的劑量噴霧少量液 體制劑成為適于治療吸入的氣霧劑的吸入器。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選噴 霧器為下列的那些噴霧器，其中小于100微升、優(yōu)選小于50微升、最優(yōu)選
小于25微升量的活性物質(zhì)溶液可優(yōu)選以一次噴出或兩次噴出形成平均粒徑 小于20微米、優(yōu)選小于10微米的氣霧劑，使得氣霧劑的可吸入部分已對(duì) 應(yīng)于治療有效量。此種用于在不含推進(jìn)劑下給藥計(jì)量量的用以吸入的液體 藥物制劑的裝置詳細(xì)描述于(例如)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods"以及WO 97/12687中(參看圖6a及6b及所附說(shuō)明)。 在此種噴霧器中，藥物溶液借助于高達(dá)500巴的高壓使氣霧劑轉(zhuǎn)送或噴霧 至肺中。在本說(shuō)明書的范圍內(nèi)，明確引用上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。
在此種吸入器中，溶液制劑儲(chǔ)存于儲(chǔ)存室中。因而重要的是，所用活 性物質(zhì)制劑有足夠的儲(chǔ)存穩(wěn)定性且同時(shí)根據(jù)醫(yī)學(xué)目的，如果可能不用任何 其他處理，而能夠直接投藥。此外，其不應(yīng)含有可與吸入器相互作用的損 害吸入器或溶液所產(chǎn)生氣霧劑的醫(yī)藥品質(zhì)的任何成份。為噴霧溶液可使用 如(例如)WO 94/07607或WO 99/16530中所述的特殊噴嘴。本文中明確引用 這兩例申請(qǐng)。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供每100 ml溶液含有91-500 mg的式1化合物的水 溶液制劑，其滿足為使用上述吸入器達(dá)到最佳溶液噴霧所需的高標(biāo)準(zhǔn)。因 而根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)制劑須具有足夠高的醫(yī)藥品質(zhì)，亦即其經(jīng)數(shù)年、 優(yōu)選至少一年、更優(yōu)選兩年時(shí)間在醫(yī)藥學(xué)上是穩(wěn)定的。這些不含推進(jìn)劑的 制劑溶液也必須能夠借助于吸入器在加壓下進(jìn)行噴霧，而在所產(chǎn)生的氣霧 劑中所排出的物在所限定的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，式1化合物包括此化合物的所有可能的非晶形及 結(jié)晶變體。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，式1化合物還包括可由此化合物形成的所 有可能的溶劑合物及水合物。
根據(jù)本發(fā)明，該制劑優(yōu)選僅含有一種式1化合物。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中，式1化合物的濃度根據(jù)本發(fā)明為約91-500 mg每100 ml，優(yōu)選為約91-400 mg每100 ml，最優(yōu)選為91-300 mg每100 ml。 特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的100ml制劑含有約91-約200mg的1。
根據(jù)本發(fā)明的制劑的pH優(yōu)選為2.0至6.5范圍內(nèi)，優(yōu)選在2.2和5.0之 間，特別優(yōu)選在3.0和4.5之間。可通過(guò)添加藥理學(xué)上可接受的酸調(diào)節(jié)pH值。藥理學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸 或有機(jī)酸可用于此目的。優(yōu)選無(wú)機(jī)酸的實(shí)例選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫 酸及磷酸。尤其適合的有機(jī)酸的實(shí)例選自抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒 石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸和丙酸。優(yōu)選無(wú)機(jī)酸為鹽酸 和硫酸，其中根據(jù)本發(fā)明鹽酸特別優(yōu)選。有機(jī)酸中，優(yōu)選抗壞血酸、富馬 酸和檸檬酸，其中根據(jù)本發(fā)明檸檬酸特別優(yōu)選。若需要，尤其在其除酸化 特性外還具有其他特性的酸(例如那些可充當(dāng)矯味劑或抗氧化劑的酸，例如 檸檬酸或抗壞血酸)的情況下，亦可使用上述酸的混合物。
若需要，則亦可使用藥理學(xué)上可接受的精確滴定pH的堿。適合堿包括 (例如)堿金屬氫氧化物及堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選堿金屬離子為鈉離子。若使用 此種堿，必須謹(jǐn)慎以確保隨后在成品藥物制劑中含有所得的鹽與上述酸在 藥理學(xué)上是相容的。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可含有絡(luò)合試劑作其他成份。絡(luò)合試劑是指在本發(fā) 明的范圍內(nèi)是能夠進(jìn)入絡(luò)合鍵的分子。這些化合物優(yōu)選應(yīng)具有絡(luò)合陽(yáng)離子 的作用，最優(yōu)選的是金屬陽(yáng)離子的作用。根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有乙二
胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽的 一種(例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸 二鈉)作為絡(luò)合試劑。優(yōu)選任選以其水合物形式，更優(yōu)選以其二水合物形式 使用乙二胺四乙酸鈉。若在根據(jù)本發(fā)明的制劑范圍中使用絡(luò)合試劑，則在 每100ml根據(jù)本發(fā)明的制劑中，絡(luò)合試劑含量?jī)?yōu)選在5至15 mg范圍內(nèi)，. 更優(yōu)選在每100ml根據(jù)本發(fā)明的制劑4至14 mg范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的制 劑每100ml優(yōu)選含有約8至約12 mg的量的絡(luò)合試劑，更優(yōu)選每100ml根 據(jù)本發(fā)明的制劑含有約10 mg的量的絡(luò)合試劑。
對(duì)乙二胺四乙酸二鈉所作的說(shuō)明，也可類似適用于具有絡(luò)合性質(zhì)、可 與EDTA或其鹽相比較的添加劑，或者也使用例如次氮基三乙酸及其鹽以 替代EDTA。
其他的藥理學(xué)上可接受的賦形劑也可添加至根據(jù)本發(fā)明的制劑中。在 本文中，助劑及添加劑是指任何藥理學(xué)上可接受且治療上可用的物質(zhì)，其 不是活性物質(zhì)，但可與活性物質(zhì)在藥理學(xué)上適合的溶劑中配制在一起以改 良活性物質(zhì)制劑的品質(zhì)。在所需治療的情形中，這些物質(zhì)優(yōu)選不具有藥理 作用或無(wú)明顯或至少不具有不期望的藥理作用。助劑及添加劑包括(例如) 延長(zhǎng)成品藥物制劑的使用期的穩(wěn)定劑、抗氧化劑和/或防腐劑，以及矯味劑、'維生素和/或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他添加劑。該添加劑也包括藥理學(xué)上可接 受的鹽，例如氯化鈉。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸，例如，條件是其尚未用于調(diào)節(jié)
pH,維生素A、維生素E、生育酚及類似地在人體中存在的維生素或維生 素原。
可添加防腐劑以保護(hù)制劑免于病原性細(xì)菌污染。適當(dāng)防腐劑為那些現(xiàn) 有技術(shù)中已知的防腐劑，尤其現(xiàn)有技術(shù)中已知的濃度的苯扎氯銨或苯曱酸 或苯曱酸鹽，例如苯曱酸鈉。優(yōu)選將苯扎氯銨添加至根據(jù)本發(fā)明的制劑中。 根據(jù)本發(fā)明的制劑苯扎氯銨的量為每100ml制劑在5mg與15mg之間，優(yōu) 選每100ml約6至14mg,特別優(yōu)選每100ml根據(jù)本發(fā)明的制劑中為約8至 12mg,特別優(yōu)選每100ml根據(jù)本發(fā)明的制劑中為約10mg。根據(jù)本發(fā)明，苯 扎氯銨亦可與其他防腐劑混合使用。
除溶劑水和式l化合物外，優(yōu)選制劑僅含有苯扎氯銨、乙二胺四乙酸 鈉及調(diào)節(jié)pH所需的酸。
根據(jù)本發(fā)明的含有式1化合物的藥物制劑優(yōu)選用于前文所述類型的吸 入器中以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的不含推進(jìn)劑的氣霧劑。在此點(diǎn)上，應(yīng)再次明確 提及本文前述專利文獻(xiàn)，因而將其引用于本文中。
如開始所述，優(yōu)選吸入器的進(jìn)一步發(fā)展的實(shí)例揭示于WO 97/12687中 (尤其參看圖6a及6b及相關(guān)段落的說(shuō)明)。此噴霧器(Respimat⑧)可有利地用 于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的可吸入氣霧劑。由于其圓柱體形狀及小于9至15cm長(zhǎng) 及2至4cm寬的輕便尺寸，患者可隨時(shí)攜帶該器件。在高壓下，噴霧器經(jīng) 小噴嘴噴出限定體積的藥物制劑，以產(chǎn)生可吸入氣霧劑。
優(yōu)選噴霧器基本上由上部外殼部件、泵外殼、噴嘴、鎖定夾鉗、彈簧 外殼、彈簧及儲(chǔ)存容器組成，其特征為
-泵外殼，其固定于上部外殼部件中且在一端處承載具有噴嘴或噴嘴配 置的噴嘴主體；
-中空活塞，其具有閥主體；
-驅(qū)動(dòng)凸緣，其中固定中空主體且其位于上部外殼部件中； -鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)，其位于上部外殼部件中；
-有彈簧位于其中的彈簧外殼，其借助于旋轉(zhuǎn)軸承可旋轉(zhuǎn)地安裝在上部
外殼部件上；-在軸向方向上插裝在彈簧外殼上的下部外殼部件。具有閥主體的中空活塞對(duì)應(yīng)于揭示于WO 97/12687中的器件。其部分 凸出進(jìn)入泵外殼的柱體內(nèi)且在柱體內(nèi)以可軸向可移動(dòng)的安置。尤其參看上 述國(guó)際專利申請(qǐng)中圖l-4(尤其圖3)及相關(guān)段落的說(shuō)明。在彈簧釋放時(shí)，具 有閥主體的中空活塞在其高壓端在流體上施加5至60Mpa(約50至600巴) 的壓力，優(yōu)選10至60Mpa(約100至600巴)的壓力(流體是量出的)。因此每 次沖程致動(dòng)10至50微升的體積是優(yōu)選，10至20 ^t升的體積是更優(yōu)選，而 每次沖程10至15微升體積尤其優(yōu)選。閥主體優(yōu)選安裝在轉(zhuǎn)向噴嘴主體的中空活塞末端。噴嘴主體中的噴嘴優(yōu)選(例如)經(jīng)微加工(micro-engineering)制得的微結(jié) 構(gòu)，微結(jié)構(gòu)的噴嘴主體揭示于(例如)WO 99/16530中，在此本文引用此說(shuō)明 書的內(nèi)容，尤其圖l及相關(guān)說(shuō)明。噴嘴主體(例如)由相互連接的兩片玻璃和/或硅所組成，其中至少一片是 連接一或多個(gè)連接噴嘴入口端與噴嘴出口端的微結(jié)構(gòu)通道。在噴嘴出口端， 是至少一圓形或非圓形開口，其自2至IO微米深且5至15微米寬，該深 度優(yōu)選4.5至6.5微米且長(zhǎng)度為7至9微米。若存在多個(gè)噴嘴，則在噴嘴主 體中優(yōu)選兩個(gè)噴嘴的噴霧方向可彼此平行運(yùn)作或可在噴嘴開口的方向上彼 此相對(duì)于傾向。在噴嘴主體在出口端具有至少兩個(gè)噴嘴開口的情況下，噴 霧方向可彼此相對(duì)以20度至160度的角度相傾，優(yōu)選以60至150度的角 度相傾，最佳以80至100。相傾。噴嘴開口優(yōu)選以10至200孩史米的間隔排 列，更優(yōu)選以10至100微米的間隔排列，更優(yōu)選以30至70微米的間隔排 列。50微米間隔最佳。因此，噴霧方向在噴嘴開口區(qū)中相遇。如已所述，液體藥物制劑以高達(dá)600巴、優(yōu)選200至300巴的入口壓 力施加在噴嘴主體且經(jīng)噴嘴開口噴霧成可吸入氣霧劑。氣霧劑的優(yōu)選粒徑 高達(dá)20微米，優(yōu)選3至10微米。鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)含有一彈簧，優(yōu)選圓柱狀螺旋形壓縮彈簧以儲(chǔ)存機(jī)械能。 在驅(qū)動(dòng)凸緣上彈簧充當(dāng)一彈動(dòng)構(gòu)件，其運(yùn)動(dòng)經(jīng)鎖定構(gòu)件的位置決定。驅(qū)動(dòng) 凸緣的行進(jìn)經(jīng)上部止件及下部止件精確限定。彈簧優(yōu)選經(jīng)由步進(jìn)齒輪(例如 螺旋狀滑動(dòng)齒輪)經(jīng)一外扭矩拉緊，該外扭矩是在上部外殼部件相對(duì)于在下 部外殼部件中的彈簣外殼轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生。在此情況下，上部外殼部件及驅(qū)動(dòng) 凸緣含有一個(gè)單一或多速度鍵齒輪。具有嚙合鎖定表面的鎖定構(gòu)件是配置在驅(qū)動(dòng)凸緣的環(huán)狀構(gòu)型中。其由 一個(gè)(例如)由塑料或金屬環(huán)構(gòu)成的環(huán)組成在徑向上彈性可變形。該環(huán)配置 于與噴霧器的軸垂直的平面上。在鎖定彈簧后，鎖定構(gòu)件的鎖定表面滑進(jìn) 驅(qū)動(dòng)凸緣的路徑中且阻止彈簧釋放。鎖定構(gòu)件經(jīng)一按鈕致動(dòng)。致動(dòng)按鈕連 接或結(jié)合至鎖定構(gòu)件上。為致動(dòng)鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)，使致動(dòng)按鈕平行于環(huán)狀平 面移動(dòng)優(yōu)選移動(dòng)進(jìn)入噴霧器中，且該可變形環(huán)進(jìn)而在環(huán)形平面內(nèi)變形。鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)的構(gòu)造詳述于WO 97/20590中。下部外殼部件沿軸向推至彈簧外殼上且覆蓋軸承、軸驅(qū)動(dòng)及流體的儲(chǔ) 存容器。當(dāng)操作該噴霧器時(shí)，外殼的上部部件相對(duì)于外殼下部部件旋轉(zhuǎn)，外殼 下部部件帶上彈簧外殼。與此同時(shí)，彈簧經(jīng)螺旋狀滑動(dòng)齒輪經(jīng)壓縮且拉緊， 且夾鉗機(jī)構(gòu)自動(dòng)嚙合。旋轉(zhuǎn)角優(yōu)選為360度的整數(shù)部分，例如180度。同 時(shí)當(dāng)彈簧經(jīng)拉緊時(shí)，在外殼上部部件中的驅(qū)動(dòng)凸緣元件以給定量移動(dòng)，中 空活塞經(jīng)拉回至泵外殼的柱體內(nèi)，由此儲(chǔ)存容器中的一些流體吸入進(jìn)入噴 嘴前的高壓室內(nèi)。若需要，則含有待噴霧流體的多個(gè)可替換儲(chǔ)存容器可相繼插入噴霧器 中且隨后使用。儲(chǔ)存容器含有根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑制劑。噴霧過(guò)程經(jīng)輕按致動(dòng)按鈕起始。隨后夾鉗機(jī)構(gòu)打開驅(qū)動(dòng)凸緣元件的路 徑。經(jīng)拉緊的彈簧將活塞推至泵外殼中的柱體內(nèi)。流體自噴霧器的噴嘴以 噴霧形式噴出。該構(gòu)造的其他細(xì)節(jié)揭示于于此引用于本文中的PCT申請(qǐng)WO 97/12683 及WO 97/20590中。噴霧器的元件由適合其功能的材料制成。噴霧器的外殼及(若功能允許) 其他部件同樣優(yōu)選由塑料澆注成形法制造。對(duì)醫(yī)藥應(yīng)用而言，使用生理學(xué) 上可接受的材料。WO 97/12687的圖6a/b展示Respimat⑧噴霧器，其有利于吸入根據(jù)本發(fā) 明的含水氣霧劑制劑。圖6a展示穿過(guò)具有彈簧在拉緊下的噴霧器的縱向截 面，圖6b展示穿過(guò)具有彈簧在松弛下的噴霧器的縱向截面。上部外殼部件(51)含有泵外殼(52),在泵外殼末端上安裝有噴霧器噴嘴 的固持器(53)。在固持器中為噴嘴主體(54)及過(guò)濾器(55)。固定于鎖定夾鉗 機(jī)構(gòu)的驅(qū)動(dòng)凸緣(5 6)中的中空活塞(5 7)部分凸出進(jìn)入泵外殼的柱體內(nèi)。在中空活塞末端，其承載閥主體(58)。中空活塞經(jīng)密封墊(59)密封。在上部外殼部件內(nèi)存在止件(60)，當(dāng)彈簧松弛時(shí)，驅(qū)動(dòng)凸緣靜止于該止件上。止件(61) 位于驅(qū)動(dòng)凸緣上，當(dāng)彈簧拉伸時(shí)，驅(qū)動(dòng)凸緣靜止于該止件上。在彈簧拉緊動(dòng)按鈕(64)經(jīng)連接至鎖定構(gòu)件上。上部外殼部件在噴嘴(65)中中止且移可插 裝的防護(hù)蓋(66)封閉。具有壓縮彈簧(68)的彈簧外殼(67)借助于固定凸耳(69) 及旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)式安裝于上部外殼部件上。下部外殼部件(70)推至彈簧 外殼上。在彈簧外殼內(nèi)為待噴霧的流體(72)的可替換儲(chǔ)存容器(71)。儲(chǔ)存容 器經(jīng)止件(73)封閉，經(jīng)該止件中空活塞凸出進(jìn)入儲(chǔ)存容器沖且使其末端浸入 流體內(nèi)(儲(chǔ)存活性物質(zhì)溶液)。機(jī)械計(jì)數(shù)器的軸(74)安裝于彈簧外殼的外部。 驅(qū)動(dòng)小齒輪(75)位于轉(zhuǎn)向上部外殼部件的軸的末端。在軸上為滑件(76)。上述噴霧器適于噴霧根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑制劑以形成適于吸入的氣霧劑。若使用上述技術(shù)(!^5 111^{@)噴霧根據(jù)本發(fā)明的制劑，則吸入器的全部一次沖程或多次沖程操作使至少97%、優(yōu)選至少98%的排出量應(yīng)對(duì)應(yīng)于所界 定量，其偏差范圍不超過(guò)此量的25%,優(yōu)選不超過(guò)20%。每次沖程優(yōu)選在5 至30mg之間、更優(yōu)選在5與20mg之間的制劑作為界定量傳遞。例如噴射流吸入器。本發(fā)明亦涉及由上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑之一以及適于噴霧此藥物 制劑的吸入器組成的吸入試劑盒。本發(fā)明優(yōu)選涉及由上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑之一及上述^^^!^1@吸入器組成的吸入試劑盒。所用術(shù)語(yǔ)及定義烷基是指，除非另有說(shuō)明，具有1-4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。實(shí) 例包括曱基、乙基、丙基或丁基?；鶊F(tuán)曱基、乙基、丙基或丁基也任選 地表示為下列縮寫Me、 Et、 Prop或Bu。除非有相反的陳述，定義丙基和 丁基包括所指基團(tuán)的所有的可能的異構(gòu)體形式。因此，例如，丙基包括正 丙基和異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基和叔丁基等。亞烷基是指，除非另有說(shuō)明，具有1-4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈兩價(jià)-烷 基橋。實(shí)例包括亞曱基、亞乙基、亞正丙基或亞正丁基。16烷基氧基基團(tuán)(或-O-烷基或烷氧基)是指，除非另有說(shuō)明，其通過(guò)氧原子連接的具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。實(shí)例包括曱基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。基團(tuán)曱基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基也任選地表示為下列縮寫MeO、 EtO、 PropO或BuO。除非有相反的陳 述，定義丙基氧基和丁基氧基包括所指基團(tuán)的所有的可能的異構(gòu)體形式。 因此，例如，丙基氧基包括正丙基氧基和異丙基氧基，丁基氧基包括異丁 基氧基、仲丁基氧基和叔丁基氧基等。在本發(fā)明范圍的一些情況下，使用 術(shù)語(yǔ)烷氧基替代術(shù)語(yǔ)烷基氧基?；鶊F(tuán)曱基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁 基氧基也任選指術(shù)語(yǔ)甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。本發(fā)明范圍內(nèi)的卣素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反的陳述，氟、 氯和溴為優(yōu)選的卣素。實(shí)驗(yàn)部分下文所列的制劑例用來(lái)提供進(jìn)一 步的說(shuō)明，而不是通過(guò)實(shí)例將本發(fā)明 的主題限制在其所描述的組合物。對(duì)于制劑來(lái)說(shuō)，作為活性物質(zhì)根據(jù)本發(fā) 明的特別重要的是實(shí)施例1-33,尤其是其R-對(duì)映異構(gòu)體形式，其制備從 WO 04/045618或US4460581中可知。-實(shí)施例1: 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-2，6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[lW惡嗪-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例2: 8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4&苯并[1,4] 1惡,-3-@同-鹽酸鹽-實(shí)施例3: 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]_乙基)-4H-苯并[l,4]p惡。秦-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例4: 6-羥基-8-{1-幾基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]—乙基}-4&苯并[1,4]嚅嗪-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例5: 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基)4H-苯并[l^p惡。秦-^酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例6: 8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例7: 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]喁喚-3-酮-鹽酸鹽-實(shí)施例8: 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二曱基_乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l,化惡嗪-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例9: 8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]喁嗓-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例10: 8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4&苯并[1,4]-惡嗪-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例11: 8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l，4p惡。秦-3-酮-鹽酸鹽- 實(shí)施例12: 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙 基卜6-羥基-4H-苯并[l，4]-惡。秦-3-酮-鹽酸鹽畫實(shí)施例13: 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡。秦-3-S同-鹽酸鹽 -實(shí)施例14: 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l，4p惡嗓-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例15: 8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-幾基-4H-苯并[l,4]嚅溱-3-酮-鹽酸鹽- 實(shí)施例16: 4-(4-(2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]哺。秦 -8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸-鹽酸鹽-實(shí)施例17: 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡嗪-3-S同-鹽酸鹽 -實(shí)施例18: 8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅噪-3-酮-鹽酸鹽- 實(shí)施例19: 8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥 基-4H-苯并[l,4;r惡n秦-3-酮-鹽酸鹽-實(shí)施例20: 8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4;r惡n秦-3-S同-鹽酸鹽-鹽酸鹽 -實(shí)施例21: 8-{2-[2-(3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-輕基-4H-苯并[l，4]嚅噢-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例22: 8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅溱-3-酮-鹽酸鹽- 實(shí)施例23: 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基^6-羥基-4H-苯并[l，4]嗜。秦-3-酮-鹽酸鹽-實(shí)施例24: 8-{2-[2-(4-氯-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基L6-羥基-4H-苯并[l,4;r惡。秦-3-S同-鹽酸鹽 -實(shí)施例25: 8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮-鹽酸鹽- 實(shí)施例26: 8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙 基)-6-羥基-4H-苯并[l,4;r惡嗪-3-S同-鹽酸鹽-實(shí)施例27: 8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙 基)-6-羥基-4H-苯并[l，4]嗜溱-3-酮-鹽酸鹽- 實(shí)施例28: 8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥 基-乙基^6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-酮-鹽酸鹽-實(shí)施例29: 8-{2-[2-(2，5-二氟-4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]喁嗪-3-S同-鹽酸鹽 -實(shí)施例30: 8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例31: 8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡嗪-3-酮-鹽酸鹽 -實(shí)施例32: 8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-S同-鹽酸鹽 -實(shí)施例33: 8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-S同-鹽酸鹽 -實(shí)施例34: 8-{2-[2-(3,4-二氯-笨基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅喚-3-酮-鹽酸鹽II.制劑例A) 實(shí)施例1化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體的根據(jù)本發(fā)明的制劑例由100 ml 純水或注射用水，10 mg苯扎氯4妄，10 mg乙二胺四乙酸二鈉-二水合物，3 mg 檸檬酸和94、 102、 117、 125、 133、 149、 161、 169、 174、 181、 190、 198 或200 mg的1纟且成。B) 實(shí)施例3化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體的根據(jù)本發(fā)明的制劑例由100 ml純水或注射用水，10 mg苯扎氯4妄，10 mg乙二胺四乙酸二鈉-二水合物，3 mg 4寧4蒙酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200mg的l組成。C) 實(shí)施例7化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體的根據(jù)本發(fā)明的制劑例由100 ml 純水或注射用水，10 mg苯扎氯《妄，10 mg乙二胺四乙酸二鈉-二水合物，3 mg 斗寧4蒙酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、. 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1組成。D) 實(shí)施例9化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體的根據(jù)本發(fā)明的制劑例由100 ml 純水或注射用水，10 mg苯扎氯銨，10 mg乙二胺四乙酸二鈉-二水合物，3mg 檸檬酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1組成。E) 實(shí)施例14化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體的根據(jù)本發(fā)明的制劑例由100 ml 純水或注射用水，10 mg苯扎氯銨，10 mg乙二胺四乙酸二鈉-二水合物，3 mg 斗寧4蒙酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1組成。F) 實(shí)施例17化合物的R-對(duì)映異構(gòu)體的根據(jù)本發(fā)明的制劑例由100 ml 純水或注射用水，10 mg苯扎氯4妄，10 mg乙二胺四乙酸二鈉-二水合物，3 mg 4寧檬酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1組成。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其每100ml溶液中含有91-500mg作為唯一活性物質(zhì)的一種或多種通式1化合物，id="icf0001" file="S2006800396746C00011.gif" wi="78" he="34" top= "67" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；R2表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或鹵素；R3表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、OH、-O-C1-C4-亞烷基-COOH或-O-C1-C4-亞烷基-COO-C1-C4-烷基，任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體或溶劑合物的形式，至少一種藥理學(xué)上可接受的酸，任選其他的藥理學(xué)上可接受的賦形劑和/或絡(luò)合試劑以及作為溶劑的水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于其含有一種或多種式1化 合物，其中R1 表示氫、曱基、乙基、氟或氯； R2 表示氫、曱基、乙基、氟或氯；R3 表示氳、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、 -0-CH2-COOH 、-0-CH2-COO-曱基或-0-CH2-COO-乙基、 -0-CHrCH2COOH、 -0-CH2-CH2COO-曱基或-0-CH2-CH2COO-乙基、 -0-CHrCH2-CH2COOH、 -0-CH2-CH2-CH2COO-曱基 或 -0-CH2-CH2-CH2COO-乙基；任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體 或溶劑合物的形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于其含有一種或多種式1化 合物，其中R1 表示氫或曱基，優(yōu)選氫； R2 表示氫或曱基，優(yōu)選氫；R3 表示曱基、OH、曱氧基、氟、氯、溴、-O-CHrCOOH或-0-CH2-C00乙基；任選以其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體 或溶劑合物的形式。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述藥理上可接 受的酸選自無(wú)機(jī)酸鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，或選自有機(jī)酸抗壞 血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸 和丙酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于pH值為2.5-6.5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于其含有苯扎氯 銨作為賦形劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于每100ml溶液中苯扎氯銨 的含量為5-15 mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于每100ml溶液 中1的含量為約91-500 mg。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于其含有絡(luò)合試 劑作為另外的成分。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征在于每100ml溶液中絡(luò)合試劑 的含量為5-15 mg。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物制劑在制備用于治療呼吸疾病 的藥物組合物中的用途。
12. 吸入試劑盒，其由根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的藥物制劑以及 適于噴霧此藥物制劑的吸入器組成。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的吸入試劑盒，其中該吸入器為Respimat 。
全文摘要
本發(fā)明涉及不含推進(jìn)劑的氣霧劑制劑，其含有一種或多種通式1化合物。
文檔編號(hào)A61K31/5375GK101296700SQ200680039674
公開日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2006年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日
發(fā)明者邁克爾·埃文 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司