專利名稱：可吸入制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可吸入制劑，生產(chǎn)這種可吸入制劑的方法和含有這種可吸入制劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
干粉吸入(DPI)的藥物療法已多年用于治療呼吸疾病，如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，支氣管炎，過敏，鼻炎和哮喘。相比于口服藥物的攝入，僅僅需要相對(duì)較小的劑量就能進(jìn)行有效治療，因?yàn)槭走^代謝顯著降低。這種藥物小劑量降低了身體對(duì)藥物的暴露并最小化副作用。由于局部肺遞送藥物直接攝取到作用位點(diǎn)，也降低了全身不良作用。較低的劑量方案，尤其是擔(dān)心昂貴的治療藥物時(shí)，也可能提供相當(dāng)大的成本節(jié)約?，F(xiàn)在采用肺部藥物遞送治療非肺部疾病已越來越引起人們更大的興趣。DPI療法的成功取決于許多因素，包括活性成分的生物方面，制劑的理化性質(zhì)，以及吸入器的性能。干粉劑量遞送的效率也取決于所述顆粒粒徑，粒徑分布，形狀和粉末的表面形態(tài)。在考慮最佳情況的同時(shí)，藥物顆粒如果粒徑為Γ5 μ m，則具有很高的表面積/質(zhì)量之比，而因此往往是具有高內(nèi)聚力而導(dǎo)致氣溶效率差而由此發(fā)生呼吸道沉積。正因?yàn)槿绱耍?dāng)與較大和較粗的惰性載體物質(zhì)摻混時(shí)其遞送至肺傳統(tǒng)上要進(jìn)行增強(qiáng)。一旦吸入，其目的是從載體釋放出藥物顆粒而進(jìn)入并滲透肺部，而同時(shí)載體本身在上呼吸道產(chǎn)生影響而被消化。DPI療法可以遞送單一活性劑，或可以提供組合活性劑。組合吸入療法已用于治療呼吸疾病而組合療法包括吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)和長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑(LABA)，這將會(huì)連同協(xié)同藥理作用一起而向患者提供便利性的優(yōu)點(diǎn)，從而產(chǎn)生更好的患者順從性和療效。然而，對(duì)于在相同粉末或推進(jìn)劑制劑中包含兩種或更多種活性藥物成分(API)的組合產(chǎn)品還有許多技術(shù)挑戰(zhàn)。這些問題對(duì)于以高度不同劑量存在或儲(chǔ)存于不良環(huán)境中的API來說更得到放大。目前市場(chǎng)上銷售的組合產(chǎn)品將API包含于單一制劑和劑量容器中。技術(shù)問題源自需要同時(shí)處理兩種API。在懸浮液計(jì)量劑量吸入器(MDI)制劑中，所述顆粒特性的差異可能會(huì)導(dǎo)致API懸浮特性差異和容器器壁損失，導(dǎo)致產(chǎn)品性能變化。器壁損失(wall loss)能夠通過容器器壁非粘性涂層而潛在地最小化。雖然制劑中的差異已經(jīng)通過將其在兩個(gè)容器中分開處理而解決，但是這將使MDI更笨重而潛在地需要更大的努力才能驅(qū)動(dòng)。如果所有的API都是可溶的而且在助推劑中是化學(xué)穩(wěn)定的或使一種藥物溶解而另一種藥物懸浮于助推劑中時(shí)，在MDI中具有一種溶液制劑是可能的。相比之下，DPI制劑取決于其中API顆粒附著于載體乳糖表面的摻混物的使用。乳糖是用于DPI中的主要載體，其性能是高度可變的，而要取決于其細(xì)粒用量、表面粗糙度、多態(tài)形式、生產(chǎn)批量和級(jí)別。一種API比另一種API不可預(yù)知或優(yōu)先地粘附于乳糖上，加上一種或兩種藥物的自集聚作用，會(huì)造成內(nèi)容隔離(content segregation)和劑量的不均勻。正如在API、載體和容器表面之間不同相互作用中證實(shí)的API之間在所述顆粒性質(zhì)方面的任何差異，可能會(huì)導(dǎo)致所述細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(fine particle fraction),設(shè)備停留和劑量可變性發(fā)生變化。因此，仍需要更好的DPI制劑和載體才能允許多種API進(jìn)行有效劑量(給藥，dosing)。任何已經(jīng)囊括于本發(fā)明說明書中對(duì)文獻(xiàn)、效果、材料、設(shè)備、制品等的討論，都僅為提供本發(fā)明上下文內(nèi)容之目的。這并不能藉此承認(rèn)任何或所有這些問題構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的部分，或在本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)常見的一般性常識(shí)，如其在本申請(qǐng)的每一項(xiàng)權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日期之前已存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由兩種或更多種活性劑連同至少部分是晶體形式(結(jié)晶形式)的賦形劑一起可能形成可吸入顆粒，而尤其是以干顆粒吸入器(DPI)使用時(shí)，這些顆粒可以 具有有利的性質(zhì)。以可呼吸尺寸而含有兩種或更多種活性劑和至少部分以晶體形式的賦形劑提供的顆粒，尚屬首次。傳統(tǒng)上，可吸入制劑由可呼吸尺寸的活性劑的顆粒連同較大非可呼吸載體顆粒構(gòu)成。本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，形成含有兩種或更多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑的可呼吸尺寸的顆粒是可能的。能夠形成既含有活性劑又含賦形劑的限定尺寸的均勻顆粒用途很大，因?yàn)檫@容許形成更加均勻的顆粒制劑而采用更可管理的顆粒向患者提供活性齊Li的革巴向遞送。因此，在本發(fā)明的第一實(shí)施方式中，提供了一種包含兩種或更多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑的可吸入顆粒，其中所述顆粒是可呼吸尺寸的。本發(fā)明適用于可吸入制劑，這種制劑一般將由多個(gè)顆粒構(gòu)成。因此，在給定的組合物中一般將有大量的顆粒。這種顆粒聚集體將包含至少一種而一般是大量本文中公開的顆粒。因此，在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供的可吸入顆粒包含兩種或更多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑，其中所述顆粒是可呼吸尺寸的。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，在總的顆粒聚集體(collection of particles)中至少1%，至少2%，至少5%，至少10%，至少15%，至少20%，至少25%，至少30%，至少35%，至少40%，至少45%，至少50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%，至少95%，至少98%，至少99%或100%的顆粒是根據(jù)本發(fā)明在本文中公開的顆粒。因此，本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)一種具有可呼吸尺寸的新型顆粒，其包含活性劑和如本文中所述的賦形劑。所述顆粒含有賦形劑。這可以當(dāng)作是一種填充劑(bulking agent)。這種賦形劑存在而輔助制劑和/或有助于可吸入顆粒的性能，而非其自身對(duì)患者有生理影響作用。然而，在一些實(shí)施例中，所述賦形劑自身可能也具有生理效應(yīng)。不過，因?yàn)檫@種賦形劑是用于實(shí)現(xiàn)所述顆粒的所需制劑和/或性能特性，而不是其在患者身上引起的這種生理效應(yīng)，因此仍被當(dāng)做賦形劑。為了避免疑惑，本發(fā)明涵蓋了像甘露醇的賦形劑。因此，甘露醇可以當(dāng)作本發(fā)明之目的的賦形劑或填充劑，而不管甘露醇已經(jīng)證實(shí)對(duì)身體具有生理效應(yīng)的事實(shí)。傳統(tǒng)載體顆粒系統(tǒng)需要將所述活性劑研磨至可呼吸的尺寸而隨后與較大的載體顆粒混合。典型的活性劑劑量是相對(duì)小的(毫克級(jí))而不可能向患者遞送如此之小的劑量。因此，有必要使用附加的賦形劑‘填充(bulk out)’整個(gè)組合物，才能有助于生產(chǎn)和遞送。通過將所述活性劑與較大載體顆?；旌希@種制備而成的整個(gè)制劑能夠是易于管理的尺寸的，但是患者仍會(huì)接收到所需劑量的活性劑。另外，采用了較大的顆粒輔助制劑，因?yàn)檫@避免了與1 3μπι級(jí)的小顆粒相關(guān)的一些麻煩，比如聚結(jié)和流動(dòng)性差。然而，因?yàn)榛钚詣┰诎凑湛深A(yù)測(cè)的模式遞送期間并不總是與較大載體分離，所以對(duì)于這種方法，仍存障礙。因?yàn)椴煌钚詣┛赡芤圆煌H合力附著于載體顆粒而很難確?；颊呓邮艿矫糠N制劑的所需劑量，所以仍然存在與組合產(chǎn)品相關(guān)的具體問題。同樣，不同活性顆?？赡茉谛螤钌喜煌纱嗽谶f送期間出現(xiàn)非常不同的遷移性質(zhì)(flight property)。這可能會(huì)導(dǎo)致遞送劑量和/或定位產(chǎn)生差異。因此，迄今為止，對(duì)于向呼吸道中具體靶位點(diǎn)遞送精確劑量還有難度。本發(fā)明至少以其優(yōu)選的形式，通過將所有活性劑和所述賦形劑一起混合到單一顆粒中而旨在克服這些障礙中的一些或所有障礙。這具有許多優(yōu)點(diǎn)。將多種活性劑一起放入單一顆粒中是指兩種活性劑將會(huì)在同一時(shí)間遞送至同一靶位點(diǎn)。這避免了與具有不同空氣動(dòng)力學(xué)特性的不同活性劑相關(guān)的問題。這使得多種活性劑能夠?qū)崿F(xiàn)高度靶向遞送，例如，多種活性劑靶向同一細(xì)胞。通過將這些活性劑和賦形劑一起混合是指這種組合物的所有顆粒 包含所述活性劑和大量非功能性載體或填充劑，而不是少量活性劑顆粒。另外，所述顆粒至少部分是晶體。對(duì)于首次制備限定均勻形狀的顆粒而可以改善和標(biāo)準(zhǔn)化其空氣動(dòng)力學(xué)性能，是可能的。結(jié)晶度也可以有助于穩(wěn)定性和長(zhǎng)期儲(chǔ)存，對(duì)此有許多緣由，包括避免或最小化無定形顆粒轉(zhuǎn)化成顆粒形態(tài)學(xué)相關(guān)退變的更多晶體形式，并改善了可能降低或最小化聚結(jié)作用或其它像與容器發(fā)生不良相互作用的有害表面現(xiàn)象的表面性質(zhì)。據(jù)另外發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的顆粒能夠由至少一種活性劑和賦形劑組合而形成，其中所述顆粒至少部分或基本上都是中空的。這有多種優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)橹锌疹w粒，當(dāng)相比于同等尺寸的實(shí)心顆粒時(shí)，將會(huì)具有較低的密度而能夠?qū)е驴諝鈩?dòng)力學(xué)和霧化性質(zhì)(aerosolisationproperty)得到改善。由此可見，當(dāng)考慮顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑時(shí)，這取決于所述顆粒的物理直徑和密度?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑能夠通過考慮以下公式而進(jìn)行近似4 = d,
''Po ^其中da=空氣動(dòng)力學(xué)直徑，de=球粒體的等體積直徑(equivalent volumediameter)(與非球形顆粒體積相同的球粒體直徑)，Pp=顆粒的密度，Pp=單位密度(lg/cm3)，而X =動(dòng)力學(xué)形狀因子。動(dòng)力學(xué)形狀因子是指形狀對(duì)顆粒運(yùn)動(dòng)的影響。這是非球形顆粒在空氣中運(yùn)動(dòng)經(jīng)受的阻力與具有相同體積和速度的球粒體在空氣中運(yùn)動(dòng)時(shí)經(jīng)受的阻力之比。因此，通過形成中空顆粒，就有可能實(shí)現(xiàn)給定的顆粒尺寸具有較低的總空氣動(dòng)力學(xué)直徑或?qū)崿F(xiàn)較大的顆粒具有相同的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。因?yàn)檩^大的顆粒易于配制(formulate)和控制，因此中空顆粒具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而容許提高實(shí)際顆粒的尺寸卻不會(huì)相應(yīng)地增加空氣動(dòng)力學(xué)直徑。因此，根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方式，提供了包含一種或多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑的中空可吸入顆粒，其中所述顆粒是可呼吸尺寸的。
具體實(shí)施方式
包括兩種或更多種活性劑。因此，在另一實(shí)施方式中，提供了一種包含一種或多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑的可吸入顆粒，其中所述顆粒是可呼吸尺寸而中空的。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒基本上由單種或兩種或更多種活性劑和賦形劑構(gòu)成。在整個(gè)本說明書內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“基本上由...構(gòu)成”或“基本上是由...構(gòu)成的”預(yù)想用于排除將會(huì)從實(shí)質(zhì)上影響要求保護(hù)的組合物性質(zhì)的成分(element)。對(duì)于可吸入，是指空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于20 μ m的顆粒。這使之能夠?qū)瑑煞N或更多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑的顆粒靶向遞送至呼吸道的區(qū)域。顆粒如果能夠吸入而沉積至口咽、上氣道(包括氣管)和下氣道(包括支氣管和細(xì)支氣管)中之一或多處，或沉積于肺泡中，就被當(dāng)作是可呼吸的。在具體實(shí)施方式
中，可呼吸的顆粒能夠沉積于下氣道中。如此提供的顆粒能夠用于吸入療法。本發(fā)明容許更好地設(shè)計(jì)具有有利的粒徑分布的顆粒。因此，就有可能制備易于處理而能夠以更好的特異性和成功性將活性劑遞送到位的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述賦形劑可以選自任何在所述顆粒中可至少部分為晶體形式并可用于肺部給予的賦形劑。典型的賦形劑包括糖，糖醇，氨基酸和其它賦形劑。所述賦形劑可以選自糖和糖醇(包括甘露醇，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，乳糖，右旋糖，山梨醇，麥芽糖醇，麥芽糊精)；氨基酸(包括甘氨酸，亮氨酸，三亮氨酸(trileucine)，精氨酸，蘇氨酸，苯丙 氨酸，天門冬氨酸)；及其它賦形劑如氯化鈉，聚乳酸乙醇酸或聚乙二醇。特別的賦形劑是甘露醇。另一特別的賦形劑是葡萄糖。這兩種賦形劑具有相對(duì)較低的Tg。這是指所述賦形劑將會(huì)更易于以晶體形式存在于顆粒中。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述賦形劑是基于其所具有的Tg〈150°C而進(jìn)行選擇的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述賦形劑是基于其所具有的了8〈100138〈601或了8〈501而進(jìn)行選擇的。具體的Tg值則<40°C，<35 °C, <30 °C, <25 °C, <20 °C, <15°C, <10°C, <5 V, <0V, <~5V, <~01V, <~15V, <-20 V,〈-25 °C。所述顆粒可以包含單種賦形劑。在另外的實(shí)施方式中，所述顆?？梢园瑑煞N或更多種賦形劑。所述顆粒可以包含1，2，3，4，5，6，7，8或更多種賦形劑。所述賦形劑至少部分以晶體形式存在。在具體的實(shí)施方式中，所述賦形劑絕大多數(shù)以晶體形式存在。在一些實(shí)施方式中，所述賦形劑以約1%，約2%，約3%，約4%，約5%，約6%，約7%，約8%,約 9%，約 10%，約 20%，約 30%，約 40%，約 50%，約 60%，約 70%，約 80%，約 90%，約 95% 或約100%晶體形式存在。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
所具有的賦形劑包括絕大多數(shù)以晶體形式存在的甘露醇，其可以是約50%，約60%，約70%，約80%，約90%，約95%或約100%的晶體形式。在一些實(shí)施方式中，至少一種活性劑在所述顆粒中是以晶體形式的。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性劑以約10%，約20%，約30%，約40%，約50%，約60%，約70%，約80%，約90%或約100%晶體形式存在。在另一個(gè)實(shí)施方式中，兩種或更多種活性劑以約10%，約20%，約30%，約40%，約50%，約60%，約70%，約80%，約90%或約100%晶體形式存在。在一些實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少10%賦形劑。在另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少20%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少30%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少40%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少50%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少60%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少70%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少80%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少90%賦形齊U。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少95%賦形劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含約至少99%賦形劑。具體的實(shí)施方式包含至少約40%的賦形劑。其它具體實(shí)施方式
包含至少50%的賦形劑。還有的其它具體實(shí)施方式
包含約至少80%的賦形劑。增加賦形劑的含量可以提高顆粒的結(jié)晶度。因此，賦形劑的量可以經(jīng)過選擇而達(dá)到所需的結(jié)晶度。賦形劑的量和結(jié)晶度之間可能存在一個(gè)線性關(guān)系。然而，對(duì)于一些顆粒而言，結(jié)晶度和賦形劑百分含量之間可能存在非線性的關(guān)系。在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)大于或等于所述顆粒中存在的賦形劑的百分含量。例如，含有80%的賦形劑的顆粒將會(huì)具有至少80%或更高的晶體。在另一實(shí)施方式中，結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)大于所述顆粒中存在的賦形劑的百分含量。在該實(shí)施方式中，結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)超過了所述顆粒中存在的賦形劑的百分含量。在具體實(shí)施方式
中，結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)至少比賦形劑百分含量高出1%。例如，具有80%賦形劑的顆粒將具有至少81%的結(jié)晶度。在另外的實(shí)施方式中，結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)比賦形劑百分含量高出至少2%，至少3%，至少4%，至少5%，至少 6%,至少7%，至少8%，至少9%，至少10%，至少15%，至少20%，至少25%或至少30%。迄今為止，還沒有見到更高的結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)vs.賦形劑百分含量。本發(fā)明首次提供了將活性劑和賦形劑混合而生產(chǎn)高度結(jié)晶的顆粒的系統(tǒng)。通過將這些組分構(gòu)成到一起，就有可能至少部分由于顆粒的結(jié)晶性質(zhì)而實(shí)現(xiàn)顆粒性能改善。因此，根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式，提供的可呼吸尺寸的可吸入顆粒包含了一種或多種活性劑和賦形劑，其中所述顆粒的結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)大于所述顆粒中存在的賦形劑的百分含量。具體的實(shí)施方式包括兩種或更多種活性劑。因此，在另一實(shí)施方式中，提供了一種可呼吸尺寸的可吸入顆粒，包含了一種或多種活性劑和賦形劑，其中所述顆粒的結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)大于所述顆粒中存在的賦形劑的百分含量。所述顆粒中存在的活性劑含量可能影響顆粒的物理性質(zhì)，例如，顆粒的形態(tài)學(xué)和空氣動(dòng)力學(xué)性能。在整個(gè)組合物中存在少量活性劑，是指所述顆粒主要是由賦形劑構(gòu)成的而所述賦形劑的物理特性可能整體上決定了該顆粒的特性。例如，如果賦形劑采取主要的晶體結(jié)構(gòu)并在整個(gè)顆粒中以足夠含量存在，則這可能致使另外的無定形活性劑進(jìn)入晶體組合物中。然而，如果所述活性劑主要存在于該組合物中，則它們可能決定了所述顆粒的整體性質(zhì)。每一種活性劑的含量將也會(huì)對(duì)顆粒的生理性質(zhì)產(chǎn)生影響。在一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒中存在的活性劑總含量為約1%。在另外的實(shí)施方式中，存在的活性劑總含量為約2%，約3%，約4%，約5%，約6%，約7%，約8%，約9%，約10%，約11%，約12%,約 13%,約 14%,約 15%,約 16%,約 17%,約 18%,約 19%,約 20%,約 25%,約 30%,約 35%,約40%,約 45%，約 50%，約 55%，約 60%，約 65%，約 70%，約 75%，約 80%，約 85% 或約 90%。在另一實(shí)施方式中，顆粒中存在的活性劑含量高達(dá)約50%。在還有的其它實(shí)施方式中，顆粒中存在的活性劑含量高達(dá)約40%，高達(dá)約30%，高達(dá)約20%，高達(dá)約15%或高達(dá)約10%。本發(fā)明提供的顆粒，能夠用于吸入療法。因此，足量的顆粒呈可呼吸尺寸是很重要的。這使得足量的活性劑達(dá)到患者的靶區(qū)域。這種靶區(qū)域包括肺泡，包括支氣管和細(xì)支氣管的下氣道，上氣道，例如氣管和/或口咽中的一個(gè)或多個(gè)。所述顆粒特性經(jīng)過正確選擇，使之能夠向呼吸道的具體位置靶向遞送。當(dāng)設(shè)計(jì)可呼吸顆粒時(shí)，能夠小心控制顆粒特性而確保足量顆粒呈所需可呼吸尺寸，以便足夠的活性劑遞送至所需的區(qū)域，是合乎需要的。
如果需要能夠?qū)⑺巹┻f送至支氣管和細(xì)支氣管，則需要進(jìn)行合適的顆粒設(shè)計(jì)，才能使顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)至靶區(qū)域而不會(huì)沉積于上氣道。同樣，在某些情況下，特異性地靶向上氣道可能是合乎需要的而再次需要進(jìn)行正確的顆粒設(shè)計(jì)。本發(fā)明提供了一種設(shè)計(jì)可呼吸尺寸的顆粒的可靠而可再現(xiàn)的方法。當(dāng)形成本發(fā)明的顆粒時(shí)，應(yīng)該理解到，大量的物理顆粒會(huì)形成而大量的顆粒能夠適用于可吸入治療。當(dāng)考慮大量顆粒時(shí)，預(yù)期將會(huì)存在各種顆粒尺寸的分布，其范圍從非常小至非常大不等。在給定尺寸范圍內(nèi)顆粒尺寸隨著顆粒的百分?jǐn)?shù)呈正態(tài)分布。因此，當(dāng)考慮本發(fā)明的顆粒時(shí)，所述顆粒尺寸可以當(dāng)作是平均顆粒尺寸。因此，例如，如果所述顆粒聲稱具有約廣3 μ m的尺寸，則這表示是平均顆粒尺寸，某些顆粒會(huì)小于或大于平均顆粒尺寸。因此，當(dāng)提及由7μπ 顆粒構(gòu)成時(shí)，本發(fā)明預(yù)想涵蓋平均顆粒尺寸約7μπ 的顆粒。顯而易見，當(dāng)形成這種尺寸的顆粒時(shí)會(huì)預(yù)期出現(xiàn)顆粒尺寸的一些變化，而具有類似于本發(fā)明顆粒平均尺寸的顆粒預(yù)想都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，這個(gè)平均尺寸可以是顆粒尺寸平均值。在另外的實(shí)施方式中，所述顆粒尺寸可以是顆粒尺寸的中值。 本發(fā)明提供了可呼吸尺寸的顆粒。樣品中顆粒的實(shí)際直徑范圍將會(huì)取決于像顆粒組成和合成方法這樣的因素。顆粒尺寸的分布能夠進(jìn)行選擇而實(shí)現(xiàn)所述活性劑向呼吸道中靶區(qū)域的所需遞送。對(duì)于給定樣品分離出不同尺寸的部分是可能的，或選擇合成條件而有助于具體尺寸范圍也是可能的。這可以使之能夠出現(xiàn)預(yù)選擇的尺寸分布。作為一個(gè)實(shí)例，在給定樣品中20%，40%或50%的顆?？赡芴幱贗飛μ m的范圍。因此，本發(fā)明的實(shí)施方式中，顆粒百分?jǐn)?shù)可以是處于可呼吸尺寸的百分?jǐn)?shù)。例如，使用本發(fā)明顆粒形成的粉末可能包含10%的可呼吸尺寸的顆粒，而其余顆粒是非可呼吸的。一般而言，可呼吸顆粒量最大化是優(yōu)選的。能夠到達(dá)靶遞送區(qū)域的顆粒越多，可能所需要的活性劑總劑量就越低。一般優(yōu)選最小化向患者提供的劑量。這將會(huì)降低患者不利事件，包括不良副作用的可能性，并因?yàn)樗枰幕钚詣┯昧孔兩僖步档土怂幬锍杀尽＠?，如果一種可吸入藥物需要向下氣道遞送Img活性劑而需要可呼吸尺寸的顆粒為1%，則在這種劑量中所述活性劑的總用量可能有必要顯著較高才能確保Img到達(dá)下氣道。相比之下，如果所需可呼吸尺寸的顆粒為50%的顆粒，則需要的總劑量就會(huì)低很多，因?yàn)橐话氲念w粒應(yīng)該到達(dá)靶區(qū)域。因此，如果組合物中可呼吸顆粒的含量實(shí)現(xiàn)最大化將會(huì)是有利的。因此，根據(jù)本發(fā)明的一方面，約1%的顆粒是(da(ll)是可呼吸尺寸的。在另一實(shí)施方式中，約 5% 的顆粒(dQ.Q5)，約 10% (do」)，約 20% (d0.2)，約 30% (d0.3),約 40% (d0.4),約50% (da5)，約 60% (da6)，約 70% (d0.7)，約 80% (d0.8)，約 90% (da9)，約 95% (d0.95)，約 98%(d0 98)，約99% (d0.99)或約100% (Cl1)的顆粒是可呼吸尺寸的。所述顆?？梢愿鶕?jù)其空氣動(dòng)力學(xué)直徑進(jìn)行測(cè)定?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑提供了可吸入顆粒的有用測(cè)定方法，而考慮了影響其空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的因素?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑能夠用于比較具有不同物理尺度的顆粒并也考慮所述顆粒的密度及其尺寸?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑能夠通過考慮以下公式而進(jìn)行近似估算空氣動(dòng)力學(xué)直徑(CU)= P°_5dp，其中P是所述顆粒的密度，而dp是顆粒的物理直徑。考慮空氣動(dòng)力學(xué)直徑的優(yōu)點(diǎn)在于其區(qū)分了具有不同空氣動(dòng)學(xué)性質(zhì)而物理尺度類似的顆粒。作為一個(gè)實(shí)例，中空球粒將會(huì)具有比同等尺度的實(shí)心球粒更低的密度。即使這兩種球粒的物理直徑相同，空氣動(dòng)力學(xué)直徑將會(huì)不同，而中空球?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑較低。同樣地，看似不同形狀或尺度的顆?？赡芫哂邢嗤目諝鈩?dòng)力學(xué)直徑?？紤]顆粒聚集體空氣動(dòng)力學(xué)直徑的優(yōu)點(diǎn)在于，這能夠從經(jīng)驗(yàn)上在沖擊器(impactor)內(nèi)進(jìn)行測(cè)定而沒有必要各個(gè)地研究每一顆粒而測(cè)定其物理尺寸。顆粒的吸入性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)而獲得測(cè)定達(dá)到所述顆粒的所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑的顆粒平均空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。典型的測(cè)定方法將會(huì)確定各種空氣動(dòng)力學(xué)直徑尺寸范圍之中總顆粒的百分?jǐn)?shù)為多少。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述顆粒的平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約O. Of約20 μ m。在另一實(shí)施方式中，所述平均顆粒尺寸為約O. f約20 μ m。在還有的另一實(shí)施方式中，所述平均顆粒尺寸為約O. Γ約15 μ m,約O. 2 約15 μ m,約O. 2 約10 μ m,約O. 5 約10 μ m,約O. 8 約10 μ m,約I 約10 μ m,約I 約9 μ m,約I 約8 μ m,約I 約7 μ m,約I 約6 μ m,約I 約5 μ m,約約4 μ m,約約3 μ m,約約2 μ m。具體的平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑范圍為約ΙμπΓ約5μ ，為約I μ πΓ約4μ ，和約 Iym 約 3 μ m0在還有的另一實(shí)施方式中，所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為<約1(^!11，<約94111，<約 8 μ m, <約 7 μ m, <約 6 μ m, <約 5 μ m, <約 4 μ m, <約 3 μ m, <約 2 μ m, <約 I μ m。在還有的另一實(shí)施方式中，所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約14 111，約2 4 111，約3 4 111，
4μ m, 5 μ m, 6 μ m, 7 μ m 8 μ m。在還有的另一實(shí)施方式中，所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約5-20 μ m(大顆粒)，其可能會(huì)沉積于口咽和上氣道，例如氣管中。在還有的另一實(shí)施方式中，所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約l-5ym (小顆粒)，其可能沉積于下氣道，例如支氣管和細(xì)支氣管中。在還有的另一實(shí)施方式中，所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約O. Of約I μπι (亞微米顆粒)，其可能沉積于肺泡中。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約廣約3μπι。在還有的另一實(shí)施方式中，約90%的顆粒(da9)具有的平均尺寸為彡約ΙΟμ ，彡約 9 μ m, <約 8 μ m, <約 7 μ m, <約 6 μ m, <約 5 μ m, <約 4 μ m, <約 3 μ m, <約 2 μ m, <約Iym0在另一實(shí)施方式中，80%的顆粒(dQ.8)，70%的顆粒(dQ.7)，60%的顆粒(da6)，50%的顆粒(dQ.5)，40%的顆粒(da4)，30%的顆粒(dQ.3)，20%的顆粒(da2)或10%的顆粒(dQ. J，小于上述尺寸中的至少一個(gè)尺寸。在另一實(shí)施方式中，所述顆粒能夠具有2μ m+/-l μ m, +/-Ο. 5 μ m, +/-Ο. 2 μ m或 +/-0. I μ m ；3 μ m+/_l μ m, +/-0· 5 μ m, +/-0· 2 μ m 或 +/-0· I μ m ；4 μ m+/_l μ m,+/—0. 5 u m, +/—0. 2 μ m 或 +/-0. I u m ；5 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 μ m 或 +/-0. I u m ；
6u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 y m 或 +/-0. I u m ；7 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 y m 或+/-0. I u m ；8 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 y m 或 +/-0. I u m ；9 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m,+/-0· 2 μ m 或 +/-0· I μ m ;或 10 μ m+/_l μ m, +/-0· 5 μ m, +/-0· 2 μ m 或 +/-0· I μ m 的平均尺寸。正如以上進(jìn)行的討論，這可能是總顆粒僅僅一定百分?jǐn)?shù)是可呼吸尺寸的。因此，本發(fā)明專門涵蓋了其中顆粒百分?jǐn)?shù)為以上所概括的平均尺寸的情況。具體的百分?jǐn)?shù)包括約1%的顆粒(dQ.Q1)，約 5% 的顆粒(dQ.Q5)，約 10% (Clai)，約 20% (d0.2)，約 30% (d0.3)，約 40% (da4)，約 50% (d0.5)，約 60% (d0.6)，約 70% (d0.7)，約 80% (d0.8)，約 90% (d0.9)，約 95% (d0.95)，約98% (d0.98)，約99% (da99)或約100% (Cl1)的顆粒屬于以上概括的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。當(dāng)考慮可吸入顆粒時(shí)，一種測(cè)定方法將會(huì)研究細(xì)顆粒劑量(fine particle dose,FPD),這是空氣動(dòng)力學(xué)直徑< 5μηι的顆粒的總質(zhì)量。這也可能考慮所述細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(fineparticle fraction,FPF),其通過FPD除以加載劑量而進(jìn)行計(jì)算。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)彡約10%。在另一實(shí)施方式中，所述FPF彡約20%，彡約30%，彡約40%，彡約50%，彡約60%，彡約70%，彡約80%，彡約90%，彡約95%或約100%。FPF越大，到達(dá)靶區(qū)域的活性劑就越多。具體的FPF ^ 10%的加載劑量，^ 30%加載劑量或> 50%的加載劑量。在一個(gè)備選實(shí)施方式中，代替空氣動(dòng)力學(xué)直徑，可能測(cè)定顆粒的具體尺寸而確定其平均尺寸。這可能是平均顆粒直徑，包括直徑的平均值或中值。這些實(shí)施方式并不限于球形顆粒而能夠用于測(cè)定不規(guī)則顆粒。這可能會(huì)考慮顆粒的平均長(zhǎng)度、寬度和/或高度。因?yàn)榛钚詣┒即嬖谟趩我坏目珊粑w粒中，本發(fā)明能夠容許限定劑量到達(dá)相同的 靶區(qū)域，例如相同的細(xì)胞。這根據(jù)療法可能具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)椴捎孟薅▌┝康陌邢虔煼ǔ蔀榭赡?。這也可能容許組合產(chǎn)品之間的協(xié)同效應(yīng)，因?yàn)樗鼈兛梢裕?，同時(shí)沉積于肺上皮細(xì)胞中的相同靶中。這比各種活性劑的物理混合物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的所述顆粒、組合物方法和用途容許向同一靶位點(diǎn)，例如，肺上皮細(xì)胞中的相同靶細(xì)胞遞送不只一種活性劑。在另一實(shí)施方式中，向所述顆粒中可以添加組分而容許進(jìn)行受控釋放。這通過進(jìn)一步將所述顆粒用聚合物涂層而實(shí)現(xiàn)。例如，這能夠通過采用包含于組合物中的聚合物進(jìn)行機(jī)械熔合或形成顆粒而實(shí)現(xiàn)。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆?？梢赃M(jìn)一步含有表面活性劑或聚合物。這些可能用于如通過反溶劑的某些技術(shù)中共沉淀期間控制晶體生長(zhǎng)。其它賦形劑可以是PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述活性劑和所述賦形劑均勻混合于所述顆粒中。在另一實(shí)施方式中，一種活性劑主要存在于所述顆粒的表面上。在還有的另一實(shí)施方式中，兩種或更多種活性劑主要存在于所述顆粒的表面上。在還有的另一實(shí)施方式中，一種活性劑主要存在于所述顆粒的內(nèi)部。在還有的另一實(shí)施方式中，兩種或更多種活性劑主要存在于所述顆粒的內(nèi)部。因此，本發(fā)明涵蓋了其中活性劑和賦形劑均勻混合于整個(gè)顆粒中的情況，也涵蓋了其中這些組分并未均勻混合的情況。顆粒的形狀可能會(huì)影響性質(zhì)和/或用其制成的組合產(chǎn)品的性能。具體而言，顆粒的形狀能夠?qū)ζ錃忪F化性質(zhì)產(chǎn)生影響。而且，顆粒的形狀能夠?qū)ζ涮幚硇再|(zhì)產(chǎn)生影響。例如，基本均勻和/或基本呈球形的顆?？赡軙?huì)改善氣霧化性質(zhì)并可以不太易于粘連到一起。這些顆粒可能能夠改善流動(dòng)性，這可以制成膠囊和/或更易于填充的器件(device)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述顆粒主要呈球形。在另一個(gè)方面，所述顆粒呈卵形。在另外一個(gè)方面，所述顆粒呈橢圓形。在還有的另一方面，所述顆粒主要呈針狀或纖維狀。在還有的另一方面，所述顆粒主要呈片狀或碎屑狀。在還有的另一方面，所述顆粒主要呈錐形。在還有的另一方面，所述顆粒長(zhǎng)而尖。在還有的另一方面，所述顆粒呈不規(guī)則形狀。在另一個(gè)方面，所述顆粒具有基本均一的形狀。
顆粒的表面情況可能會(huì)受到形成條件和也可能受到活性劑的選擇的影響。在一些實(shí)施方式中，顆粒的表面可能是基本均一的。在一些實(shí)施方式中，該表面可能是有凹紋的(dimpled)。在一些實(shí)施方式中,表面可能含有附著于該表面的晶體形狀顆粒。在一些實(shí)施方式中，表面可能含有類粘土材料(類似粘土的材料，clay like material)。在其它實(shí)施方式中，表面可能是平滑的。在還有的其它實(shí)施方式中，表面可能是粗糙化的。在還有的其它實(shí)施方式中，表面可能是波紋狀的(corrugated)。在還有的其它實(shí)施方式中，該表面可能在所述表面上具有片狀材料(plate like material)。在還有的其它實(shí)施方式中，該表面可能在所述顆粒表面上具有刺突(spike)。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中所述顆粒是至少部分或基本上中空的。這根據(jù)顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑而具有優(yōu)勢(shì)，并容許仍能夠向下氣道(或其它位置 )遞送活性劑的更大顆粒。能夠形成具有相同空氣動(dòng)力學(xué)性能的更大顆粒的能力是很有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)檩^大的顆粒易于處理。這可能正是因?yàn)楦深w粒由溶液形成，各個(gè)組分并不會(huì)均勻混合。不期望受理論束縛，對(duì)此的一個(gè)理由可能是各個(gè)組分具有不同的溶解度，和/或不同的結(jié)晶速率。這可能會(huì)導(dǎo)致組分在最終顆粒中呈不均勻分布。例如，如果所述顆粒含有兩種活性劑，而其二者都比所述賦形劑更易溶于初始溶液中，則隨著所述顆粒形成而所述賦形劑首先從溶液中析出并主要采取晶體形式，而同時(shí)所述活性劑仍保留于溶液中。如果所述賦形劑在氣液界面上結(jié)晶，你可能最終會(huì)由于對(duì)于給定液滴隨著其干燥成顆粒溶液從外向內(nèi)干燥而獲得賦形劑主要處于所述顆粒表面之上或附近而活性劑主要形成于所述顆粒中心處或附近。另外，如果所述活性劑相比于所述賦形劑不太易溶，則其可能在所述賦形劑之前析出溶液。因此，所述活性劑可能處于所述顆粒表面之上或附近，而所述顆粒內(nèi)部主要是賦形劑。所述活性劑可以完全形成于顆粒表面之上或可以一定程度或完全嵌埋于所述顆粒外表面上。同樣，有可能的是所述活性劑之一不如所述賦形劑易溶，而其中一種活性劑是更易溶的。在這種情況下，可能是一種活性劑主要出現(xiàn)在顆粒表面之上或附近而另一種主要出現(xiàn)在所述顆粒中心之處或附近。其它因素可能具有相同的效應(yīng)，例如，結(jié)晶速率或任何其它將會(huì)決定給定組分析出液相所處階段的因素。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述顆粒可能含有一種或多種主要處于顆粒表面之上或附近的活性劑。根據(jù)另一實(shí)施方式，兩種活性劑都出現(xiàn)在顆粒表面之上或附近。根據(jù)還有的其它實(shí)施方式，所述顆?？梢院幸环N或多種主要處于顆粒中心之處或附近的活性劑。根據(jù)另外一個(gè)實(shí)施方式，兩種活性劑據(jù)發(fā)現(xiàn)主要處于顆粒中心之處或附近。根據(jù)還有的其它實(shí)施方式，所述顆?？梢院幸环N或多種主要處于顆粒表面之上或附近的活性劑和一種或多種主要處于顆粒中心之處或附近的活性劑。根據(jù)本發(fā)明還有的其它實(shí)施方式，所述顆粒可以含有主要處于顆粒表面之上或附近的賦形劑。根據(jù)還有的其它實(shí)施方式，所述顆?？梢院兄饕幱陬w粒中心之處或附近的賦形劑。根據(jù)還有的其它實(shí)施方式，所述顆粒可以含有活性劑和賦形劑基本均勻的混合物。通過選擇合適的溶劑條件，有可能設(shè)計(jì)出考慮顆粒組分的溶解度和其它因素的特殊顆粒組合物。本發(fā)明包括含有兩種或更多種活性劑的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述顆粒包含兩種活性劑。在另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含3種活性劑。在還有的另一實(shí)施方式中，所述顆粒包含4種活性劑。同樣地，在某些實(shí)施方式中，所述顆粒包含單種活性劑。本發(fā)明能夠使用的活性劑或藥物的實(shí)例包括β -2激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、類固醇、甲基黃嘌呤類、吸入皮質(zhì)類固醇、茶堿、白細(xì)胞三烯改性劑長(zhǎng)效β -2激動(dòng) 齊U、短效β-2激動(dòng)劑和/或全身性皮質(zhì)類固醇。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述顆粒包含吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)和長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑(LABA)。能夠使用的藥物具體實(shí)例包括丙酮化合物、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、倍氯米松、布地奈德、可的松、色甘酸、色甘酸鈉、地塞米松、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、氫化可的松、丙托胺(pratropium)、異丙托胺/沙丁胺醇、鹽酸左旋沙丁胺醇、奧西那林、甲潑尼龍、莫米松、孟魯司特、奈多羅米、奈多羅米鈉、柯耐爾、吡布特羅、氫化潑尼松、丙酸鹽、舒喘寧、沙美特羅、昔美酸沙美特羅、特布他林、茶堿、噻托銨、曲安縮松、扎魯司特或齊留通。對(duì)于本發(fā)明之目的，“藥物”包括各種藥物活性成分，如例如，適用于吸入療法的那些。一般而言，術(shù)語(yǔ)“藥物”將會(huì)進(jìn)行廣義解釋，包括而不限于，活性劑，藥物和生物活性劑，以及生物藥物。術(shù)語(yǔ)“藥物(drug)”與術(shù)語(yǔ)藥物(medicament)或活性劑可互換。例如，合適的藥物因此可以選自鎮(zhèn)痛藥，(例如，可待因，雙氫嗎啡，麥角胺，芬太尼或嗎啡)；心絞痛制劑(例如，地爾硫卓)；抗過敏劑(例如，色甘酸鹽，酮替芬或奈多羅米)；抗感染劑(例如，頭孢菌素，青霉素，鏈霉素，磺胺類，四環(huán)素類和戊雙脒)；抗組胺(例如，美沙吡林)；抗發(fā)炎劑(例如，抗炎類固醇，倍氯米松(如二丙酸倍氯米松)，氟替卡松(如，丙酸氟替卡松)，氟尼縮松，布地奈德，羅氟耐德，糠酸莫米松(如糠酸莫米松)，環(huán)索奈德，曲安縮松(如，曲安奈德)6a, 9a_二氟-II β -輕基_16a_甲基_3_氧代_17a_丙酰氧基-雄甾-1，4_二烯-17 β -羧硫代酸，S-(2-氧代-四氫-呋喃 _3_ 基)酯)，(6a, lib, 16a, 17a) -6, 9- 二氟氟甲基)硫代]羰基}-ll-羥基-16-甲基-3-氧雄留-1，4-二烯-17-基2-糖酸，和(6a, lib, 16a, 17a) _6，9- 二氟 _17_{[(氟甲基)硫代]擬基} -11-輕基-16-甲基-3-氧雄甾-1，4- 二烯-17-基4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)；鎮(zhèn)咳藥，(例如，那可汀)；支氣管擴(kuò)張劑，(例如，舒喘靈(例如，作為硫酸鹽)，沙丁胺醇(例如，作為游離堿或硫酸鹽)，沙美特羅(例如，作為昔美酸鹽)，麻黃素，腎上腺素，酚丙喘寧(例如，作為氫溴酸鹽)，雙甲苯喘定，福莫特羅(例如，作為富馬酸鹽)，異丙基腎上腺素，奧西那林，苯福林，苯丙醇胺，吡布特羅(例如，作為乙酸鹽)，茶丙喘寧(例如，作為鹽酸鹽)，哌喘定，特布他林(例如，作為硫酸鹽)，異他林，妥布特羅，4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-(苯乙氧基)丙基]磺酰脲]乙基]-氨基]乙基-2 (3H)-苯并噻唑酮)，3- (4- {[6- ({(2R) -2-羥基-2- [4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]こ基}氨基)己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺，3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4_羥基-3-(羥基甲基)苯基]こ基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺，4-{(IR)-2-[ (6-{2-[ (2，6-ニ氯節(jié)基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-1-輕基こ基}-2-(輕基甲基)苯酹，2-羥基-5-((IR)-I-羥基-2-{[2-(4-{[(2R)-2-羥基-2-苯基こ基]氨基}苯基)こ基]氨基}こ基)苯甲酰胺，和8-羥基-5_{(1R)-1-羥基-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-1，I'-聯(lián)苯基-3-基)氨基]苯基}こ基)氨基]こ基}喹啉-2(1H)_酮)；利尿剤，(例如，阿米洛利);抗膽堿能藥，(例如，異丙托胺(例如，作為溴化物)，噻托銨，阿托品或氧托胺)；激素，(例如，可的松，氫化可的松或氫化潑尼松)；黃嘌呤，(例如，氨茶堿，膽茶堿，賴氨酸茶堿或長(zhǎng)效茶喘平)；治療性蛋白和肽，(例如，胰島素)。除了以上所述的那些之外，對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員是很明顯的，在合適之處，這些藥物可以以其鹽(例如，堿金屬或銨鹽或作為酸加成鹽)或酷(例如，低級(jí)烷基酷)或作為溶劑化物(例如，水化物)的形式而優(yōu)化該藥物的活性和/或穩(wěn)定性。對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員更進(jìn)ー步很明顯的是，在合適之處，這些藥物可以以其純異構(gòu)體形式使用，例如，R-沙丁胺醇或R-福莫特羅。采用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑給予的具體藥物包括抗過敏劑，支氣管擴(kuò)張劑，￠-激動(dòng)劑(例如，長(zhǎng)效3激動(dòng)劑)和適用于通過呼吸 吸入療法治療呼吸疾病的消炎類固醇，正如本文中的定義，例如色甘酸鹽(例如，作為鈉鹽)，沙丁胺醇(例如，作為游離堿或硫酸鹽)，沙美特羅(例如，作為昔美酸鹽)，比托特羅，福莫特羅(例如，作為富馬酸鹽)，特布他林(例如，作為硫酸鹽)，3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4_羥基-3-(羥基甲基)苯基]こ基}氨基)己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺，3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]こ基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯橫酸胺，4- {(If ) -2-[ (6- {2-[ (2，6-ニ氯節(jié)基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥基こ基}-2_(羥基甲基)苯 )，2_羥基-5-((1 R)-l-羥基-2-{[2-(4-{[ (2R)-2-輕基-2-苯基こ基]氨基}苯基)こ基]氨基'}こ基)苯甲酸胺，8-羥基-5-{(IR)-I-羥-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-1，V-聯(lián)苯基-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]こ基}喹啉_2 (IH)-酮，茶丙喘寧(例如，作為鹽酸鹽)，倍氯米松的酷(例如，ニ丙酸酷)，氟替卡松的酯(例如，丙酸酷)，糠酸莫米松的酷(例如，糠酸酷)，布地奈德，地塞米松，氣尼縮松，曲安縮松，tripredane, (22R) -6a, 9a- ニ氣-113，21- ニ輕基-16a, 17a-丙基亞甲ニ氧基-4-孕烯-3，20- ニ酮。也可以采用適用于勃起功能障礙治療的藥物(例如，PDE-V抑制劑如鹽酸瓦地那非，連同前列地爾和檸檬酸西地那非一起)。應(yīng)該理解到，可以結(jié)合吸入器使用的藥物并不僅限于本文中所述的那些。其它具體的活性劑包括平喘藥/COPD [ |3-激動(dòng)劑 I 奧西那林
ニ羥苯基異丙氨基乙醇 好內(nèi)喘す + 〔內(nèi)'那體 沙〗'胺醉
特布他林(硫酸鹽)
酚丙喘寧 索特瑞醇 t托喹酚
I美特羅
權(quán)利要求
1.一種可吸入顆粒，包含兩種或更多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑，其中所述顆粒具有可呼吸的尺寸。
2.一種可吸入顆粒，包含一種或多種活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑，其中所述顆粒具有可呼吸的尺寸并且是中空的。
3.—種可吸入顆粒，具有可呼吸的尺寸，包含一種或多種活性劑和賦形劑，其中所述顆粒的結(jié)晶度百分?jǐn)?shù)大于所述顆粒中存在的賦形劑的百分含量。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的可吸入顆粒，包含兩種或更多種活性劑。
5.可吸入多顆粒，包含一種或多種權(quán)利要求f4任一項(xiàng)所述的顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多顆粒，包含至少1%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%的權(quán)利要求I 4任一項(xiàng)所述的顆粒。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中所述賦形劑大多數(shù)以晶體形式存在。
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆粒或多顆粒，其中所述賦形劑選自糖和糖醇(包括甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、右旋糖、山梨醇、麥芽糖醇、麥芽糊精)；氨基酸(包括甘氨酸、亮氨酸、三亮氨酸、精氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、天門冬氨酸)；及其它賦形劑如氯化鈉、聚乳酸乙醇酸或聚乙二醇。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆粒或多顆粒，其中所述賦形劑是甘露醇。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中所述賦形劑以約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或約100%的晶體形式存在。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中所述至少一種活性劑以約1%、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 20%、約 30%、約 40%、約 50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約100%的晶體形式存在。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中所述顆粒含有約50%賦形劑、約60%賦形劑、約70%賦形劑、約80%賦形劑、約90%賦形劑、約95%賦形劑或約99%賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求5 10任一項(xiàng)所述的多顆粒，其中所述多顆粒的平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約O. 0Γ約20 μ m或約O. Γ約20 μ m、約O. Γ約15 μ m、約O. 2 約15 μ m、約O. 2 約10μ m、約O. 5 約10 μ m、約O. 8 約10 μ m、約I 約10 μ m、約I 約9 μ m、約I 約8 μ m、約 約7 μ m、約約6 μ m、約約5 μ m、約約4 μ m、約I 約3 μ m或約約2 μ m。
14.根據(jù)權(quán)利要求5 11任一項(xiàng)所述的多顆粒，其中約1%的顆粒(daΜ)、約5%的顆粒(d0.01)、約 10% (d01)、約 20% (d0 2)、約 30% (d0 3)、約 40% (d0.4)、約 50% (d0 5)、約 60% (d0.6)、約 70% (d0.7)、約 80% (d0.8)、約 90% (da9)、約 95% (d0.95)、約 98% (d0.98)、約 99% (d0.99)或約100% (Cl1)的顆粒具有可呼吸的尺寸。
15.根據(jù)權(quán)利要求5 12任一項(xiàng)所述的多顆粒，其中細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)為> 約10%、>約20%、> 約 30%、> 約 40%、> 約 50%、> 約 60%、> 約 70%、> 約 80%、> 約 90%、> 約 95% 或約 100%。
16.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中 -所述活性劑和所述賦形劑在整個(gè)顆粒內(nèi)是均勻混合的； -一種活性劑主要存在于所述顆粒的表面上和/或表面附近； -兩種或更多種活性劑主要存在于所述顆粒的表面上和/或表面附近；-一種活性劑主要存在于所述顆粒的內(nèi)部中和/或內(nèi)部附近；或 -兩種或更多種活性劑主要存在于所述顆粒的內(nèi)部中和/或內(nèi)部附近。
17.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中所述顆?；蚨囝w粒 主要為球形； 基本上為卵形； 基本上為捕圓形； 主要為片狀或碎屑狀； 主要為錐形； 主要為針狀或纖維狀； 為長(zhǎng)而尖的； 為不規(guī)則形狀的；或 具有基本上均一的形狀。
18.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆粒或多顆粒，其中所述顆粒或多顆粒的表面 是基本均勻的； 是有凹紋的； 含有附著于所述表面的晶體狀顆粒； 含有類粘土材料； 含有附著于所述表面的片狀或碎屑狀顆粒； 是平滑的； 是粗糖化的； 是長(zhǎng)而尖的和/或 是波紋狀的。
19.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆?；蚨囝w粒，其中所述顆粒或多顆粒是中空的。
20.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的顆粒或多顆粒，其中所述活性劑選自β-2激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、類固醇、甲基黃嘌呤類、吸入皮質(zhì)類固醇、茶堿、白細(xì)胞三烯改性劑長(zhǎng)效β -2激動(dòng)劑、短效β -2激動(dòng)劑和/或全身皮質(zhì)類固醇。
21.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的多顆粒，其中所述活性劑選自吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)和長(zhǎng)效2-激動(dòng)劑(LABA)，包括 福莫特羅和布地奈德； 沙美特羅和氟替卡松； 沙丁胺醇和倍氯米松； 糠酸莫米松/富馬酸福莫特羅； 糠酸莫米松和昔美酸沙美特羅； 二丙酸倍氯米松和富馬酸福莫特羅； 二丙酸倍氯米松和昔美酸沙美特羅； 丙酸氟替卡松和富馬酸福莫特羅； 布地奈德和昔美酸沙美特羅； 硫酸沙丁胺醇和丙酸氟替卡松； 硫酸沙丁胺醇和布地奈德；硫酸特布他林和二丙酸倍氯米松； 硫酸特布他林和丙酸氟替卡松；或 硫酸特布他林和布地奈德。
22.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的多顆粒，其中所述多顆粒通過噴霧干燥形成。
23.一種干粉吸入器(DPI)，含有如權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒。
24.一種向需要其的患者遞送兩種或更多種活性劑的組合的方法，包括給予權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)中限定的多顆粒。
25.一種治療患有呼吸或非呼吸疾病的患者的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)中限定的多顆粒。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述呼吸或非呼吸疾病選自 呼吸疾病，包括COPD、支氣管炎、過敏、鼻炎、囊性纖維化、肺部感染、結(jié)核病、流感、其它肺感染、肺癌和哮喘；或非呼吸疾病，包括糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、痛風(fēng)、感染(細(xì)菌或病毒)、發(fā)熱、疼痛(神經(jīng)或肌肉)。
27.根據(jù)權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒，用于治療呼吸或非呼吸疾病。
28.權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)限定的多顆粒在制備用于治療呼吸或非呼吸疾病的藥物中的用途。
29.一種向需要其的患者遞送藥物的方法，包括給予權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)限定的多顆粒。
30.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒。
31.根據(jù)權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒，作為藥物而使用。
32.權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒作為藥物的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒，用于治療呼吸或非呼吸疾病。
34.權(quán)利要求5 22任一項(xiàng)所述的多顆粒在治療呼吸或非呼吸疾病中的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的多顆?；蚋鶕?jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述呼吸或非呼吸疾病選自 呼吸疾病，包括COPD、支氣管炎、過敏、鼻炎、囊性纖維化、肺部感染、結(jié)核病、流感、其它肺感染、肺癌和哮喘；或 非呼吸疾病，包括糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、痛風(fēng)、感染(細(xì)菌或病毒)、發(fā)熱、疼痛(神經(jīng)或肌肉)。
36.顆粒、多顆粒、組合物、用途或方法，基本上如此前參照所附的實(shí)施例和/或附圖
所描述的，但不包括如果存在的對(duì)照實(shí)施例。
全文摘要
呼吸性可吸入顆粒及其用途，該呼吸性可吸入顆粒包含活性劑和至少部分晶體形式的賦形劑。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102811715SQ201080063302
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者哈克-金·克翰, 保羅·揚(yáng), 丹尼拉·特拉伊尼, 菲利普·凱·利普·夸克, 穴田道子 申請(qǐng)人:悉尼大學(xué)