專利名稱：供吸入的治療學(xué)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胰島素的治療學(xué)制劑，該制劑適合吸入。
胰島素在體內(nèi)碳水化合物、脂肪、和蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中起著重要作用。糖尿病(Diabetes mellitus)(通常簡稱為糖尿病(diabetes))是一種以代謝紊亂，特別是葡萄糖代謝紊亂為特征的疾病。在正常人中，血糖水平的上升(例如在緊隨進(jìn)食后所發(fā)生的那樣)引起胰腺的胰島beta細(xì)胞向血流中分泌一種肽類激素，胰島素。胰島素與很多類型的細(xì)胞最顯著的是肌肉細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，從而用信號(hào)通知細(xì)胞增加將葡萄糖攝入細(xì)胞的速度。當(dāng)血糖恢復(fù)至正常的餐前水平時(shí)，血液中的胰島素量也下降。在缺乏胰島素時(shí)，血糖水平可上升至危險(xiǎn)的高度(一種稱為高血糖癥的病癥)，有可能導(dǎo)致死亡。過多的胰島素引起不正常的低血糖水平(低血糖)，這也是危險(xiǎn)的并且可能致死。在正常人，內(nèi)在的反饋環(huán)調(diào)節(jié)胰島素的分泌和從系統(tǒng)循環(huán)中的清除，從而避免高血糖和低血糖癥兩者的發(fā)生。
糖尿病是一種影響瑞典約3％入口的疾病。在這3％中，近20％患I型糖尿病，其余的患II型糖尿病。
I型糖尿病，或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，通常在兒童期發(fā)病。其特點(diǎn)為胰腺的beta細(xì)胞萎縮，導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生的減少或停止，使病人依賴外源性胰島素才能生存。
更常見的II型糖尿病，或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，一般發(fā)生于大于40歲的病人。盡管這些病人可能具有正常的或甚至是高的血中胰島素水平，至少在疾病開始時(shí)是這樣，但表現(xiàn)出胰島素引起的細(xì)胞攝取葡萄糖的速度不正常的低下。雖然常可通過控制病人的飲食治療II型糖尿病，但施用外源性胰島素以補(bǔ)充病人beta細(xì)胞所分泌的胰島素可能也是必要的。
有效劑量的胰島素不能口服給藥，因?yàn)樵谝葝u素到達(dá)血流中前已因胃腸道中的酶和胃中的低pH值被迅速降解。給藥的標(biāo)準(zhǔn)方法是皮下注射胰島素的等滲溶液，通常由病人自己注射。由于需要注射，給很多患者帶來了很多的不便和不適，而且在注射部位還可發(fā)生局部反應(yīng)。此外，注射胰島素還有不正常的、非生理的血漿濃度分布。這種不正常的血漿濃度分布是不希望有的并且增加與糖尿病的長期治療有關(guān)的副反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)。
由于這些不利之處，需要一種經(jīng)非注射途徑給藥的形式的胰島素。已提出多種設(shè)想，試圖生產(chǎn)這樣的各種形式的胰島素。例如，已提出經(jīng)鼻，經(jīng)直腸和經(jīng)頰給藥的產(chǎn)品，較多的努力集中在經(jīng)鼻給藥的產(chǎn)品上。然而鼻腔給藥仍存在問題而且只有很低的生物利用度。近些年來經(jīng)肺部應(yīng)用系統(tǒng)活性藥物引起了越來越多的關(guān)注，一些研究中包括了經(jīng)肺部應(yīng)用胰島素。其中絕大多數(shù)均涉及經(jīng)肺應(yīng)用的溶液或懸浮液，例如通過噴霧器或加壓的用表測(cè)量的劑量吸入器應(yīng)用，而所有這些都只取得了有限的成功。
本發(fā)明我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)胰島素可被包括在一種供吸入的干粉制劑中并還包含一種促進(jìn)胰島素在肺內(nèi)吸收的物質(zhì)，從該制劑，胰島素能以治療學(xué)上可接受的速度和量被吸收?！按龠M(jìn)吸收”一詞的含義是指在有增強(qiáng)劑存在時(shí)吸收入系統(tǒng)循環(huán)的胰島素的量較無增強(qiáng)劑存在時(shí)吸收的量高。
所以按照本發(fā)明，提供了一種治療學(xué)制劑，它包含活性化合物(A)胰島素，和(B)一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)。該制劑制成適合吸入的干粉形式，其中活性化合物總質(zhì)量的至少50％由(a)直徑小于約10微米，比如在0.01和10微米之間，而優(yōu)選1和6微米之間的初級(jí)顆粒，或(b)所述顆粒的附聚物組成。
本發(fā)明的治療學(xué)制劑可只包含所述的活性化合物，或者它也可含有其它物質(zhì)，如可藥用載體。這種載體可主要由直徑小于約10微米的顆粒組成，以使所產(chǎn)生的粉末的至少50％作為一個(gè)整體是由直徑小于約10微米的初級(jí)顆粒任意地聚集而組成的；或者載體可主要由更大的顆粒(“粗顆?！?組成，從而在活性化合物和所述載體間形成“有序的混合物”。在有序的混合物(也可稱為相互作用的或粘著的混合物)中，細(xì)的藥物顆粒(在本發(fā)明中為所述活性化合物)相當(dāng)均勻地分布于粗的賦形顆粒(在本發(fā)明中為可藥用載體)表面。優(yōu)選在這些情況下活性化合物在形成有序的混合物之前不呈附聚物形式。粗顆粒的直徑可大于20微米，例如大于60微米。在這些低限以上，粗顆粒的直徑不是特別重要，因而根據(jù)需要，按照特定配方的實(shí)際要求，各種粗顆粒尺寸均可應(yīng)用。不要求有序的混合物中的粗顆粒是同一尺寸的，但粗顆粒在有序的混合物中最好是相近尺寸的。優(yōu)選地，粗顆粒具有60-800微米的直徑。
因此在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方案中提供了一種胰島素和一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)的治療學(xué)制劑。該制劑制成適合吸入的干粉制劑形式，其中至少50％(質(zhì)量)由(a)直徑小于約10微米的顆粒或(b)所述顆粒的附聚物組成；在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含胰島素、一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)、和一種可藥用載體的治療學(xué)制劑，該制劑制成適合吸入的干粉形式，其中至少50％(質(zhì)量)由(a)直徑小于約10微米的顆粒，或(b)所述顆粒的附聚物組成；在還有另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含活性化合物(A)胰島素和(B)一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道的吸收的物質(zhì)，以及一種可藥用載體的治療學(xué)制劑，其中活性化合物(A)和(B)總質(zhì)量的至少50％由直徑小于約10微米的顆粒組成，該制劑制成適合吸入的干粉制劑形式，在該制劑中活性化合物與可藥用載體之間可形成有序的混合物。
優(yōu)選活性化合物(A)和(B)總質(zhì)量的至少60％例如至少70％或至少80％而更優(yōu)選至少90％由直徑小于約10微米的顆粒組成，或由這種顆粒的附聚物組成。并且，當(dāng)所需要的是包含載體的干粉制劑而不是有序的混合物時(shí)，優(yōu)選全部干粉質(zhì)量的至少60％例如至少70％或至少80％，并更優(yōu)選至少90％由直徑小于約10微米的顆?；蜻@種顆粒的附聚物組成。
不管有或無可藥用載體，由于供吸入的干粉可含有上述顆粒的附聚物，所以在吸入時(shí)任何的附聚物都應(yīng)基本上解聚，并產(chǎn)生一種其中至少50％由直徑最高達(dá)10微米的顆粒組成的粉末。附聚物可以是經(jīng)控制的聚集過程的結(jié)果，或也可簡單地是粉末顆粒緊密接觸的結(jié)果。不管是哪種情況，重要的是附聚物應(yīng)可通過吸入器中的機(jī)械方法或其它方法被解聚為前面所述的顆粒。附聚物一般地優(yōu)選不在有序的混合物中形成。在有序的混合物這種情況下，優(yōu)選在吸入時(shí)，或者通過吸入器中的機(jī)械方式或簡單地通過吸入動(dòng)作，或通過其它途徑，可從大顆粒中釋放出活性化合物，然后使活性化合物沉積于下呼吸道而載體顆粒留在口中。
胰島素的任何生物活性形式或衍生物均可用于本發(fā)明。例如牛的、豬的、或生物合成或半合成的人胰島素、或人胰島素的生物活性衍生物(“改型胰島素”)，例如Brange等人在“Diabetes Care”13923，1990中所講述的具有某些氨基酸取代者，均可應(yīng)用。改型胰島素被開發(fā)的目的是改進(jìn)各種性能，例如改善穩(wěn)定性或給予改良的藥物動(dòng)力學(xué)特性(profile)(即改良的經(jīng)上皮細(xì)胞膜吸收的特性(profile))。該胰島素應(yīng)具低鋅含量，因?yàn)殇\降低胰島素的溶解度，可能降低吸收速度，并且還因?yàn)殇\可與用于本發(fā)明的某些增強(qiáng)劑物質(zhì)形成不希望產(chǎn)生的不可溶沉淀。此外，該胰島素應(yīng)為可在水溶液中迅速溶解的干粉形式。
在下文中稱為增強(qiáng)劑的促進(jìn)胰島素在肺中吸收的物質(zhì)可為許多化合物中的任意一個(gè)，這些化合物的作用為促進(jìn)通過下呼吸道中的上皮細(xì)胞層的吸收，并吸收入相鄰的肺脈管系統(tǒng)。增強(qiáng)劑可通過任何下述幾種可能機(jī)制實(shí)現(xiàn)這種作用(1)通過引起上皮細(xì)胞間緊密連接的結(jié)構(gòu)改變?cè)黾右葝u素的細(xì)胞旁通透性。
(2)通過與膜的蛋白或脂質(zhì)組分互相影響或提取膜的蛋白或脂質(zhì)組分，從而使膜的完整性紊亂，而增加胰島素的穿細(xì)胞通透性。
(3)增加胰島素在水溶液中的溶解性的、增強(qiáng)劑與胰島素間的相互作用。這可能通過防止胰島素附聚物(二聚物、三聚物、六聚物)的形成，或通過在增強(qiáng)劑膠粒中增溶胰島素分子而發(fā)生。
(4)使沿肺泡和肺氣道分布的粘液障壁的粘性減小或使其溶解，從而暴露出上皮表面，以便直接吸收胰島素。
增強(qiáng)劑可通過上述的單一一種，或兩種或多種機(jī)制起作用。通過幾種機(jī)制起作用的增強(qiáng)劑比只使用一或兩種者更可能促進(jìn)胰島素的有效吸收。例如，表面活性劑是一族據(jù)信可通過上述所有四種機(jī)制起作用的增強(qiáng)劑。表面活性劑是具有親脂和親水兩個(gè)部分的兩親分子，這兩種特性之間具有各種平衡。如果該分子是非常親脂的，則這種物質(zhì)在水中的低溶解度可能限制其用途。然而，如果親水部分絕對(duì)占優(yōu)勢(shì)，則該分子的表面活性特性可能最小。因而，表面活性劑只有在足夠的溶解度和足夠的表面活性之間達(dá)到合適的平衡時(shí)才有效。
表面活性劑另一個(gè)可能具有重要性的特性是在肺中pH值(近似7.4)時(shí)表面活性劑的凈電荷。胰島素的等電pH值為5.5。在pH 7.4時(shí)，胰島素帶負(fù)的凈電荷。這導(dǎo)致胰島素分子間的靜電排斥，從而防止聚集而增加溶解度。如果表面活性劑也帶負(fù)電荷，然而可與胰島素通過比如憎水相互反應(yīng)而相互作用，則胰島素分子間將產(chǎn)生附加的排斥。因此，陰離子表面活性劑通過幫助胰島素穩(wěn)定在單體狀態(tài)而具有促進(jìn)吸收的附加優(yōu)越性(與在生理性pH值時(shí)帶凈正電荷或中性者相比)。
一些在本發(fā)明的方法中作為增強(qiáng)劑的潛在地有用的不同的化合物在大鼠中按下面實(shí)施例5中所述方法進(jìn)行試驗(yàn)。具有已知吸收促進(jìn)特性，或具有使其作為可能的候選物用于本發(fā)明的方法中的物理特性的其它物質(zhì)，可很容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員用體內(nèi)測(cè)定法或按照實(shí)施例6中所述的體外測(cè)定法進(jìn)行測(cè)試。
有可能兩種或多種增強(qiáng)劑物質(zhì)的結(jié)合也給出滿意的結(jié)果。在本發(fā)明的方法中使用這樣的結(jié)合應(yīng)認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍中。
在本發(fā)明的方法中有用的增強(qiáng)劑同時(shí)具備對(duì)胰島素吸收的有效促進(jìn)作用和(1)在使用的濃度下沒有毒性和(2)好的粉末性質(zhì)，即在固體狀態(tài)沒有粘性或蠟樣堅(jiān)固性。可使用諸如MTT測(cè)定法，如在Int.J.Pharm.，65(1990)，249-259中所述方法之類的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定給定物質(zhì)的毒性。給定物質(zhì)的粉末特性可從已發(fā)表的有關(guān)該物質(zhì)的資料確定或經(jīng)驗(yàn)地確定。
一非常有前途類型的增強(qiáng)劑是脂肪酸的鹽。已發(fā)現(xiàn)碳鏈長度為10(即癸酸鈉)，12(月桂酸鈉)和14(肉豆蔻酸鈉)的飽和脂肪酸的鈉鹽在本發(fā)明的方法中表現(xiàn)良好。還發(fā)現(xiàn)癸酸的鉀鹽和賴氨酸鹽在本發(fā)明的方法中也有效。如果碳鏈的長度短于約10，則該表面活性劑的表面活性可能過低，而如果鏈長度長于約14，則脂肪酸鹽在水中溶解度的下降限制了其用途。
本發(fā)明中最優(yōu)選的促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是癸酸鈉。
因此在本發(fā)明的一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了一種治療學(xué)制劑，它包含適合吸入的干粉形式的活性化臺(tái)物(A)胰島素和(B)癸酸鈉，其中活性化合物(A)和(B)總質(zhì)量的至少50％由(a)具有小于約10微米的直徑，例如在0.01至10微米之間并優(yōu)選在1至6微米之的初級(jí)顆粒，或(b)這種顆粒的附聚物組成；具體地，在這項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中本發(fā)明提供了一種胰島素和癸酸鈉的治療學(xué)制劑，該制劑制成適合吸入的干粉形式，其中至少50％(質(zhì)量)由(a)直徑小于約10微米的顆?；?b)所述顆粒的附聚物構(gòu)成；一種包含胰島素、癸酸鈉和一種可藥用載體的治療學(xué)制劑，該制劑制成適合吸入的干粉形式，其中至少50％(質(zhì)量)由(a)直徑小于約10微米的顆?；?b)所述顆粒的附聚物構(gòu)成；和一種由活性化合物(A)胰島素和(B)癸酸鈉組成的治療學(xué)制劑，其中活性化合物(A)和(B)的總質(zhì)量的至少50％由直徑小于約10微米的顆粒組成。該制劑還包含一種可藥用載體。該制劑制成適合吸入的干粉制劑形式，其中活性化合物和可藥用載體之間可形成有序的混合物。
不同的抗衡離子可改變飽和脂肪酸鹽在水中的溶解度。這樣，具有10至14以外的碳鏈長度的增強(qiáng)劑也可能被證實(shí)甚至比上述具體提及的增強(qiáng)劑更具優(yōu)越性。在本發(fā)明中不飽和脂肪酸鹽也可能有用，因?yàn)樗鼈儽蕊柡椭舅猁}更易溶于水，因而可具有比后者更長的鏈長度而仍維持成功的胰島素吸收增強(qiáng)劑所需的溶解性。
測(cè)定了膽汁鹽和膽汁鹽衍生物作為本發(fā)明的方法中的增強(qiáng)劑的可用性。所有那些被測(cè)試者(烏素脫氧膽酸鹽(ursodeoxycholate)，?；悄懰猁}，甘氨膽酸鹽，和?；嵌渌箧滄咚猁}(taurodihydrofusidate)的鈉鹽)均有效地促進(jìn)肺中胰島素的吸收。
對(duì)磷脂類也作為增強(qiáng)劑予以測(cè)試。發(fā)現(xiàn)一種單鏈磷脂(溶血磷脂酰膽堿)是一種有效的增強(qiáng)劑，而兩種雙鏈磷脂(二辛酰磷脂酰膽堿和二癸酰磷脂酰膽堿)則不是。這一點(diǎn)可用雙鏈磷脂在水中的溶解度遠(yuǎn)小于它們的單鏈對(duì)應(yīng)物這一事實(shí)來解釋。然而，有理由期望鏈長度較短的雙鏈磷脂由于比其較長鏈的對(duì)應(yīng)物具有更大的水溶性，因而有可能在本發(fā)明中用作增強(qiáng)劑。這樣，單鏈和雙鏈磷脂兩者都可能得到應(yīng)用。
一種糖苷，即辛基吡喃葡糖苷，也作為本發(fā)明中的增強(qiáng)劑被測(cè)試并被發(fā)現(xiàn)具有一些促進(jìn)吸收的性質(zhì)。其他的烷基糖苷例如硫吡喃葡糖苷和吡喃麥芽糖苷也可望在本發(fā)明的方法中具有促進(jìn)吸收的性質(zhì)。
環(huán)糊精類及其衍生物有效地促進(jìn)胰島素的鼻吸收，并可在肺中起類似作用。二甲基-β-環(huán)糊精在本發(fā)明的方法中被測(cè)試并被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)吸收的效果。
其它可能有用的表面活性劑是水楊酸鈉，5-甲氧基水楊酸鈉，和天然存在的表面活性劑諸如甘草酸(glycyrrhizine acid)、皂草苷糖苷和?；鈮A類的鹽。
對(duì)于離子性的增強(qiáng)劑(如上文所述的陰離子表面活性劑)，抗衡離子的性質(zhì)可能是重要的。所選的具體抗衡離子可能影響增強(qiáng)劑或包含增強(qiáng)劑的任何制劑的粉末特性、溶解性，穩(wěn)定性，收濕性，和局部/系統(tǒng)毒性。還可影響其與之結(jié)合的胰島素的穩(wěn)定性和/或溶解性。一般來說，可望單價(jià)金屬陽離子如鈉、鉀、鋰，銣，和銫能用作陰離子性增強(qiáng)劑的抗衡離子。氨和有機(jī)胺形成另一類陽離子，被期望適合用于具有羧酸部分的陰離子性增強(qiáng)劑。這種有機(jī)胺的實(shí)例包括乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，2-氨基-2-甲基乙基胺，甜菜堿類，乙二胺，N，N-二芐基(bensyl)亞乙基四胺，精氨酸，六亞甲基四胺，組氨酸，N-甲基哌啶，賴氨酸，哌嗪，亞精胺，精胺和三(羥甲基)氨基甲烷。
由于已觀察到許多被測(cè)試的增強(qiáng)劑具有對(duì)肺中胰島素吸收的有效促進(jìn)作用，因此期望發(fā)現(xiàn)更多的可起這種作用的物質(zhì)。淀粉微球體有效地促進(jìn)經(jīng)鼻粘膜施用的胰島素的生物利用度，并在本發(fā)明的方法中被作為增強(qiáng)劑進(jìn)行測(cè)試。雖然在本文使用的動(dòng)物模型中證實(shí)它們?cè)诮?jīng)肺施用的途徑中僅有很小用途，但認(rèn)為這主要是由于技術(shù)上的困難所致，如果克服了，即可導(dǎo)致成功的經(jīng)肺途徑的施用。螯合劑是一組被認(rèn)為通過結(jié)合鈣離子發(fā)生作用的增強(qiáng)劑。由于鈣離子協(xié)助維持細(xì)胞之間空間的大小并額外地減小胰島素的溶解性，所以結(jié)合掉這些離子從理論上說可既增加胰島素的溶解性，又增加胰島素的細(xì)胞旁通透性。雖然測(cè)試的一種螯合劑，即乙二胺四乙酸(EDTA)的鈉鹽，在測(cè)試的大鼠模型中被發(fā)現(xiàn)在促進(jìn)胰島素吸收方面無效，但其它鈣離子-結(jié)合螯合劑有可能被證實(shí)更有用途。
通常，在保證快速而有效的促進(jìn)胰島素吸收的范圍內(nèi)，保持胰島素對(duì)增強(qiáng)劑的比率盡可能高是合乎需要的。為了最大限度地減小歸因于增強(qiáng)劑的副反應(yīng)的危險(xiǎn)，包括局部的和系統(tǒng)的，這一點(diǎn)是重要的。通過在如本文所述的體內(nèi)模型中測(cè)試各種比率可確定任何給定的增強(qiáng)劑的胰島素對(duì)增強(qiáng)劑的最適宜比例。例如，胰島素與癸酸鈉按下述重量/重量比率結(jié)合50/50，75/25，82.5/17.5，和90/10。在含50％和25％癸酸鈉時(shí)胰島素的吸收得到顯著提高。10％只給予吸收方面極差的提高，而17.5％得到的結(jié)果居中這表明在本發(fā)明的方法中使用的癸酸鈉的最低有效濃度接近15-25％，并很可能為20-25％。其它的增強(qiáng)劑可具有更高的或更低的相對(duì)于胰島素的濃度，因此每一個(gè)個(gè)別的增強(qiáng)劑必須分別予以測(cè)試。然而基于上述結(jié)果，期望表面活性劑型的增強(qiáng)劑的最理想的比率一般在胰島素/增強(qiáng)劑混合物的10％和50％之間，例如在15％和50％之間比如在25％和50％之間。應(yīng)當(dāng)注意的是，上述比率代表增強(qiáng)劑僅僅相對(duì)于胰島素的比率，而未考慮在內(nèi)任何載體或其它可能添加的例如為提高配方的粉末特性而添加的添加劑。
按照本發(fā)明吸收的胰島素量可顯著高于無增強(qiáng)劑存在下的吸收量。在本文的實(shí)施例4中顯示，一種按照本發(fā)明的治療學(xué)制劑，當(dāng)被吸入后，其生物利用度比單獨(dú)胰島素的吸入制劑高三倍以上。
優(yōu)選地，按照本發(fā)明吸收的胰島素量顯著(p＜0.05)高于缺乏增強(qiáng)劑時(shí)的吸收量。
如上文所述，通常包括在治療學(xué)制劑中的添加物質(zhì)，如可藥用載體，可包括在本發(fā)明的治療學(xué)制劑中。制劑中包括添加物質(zhì)的目的是，例如將粉末稀釋至合適的量以適于經(jīng)特殊打算使用的粉末吸入器給藥；易化制劑的加工；提高制劑的粉末特性；提高制劑的穩(wěn)定性(例如通過抗氧化劑或調(diào)節(jié)pH值的化合物)；或給制劑增加口味。任何的添加劑不應(yīng)不利地影響胰島素或吸收增強(qiáng)劑的穩(wěn)定性，或不利地妨礙胰島素吸收。它也應(yīng)是穩(wěn)定的，不吸濕的，具有良好的粉末特性并沒有氣道副反應(yīng)。作為潛在的添加劑的實(shí)例可以提及單糖、雙糖、和多糖、糖醇類和其它多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇(maltitol)、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。由于還原糖如乳糖和葡萄糖具有與蛋白質(zhì)形成復(fù)合物的傾向，非還原糖如棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇和淀粉可能是用于本發(fā)明的優(yōu)選的添加劑。根據(jù)所要使用的吸入器，這種添加劑的總量可在非常寬的范圍內(nèi)改變。在一些情況下需要很少或不需要添加劑，而例如在吸入器運(yùn)行需要大量粉末體積的情況下，治療學(xué)制劑中很高百分比由添加劑組成。添加劑的需要量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)具體情況很容易地確定。
一種將粉末送入患者肺中的有用的機(jī)制是通過一件適合干粉吸入的輕便吸入器裝置。很多這種裝置，典型的是被設(shè)計(jì)用于施用抗哮喘或抗炎癥劑于呼吸系統(tǒng)者，可在市場上購買。優(yōu)選該裝置是干粉吸入器，其設(shè)計(jì)使粉末防止受潮從而沒有偶然的大劑量的危險(xiǎn)此外還希望盡可能多的下述特點(diǎn)使粉末避光；高的可呼吸部分和在主要流速間歇期的高的肺沉降率；低的劑量和可呼吸部分偏差；低的口罩內(nèi)粉末存留；對(duì)吸收器表面的低吸附；劑量大小的靈活性；和低吸入阻力。該吸入器優(yōu)選為單次劑量吸入器，雖然多次劑量吸入器也可使用。后者優(yōu)選例如具有多種用途的多次劑量、呼吸啟動(dòng)的、干粉吸入器。優(yōu)選所使用的吸入器為具有單一用途的單次劑量、呼吸啟動(dòng)的、干粉吸入器。
所述粉末制劑可用常規(guī)技術(shù)按幾種方法制備?？赡苄枰诩庸み^程的某一時(shí)刻在適用的碾機(jī)中，例如在噴射碾機(jī)(jet mill)中使活性化合物和如果必要時(shí)(即不想要有序的混合物的情況下)任何載體微粒化，以生產(chǎn)具有適合在下呼吸道最大沉積的大小范圍(即小于10μm)的初級(jí)顆粒。例如，可將胰島素和增強(qiáng)劑粉末干燥混合，如果必要的話也與載體一起干燥混合，然后使這些物質(zhì)一起微粒化或者，這些物質(zhì)也可分別微粒化，然后再混合。當(dāng)要混合的化合物具有不同的物理性質(zhì)例如堅(jiān)硬度和脆性時(shí)，對(duì)微粒化的抵抗力就不同，因而它們可能需要不同的壓力才能破裂為合適的顆粒大小。因而，當(dāng)它們?cè)谝黄鹞⒘；瘯r(shí)，所得到的一種成分的顆粒大小可能是不令人滿意的。在這種情況下使不同的成分分別微粒化然后再將它們混合是有利的。
也可能先將這些成分，如果不想要有序的混合物則還可將任何載體，溶于合適的溶劑例如水中，以在分子水平上取得混合。這一方法也使調(diào)節(jié)pH值至所希望的水平成為可能。已經(jīng)知道胰島素的經(jīng)鼻吸收受制劑的pH值影響，當(dāng)pH值從胰島素的等電點(diǎn)，即5.5左右不論向上或向下移動(dòng)時(shí)吸收均增加。但是，在pH值顯著高于或低于5.5時(shí)胰島素的穩(wěn)定性可能減小，而且還應(yīng)考慮到對(duì)于吸入產(chǎn)品pH3.0至8.5的可藥用限度，因?yàn)閜H值在此限度以外的產(chǎn)品可能引起氣道激惹和收縮。為了得到粉末，必須將溶劑經(jīng)過一種能保持胰島素的生物活性的過程去除。適合的干燥方法包括真空濃縮、開放(open)干燥、噴霧干燥、和冷凍干燥。一般應(yīng)避免溫度在40℃以上超過幾分鐘，因?yàn)橐葝u素可發(fā)生一些降解，在干燥步驟之后，如果需要，可將固體材料研磨成粗粉末，然后，如果需要的話，再微粒化。
如果需要，該微?；姆勰┛杀贿M(jìn)一步加工以提高流動(dòng)性質(zhì)，例如，通過干式造粒形成，形成具有優(yōu)良的操縱(handling)特性的球形附聚物，然后再將其加入所想使用的吸入器裝置。在這種情況下，該裝置應(yīng)制成一定形狀以保證附聚物在離開該裝置前基本解聚，以使進(jìn)入患者呼吸道的顆粒大部分在所希望的大小范圍之內(nèi)。
當(dāng)需要有序的混合物時(shí)，如果需要的話，可通過例如微?；庸せ钚曰衔铮缘玫皆谔囟ù笮》秶鷥?nèi)的顆粒。也可對(duì)載體進(jìn)行加工，比如為取得所希望的大小和所希望的表面特性，例如特定的表面與重量比值，或某種粗糙度，以保證有序的混合物中的最佳粘附力。這種有序的混合物的物理學(xué)要求是公知的，取得符合所述要求的有序的混合物的各種方法也是公知的，這可由技術(shù)人員根據(jù)具體情況很容易地確定。
現(xiàn)通過實(shí)施例描述本發(fā)明，這些實(shí)施例是用于說明的，而非限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例比較實(shí)施例胰島素的治療學(xué)制劑，不含增強(qiáng)劑將半合成的人胰島素(Diosynth，0.8g)和水(150ml)加入燒杯中，用1M HCl將pH值降至pH 3.4然后用1M NaOH漂洗使之升至pH 7.4，以溶解胰島素。
將乳糖(可商業(yè)化地得到，9.2g)加入并再將pH值調(diào)至pH7.4。將溶液攪動(dòng)直至澄清或稍呈乳白色，并在37℃溫度下蒸發(fā)濃縮約2天時(shí)間。
將得到的固體餅壓碎，通過0.5mm的濾網(wǎng)篩分，所得到的粉末通過噴射碾機(jī)微?；删哂屑s2微米直徑的顆粒。
實(shí)施例1胰島素和癸酸鈉的治療學(xué)制劑比率75∶25將半合成人胰島素(9.75g)和水(250ml)加入燒杯中。用1MHCl將pH值降至pH3.4，然后用1M NaOH漂洗使之升至pH7.4，以溶解胰島素。
將癸酸鈉(Sigma，3.25g)加入并將pH再調(diào)至pH7.4。將溶液攪動(dòng)直至澄清或稍呈乳白色，在37℃溫度下蒸發(fā)濃縮約2天時(shí)間。
將得到的固體餅壓碎，通過0.5mm的濾網(wǎng)篩分，并將得到的粉末通過噴射碾機(jī)微?；删哂屑s2微米直徑的顆粒。
實(shí)施例2胰島素和癸酸鈉的治療學(xué)制劑，含有乳糖；比率50∶25∶25將半合成人胰島素(7.5g)按照實(shí)施例中所述方法溶于水(150ml)。將癸酸鈉(3.75g)和乳糖(3.75g)加入并按照實(shí)施例1的方法產(chǎn)生主要由直徑約2微米的顆粒組成的粉末。
實(shí)施例3胰島素和癸酸鈉的治療學(xué)制劑，含乳糖；比率4∶4∶92按照實(shí)施例2的方法，使用0.5g半合成人胰島素，150ml水，0.5g癸酸鈉和11.5g乳糖。
吸入研究研究1實(shí)施例1中的制劑被用于在兩條狗中的吸入研究。將該制劑裝入Wright Dust Feed吸入裝置并對(duì)狗施用。劑量水平為1U./kg(1U.＝1單位人胰島素＝35μg人胰島素，100％)在不同時(shí)間間隔測(cè)定血糖和血漿胰島素水平并將結(jié)果歸納于下面的表1和表2。
表I
.d.＝未測(cè)定表II
n.d.＝未測(cè)定這些表說明胰島素/癸酸鈉制劑顯著增加血漿胰島素水平并降低血糖。血漿胰島素峰值和血糖的最小值分別在約15和60分鐘后達(dá)到。
研究2比較實(shí)施例和實(shí)施例1中的制劑通過一種Wright Dust Feed吸入裝置，以恒定的1U./kg劑量水平分別各對(duì)4或5只狗施用。在不同的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定每個(gè)制劑對(duì)血漿胰島素水平和血糖水平的影響并將結(jié)果顯示于

圖1和圖2。發(fā)現(xiàn)不含增強(qiáng)劑的對(duì)照制劑基本不使血漿胰島素水平產(chǎn)生變化，而包含胰島素和增強(qiáng)劑兩者的制劑使血漿胰島素水平從零時(shí)間點(diǎn)的約20μU/ml上升至吸入粉末15分鐘后的約80μU/ml。類似地，對(duì)照動(dòng)物在吸入不伴增強(qiáng)劑的胰島素后記錄到最大的血糖下降約為0.5mmol/L，而吸入胰島素加增強(qiáng)劑的動(dòng)物記錄到約1.7mmol/L的短暫下降，從約4.0mmol/L降至約2.3mmol/L。因此，胰島素與增強(qiáng)劑、癸酸鈉一起被快速地吸收入系統(tǒng)循環(huán)并被快速清除出去，引起對(duì)應(yīng)的短暫的血糖水平下降。相反地，胰島素加載體(乳糖)而非增強(qiáng)劑僅測(cè)定到很小程度的吸收(p＝0.0002，胰島素/癸酸鹽VS胰島素/乳糖。)研究3實(shí)施例1-3的制劑各自在不同劑量水平在兩條狗中測(cè)試。這些制劑通過Wright Dust Feed吸入裝置施用。在吸入后在不同時(shí)間間隔測(cè)定血漿胰島素和血糖水平。結(jié)果在圖3-6中顯示，表明按不同比例與癸酸鈉結(jié)合使用的胰島素很快被吸收并在20-30分鐘后達(dá)到峰值，繼以相應(yīng)的血糖水平的下降。結(jié)果還顯示通過胰島素粉末的吸入可得到比胰島素的皮下注射后得到的分布圖更接近自然的生理分布圖的血漿分布圖。
實(shí)施例4胰島素和癸酸鈉，75∶25；微?；姆勰┑幕旌蠈⑸锖铣傻娜艘葝u素(53g)在Airfilco Jet Mill(商標(biāo)，Airfilco Process Plant Limited)中用加壓氨氣(進(jìn)料壓力7巴，室壓力5巴)微粒化，至總平均直徑(mass median diameter)為2.4微米。
將癸酸鈉(170g)在Airfilco Jet Mill(TM)中用加壓氮?dú)?進(jìn)料壓力5巴，室壓力3巴)微?；?，至總平均直徑為1.6微米。
按照下述方法將微?；纳锖铣扇艘葝u素(45g)和癸酸鈉(14.26g)干燥混合將胰島素的一半加入包括一個(gè)體積4.4升的混合量筒的混合裝置中，該量筒被一個(gè)寬1mm的篩網(wǎng)分為兩室，每室中有一個(gè)金屬環(huán)幫助混合和攪拌。將癸酸鈉并最終將剩下的胰島素加入。將混合量筒密封，轉(zhuǎn)180度，并安置在一個(gè)電動(dòng)的震動(dòng)裝置中。將馬達(dá)開動(dòng)并持續(xù)震動(dòng)約2分鐘，直至所有的胰島素和癸酸鈉都已通過濾網(wǎng)。將馬達(dá)關(guān)掉并將混合量筒轉(zhuǎn)180度，再安置在震動(dòng)裝置上并再次進(jìn)行震動(dòng)，直至所有的粉末均已通過濾網(wǎng)。這一程序再重復(fù)8次，使總混合時(shí)間達(dá)到約20分鐘。
將如此得到的制劑通過使用Wright Dust Feed吸入裝置以劑量水平為1U./kg吸入施用于5只狗，并在施用后不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血漿胰島素水平。
取得的結(jié)果與上述微?；癁榫哂?.4微米的總平均直徑的生物合成胰島素以同樣方式和同樣劑量水平施用于5只狗所得到的血漿胰島素水平比較，并與將胰島素和癸酸鈉按90∶10的比例組成的治療學(xué)制劑按上述同樣方式和同樣劑量水平施用于5只狗所得到的血漿胰島素水平相比較。在這種情況下該治療學(xué)制劑按下述方法進(jìn)行制備人的半合成胰島素用凝膠過濾以使鋅含量從相當(dāng)于胰島素的含量的0.52％減少至0.01％。將胰島素(4.5g)和癸酸鈉(0.5g)溶于水(232ml)中。將溶液攪動(dòng)直至澄清并調(diào)pH值至7.0。溶液在37℃經(jīng)過約2天時(shí)間通過蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。將所得到的固體餅壓碎，并用0.5mm濾網(wǎng)過篩，并將得到的粉末經(jīng)噴射碾機(jī)微粒化為具有3.1微米的總平均直徑的顆粒。
這些比較的結(jié)果顯示于圖9。結(jié)果表明與單用胰島素相比，本發(fā)明的90∶10配方的胰島素的生物利用度有一定的提高，而本發(fā)明的75∶25制劑的胰島素的生物利用度顯著提高。(75∶25與100∶0間的差異，p＝0.0147)。
實(shí)施例5增強(qiáng)劑的選擇在大鼠模型中試驗(yàn)表III中所列的每種化合物促進(jìn)胰島素吸收的能力，從而影響血糖水平的能力。使用不同形式的胰島素重組的或半合成的人的或牛的胰島素。每種配方按照上面實(shí)施例1-3中所述方法制備，干燥并加工胰島素/增強(qiáng)劑溶液以生產(chǎn)一種可吸入的粉末。
將粉末通過吸入施用于大鼠，隨后監(jiān)測(cè)大鼠的血糖水平。將這些水平與從吸入無增強(qiáng)劑的胰島素配方的大鼠得到的相對(duì)應(yīng)值相比較。
表III
+有效，即增強(qiáng)劑使血糖水平顯著下降-無或很小效果(+)有效，不如“+”顯著實(shí)施例6增強(qiáng)劑的選擇使用上皮細(xì)胞系，CaCo-2(可從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，USA得到)建立了一種標(biāo)準(zhǔn)的體外測(cè)定法，用以評(píng)價(jià)各種增強(qiáng)劑化合物促進(jìn)胰島素和其它標(biāo)記物穿過單層上皮細(xì)胞層轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，該上皮細(xì)胞層是作為在肺中起到將肺泡與肺血供應(yīng)分開的功能的上皮細(xì)胞層的一個(gè)模型。在該測(cè)定法中，將增強(qiáng)劑和胰島素或其它標(biāo)記物以不同的比例和/或濃度溶于水溶液，并應(yīng)用于單層細(xì)胞層的頂測(cè)。在37℃和95％RH(相對(duì)濕度)下溫育60分鐘后，測(cè)定細(xì)胞基底旁側(cè)(basolateral side)的標(biāo)記物總量例如，通過使用放射性標(biāo)記的標(biāo)記物。對(duì)于圖5和6中顯示的實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的特定增強(qiáng)劑(癸酸鈉)，在基底旁測(cè)出現(xiàn)的標(biāo)記物(甘露糖醇，分子量360)的總量依賴于所用增強(qiáng)劑的濃度，至少達(dá)16mM癸酸鈉(圖7)。甚至于當(dāng)胰島素被加入增強(qiáng)劑/甘露糖醇混合物(癸酸鈉∶胰島素，重量比1∶3)中時(shí)更是如此(圖8)。還發(fā)現(xiàn)癸酸鈉的這一濃度(16mM)促進(jìn)胰島素穿過單層細(xì)胞層吸收。與沒有任何增強(qiáng)劑情況下的總量相比，在有16mM癸酸鈉存在下，穿過單層細(xì)胞層的胰島素總量增加為2倍。預(yù)期在更高濃度的癸酸鈉存在下，細(xì)胞的通透性將進(jìn)一步增加；然而癸酸鈉的潛在細(xì)胞毒性可能妨礙該特定增強(qiáng)劑的實(shí)際上更高濃度的使用。
這種上皮細(xì)胞通透性的體外模型可作為用于快速測(cè)定任何所需的增強(qiáng)劑在本發(fā)明的方法中的用途的篩選工具。
權(quán)利要求
1.一種治療學(xué)制劑，它包含活性化合物(A)胰島素和(B)一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)，制成適合吸入的干粉形式，其中活性化合物的總質(zhì)量的至少50％由(a)具有最高達(dá)10微米直徑的顆?；?b)該顆粒的附聚物組成。
2.按照權(quán)利要求1中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述治療學(xué)制劑僅含有所述活性化合物。
3.按照權(quán)利要求1中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于該干粉除含有所述活性化合物外，還含有可藥用載體。
4.按照權(quán)利要求3中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述載體由具有最高達(dá)10微米直徑的顆粒組成，以使所述干粉的至少50％由(a)具有最高達(dá)10微米直徑的顆?；?b)該顆粒的附聚物組成。
5.按照權(quán)利要求3中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述載體由粗顆粒組成，以使所述活性化合物和該載體之間能形成有序的混合物。
6.按照權(quán)利要求4中所要求的治療學(xué)制劑，其中干粉的至少50％由(a)具有1至6微米之間直徑的顆?；?b)該顆粒的附聚物組成。
7.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求5中所要求的治療學(xué)制劑，其中活性化合物(A)和(B)總質(zhì)量的至少50％由具有1至6微米之間直徑的顆粒組成。
8.按照權(quán)利要求1中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述胰島素是牛的、豬的、生物合成或半合成的人胰島素，或人胰島素的生物活性衍生物。
9.按照權(quán)利要求8中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述胰島素是半合成的人胰島素。
10.按照權(quán)利要求8中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于該胰島素是生物合成的人胰島素。
11.一種如權(quán)利要求1中所要求的胰島素的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是一種促進(jìn)胰島素經(jīng)過下呼吸道的上皮細(xì)胞層并進(jìn)入鄰近肺脈管系統(tǒng)的吸收的物質(zhì)。
12.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是表面活性劑。
13.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是陰離子表面活性劑。
14.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是膽汁鹽或膽汁鹽衍生物。
15.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是磷脂。
16.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是烷基糖苷。
17.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是環(huán)糊精或其衍生物。
18.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是脂肪酸的鹽。
19.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是癸酸鹽。
20.一種如權(quán)利要求11中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)是癸酸鈉。
21.一種包含活性化合物(A)胰島素和(B)癸酸鈉的治療學(xué)制劑，該制劑制成適合吸入的干粉形式，其中活性化合物(A)和(B)的總質(zhì)量的至少50％由(a)具有小于10微米直徑的初級(jí)顆粒，或(b)這種顆粒的附聚物組成。
22.一種如權(quán)利要求21中所要求的治療學(xué)制劑，它僅含有所述活性化合物。
23.一種如權(quán)利要求21中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于該干粉除含有所述活性化合物外，還含有可藥用載體。
24.一種包含胰島素、癸酸鈉和可藥用載體的治療學(xué)制劑，該制劑制成適合吸入的干粉形式，其中至少50％(質(zhì)量)由(a)具有小于約10微米直徑的顆粒，或(b)所述顆粒的附聚物組成。
25.一種治療學(xué)制劑，它包含活性化合物(A)胰島素和(B)癸酸鈉，其中的活性化合物(A)和(B)總質(zhì)量的至少50％由具有小于約10微米直徑的顆粒組成，和可藥用載體，該制劑制成適合吸入的干粉制劑形式，其中在活性化合物和可藥用載體間可形成一種有序的混合物。
26.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求21中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述制劑中胰島素對(duì)增強(qiáng)劑的比率在9∶1至1∶1范圍內(nèi)。
27.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求21中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述比率在5∶1至2∶1范圍內(nèi)。
28.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求21中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述比率在4∶1至3∶1范圍內(nèi)。
29.一種如權(quán)利要求3或權(quán)利要求23中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述添加劑選自單糖、雙糖和多糖、糖醇類和其它多元醇。
30.一種如權(quán)利要求3或權(quán)利要求23中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述添加劑為非還原糖。
31.一種如權(quán)利要求30中所要求的治療學(xué)制劑，其特征在于所述添加劑為棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇或淀粉。
32.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求21中所要求的治療學(xué)制劑在一種吸入裝置中的用途。
33.如權(quán)利要求32中所要求的用途，其特征在于所述吸入裝置可防止供吸入的粉末受潮，并且過量用藥的危險(xiǎn)最小。
34.按照權(quán)利要求32中所要求的用途，其特征在于所述吸入裝置為供單一用途的單次劑量、呼吸啟動(dòng)的、干粉吸入器。
35.按照權(quán)利要求32中所要求的用途，其特征在于所述吸入裝置是供多種用途的多次劑量、呼吸啟動(dòng)的、干粉吸入器。
36.一種含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求21的治療學(xué)制劑的干粉吸入器裝置。
37.一種供單一用途的單次劑量、呼吸啟動(dòng)的、干粉吸入器，它含有一種供吸入的治療學(xué)制劑，該制劑包含活性化合物(A)胰島素和(B)癸酸鈉并制成干粉形式，其中活性化合物(A)和(B)的總質(zhì)量的至少50％由具有最高達(dá)10微米直徑的顆粒組成。
38.一種胰島素的治療學(xué)制劑的制備方法，該方法包含形成一種由胰島素和一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)組成的溶液，通過蒸發(fā)或其它方法除去溶劑以得到固體，然后任選研磨和/或混合所述固體以得到一種其中至少50％由具有最高達(dá)10微米直徑的顆粒組成的粉末。
39.一種如權(quán)利要求38中所要求的方法，該方法包含除加入所述促進(jìn)在下呼吸道吸收的物質(zhì)以外還添加一種可藥用載體。
40.一種制備胰島素的治療學(xué)制劑的方法，該方法包含將胰島素與一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)干燥混合，然后任選研磨和/或混合所述固體以得到一種其中至少50％由具有最高達(dá)10微米直徑的顆粒組成的粉末。
41.一種如權(quán)利要求40中所要求的方法，該方法包含將一種可藥用載體與胰島素和促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)一起干燥混合。
42.一種如權(quán)利要求38或40中所要求的方法，該方法包含使制劑微粒化的附加步驟。
43.一種如權(quán)利要求39或41中所要求的方法，該方法包含將所述粉末與一種可藥用載體一起制備一種有序的混合物的附加步驟。
44.增強(qiáng)劑在制備具有促進(jìn)胰島素在下呼吸道的系統(tǒng)吸收性質(zhì)的胰島素的可吸入的干粉制劑中的用途，其中胰島素和增強(qiáng)劑總質(zhì)量的至少50％由(1)具有10微米或更小直徑的顆粒，或(2)所述顆粒的附聚物組成。
45.按照權(quán)利要求44的用途，其中所述增強(qiáng)劑是一種表面活性劑。
46.按照權(quán)利要求44的用途，其中所述增強(qiáng)劑是脂肪酸的鹽。
47.按照權(quán)利要求44的用途，其中所述增強(qiáng)劑是癸酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種供吸入的治療學(xué)制劑，它包含胰島素和一種促進(jìn)胰島素在下呼吸道吸收的物質(zhì)，以適合吸入的干粉制劑形式提供。
文檔編號(hào)A61K9/72GK1129904SQ94193190
公開日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1994年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月24日
發(fā)明者K·G·E·貝克斯特龍, C·M·O·達(dá)爾貝克, P·艾曼, A·C·約翰遜 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司