專利名稱：：用于避孕的藥物控釋裝置的新方案的制作方法用于避孕的藥物控釋裝置的新方案本發(fā)明主要涉及雌性生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是人類女性的避孕。本發(fā)明涉及藥物控釋裝置給藥的新方案，例如獲得避孕或者治療和/或預(yù)防其他激素周期依賴性適應(yīng)癥，諸如痛經(jīng)，月經(jīng)過多，月經(jīng)不調(diào)，月經(jīng)性偏頭痛和經(jīng)前期綜合征(PMS)。周期持續(xù)時間的定義與固定的天數(shù)和周數(shù)相關(guān)，這在口服避孕治療方案中是標(biāo)準(zhǔn)的做法。在避孕藥的研發(fā)中，由于需要模擬月經(jīng)周期，所以這類方案不斷進(jìn)行改進(jìn)。其結(jié)果是，女性在一周的固定一天開始新一輪的避孕周期，例如周日、周一等。其另一個結(jié)果是，可生產(chǎn)含有相同含量和形式的患者包裝(諸如含21或28粒的口服避孕藥條)，這樣可確保采取經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)方法，并幫助使用者養(yǎng)成堅(jiān)持自我服用避孕藥片進(jìn)行避孕所需的習(xí)慣。隨著藥物釋放方面不斷發(fā)展的技術(shù)和新方法，不再通過每日攝入活性成分來確定周期，而是通過藥物釋放裝置或系統(tǒng)本身的決定因素來確定周期。藥物控釋裝置在本領(lǐng)域中是眾所周知。例如，用于獲得避孕的陰道環(huán)，植入物，貼片，激素性宮內(nèi)裝置(IUD)，噴霧裝置等在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如陰道環(huán)是用于完整周期的藥物控釋裝置。EP876815公開了唯一可在市場上購到的避孕陰道環(huán)(Nuvaring)，它被設(shè)計(jì)用于同時釋放孕激素類固醇化合物和雌激素類固醇化合物。Nuvaring含有11.7mg依托孕烯(釋放速率為每24小時0.120mg)、2.7nig炔雌醇(釋放速率為每24小時0.015mg)和乙烯醋酸乙烯酯共聚物。當(dāng)前此陰道環(huán)的應(yīng)用方案是，將其插入21天，然后取出l周(7天)，以允許陰道出血。允許陰道出血的那周后，將一個新的陰道環(huán)插入女性陰道內(nèi)，以在下一個女性周期(cyclus)或多個周期中提供避孕。這種方案的缺點(diǎn)是它要求女性記住很多時間點(diǎn)。對于每個所用的陰道環(huán)，女性必須記住在插入日起21天過去時將環(huán)取出，然后必須記住在7天過去時需要插入一個新環(huán)。必須記住的這些關(guān)鍵時間點(diǎn)每次都是在不同的日期。例如，如果一個女性在l月1日取出陰道環(huán)，然后必須在1月8日插入一個新環(huán)，并在1月29日再將其取出。然后在2月5日必須插入一個新環(huán)，然后必須在2月26日取出該環(huán)等等。顯然記住這些日期非常困難。因此，某些女性忘記及時插入和/或取出她們的環(huán)而導(dǎo)致意外懷孕。即使有裝置可幫助女性記住開始應(yīng)用和取出她們的避孕用具(參見例如EP1257244)，但仍期待能有一個方案可維持避孕效果，而且還可自動提醒女性這些關(guān)鍵的日期，從而避免女性忘記取出環(huán)(或其他劑型)或插入新環(huán)(或其他劑型)而懷孕的危險(xiǎn)。現(xiàn)在本發(fā)明為應(yīng)用避孕藥劑型(以及應(yīng)用治療和/或預(yù)防其他周期依賴性適應(yīng)癥的劑型)提供了新方案，從而改善了依從性，同時保持了避孕效果。在此處定義的至少兩個周期中，將此處定義的至少兩個劑型進(jìn)行功能性組合，這樣可獲得改善的依從性。應(yīng)用至少第二個劑型，實(shí)現(xiàn)依從性。如果沒有任何至少第二個劑型，則不會關(guān)注依從性。因此，為了獲得改善的依從性效果，將至少兩個劑型進(jìn)行功能性組合是先決條件。本發(fā)明的新方案還將會使女性一年只有12次月經(jīng)，而在標(biāo)準(zhǔn)21/7方案中有13次。藥物控釋裝置并不強(qiáng)加約束以提供固定期限的周期?，F(xiàn)在本發(fā)明通過提供新的方案而開發(fā)了這種新的裝置，這些方案不受限于固定持續(xù)時間的相同周期，而可提供靈活的周期持續(xù)時間。本發(fā)明的重要優(yōu)勢是幫助使用者養(yǎng)成習(xí)慣，因?yàn)楸景l(fā)明方案中可在當(dāng)月固定的數(shù)字日開始應(yīng)用或取出所用的劑型。因此，本發(fā)明提供了對于限定的周期持續(xù)時間而進(jìn)行激素給藥周期的避孕方案，這樣可使周期持續(xù)時間變化，以便與周期開始的日歷月的天數(shù)相符。在此所用的"月"和"日歷月"指任何月份，即1月，2月，3月，4月，5月，6月，7月，8月，9月，10月，11月或12月。在此所用的"數(shù)字日"是一個月中任何存在的日期。例如，1月份有31個數(shù)字日，1月1日、1月2日、1月3日等等。2月份有28或29個數(shù)字日；3月份有31個數(shù)字日；4月份有30個數(shù)字日等。本發(fā)明中所用的"周期"是指周期開始月份的天數(shù)的持續(xù)時間。在一個周期中，具有一個激素?cái)z取相(或期或間期)和無激素相(或期或間期)。例如，1月份開始的周期是31天；2月份開始的周期是28或29天，這取決于是否閏年；3月份開始的周期是31天；4月份開始的周期是30天等等。此外，本發(fā)明的周期是事件的部分循環(huán)，其中由于劑型的使用，女性的激素水平升高和降低。為了使激素水平升高、降低、再升高和再降低的事件循環(huán)完整，女性必須完整應(yīng)用至少兩個周期的劑型。此處所用的"開始(應(yīng)用)"指敷貼或插入或施用避孕用具或藥物的任何其他形式。例如，敷貼貼片和插入環(huán)。此處所用的"取出"指取出或揭下或去除避孕用具或藥物劑型的任何其他形式。例如，取出陰道環(huán)和揭下貼片。此處所用的劑型指控釋藥物遞送裝置，諸如陰道環(huán)或貼片。此處所用的貼片(一種透皮吸收系統(tǒng))可為任何類型的任何(避孕)貼片，例如基質(zhì)型，儲庫型，多層貼片或藥物存在于粘合劑中的貼片，只要所用貼片含有足以用于至少一個避孕周期的活性組分。當(dāng)前市場上僅可購得的避孕貼片是Evra⑧。但是Evra⑧貼片所含的活性成分僅夠避孕一周，即對于此處規(guī)定的整個周期來說是不夠的。此處所用的陰道環(huán)可以是任何(避孕)陰道環(huán)，諸如Nuvaring⑧或例如W02004/103336、PCT/EP05/051189、US4，292，965、W097/02015和EP887074中所述的陰道環(huán)。本發(fā)明可用的劑型可包含雌激素，孕激素或它們的組合。它也可選擇性地含有其它活性成分，如抗微生物劑、葉酸、維生素等。此處所用的孕激素可為任何適宜的孕激素，如去氧孕烯，依托孕烯，左炔諾孕酮，諾孕酯，諾孕曲明，孕二烯酮，醋酸諾美孕酮，地諾孕素，屈螺酮或具有孕激素活性的任何其他甾類或非甾類化合物。此處所用的雌激素化合物可為任何適宜的雌激素(或其鹽或其酯)，如雌二醇，雌三醇，美雌醇和炔雌醇或具有雌激素活性的任何其他齒類或非甾類雌激素。在本發(fā)明的一個特殊實(shí)施方式中，孕激素為依托孕烯。在另一實(shí)施方式中，孕激素為醋酸諾美孕酮。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，雌激素為炔雌醇。在另一實(shí)施方式中，雌激素為雌二醇或其酯或其鹽，如雌二醇半水合物。在一個特殊實(shí)施方式中，孕激素為依托孕烯，而雌激素為炔雌醇或其鹽或其酯。在另一特殊實(shí)施方式中，孕激素為醋酸諾美孕酮，而雌激素為雌二醇或其鹽或其酯。在一個特殊實(shí)施方式中，孕激素為依托孕烯，而雌激素為雌二醇或其鹽或其酯。在另一特殊實(shí)施方式中，孕激素為醋酸諾美孕酮，而雌激素為炔雌醇。在此使用時，"非激素相，，和"無激素相"兩者都是一個周期中沒有應(yīng)用激素的階段(或期或間期)。在此應(yīng)用時，"激素相，，是一個周期中應(yīng)用激素的階段(或期或間期)。本發(fā)明所用的陰道環(huán)可包括一個或多個隔間。每個隔間可包括一層或多層。這種陰道環(huán)可由任何適宜制造這種劑型的材料制成。例如，可用于實(shí)施本發(fā)明的聚合物原則上可為適于藥學(xué)應(yīng)用的任何熱塑性聚合物或彈性體材料，例如低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，聚硅氧烷，聚氨酯，聚丙烯酸酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在一個特殊實(shí)施方式中，應(yīng)用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(聚-EVA)，它可于市場購得，商品名例如為Elvax、Evatane、Lupolen、Movriton、Ultrathene、Ateva和Vestypar。因此，應(yīng)用人類女性避孕的方法可獲得改善的依從性，其中在任何月份的數(shù)字日"n+3"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"n"當(dāng)天將其取出，其中"n"是一個月份中選自l-25的數(shù)字日，不管是哪個月，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。當(dāng)應(yīng)用此方法時，非激素相至多4天。也可通過應(yīng)用人類女性避孕的方法獲得這種改善的依從性，其中在任何月份的數(shù)字日"m+4"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"m"當(dāng)天將其取出，其中"m"是一個月份中選自l-"的數(shù)字日，不管是哪個月，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。當(dāng)應(yīng)用此方法時，非激素相至多5天。另外還可通過應(yīng)用人類女性避孕的方法獲得這種改善的依從性，其中在任何月份的數(shù)字日"y+5"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"y"當(dāng)天將其取出，其中"y"是一個月份中選自1-23的數(shù)字日，不管是哪個月，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。當(dāng)應(yīng)用此方法時，非激素相至多6天。另外還可通過應(yīng)用人類女性避孕的方法獲得這種改善的依從性，其中在任何月份的數(shù)字日"z+6"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"z，，當(dāng)天將其取出，其中"z，，是一個月份中選自l-22的數(shù)字日，不管是哪個月，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。當(dāng)應(yīng)用此方法時，非激素相至多7天。本發(fā)明的方法從至少兩個周期開始，可應(yīng)用任何個周期，即可應(yīng)用2個、3個、4個、5個、6個等周期。在一個特殊實(shí)施方式中，本方法應(yīng)用至少3個周期。在本發(fā)明的避孕方法中，各月之間的激素相不是固定不變的。而另一方面非激素相在各日歷月之間是不變的。盡管如此，在本發(fā)明設(shè)想的所有實(shí)施方式中，保持了卵巢抑制(實(shí)現(xiàn)避孕所必需的)，而且在某些情況下甚至有所加強(qiáng)。女性可選擇當(dāng)月她容易記憶的一個特定的數(shù)字日，由此可獲得依從性。將總是在這一天取出劑型。在避孕期間將保持避孕功效，這與各月之間激素相不恒定而各月之間非激素相不變的事實(shí)無關(guān)。因此，例如在(n,n+3)方案中，女性可選擇"n"為1-25之間的任何數(shù)字日，不管是哪個月。例如，多數(shù)情況下當(dāng)月1日是一個容易記憶的數(shù)字。此實(shí)例中，在(n，n+3)方案中，女性將"n"選擇為1,即當(dāng)月1日。然后，在每月的4日(當(dāng)月的"n+3"數(shù)字日)插入(開始應(yīng)用)劑型。例如，l月4曰，2月4曰，3月4曰等等。然后在每月的1日取出劑型，例如1月1日，2月1日，3月1日等等。因此現(xiàn)在女性只需要記住每個月相同的兩個數(shù)字日，即1日和4日，不管是哪個月。雖然不將本發(fā)明限制于此，假定與在當(dāng)月的1日將劑型取出的相同時間在當(dāng)月的4日開始應(yīng)用該劑型，激素相的持續(xù)時間是-2月份25天-閏年的2月份26天-4月份、6月份、9月份、11月份27天一1月份、3月份、5月份、7月份、8月份、IO月份、12月份28天。在同樣的假設(shè)中，無激素相的持續(xù)時間固定不變，持續(xù)3天。如果插入(開始應(yīng)用)日的時間與取出日的時間不是同一時間，則無激素相可更長，達(dá)到最長4天，例如此女性在當(dāng)月1日的OO.Ol時取出該劑型，并在該月4日23.59時插入(開始應(yīng)用)一個新的劑型。因此，在本實(shí)例(n,n+3)方案中，無激素間期為3-4天，但不長于4天。例如，對于從l月份開始的一整年(非閏年)，假定在每月4日插入該劑型，并在下月1日的同一時間將其取出，則這種(n，n+3)方案每月的無激素期為3天，并且激素給藥天數(shù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>對于(m，m+4)，(y，y+5)和(z，z+6)方案，此概念是相似的。在(m，m+4)方案中，無激素相至少4天，但不超過5天，在(y，y+5)方案中，無激素相至少5天，但不超過6天，在(z,z+6)方案中，無激素相至少6天，但不超過7天。本發(fā)明的方案具有至少兩個優(yōu)勢首先，對于應(yīng)用特殊劑型的女性來說，因?yàn)楦子谟涀≡谌魏卧路莸奶囟ㄒ惶焖仨毴〕?停止使用)該劑型，并在3、4、5或6天后(依據(jù)其選擇的方案)(在任何月份也是固定的數(shù)字日)，她必須插入(開始應(yīng)用)一個劑型，所以可獲得依從性。其次，由于該劑型在原位的時間較長，而無激素期較短，所以本發(fā)明方案還保持或增強(qiáng)了對卵泡發(fā)育的抑制；換句話說，本發(fā)明的方案保持或者在某些情況下甚至增強(qiáng)了卵巢抑制。本發(fā)明還為人類女性避孕設(shè)想了一種避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型有待用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"n+3"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"n"數(shù)字曰將其取出，其中"n"為一個月中1-25的數(shù)字日。本發(fā)明還為人類女性避孕設(shè)想了一種避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型有待用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"m+4"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"m"數(shù)字日將其取出，其中"m"為一個月中l(wèi)-24的數(shù)字日。本發(fā)明還包括人類女性避孕的避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型有待用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"y+5"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"y"數(shù)字日將其取出，其中"y"為一個月中l(wèi)-23的數(shù)字曰。本發(fā)明還為人類女性避孕提供了一種避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型有待用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"z+6"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"z，，數(shù)字日將其取出，其中"z"為一個月中1-22的數(shù)字日。本發(fā)明的避孕藥盒可應(yīng)用任何個月，以至少應(yīng)用2個周期的藥盒開始，即應(yīng)用2、3、4、5、6個周期等等的藥盒。例如，如果此藥盒可應(yīng)用3個月，則當(dāng)然每個劑型用于連續(xù)3個周期中的1個周期；例如，如果此藥盒可應(yīng)用4個月，則每個劑型用于4個周期中的1個周期，等等。本發(fā)明還提供了一種給藥方案的提醒系統(tǒng)，包括從一個月的1-25日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在3天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。本發(fā)明還設(shè)想了一種給藥方案的提醒系統(tǒng)，包括從一個月的1-24日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在4天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。本發(fā)明還包括一種給藥方案的提醒系統(tǒng)，包括從一個月的1-23日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在5天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。本發(fā)明還提供了一種給藥方案的提醒系統(tǒng)，包括從一個月的l-22日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在6天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。本發(fā)明還包括本發(fā)明劑型的避孕方案，其中將激素應(yīng)用規(guī)定的持續(xù)時間，其特征是周期持續(xù)時間的變化與周期開始當(dāng)月的天數(shù)相對應(yīng)。所規(guī)定的持續(xù)時間可以是任何個月，以至少2個月開始，即2、3、4、5、6個月等等。在特殊實(shí)施方式中，所規(guī)定的持續(xù)時間是3個月。下面的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但無論如何這些實(shí)施例并不是要限制本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例l-藥效學(xué)試驗(yàn)n,n+3(其中n-l)應(yīng)用市售避孕陰道環(huán)(Nuvaring)，進(jìn)行一項(xiàng)開放、隨才幾的比較藥效學(xué)試驗(yàn)，持續(xù)時間為2月，3月和4月，本發(fā)明的月給藥方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7給藥方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案是在每月的4日(n+3)插入陰道環(huán)，然后在下月的l日(n)將其取出。在健康女性志愿者中開展此試驗(yàn)，以評價(jià)這種月給藥方案中陰道環(huán)對卵巢功能的影響(藥效學(xué))，并將此影響與標(biāo)準(zhǔn)21/7給藥方案對卵巢功能的影響進(jìn)行比較。四十(40)名健康絕經(jīng)前女性參加該項(xiàng)試驗(yàn)，篩選時年齡18至40歲，持續(xù)時間為3個治療周期。將這些女性分為2個組試驗(yàn)組A和試驗(yàn)組B。試驗(yàn)組A按照標(biāo)準(zhǔn)方案應(yīng)用陰道環(huán)，其中戴環(huán)21天，然后是7天的無環(huán)期。試驗(yàn)組B按照本發(fā)明的方案應(yīng)用陰道環(huán)，其中在每月4日插入環(huán)，并在下一月的1日將其取出。測定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、LH和FSH，并進(jìn)行經(jīng)陰道超聲掃描，上述檢查項(xiàng)目一周3次。在篩選時和治療結(jié)束時進(jìn)行體格檢查和婦科檢查，在篩選時進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。實(shí)施例2-藥效學(xué)試驗(yàn)m，m+4(其中m:l)基本上如上面實(shí)施例1所述，進(jìn)行一項(xiàng)開放、隨機(jī)的比較藥效學(xué)試驗(yàn)，將本發(fā)明的月給藥方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7給藥方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案是在每月的5日(m+4)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(m)將其取出。實(shí)施例3-藥效學(xué)試驗(yàn)y，y+5(其中y-l)基本上如上面實(shí)施例1所述，進(jìn)行一項(xiàng)開放、隨機(jī)的比較藥效學(xué)試驗(yàn)，將本發(fā)明的月給藥方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7給藥方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案是在每月的6日(y+5)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(y)將其取出。實(shí)施例4-藥效學(xué)試驗(yàn)z，z+6(其中z-l)基本上如上面實(shí)施例1所述，進(jìn)行一項(xiàng)開放、隨機(jī)的比較藥效學(xué)試驗(yàn)，將本發(fā)明的月給藥方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7給藥方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案是在每月的7日(z+6)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(z)將其取出。實(shí)施例5-探索性比較試驗(yàn)應(yīng)用相同的市售陰道避孕環(huán)，在健康女性志愿者中進(jìn)行一項(xiàng)開放5組、隨機(jī)、組比較、多中心試驗(yàn)，將實(shí)施例1、2、3和4所述的方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7給藥方案進(jìn)行比較，對本發(fā)明不同月給藥方案進(jìn)行觀察。評價(jià)這些不同月給藥方案的避孕功效、陰道出血特征、安全性、依從性和可接受性，并與標(biāo)準(zhǔn)21/7方案進(jìn)行比較。五百(500)名健康絕經(jīng)前女性參加該項(xiàng)試驗(yàn)，篩選時年齡18至40歲，持續(xù)時間為1年，即接受本發(fā)明方案12個月或者接受標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案13個治療周期。將這些女性分為五(5)組試驗(yàn)組A:標(biāo)準(zhǔn)治療方案，21天應(yīng)用環(huán)，隨后7天無環(huán)期；試驗(yàn)組B:本發(fā)明月治療方案，其中每月的4日(n+3)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(n)將其取出；(3-4天無環(huán)期)；試驗(yàn)組C:本發(fā)明月治療方案，其中每月的5日(m+4)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(m)將其取出；(4-5天無環(huán)期)；試驗(yàn)組D:本發(fā)明月治療方案，其中每月的6日(y+5)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(y)將其取出；(5-6天無環(huán)期)；試驗(yàn)組E:本發(fā)明月治療方案，其中每月的7日(z+3)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(z)將其取出；(6-7天無環(huán)期)；在篩選時(開始治療前一個月內(nèi))、3個月、6個月、9個月和12個月或者提前中止時進(jìn)行評價(jià)。在篩選訪視時，受試者提供病史和婦科病史，并接受體格檢查和婦科檢查，包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。在最后的研究訪視時再次進(jìn)行體格檢查和婦科檢查。另外，在篩選時和治療結(jié)束時進(jìn)行臨床安全性實(shí)驗(yàn)室檢測。在所有研究訪視時，測量血壓和體重。在篩選時進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查，以測定子宮內(nèi)膜的厚度，并在一年后重復(fù)此檢查。如果兩層子宮內(nèi)膜厚度為IO咖或以上，則取子宮內(nèi)膜活檢。在研究治療開始前和每次研究訪視時由受試者進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)，而且如果試驗(yàn)期間懷疑發(fā)生妊娠則也需進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)。在整個試驗(yàn)中記錄不良事件的發(fā)生情況和合并用藥的使用情況。在日記卡上記錄陰道出血方式和依從性。實(shí)施例6-安全性和功效試驗(yàn)n，n+3(其中n-l)應(yīng)用與實(shí)施例1-5中所用的相同的陰道環(huán)，進(jìn)行一項(xiàng)開放2組、隨機(jī)、組比較、多中心試驗(yàn)，以研究避孕效果、陰道出血特征、依從性、安全性和可接受性，將本發(fā)明的月治療方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案中在每月的4日(n+3)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(ii)將其取出。一千三百三十(1330)名健康絕經(jīng)前女性，篩選時為18至40歲，參加該試驗(yàn)l年，即接受本發(fā)明治療方案12個月或接受標(biāo)準(zhǔn)21〃治療方案13個治療周期。將這些女性分為兩(2)組試驗(yàn)組A:330名女性參加標(biāo)準(zhǔn)治療方案，她們應(yīng)用陰道環(huán)21天，隨后為7天的無環(huán)期(即無激素期)；試驗(yàn)組B:1000名女性參加本發(fā)明月治療方案，其中在每月的4日(n+3)插入陰道環(huán)，然后在下月的1日(n)將其取出(3-4天無環(huán)期)；在嬸選時(在開始治療前一個月內(nèi))、3個月、6個月、9個月和12個月或者提前中止時進(jìn)行評價(jià)。在篩選訪視時，受試者提供病史和婦科病史，并接受體格檢查和婦科檢查，包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。在最后的研究訪視時再次進(jìn)行體格檢查和婦科檢查以及宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。另外，在篩選時和治療結(jié)束時進(jìn)行臨床安全性實(shí)驗(yàn)室檢測。在所有研究訪視時，測量血壓和體重。在研究治療開始前和每次研究訪視時由受試者進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)，而且如果試驗(yàn)期間懷疑發(fā)生妊娠則也需進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)。在整個試驗(yàn)中記錄不良事件的發(fā)生情況和合并用藥的使用情況。在日記卡上記錄陰道出血方式和依從性。研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案相比，所觀察的治療方案的依從性非常高。實(shí)施例7-安全性和功效試驗(yàn)m，m+4(其中m-l)應(yīng)用與實(shí)施例1-5中所用的相同的陰道環(huán)，進(jìn)行一項(xiàng)基本上如實(shí)施例6所述的開放2組、隨機(jī)、組比較、多中心試驗(yàn)，以研究避孕效果、陰道出血特征、依從性、安全性和可接受性，將本發(fā)明的月治療方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案中在每月的5曰(m+4)插入陰道環(huán)，然后在下月的l日(m)將其取出。研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案相比，所觀察的治療方案的依從性非常高。實(shí)施例8-安全性和功效試驗(yàn)y,y+5(其中y-l)應(yīng)用與實(shí)施例1-5中所用的相同的陰道環(huán)，進(jìn)行一項(xiàng)基本上如實(shí)施例6所述的開放2組、隨機(jī)、組比較、多中心試驗(yàn)，以研究避孕效果、陰道出血特征、依從性、安全性和可接受性，將本發(fā)明的月治療方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案中在每月的6日(y+5)插入陰道環(huán)，然后在下月的l日(y)將其取出。研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案相比，所觀察的治療方案的依從性非常高。實(shí)施例9-安全性和功效試驗(yàn)z，z+6(其中z-l)應(yīng)用與實(shí)施例l-5中所用的相同的陰道環(huán)，進(jìn)行一項(xiàng)基本上如實(shí)施例6所述的開放2組、隨機(jī)、組比較、多中心試驗(yàn)，以研究避孕效果、陰道出血特征、依從性、安全性和可接受性，將本發(fā)明的月治療方案與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案進(jìn)行比較，本發(fā)明方案中在每月的7曰(z+6)插入陰道環(huán)，然后在下月的l日(z)將其取出。研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)21/7治療方案相比，所觀察的治療方案的依從性非常高。權(quán)利要求1一種人類女性避孕的方法，它包括在一個月份的數(shù)字日“n+3”的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日“n”當(dāng)天將其取出，其中“n”是一個月份中選自1-25的數(shù)字日，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。2—種人類女性避孕的方法，它包括在一個月份的數(shù)字日"m+4"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"m"當(dāng)天將其取出，其中"m，，是一個月份中選自l-24的數(shù)字日，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。3—種人類女性避孕的方法，它包括在一個月份的數(shù)字日"y+5"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"y"當(dāng)天將其取出，其中"y"是一個月份中選自l-23的數(shù)字日，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。4一種人類女性避孕的方法，它包括在一個月份的數(shù)字日"z+6"的當(dāng)天開始應(yīng)用一種劑型，并在下一月的數(shù)字日"z"當(dāng)天將其取出，其中"z，，是一個月份中選自l-22的數(shù)字日，而且其中將此方法重復(fù)進(jìn)行至少2個周期。5.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中該劑型為陰道環(huán)。6.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中開始應(yīng)用是陰道給藥。7.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中該劑型是一種貼片。8.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中該劑型含有雌激素和孕激素。9.一種權(quán)利要求8的方法，其中孕激素為依托孕烯，雌激素為雌二醇或其鹽或其酯，或者雌激素為炔雌醇。10.—種權(quán)利要求8的方法，其中孕激素為醋酸諾美孕酮，雌激素為雌二醇或其鹽或其酯，或者雌激素為炔雌醇。11.按照權(quán)利要求5的方法，其中該劑型由熱塑性材料制成。12.按照權(quán)利要求5的方法，其中該劑型包括一個或多個隔間。13.按照權(quán)利要求12的方法，其中每個隔間包括一層或多層。14.一種用于人類女性避孕的避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"n+3"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"n"數(shù)字日將其取出，其中"n"為一個月中1-25的數(shù)字曰。15.—種用于人類女性避孕的避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"m+4"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"m"數(shù)字日將其取出，其中"m"為一個月中1-24的數(shù)字日。16.—種用于人類女性避孕的避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"y+5"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"y"數(shù)字日將其取出，其中"y"為一個月中1-23的數(shù)字曰。17.—種用于人類女性避孕的避孕藥盒，其中包括至少兩個劑型，每個劑型用于兩個連續(xù)周期中的一個周期，而且在一個月的"z+6"數(shù)字日開始應(yīng)用每個劑型，在下一個月的"z"數(shù)字日將其取出，其中"z，，為一個月中1-22的數(shù)字日。18.按照權(quán)利要求14-17的避孕藥盒，它含有3個劑型。19.按照權(quán)利要求14-18的藥盒，其中該劑型為陰道環(huán)。20.按照權(quán)利要求14-17的藥盒，其中開始應(yīng)用是陰道給藥。21.按照權(quán)利要求14-18的藥盒，其中該劑型是一種貼片。22.按照權(quán)利要求14-17的藥盒，其中該劑型含有雌激素和孕激素。23.—種權(quán)利要求22的藥盒，其中孕激素為依托孕烯，雌激素為雌二醇或其鹽或其酯，或者雌激素為炔雌醇。24.—種權(quán)利要求22的藥盒，其中孕激素為醋酸諾美孕酮，雌激素為雌二醇或其鹽或其酯，或者雌激素為炔雌醇。25.按照權(quán)利要求19的藥盒，其中該劑型由熱塑性材料制成。26.按照權(quán)利要求19的藥盒，其中該劑型包括一個或多個隔間。27.按照權(quán)利要求26的藥盒，其中每個隔間包括一層或多層。28.—種給藥方案的提醒系統(tǒng)，它包括從一個月的1-25日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在3天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。29.—種給藥方案的提醒系統(tǒng)，它包括從一個月的l-24日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在4天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。30.—種給藥方案的提醒系統(tǒng)，它包括從一個月的1-23日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在5天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。31.—種給藥方案的提醒系統(tǒng)，它包括從一個月的l-22日中選擇一個特定的數(shù)字日，與月份無關(guān)，將此數(shù)字日作為總是取出劑型和在6天后總是開始應(yīng)用一個新劑型的數(shù)字日期。32.按照權(quán)利要求28-31的提醒系統(tǒng)，其中該劑型為陰道環(huán)。33.按照權(quán)利要求28-31的提醒系統(tǒng)，其中開始應(yīng)用是陰道給藥。34.按照權(quán)利要求28-31的提醒系統(tǒng)，其中該劑型是一種貼片。35.—種避孕方案，其中將激素施用規(guī)定的持續(xù)時間，其特征是周期持續(xù)時間的變化與周期開始當(dāng)月的天數(shù)相對應(yīng)。36.按照權(quán)利要求35的避孕方案，其中所規(guī)定的持續(xù)時間至少是3個月。全文摘要本發(fā)明提供避孕劑型的新方案。文檔編號A61F6/00GK101237836SQ200680028707公開日2008年8月6日申請日期2006年6月16日優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日發(fā)明者V·J·戴維斯申請人:歐加農(nóng)股份有限公司