專利名稱：新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法
新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物本發(fā)明涉及新的含有酮E環(huán)的氨基酯化的喜樹堿類似物化合物，涉及 它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。喜樹堿(CPT)， 一種自喜樹(Camptotheca accuminata)分離的生物堿， 為具有廣i普活性的抗癌成分。長(zhǎng)久以來，人們一直對(duì)該化合物的可溶性鹽 進(jìn)行研究以解決其不溶性的問題，但這些可溶性鹽都被證明沒有活性并且 是有毒的。另一個(gè)問題來自E環(huán)的不穩(wěn)定性。實(shí)際上，在生理介質(zhì)中，E環(huán)內(nèi)酯的 作用在于與開環(huán)(open)的羥基-酸形式保持平衡。后者是沒有活性的，還似 乎具有內(nèi)在的毒性[Cancer Research" 49, 1465(1989);同上，49, 5077(1989)。人們一直在努力對(duì)該環(huán)進(jìn)行修飾以使其能夠更加穩(wěn)定，尤其 是采用氮或硫原子代替環(huán)氧原子，但這些努力總是使得其藥理學(xué)活性損失， 這也證明了內(nèi)酯的重要性[Journal of Medicinal Chemistry, 32,715(1989)]。 CPT的E環(huán)的其它結(jié)構(gòu)^奮飾也有所描述，尤其是在EP 1101765的專利說明 書中。這些新的化合物的特征在于內(nèi)酯被環(huán)酮官能團(tuán)取代。本發(fā)明涉及在五元E環(huán)上具有酮官能團(tuán)的喜樹堿類似物，并且至少一 個(gè)芳族基團(tuán)直接或間接與至少一個(gè)選自喹啉基團(tuán)的Q、 C2、 C3、 C4和d3 的碳原子相連。該修飾使得本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性得到提高，特別是其細(xì)胞毒性。 因此，有可能在用于治療癌癥疾病的藥物的生產(chǎn)中采用它們。本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，還涉及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽<formula>formula see original document page 10</formula>* Alk代表烷基；* Rp R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、 炔基、多卣代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、 羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、 -(CH2)p-NRaRb、 -O-C(O)國(guó)NRaRb和-Z國(guó)Ar，其中-R代表烷基、烷氧基或M(任選在氮原子上被一或兩個(gè)烷基取代).. -1)為0-6的整數(shù)，-Ra和Rb獨(dú)立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；⑷芜x取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌咬基或哌溱基，這些環(huán)狀基團(tuán)中每一個(gè)可以任選被取代， -z代表鍵、氧原子、硫原子或選自-z，-s(o)- 、 -s(o)廣z，-和-Z，-(CRcRd)q-Z"誦的基團(tuán)，-Ar代表任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， -Z，和Z"可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NRe-或鍵，-Rc、 Rd和Re可以是相同或不同的，代表氫原子或烷基，-q代表l-6的整數(shù)， -1 代表1或2的整數(shù)，-或者R2、 R3、 R4和Rs中兩個(gè)相鄰基團(tuán)與攜有它們的碳原子一起形成 -T-(CRgRh)t-T，-，其中T和T，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Ri; Rg和Rh可以是相同或不同的，代表氫原子和離素原子；t為l-3的整 數(shù)；Ri代表氬原子、烷基或千基；* Rs。和R9。獨(dú)立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；* R^和R^獨(dú)立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相 鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷基團(tuán)；或者兩個(gè)成對(duì)基團(tuán)(Rso和RsO和/ 或(R90和RM)—起形成氧代基團(tuán)或基團(tuán)-O-(CH2)『O-， h為l -3的整數(shù)；* G代表基團(tuán)、XH或、X-C(X，)-Alk，-G，，其中 -*代表與(:7碳原子的連接位點(diǎn)，-X和X，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氛基或烷基M 基團(tuán)，-Alk，代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈； -6，代表氫原子或基團(tuán) 1^117，其中i) R6和R7彼此獨(dú)立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任 選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代 的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，ii) 或者R^和R7與氮原子一起形成5 - 8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)—N "^"、 -、V 或5 - ll元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán) ，其中-Y代表氮原子、氧原子或CH2基團(tuán)，并且.Rs代表氬原子、烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的 雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。可以理解的是，Ri至Rs基團(tuán)中至少一個(gè)是基團(tuán)-Z-Ar,且可以理解的是-術(shù)語烷基代表1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語鏈烯基代表含有l(wèi) - 3個(gè)雙鍵的2 - 6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；國(guó)術(shù)語炔基代表含有l(wèi)-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈； -術(shù)語亞烷基代表含有l(wèi) - 6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)基團(tuán)；國(guó)術(shù)語亞鏈烯基代表含有2 - 6個(gè)碳原子并且含有1 - 3個(gè)雙鍵的直鏈或 支鏈二價(jià)基團(tuán)；-術(shù)語亞炔基代表含有2 - 6個(gè)碳原子并且含有1 - 3個(gè)三鍵的直鏈或支 鏈二價(jià)基團(tuán)；-術(shù)語酰基代表含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；-術(shù)語烷氧基代表烷基-氧基基團(tuán)，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1 - 6 個(gè)碳原子；-術(shù)語酰氧基代表酰基-氧基基團(tuán)，其中?；鶠橹辨溁蛑ф溚榛驶?； -術(shù)語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈并含有 l-6個(gè)碳原子；-術(shù)語芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基代表芳基-烷 基、環(huán)烷基-垸基、雜芳基-烷基和雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基代表1-6個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語多囟代烷基代表含有l(wèi) -3個(gè)碳原子和1 - 7個(gè)鹵素原子的直鏈 或支鏈碳鏈；畫術(shù)語鹵素代表氟、氯、溴或硤?jiān)?；?guó)術(shù)語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基； -術(shù)語環(huán)烷基代表含有3 - 11個(gè)碳原子并任選含有1或2個(gè)不飽和鍵的單 環(huán)或雙環(huán)烴基團(tuán)；-術(shù)語雜芳基代表含有5 - ll個(gè)環(huán)成員并含有l(wèi) - 4個(gè)選自氮、氧和硫的 雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)中至少一個(gè)為芳族；-術(shù)語雜環(huán)烷基代表含有4 - ll個(gè)環(huán)成員并含有l(wèi) - 4個(gè)選自氮、氧和硫 的雜原子的單-或雙-環(huán)基團(tuán)，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的 不飽和的；-當(dāng)與芳基或芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及 雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基一起使用時(shí)，術(shù)語"任選取代的，，表示各個(gè)芳基、 環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基可以衫L1 - 3個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取 代基所取代鹵素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺 ?；?、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個(gè)烷基取代)、酰基、 甲酰基、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個(gè)烷基取代)、酰M(在氮原子上任選被1或2個(gè)烷基取代)、烷氧基羰基、氣基和磺基；-當(dāng)與p比咯基、哌咬基或派噪基一起使用時(shí)，術(shù)語"任選取代的，，表示所述基團(tuán)可以被l - 3個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。本發(fā)明的一個(gè)有利的方面涉及式(I)化合物，其中Alk代表乙基。 本發(fā)明的另 一個(gè)有利的方面涉及式(I)化合物，其中Rso和R^—起形成氧代基團(tuán)，或者其中R9o和Rw—起形成氧代基團(tuán)，或者其中Rso和R^還有R卯和R^形成兩個(gè)氧代基團(tuán)。更有利的是，R8。和R^—起形成氧代基團(tuán)，R90和R9i均代表氫原子。優(yōu)選的式(I)化合物為其中Rs代表氫原子的那些化合物。其它優(yōu)選的式(I)化合物為其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基(優(yōu)選亞曱二氧基)的那些化合物。有利的式(I)化合物為那些其中R2代表氫原子的化合物。本發(fā)明的特別有利的方面涉及式(I)化合物，其中Ri代表任選取代的芳基或任選取代的芳烷基(優(yōu)選任選取代的苯基)。本發(fā)明化合物另 一個(gè)優(yōu)選的方面涉及其中G代表羥基的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物另 一個(gè)優(yōu)選的方面涉及其中G代表、X-C(X，)-Alk，-G，， 其中G，代表氫原子的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明另 一 個(gè)有利的方面涉及式(I)化合物，其中G代表 *-X-C(X，)-Alk，-NR6R7,其中R6和R7與氮原子一起形成5 - 8元(更優(yōu)選6-元)—N ^"、單環(huán)(最好是飽和的)雜環(huán)烷基 、 ，其中Y代表氮原子、氧原子 或CH2基團(tuán)(更優(yōu)選CH2) ， Rg代表氫原子或烷基(更優(yōu)選氫原子)。其它優(yōu)選的化合物是那些屬于通式(I)的化合物，其中Alk'代表亞烷基 (更優(yōu)選-CH2-CH2-)。本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為那些其中X和X'(相同或不同)代表氧原子 或硫原子(更優(yōu)選氧原子)的化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基-13-(4-曱基 苯基)-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l，2-b查啉-8，10-二酮。本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于采用式(II) 化合物(根據(jù)EP 1101765所述合成)作為原料(II)其中Alk、 Rp R2、 R3、 R4、 R5、 Rso、 Rsi、 R卯和R9i如式(I)所定義， 其中C7位上的羥基被轉(zhuǎn)化為X"H，其中X"代表SH、氨基或烷基M， 得到式(III)化合物(瓜)，X,'H其中Alk、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rso、 Rsi X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應(yīng)試劑(IV)縮合:z息，/SPR90和R^如式(I)所定義，其中G，、 AIk，和X'如式(I)所定義，gp為離去基團(tuán)，例如Hal、 OH、 SH、 NR'R"或OC(O)R，，其中R'和R"代表烷基， 得到式(I)化合物，可以理解，為了簡(jiǎn)化上述步驟，Rs。、 R81、 R9o和R^上存在的反應(yīng)基團(tuán) 可以采用傳統(tǒng)的保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)去保護(hù)，在這些相 同位置上存在的羥基可以通過常規(guī)化學(xué)方法氧化為氧代基團(tuán)，相反，在這 些相同位置上的氧代基團(tuán)可以通過常規(guī)還原試劑在合成過程中的任何適當(dāng) 的時(shí)間點(diǎn)還原，并且，當(dāng)這些基團(tuán)中的兩個(gè)一起形成鍵時(shí)，后者可以在本 領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適當(dāng)?shù)娜魏螘r(shí)間點(diǎn)引入以有利于合成，該式(I)化合物曙如果需要，可以采用常規(guī)純化技術(shù)純化； -如果適當(dāng)?shù)脑?，可以采用常?guī)分離技術(shù)分離為其立體異構(gòu)體； -如果需要，可以采用藥學(xué)上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。 在本發(fā)明的藥用組合物中，特別需要提及的是那些適用于口服、胃腸外或鼻腔給藥的組合物，片劑或糖丸、含片、膠嚢、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)④浉?、皮膚用凝膠等。使用的劑量取決于患者的年齡和體重，疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥的途徑，可以是口服、鼻腔、直腸或胃腸夕卜(特別是靜脈給藥)給藥。單位劑量的范圍通常在每24小時(shí)0.1 - 500mg之間，在此期間給藥l - 3次治療。 下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，并非以任何方式對(duì)其加以限定。 在實(shí)施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)和制備可以通過常規(guī)色鐠技術(shù)進(jìn)行確定(紅外、NMR、質(zhì)譜等)。1101765的專利說明書中描述的反應(yīng)條件下進(jìn)行合成，采用技術(shù)人員熟知的 前述文獻(xiàn)應(yīng)用于本發(fā)明化合物。實(shí)施例l: 7-乙基-7-羥基-2,3-亞曱二氧基-13-(4-甲基苯基)-9,12-二氫 -7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并l，2-b壹啉-8，10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實(shí)施例11所述的方法制備該目標(biāo)化合 物，采用2-溴-3-溴曱基-4-(4-曱基苯基)-6,7-亞曱二氧基-會(huì)啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞曱二氧基會(huì)啉。 元素微量分析C% H% N%計(jì)算值 72.09 4.75 6.01 實(shí)測(cè)值71.33 4.34 6.04實(shí)施例2: 7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基-13-(4-甲氧基苯基)-9，12-二氫 -7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b會(huì)啉-8,10-二酮根據(jù)實(shí)施例l所述的方法制備該目標(biāo)化合物，采用2-溴-3-溴曱基-4-(4-曱氧基苯基)-6，7-亞甲二氧基會(huì)啉代替2-溴-3-溴甲基-4-(4-甲基苯基)-6,7-亞 曱二氧基奮啉。實(shí)施例3: 7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-(4-甲基苯基)-8,10-二氧代 -8，9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l,2-b會(huì)啉-7-基3-哌^!^基丙酸 酯向2mmol實(shí)施例l化合物的150ml二氯甲烷懸浮液中連續(xù)加入1.13g(7.2 mmol) 3-哌<^基丙酸、2.28 g(12.7 mmol)l-(3-二甲基氮基丙基)-3-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽和0.34 g(2.78 mmol)4-二甲基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物于室溫下 攪拌24小時(shí)，然后過濾。將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，經(jīng) 硫酸鎂干燥。真空濃縮溶劑后，將殘留物溶于含有30%乙醇的二氯甲烷中。 加入0.571111的1>[鹽酸，濾出形成的沉淀物并自乙腈中重結(jié)晶得到目標(biāo)化合 物。實(shí)施例4: 7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-(4-甲氧基苯基)-8，10-二氧代 -8，9，10，12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[1，2-1)奮啉-7-基3-六氫環(huán)戊二 烯并[cl吡p知2(lH)-基丙酸酯根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備目標(biāo)化合物，自實(shí)施例2化合物開始，采 用3-六氫環(huán)戊二烯并[c吡咯-2(lH)-基丙酸代替3-哌t基丙酸。實(shí)施例5: 7-乙基-2，3-二氟亞曱二氧基-7-羥基-13-(4-甲基苯基)-9,12-二 氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-1)壹#"8，10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實(shí)施例11所述的方法制備該目標(biāo)化合 物，采用2-溴-3-溴曱基-4-(4-甲基苯基)-6,7-二氟亞甲二氧基壹啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞曱二氧基奮啉。實(shí)施例6: 7-乙基-2,3-亞甲二氧基-7-羥基-13- [4-( 二甲基氨基)苯 基]-9，12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l,2-b奎啉-8,10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實(shí)施例11所述的方法制備該目標(biāo)化合 物，采用2-溴-3-溴曱基-4-4-(二甲基絲)苯基H，7-亞甲二氧基會(huì)啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞甲二氧基查啉。實(shí)施例7: 7-乙基-7-羥基-2，3-亞甲二氧基-13-苯基-9，12-二氫-7H-環(huán)戊 二烯并[6,7]中氮茚并[l,2-b]會(huì)啉-8，10-二酮根據(jù)專利說明書EP 1 101 765中實(shí)施例11所述的方法制備該目標(biāo)化合 物，采用2-溴-3-溴甲基-4-苯基-6,7-亞甲二氧基奮啉代替2-溴-3-溴曱基-6,7-亞甲二氧基奮啉。藥理學(xué)研究實(shí)施例A:體外活性研究鼠白血病L1210和人結(jié)腸癌HCT116和HT29用于體外研究。將細(xì)胞在 RPMI 1640完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中含有10。/。胎牛血清、2mM谷 氨酰胺、50單位/ml的青霉素、50/tg/ml的鏈霉素和10mMHepes(pB^7.4)。 將細(xì)胞涂布于微量板上，并暴露在細(xì)胞毒化合物中4倍增時(shí)間，也就是說48 小時(shí)(L1210)或96小時(shí)(HCT116和HT29)。然后通過比色定量分析 Microculture Tetrazolium Assay(J. Carmichad等,Cancer Res. ; 10-47, 936-942,(1987))定量測(cè)定存活細(xì)胞的數(shù)量。結(jié)果用術(shù)語ICso表示(能夠抑制 被處理細(xì)胞增殖達(dá)50%的細(xì)胞毒試劑的濃度)。本發(fā)明化合物似乎是強(qiáng)有力的細(xì)胞毒試劑，ICso值顯著低于lpiM。例如，實(shí)施例1化合物的1<:5()值為3.211]\1(11129),實(shí)施例6化合物的ICso 值為4.7nM(HT29)和10.4nM(L1210)。實(shí)施例B:藥用組合物制備1000片片劑，每一片含有10mg活性成分實(shí)施例l化合物.......................................................................10g羥丙基纖維素.........................................................................2g小麥淀粉.................................................................................10g乳糖 ............................................................................. 100g硬硬月旨酸鎂.........................................................................滑石粉................................................................................ 3g。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽其中●Alk代表烷基；●R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、-(CH2)p-NRaRb、-O-C(O)-NRaRb和-Z-Ar，其中-R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個(gè)烷基取代)，-p為0-6的整數(shù)，-Ra和Rb獨(dú)立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；?、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，這些環(huán)狀基團(tuán)中每一個(gè)可以任選被取代，-Z代表鍵、氧原子、硫原子或選自-Z’-S(O)-、-S(O)r-Z’-和-Z’-(CRcRd)q-Z”-的基團(tuán)，-Ar代表任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，-Z’和Z”是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NRe-或鍵，-Rc、Rd和Re是相同或不同的，代表氫原子或烷基，-q代表1-6的整數(shù)，-r代表1或2的整數(shù)，-或者R2、R3、R4和R5中兩個(gè)相鄰基團(tuán)與攜有它們的碳原子一起形成-T-(CRgRh)t-T’-，其中T和T’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Ri；Rg和Rh是相同或不同的，代表氫原子和鹵素原子；t為1-3的整數(shù)；Ri代表氫原子、烷基或芐基；●R80和R90獨(dú)立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；●R81和R91獨(dú)立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷基團(tuán)；或者兩個(gè)成對(duì)基團(tuán)(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧代基團(tuán)或基團(tuán)-O-(CH2)t1-O-，t1為1-3的整數(shù)；●G代表基團(tuán)*-XH或*-X-C(X’)-Alk’-G’，其中-*代表與C7碳原子的連接位點(diǎn)，-X和X’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基團(tuán)，-Alk’代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈；-G’代表氫原子或基團(tuán)NR6R7，其中i)R6和R7彼此獨(dú)立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，ii)或者R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)或5-11元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基團(tuán)，并且R8代表氫原子、烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。可以理解的是，R1至R5基團(tuán)中至少一個(gè)是基團(tuán)-Z-Ar，且可以理解的是-術(shù)語烷基代表1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語鏈烯基代表含有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語炔基代表含有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語亞烷基代表含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)基團(tuán)；-術(shù)語亞鏈烯基代表含有2-6個(gè)碳原子并且含有1-3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈二價(jià)基團(tuán)；-術(shù)語亞炔基代表含有2-6個(gè)碳原子并且含有1-3個(gè)三鍵的直鏈或支鏈二價(jià)基團(tuán)；-術(shù)語?；砗?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；-術(shù)語烷氧基代表烷基-氧基基團(tuán)，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個(gè)碳原子；-術(shù)語酰氧基代表?；?氧基基團(tuán)，其中?；鶠橹辨溁蛑ф溚榛驶?；-術(shù)語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個(gè)碳原子；-術(shù)語芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基代表芳基-烷基、環(huán)烷基-烷基、雜芳基-烷基和雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基代表1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語多鹵代烷基代表含有1-3個(gè)碳原子和1-7個(gè)鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈；-術(shù)語鹵素代表氟、氯、溴或碘原子；-術(shù)語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基；-術(shù)語環(huán)烷基代表含有3-11個(gè)碳原子并任選含有1或2個(gè)不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)烴基團(tuán)；-術(shù)語雜芳基代表含有5-11個(gè)環(huán)成員并含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)中至少一個(gè)為芳族；-術(shù)語雜環(huán)烷基代表含有4-11個(gè)環(huán)成員并含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單-或雙-環(huán)基團(tuán)，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的不飽和的；-當(dāng)與芳基或芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基一起使用時(shí)，術(shù)語“任選取代的”表示各個(gè)芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基可以被1-3個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個(gè)烷基取代)、?；?、甲?；?、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個(gè)烷基取代)、酰氨基(在氮原子上任選被1或2個(gè)烷基取代)、烷氧基羰基、羧基和磺基；-當(dāng)與吡咯基、哌啶基或哌嗪基一起使用時(shí)，術(shù)語“任選取代的”表示所述基團(tuán)可以被1-3個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。
2. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Alk代表乙基。
3. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R卯和Rm—起形成氧代基團(tuán)， 或者其中R9o和Rw—起形成氧代基團(tuán)，或者其中R8o和R^以及R9o和Rm形成 兩個(gè)氧代基團(tuán)。
4. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R"戈表氫原子。
5. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及 其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
6. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R2代表氫原子。
7. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Ri代表任選取代的芳基或任 選取代的芳烷基。
8. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中G代表羥基。
9. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中G代表、X-C(X，)-Alk，-G，， 其中G，代表氫原子。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中G代表 *-X-C(X，)-Alk，-NR6R7，其中R6和R7與氮原子一起形成5 - 8元單環(huán)雜環(huán)烷
11. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Alk，代表亞烷基。
12. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中X和X，是相同或不同的，代 表氧原子或硫原子。
13. 權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其 與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，為7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基 國(guó)13-(4陽(yáng)甲基苯基)-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b]喹啉-8,10-二酮。
14. 制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于采用根據(jù)EP 1101765中所述合成的式(II)化合物作為原料其中Alk、 R" R2、 R3、 R4、 R5、 Rso、 R81、 R卯和R^如式(I)所定義，，其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基團(tuán)，Rs代表氫原子或烷基。其中C7位上的幾基被轉(zhuǎn)化為X"H，其中X"代表SH、絲或烷基絲, 得到式(III)化合物其中Alk、 R" R2、 R3、 R4、 Rs、 Rso、 Rsi、 R90和R91如式(I)所定義, X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應(yīng)試劑(IV)縮合其中G，、 Alk，和X'如式(I)所定義，gp為離去基團(tuán)，例如Hal、 OH、 SH、 NR'R"或OC(O)R'，其中R'和R"代表烷基， 得到式(I)化合物，可以理解，為了簡(jiǎn)化上述步驟，Rs。、 R81、 R卯和RM上存在的反應(yīng)基團(tuán) 可以采用傳統(tǒng)的保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)去保護(hù)，在這些相 同位置上存在的羥基可以通過常規(guī)化學(xué)方法氧化為氧代基團(tuán)，并且相反， 在這些相同位置上的氧代基團(tuán)可以通過常規(guī)還原試劑在合成過程中的任何 適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)還原，并且，當(dāng)這些基團(tuán)中的兩個(gè)一起形成鍵時(shí)，后者可以 在本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適當(dāng)?shù)娜魏螘r(shí)間點(diǎn)引入以有利于合成，該式(I)化合物誦如果需要，可以采用常規(guī)純化技術(shù)純化；-如果適當(dāng)?shù)脑?，采用常?guī)分離技術(shù)分離為其立體異構(gòu)體；-如果需要，采用藥學(xué)上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
15.藥用組合物，該藥用組合物單獨(dú)含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，或者同時(shí)含有一或多種惰性、無毒、藥學(xué) 上可接受的賦形劑或載體。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權(quán)利要求l -13中任一項(xiàng)的活性成分，用于生產(chǎn)治療癌癥疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)化合物，在式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈₀、R₉₀、R₈₁、R₉₁、Alk和G如說明書所定義，它們可用作藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK101238133SQ200680028657
公開日2008年8月6日 申請(qǐng)日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日
發(fā)明者A·皮埃爾, G·拉維埃勒, J·?？寺? P·奧特非葉, S·萊昂斯 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室