專利名稱：一種能小腸定位給予避孕藥物的口服劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種能小腸定位給予避孕藥物的口服劑，該劑型是在固體口服避孕藥制 劑的外層包上一層或多層包衣或直接使用延遲溶解的膠囊，使該劑型在胃酸中不溶解， 而在酸度接近中性的小腸部位溶解，從而使藥物在腸中開始釋放、吸收，能成功防止口 月艮避孕藥物因胃溶而常引起的嘔吐，以及因嘔吐而導(dǎo)致藥物劑量不準(zhǔn)、最終避孕失敗的 情況。本發(fā)明還涉及該小腸定位給予避孕藥物的口服劑的制備方法。
背*技術(shù)
口服避孕藥是世界范圍內(nèi)使用廣泛的避孕方法之一。主要有短效口服避孕藥、長效 口'服避孕藥、探親避孕藥和緊急避孕藥幾大類。
'目前全球范圍內(nèi)開發(fā)上市最受消費(fèi)者歡迎的口服避孕藥如下:
品牌名活性成分劑型制造商
Yasmin0.03mg炔雌醇+ 3mg屈螺酮片劑先靈公司
Ortho Evranorelgestromin +炔 雌醇復(fù)方貼劑片劑強(qiáng)生公司
Ortho-Tri-Cyclen Lo諾孕酯+炔雌醇片劑強(qiáng)生公司
Mir6tia左旋甲炔諾酮片劑先靈公司
Ortho-Tri-Cyclen諾孕酯+炔雌醇片劑強(qiáng)生公司
以上藥物都均已進(jìn)口國內(nèi)上市銷售，除此之外，市場上仍有有以下國產(chǎn)及進(jìn)口品牌-:
(1) 復(fù)方炔諾酮(口服避孕片1號(hào)，國產(chǎn))含炔諾酮(norethistemne)0.625mg，炔雌醇或 乙炔雌二醇(ethinyl estradiol, EE)0.035rag。
(2) 復(fù)方甲地孕酮(口服避孕片2號(hào)，國產(chǎn))含甲地孕酮(megestrol)lmg，炔雌醇0.035rag。
(3) 口服避孕片0號(hào)(國產(chǎn))含炔諾酮0.3mg，甲地孕酮0.5mg，炔雌醇0.035mg。
(4) 復(fù)方18甲基炔諾酮(國產(chǎn))含18甲基炔諾酮0.3mg，炔雌醇0.03mg。(5) 復(fù)方左旋18甲基炔諾酮(國產(chǎn))含左旋18甲基炔諾酮0.15mg，炔雌醇0.03mg。
(6) 媽富隆(Marvelcn，進(jìn)口)含地索高諾酮(desogestrel)150ug，炔雌醇30ug。
(7) 敏定偶(進(jìn)口)含孕二烯酮(gestodene)75ug，炔雌醇30ug。
(8) 復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35，進(jìn)口)每片含醋酸環(huán)丙孕酮2.0mg，炔雌醇0. 035mg。 其中納入2004年版《政府采購目錄》的口服避孕藥及生產(chǎn)廠家如下
藥品名稱 生產(chǎn)廠家 短效口服避孕藥~~復(fù)方左炔諾孕酮片 北京紫竹藥業(yè)
(levonorgestrel compourd) 南京白敬宇制藥廠
湖北中天愛百顆藥業(yè) 復(fù)方炔諾酮片 浙江仙琚制藥股份~~" (anorethisterone) 上海信誼康捷藥業(yè)司
三相避孕片 華西醫(yī)科大學(xué)制藥廠
復(fù)方醋酸甲地孕酮片 上海信誼康捷藥業(yè)~~ (megestrol acetate)
速效口服避孕藥~~左炔諾孕酮片 北京紫竹藥業(yè)
醋酸甲地孕酮片(探親避孕上海信誼康捷藥業(yè)^ 片l號(hào))
炔諾酮滴丸(探親避孕丸)~~天津力生制藥股份~~
輔助口服避孕藥~~炔雌醇片 上海信誼康捷藥業(yè)~~
雖然口服避孕藥的種類從最初的幾種發(fā)展到目前上述的十幾種，從第l代發(fā)展到到 今天的第3代，讓避孕效果得到了明顯地提高，副反應(yīng)也明顯降低，帶來了很多新型的 口服避孕藥物，但是藥物帶來的不良反應(yīng)依然存在，包括惡心、嘔吐、眩暈、水腫、月 經(jīng)延遲或月經(jīng)量減少、點(diǎn)狀出血或突破性出血、性欲改變等一系列反應(yīng)。
目前的市面上的口服避孕藥物如左炔諾孕酮、米非司酮、曲螺酮、炔雌醇、地諾孕 酮、孕二烯酮等藥物在體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間一般為1-3小時(shí)，在此期間，有相當(dāng)比例的藥物 劑量存在消化道中未被吸收，假如此時(shí)發(fā)生嘔吐(避孕藥物引起的嘔吐一般發(fā)生在服藥 后30分鐘至3小時(shí)內(nèi))，會(huì)有一定劑量的藥物被嘔吐出。
4目前大部分口服避孕藥物的說明書中， 一般提示當(dāng)嘔吐發(fā)生時(shí)，補(bǔ)服相同劑量的藥 物，但實(shí)際使用過程中，經(jīng)常發(fā)生以下情況-
(1) 補(bǔ)服的是單次整個(gè)服用劑量，而嘔吐?lián)p失的僅僅是部分劑量，從而導(dǎo)致實(shí)際 服用藥物過量，不良反應(yīng)增加。
(2) 部分患者未補(bǔ)服藥物，結(jié)果因?yàn)閲I吐導(dǎo)致藥物劑量不足，導(dǎo)致最終避孕失敗。
(3) 補(bǔ)服藥物，但再次發(fā)生嘔吐，由此再次發(fā)生上述兩種情況中的一種。 尚沒有較好的防止或治療口服避孕導(dǎo)致嘔吐的方法或?qū)Ｓ盟幬铮M管目前所使用
的主要固體口服避孕藥物的含量己經(jīng)大幅度下降，但這些不良反應(yīng)，尤其是惡心、嘔吐 仍然頻繁發(fā)生，而嘔吐又會(huì)導(dǎo)致藥物劑量不準(zhǔn)、最終避孕失敗的情況發(fā)生，因此，除了 開發(fā)新型的口服避孕藥物，目前亟待解決的一個(gè)重要問題就是如何防止服用口服避孕 藥物所致的惡心嘔吐不良反應(yīng)，或者防止因?yàn)閲I吐而導(dǎo)致藥物的損失。
經(jīng)過長期的實(shí)驗(yàn)與研究，我們成功地通過讓避孕藥物不在胃中溶解，而改在腸道 吸收，能有效地防止嘔吐帶來的藥物劑量損失，從而減少因?yàn)閲I吐導(dǎo)致的避孕失敗。

發(fā)明內(nèi)容
''本發(fā)明的目的在于提供一種能小腸定位給予避孕藥物的口服劑，以成功防止口服避孕 藥,因胃溶而常引起的嘔吐，以及因嘔吐而導(dǎo)致藥物劑量不準(zhǔn)、最終避孕失敗的情況。 本發(fā)明還提供該制劑的制備方法。
本發(fā)明的特征在于，小腸定位避孕藥是在固體口服避孕藥制劑的外層包上一層或多 慮包衣或直接使用延遲溶解的膠囊，使該劑型在胃酸中不溶解，而在酸度接近中性的小 腸部位溶解，從而使藥物在腸中開始釋放、吸收，達(dá)到藥物不在胃中釋放，減少藥物為 刺激而引起嘔吐，即使發(fā)生嘔吐，藥物也因?yàn)椴辉谖钢卸谀c道，也不會(huì)導(dǎo)致嘔吐引起 劑量損失和減少，因此可以成功避免嘔吐帶來的避孕失敗。
本發(fā)明的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，通過在口服固體制劑的外層加上一層 腸高PH生理環(huán)境溶解適宜的聚合物包衣材料，包衣，口服后藥片在胃內(nèi)酸性環(huán)境中保持 不崩解，而在到達(dá)人體小腸后才幵始在堿性環(huán)境中崩解、吸收，能避免將藥物有效成份
從'胃內(nèi)嘔出，(注內(nèi)服緊急避孕藥常會(huì)引發(fā)類早孕反應(yīng)，將藥片直接嘔吐出體外)，
從而確保有效劑量，保證藥物有效率，只需在避孕失敗或無保護(hù)同房后的72小時(shí)之內(nèi) 服用一片，可達(dá)到完美的避孕效果。
本發(fā)明的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型腸溶吸收，不在胃溶，不用擔(dān)心嘔吐， 不用反復(fù)補(bǔ)服， 一片輕松避孕，比普通的胃溶片緊急避孕藥更有效、更安全、更方便。讓所有避孕女性無須為發(fā)生嘔吐而反復(fù)多次補(bǔ)服藥品，也不用因嘔吐導(dǎo)致劑量偏差、影 響避孕效果而恐懼不安，服藥后能夠以輕松狀態(tài)投入正常工作和生活， 一片高效避孕， 省事、省時(shí)、省錢。
本發(fā)明所用述的避孕藥物選自下列左炔諾孕酮、炔雌醇、曲螺酮、米非司酮、米 索前列醇、地諾孕酮的任意一種或者兩種組成的復(fù)方。
本發(fā)明所用的包衣材料包括下列醋酸纖維素類、乙基纖維素類、羥甲基纖維素鹽 類、羥丙甲纖維素鹽類、聚丙烯酸樹脂類、交聯(lián)海藻酸鹽類中的任意一種或多種組成的 浪合物。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但并不應(yīng)將此理解為上述主題的范圍僅限于以 下實(shí)施例。
實(shí)施例l
瑪螺酮炔雌醇腸溶片
炔雌醇0.03g
屈螺酮3g
乳糖80g
聚乙烯吡咯垸酮5g
羧甲基纖維素鈉10g
淀粉20g
微晶纖維素50g
混勻以上物料，加水制粒，烘干、整粒，壓成1000粒直徑為8mm的圓形片劑，每片中 含有炔雌醇0.03mg和屈螺酮3mg 。
同時(shí)，用85%的乙醇作為溶劑，用含鄰苯二甲酸醋酸纖維素專用包衣材料配置成10-15% 的懸浮液，混勻后，在制成的片劑外包上一層。所制成的包衣片劑在750ml的0.1N的鹽酸 (PH1)中攪拌2小時(shí)，沒有任何崩解或溶出不大于10%;在0.2N的磷酸鈉溶液中(用1N 的HCL/NaOH調(diào)節(jié)PH至6.8;加入5g十二垸基硫酸鈉)，所制成的包衣片劑與其中攪拌， IO分鐘左右崩解完全，1小時(shí)后取樣測定炔雌醇和屈螺酮的溶出率分別大于80%。賣施例2
米非司酮腸溶片/膠囊
米非司酮25g
乳糖70g
聚乙烯吡咯烷酮10g
羧甲基纖維素鈉8g
淀粉10g
硬脂酸鎂15g
(1) 混勻以上物料，加水制粒，烘干、整粒，壓成1000片，每片含有米非司酮25mg。 同時(shí)，用80%的乙醇作為溶劑，用含鄰苯二甲酸醋酸纖維素專用包衣材料配置成10-15%
的懸浮液，混勻后，在制成的片劑外包上一層。 或者
(2) 混勻以上物料，加水制粒，烘干、整粒灌入國家批準(zhǔn)的腸溶型3號(hào)膠囊，每粒膠囊含有 米非司酮25mg。
(3) 將以上所制成的包衣片劑或膠囊在750ml的0.1N的鹽酸(PH1)中攪拌2小時(shí)，沒有 任何崩解或溶出不大于10%;在0.2N的磷酸鈉溶液中(用1N的HCL/NaOH調(diào)節(jié)PH至6.8; 加入，5g十二垸基硫酸鈉)，所制成的包衣片劑或膠囊與其中攪拌，IO分鐘左右崩解完全，1 小時(shí)后取樣測定米非司酮的溶出率大于80%。
實(shí)施例3
復(fù)方左炔諾孕酮腸溶片
炔雌醇0.15g
左炔諾孕酮0.03g
乳糖8 0g
聚乙烯吡咯烷酮5g
羧甲基纖維素鈉10g
淀粉20g
7微晶纖維素 50g
混勻以上物料，加水制粒，烘干、整粒，壓成1000粒直徑為8mm的圓形片劑，每片中 含有炔雌醇0.15mg和左炔諾孕酮0.03mg 。
同時(shí)，用85%的乙醇作為溶劑，用含鄰苯二甲酸醋酸纖維素專用包衣材料配置成10-15% 的懸浮液，混勻后，在制成的片劑外包上一層。所制成的包衣片劑在750ml的0.1N的鹽酸 (PH1)中攪拌2小時(shí)，沒有任何崩解或溶出不大于10%;在0.2N的磷酸鈉溶液中(用1N 的HCL/NaOH調(diào)節(jié)PH至6.8;加入5g十二烷基硫酸鈉)，所制成的包衣片劑與其中攪拌， IO分鐘左右崩解完全，1小時(shí)后取樣測定炔雌醇和左炔諾孕酮的溶出率分別大于80%。
權(quán)利要求
1.小腸定位給予避孕藥物的口服劑及其制備方法，所述小腸定位給予避孕藥物的口服劑型是為一種在胃酸中不溶解、而在酸度接近中性的小腸部位溶解的劑型，其特征在于，所述劑型是在固體口服避孕藥制劑的外層包上一層或多層包衣或直接使用延遲溶解的膠囊而制得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于，所述的包衣材料選自下列醋酸纖維素類、乙基纖維素類、羥甲基纖維素鹽類、羥丙甲纖維素鹽類、聚丙烯酸樹脂類、交聯(lián)海藻酸鹽類中的任意一種或多種組成的混合物。
3 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于，所述的避寧藥物選自下列左炔諾孕酮、炔雌醇、曲螺酮、米非司酮、米索前列醇、地諾孕酮的任意一種或者兩種組成的復(fù)方。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)避孕藥物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)米非司酮。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)曲螺酮及0.001~5% (重量)炔雌醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)左炔諾孕酮及0.001~5% (重量)炔雌醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于 所述的劑型包括以膠囊、片劑、微球?yàn)榛A(chǔ)的口服制劑或適于包衣的固體口服制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)中所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于， 在PH1-2的酸性介質(zhì)中2小時(shí)內(nèi)不發(fā)生崩解，在PH6.8的近中性介質(zhì)中60分鐘溶出達(dá) 80%以上。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)中所述的小腸定位給予避孕藥物的口服劑型，其特征在于 以每一種避孕活性成分混合后制粒再制成固體制劑，或?qū)⑺斜茉谢钚猿煞址謩e制粒后 混合再制成固體制劑，或?qū)⒉煌茉谢钚猿煞种瞥晒腆w制劑(如片劑)后再制成復(fù)合制 劑(如多層復(fù)合制劑)，或直接制成延遲釋放顆粒(如微球)后再制成片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能小腸定位給予避孕藥物的口服劑，還涉及其制備方法。本發(fā)明的小腸定位避孕藥是在固體口服避孕藥制劑的外層包上一層或多層包衣或直接使用延遲溶解的膠囊，使該劑型在胃酸中不溶解，而在酸度接近中性的小腸部位溶解，從而使藥物在腸中開始釋放、吸收，能成功防止口服避孕藥物因胃溶引起的嘔吐，導(dǎo)致藥物劑量不準(zhǔn)、導(dǎo)致避孕失敗的情況。
文檔編號(hào)A61K31/567GK101596172SQ20091008830
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者華 畢, 王建航, 謝曉東 申請(qǐng)人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司