專利名稱：人參皂甙Rb₁新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥單體的新的制藥應用，特別涉及人參皂甙Rb1的新的制藥應用。
背景技術(shù)：
關(guān)于人參皂甙Rb1的研究較多CN99814933. 0提供了用于抑制編程性細胞死亡或類編程性細胞死亡的含有人參 皂甙Rb1或其鹽藥物組合物，這些組合物能促進細胞死亡抑制性基因產(chǎn)物Bcl-^的表達，和 抑制編程性細胞死亡或類編程性細胞死亡。CN99816228. 0公開了含有人參皂甙Rb1,或其鹽的靜脈內(nèi)用藥的制劑，該制劑可用 作血管再生和/或再造促進劑，和繼發(fā)性神經(jīng)組織變性抑制劑。這些制劑特別可用于腦中 風后的腦血管網(wǎng)絡(luò)的再生和/或再造，以及用于抑制繼發(fā)性神經(jīng)組織變性。CN02158283. 1公開了人參皂甙Rb1用作腎綜合征出血熱疫苗的佐劑，可提高疫苗 誘導的中和抗體效價和細胞免疫反應，增強疫苗的免疫效力。CN200410010835. 1公開了人參皂甙單體Rb1在制備治療心肌細胞損傷藥物中的應 用。是將人參皂甙單體Rb1作為在離子通道水平提供新型的拮抗內(nèi)皮素-1的鈣通道阻斷劑 的一種中藥新藥，以及提供對內(nèi)皮素導致心肌細胞Ca2+超負荷而破壞心肌細胞超微結(jié)構(gòu)保 護作用的應用。該發(fā)明對抗內(nèi)皮素-1導致心肌細胞Ca2+超負載有明顯的抑制作用，并明顯 的改善對心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的損傷作用。Rb1 (300 μ mol/kg)劑量組抑制內(nèi)皮素_1 (50nmol/ kg)引起的L-型Ca2+通道電流增幅達47. 53 % ；Rb1 (400 μ mol/kg)劑量組抑制內(nèi)皮 素-1 (50nmol/kg)引起的L-型單Ca2+通道開放概率達23. 46%;Rbl (300 μ mol/kg)劑量組 抑制內(nèi)皮素"I (5nmol/kg)引起的延遲外向K+通道電流增幅達58. 5% ；Rb1 (100 μ mol/kg) 劑量組抑制內(nèi)皮素-1 (60nmol/kg)引起的心肌細胞Ca2+濃度降低達65. 07%。本發(fā)明提供人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血及抗缺氧藥物中的應用

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血藥物中的應用。本發(fā)明目的在于提供人參皂甙Rb1在制備抗缺氧藥物中的應用。本發(fā)明的技術(shù)方案為 人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血藥物中的應用，其中人參皂甙Rb1恢復心肌缺血 時II導聯(lián)心電圖P波、ST以及T波的改變；本發(fā)明中用于大鼠人參皂甙Rb1的劑量為6 8mg/kg，優(yōu)選為7. 5mg/kg。根據(jù)大鼠與人用劑量的醫(yī)學換算關(guān)系，大鼠使用劑量約為人用劑 量的7倍，人日用量為0. 8mg/kg 1. 2mg/kg。人的平均體重為60kg，人日用量為48mg 72mg。藥物單位制劑含人參皂甙Rbl相當于48mg 72mg的1，1/2，1/3或1/4倍。
人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血藥物中的應用，其中人參皂甙Rb1恢復心肌缺血 時II導聯(lián)心電圖P波、ST的改變；本發(fā)明中用于大鼠人參皂甙吡的劑量為12-17mg/kg，優(yōu)
3選為15mg/kg。根據(jù)大鼠與人用劑量的醫(yī)學換算關(guān)系，大鼠使用劑量約為人用劑量的7倍， 人日用量為1. 7mg/kg 2. 5mg/kg。人的平均體重為60kg，人日用量為102mg 146mg。藥 物單位制劑含人參皂甙Rbl相當于102mg 146mg的1，1/2，1/3或1/4倍。人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血中時降低心率藥物中的應用。人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血藥物中的應用，其中人參皂甙Rb1恢復心肌缺血 時II導聯(lián)心電圖P波改變并且減慢心率；本發(fā)明中用于大鼠實驗中人參皂甙Rb1的劑量為 26-35mg/kg，優(yōu)選為30mg/kg。根據(jù)大鼠與人用劑量的醫(yī)學換算關(guān)系，大鼠使用劑量約為人 用劑量的7倍，人日用量為3. 7mg/kg 5mg/kg。人的平均體重為60kg，人日用量為220mg 300mg。藥物單位制劑含人參皂甙Rbl相當于220mg 300mg的1，1/2，1/3或1/4倍。人參皂甙Rbl在制備治療心肌缺血藥物中的應用，其中人參皂甙Rb1降低P波高 度，減少T波改變；本發(fā)明中用于大鼠實驗中人參皂甙Rb1的劑量為55-65mg/kg，優(yōu)選為 60mg/kg。根據(jù)大鼠與人用劑量的醫(yī)學換算關(guān)系，大鼠使用劑量約為人用劑量的7倍，人日 用量為7. 8mg/kg 9. 3mg/kg。人的平均體重為60kg，人日用量為468mg 557mg。藥物單 位制劑含人參皂甙Rbl相當于468mg 557mg的1，1/2，1/3或1/4倍。本發(fā)明還提供了人參皂甙Rb1在制備抗缺氧藥物中的應用。其中人參皂甙Rb1日 用劑量為110 135mg或者220mg 270mg。藥物單位制劑含人參皂甙Rbl相當于110 135mg 或者 220mg 270mg 的 1，1/2，1/3 或 1/4 倍。人參皂甙Rbl藥物單位制劑可以是常規(guī)的制劑工藝制成藥劑學可接受的任意常 規(guī)劑型，例如膠囊劑每粒、片劑每片、顆粒劑每袋、散劑每袋、口服液每支、注射劑每支等制 劑。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、 崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預膠 化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微晶 纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等； 潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷 酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑 包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯 扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠 實現(xiàn)中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料。具體實驗如下1.材料1. 1實驗用藥人參皂甙Rb1,純度為98%以上，由成都華森藥物研究所提供，臨用前用無菌生理 鹽水配成所需濃度的溶液備用。單硝酸異山梨酯注射液批號為20080202，有效期至2010年01月。25mg/ml，泗 水希爾康制藥有限出品。參麥注射液080723，有效期2011年06月，15ml/支，四川川大華西藥業(yè)股份有限
公司出品。垂體后葉注射液061206，有效期至2008年11月，宏業(yè)生化制藥廠6u/ml。
心得安片10mgX100片，批號為20080304，臨用前用蒸餾水配成所需濃度的混懸
液備用。1. 2實驗動物家兔日本大耳兔，普通級，生產(chǎn)合格證號為四川省實驗動物專委會養(yǎng)殖場提{共。大鼠SD大鼠，SPF級，生產(chǎn)合格證號為=SCXK(JH 2005-19)，四川省中醫(yī)藥科學院 實驗動物提供。小鼠昆明種，SPF級，生產(chǎn)合格證號為SCXK(川2005-19)，四川省中醫(yī)藥科學院 實驗動物提供。1. 3實驗儀器心電圖機日本尼康出品。2.實驗環(huán)境四川省中醫(yī)藥科學院藥理毒理研究所，SPF級動物使用環(huán)境，使用許可證號為 SYXK (川)2008-100 號。3.實驗方法與結(jié)果3. 1對垂體后葉素致大鼠心肌缺血的影響取體重200g左右的大鼠，雌雄各半，隨機分為8組，分別靜脈注射人參皂甙 RbJ. 5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、90mg/kg，參麥注射液 0. 3ml/kg、單硝酸異山梨酯 12. 5mg/kg,及等量生理鹽水，動物用ip烏拉坦1. Og/kg麻醉后，仰位固定，接心電圖肢導 聯(lián)，記錄正常心電圖后，iv上述各藥物Imin后立即iv垂體后葉素0. 6u/kg，觀察并記錄注 射垂體后葉素1 30sec，lmin、2min、3min及5min時的心電圖，仔細測量心電圖P波高度、 QRS時程、ST段高度、T波高度、QT間期、心率并計算其變化情況，同時觀察各動物的心律情 況，結(jié)果進行統(tǒng)計學處理，詳見表1。從表1可見，大鼠在靜脈注射垂體后葉素0. 6u/kg后30秒，II導聯(lián)心電圖顯示其 P波輕微(-0.091)降低，ST段升高(0.45)，T波低平，心率減慢，多數(shù)動物(6/10)出現(xiàn)心律 失常。在給藥Imin后，其P波繼續(xù)降低，ST段依然升高，其T波的高度逐漸恢復。參麥注射液，在靜脈注射后30s有降低ST段改變的趨勢，但作用較弱，與模型組比 較無統(tǒng)計學差異，但可明顯降低垂體后葉素大鼠T波的改變，與模型組比較有統(tǒng)計學差異。 對其他指標影響不明顯。單硝酸異山梨酯注射液12. 5mg/kg在造型后30s內(nèi)可顯著降低大鼠P波，抑制其 ST段抬高，減慢心率，與模型組比較有統(tǒng)計學差異。在造型后lmin，可顯著降低P波幅度、 抑制T波變低，與模型組比較有統(tǒng)計學差異。而在其他時間段對對相應指標作用較弱，與模 型組統(tǒng)計無顯著性差異。人參皂甙RbJ. 5mg/kg在給藥后30s可顯著對抗垂體后葉素致P波、ST以及T波 的改變，與模型組比較有統(tǒng)計學差異。人參皂甙Rb1ISmgZkg在給藥后30s可顯著對抗垂體后葉素致P波、ST的改變，與 模型組比較有統(tǒng)計學差異。人參皂甙RbJOmg/kg在給藥后30s可顯著降低P波高度，減慢動物心率，與模型 組比較有統(tǒng)計學差異。
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人參皂甙Rb^Omg/kg在給藥后30s可顯著降低P波高度，減少T波改變，與模型 組比較有統(tǒng)計學差異。人參皂甙RbpOmg/kg在給藥后30s可顯著降低P波高度，減慢心率，與模型組比較 有統(tǒng)計學差異。在藥后3min可減少T波的改變，與模型組比較有統(tǒng)計學差異。(見表1-5)表IRb1對垂體后葉素致大鼠心肌缺血模型的ST段影響(χ士S)
藥前藥后30s藥后Imin藥后2min^hl 3min藥5min模型組-0.536=0.4630. 45=0.4290.23 5士 0.2010.227±0.2100.3 士 0.2280.264±0.238參麥-0.6=0.5680.25 士 0.2450.113 士 0.1130.25 士 0.1690.2 士 0.1310.188 士 0.217西藥陽性-0.39 士 0.4610.23±0.195*0.260 士0.1430.24 士 0.2120.23 士 0.2260.31 土 0.145Rb1 2.0mg/kg-0.603±0.2350.303士 0.2650.254 ±0.1150.215 土 0.2370.277±0.1600.263 士 0.154Rb1T-Smgzkg-0.622士 .5520.064±0. 0.355*0.211 士 0.7490.122 土 0.2590.267 士 0.1800.267士 0.173Rb1ISmgZkg-0.5 士 0.4470.208士0.202+0.275 士0.2010.342士 0.1880.317 士 0.1800.325 士 0.186RbjOmg/kg-0.427 士 0.4760.309士 0.1870.273 ±0.1850.273士 0.2050.227 士 0.2150.282 士 0.209Rb^Omgy'kg-0.47 士 0.4620.47 士 0.8%0.170 ±0.1490.34±0.5290.19士 0.1520.16 士 0.201Rb,90mg/kg-0.664 士 0.3590.218 士 0.2520,273士 0.2940.227士 0.1490.2550.1510.209士 0.170
表2 Rb1對垂體后葉素致大鼠心肌缺血模型P波的影響(χ士S)
權(quán)利要求
人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血藥物中的應用。
2.如權(quán)利要求1所述的應用，其中治療心肌缺血恢復心肌缺血時II導聯(lián)心電圖P波、 ST以及T波的改變。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應用，其中藥物單位制劑含人參皂甙Rb1相當于48mg 72mg 的 1，1/2，1/3 或 1/4 倍。
4.如權(quán)利要求1所述的應用，其中治療心肌缺血是指恢復II導聯(lián)心電圖P波、ST的改變。
5.如權(quán)利要求1或4所述的應用，其中藥物單位制劑含人參皂甙Rb1相當于102mg 146mg 的 1，1/2，1/3 或 1/4 倍。
6.人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血中時使心率減慢藥物中的應用。
7.如權(quán)利要求1所述的應用，其中治療心肌缺血恢復心肌缺血時II導聯(lián)心電圖P波改 變并且減慢心率。
8.如權(quán)利要求1或7所述的應用，其中藥物單位制劑含人參皂甙Rb1相當于220mg 300mg 的 1，1/2，1/3 或 1/4 倍。
9.如權(quán)利要求1所述的應用，其中治療心肌缺血是指降低P波高度，減少T波改變。
10.如權(quán)利要求1或9所述的應用，其中藥物單位制劑含人參皂甙Rb1相當于468mg 557mg 的 1，1/2，1/3 或 1/4 倍。
11.人參皂甙Rb1在制備抗缺氧藥物中的應用。
12.如權(quán)利要求1或11所述的應用，其中藥物單位制劑含人參皂甙Rb1相當于110 135mg 或者 220mg 270mg 的 1，1/2，1/3 或 1/4 倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血藥物中的應用；還公開了人參皂甙Rb1在制備治療心肌缺血中時降低心率藥物、抗缺氧藥物中的應用，通過實驗證實上述應用具有重要的臨床意義。
文檔編號A61P9/06GK101933934SQ20091008794
公開日2011年1月5日 申請日期2009年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月1日
發(fā)明者唐賢俊, 譚正懷 申請人:重慶華森制藥有限公司;成都華森藥物高新技術(shù)有限公司