專利名稱：獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸用抗寄生蟲藥領(lǐng)域，具體涉及一種獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液及其制 備方法。
背景技術(shù)：
畜禽寄生蟲病是造成國(guó)內(nèi)外畜牧業(yè)巨大經(jīng)濟(jì)損失的主要原因之一。目前，國(guó)內(nèi)外 寄生蟲病主要還是依賴藥物防治，其中，化學(xué)藥物仍是目前主導(dǎo)的防治手段。近年來(lái)，由于 線蟲、絳蟲、吸蟲以及各種體外寄生蟲等多種不同類型寄生蟲混合感染增多，導(dǎo)致單方抗寄 生蟲藥物的治療效果已不理想。因此，開發(fā)對(duì)線蟲、絳蟲、吸蟲以及各種體外寄生蟲等多種 不同類型寄生蟲感染均有效的抗寄生蟲復(fù)方制劑已成國(guó)內(nèi)外獸藥研發(fā)迫切需要解決的課 題。伊維菌素是半合成大環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗寄生蟲藥，對(duì)體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和體 外寄生蟲具有良好的驅(qū)殺作用，但對(duì)絳蟲、吸蟲及原生動(dòng)物無(wú)效；吡喹酮是吡嗪并異喹啉化 合物，該藥對(duì)血吸蟲病有特效，同時(shí)亦對(duì)絳蟲的成蟲、幼蟲均有效，但吡喹酮對(duì)線蟲和體外 寄生蟲無(wú)效。因此，如能研究出合理的制劑工藝將伊維菌素和吡喹酮兩種藥物制成抗寄生 蟲復(fù)方制劑，將使兩者的抗蟲譜形成完美互補(bǔ)，形成對(duì)線蟲、絳蟲、吸蟲以及各種體外寄生 蟲等多種不同類型寄生蟲感染均有效的抗寄生蟲復(fù)方制劑。然而，在我國(guó)獸藥臨床還未有成熟的抗寄生蟲復(fù)方制劑，國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家雖有不少 復(fù)方抗寄生蟲制劑，如Merial公司的伊維菌素+噻嘧啶復(fù)方制劑、Bayer公司的吡喹酮+噻 嘧啶+菲班托復(fù)方制劑、Mile公司的吡喹酮+噻嘧啶復(fù)方制劑等，但至今仍未有較為理想的 抗寄生蟲復(fù)方制劑上市。雖然中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院于詠蘭(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)博士學(xué)位論 文，寵物用復(fù)方驅(qū)蟲劑的研制，2007)用固相分散法研制劑了復(fù)方伊維菌素吡喹酮注射液， 但該工藝現(xiàn)仍處于初步研究階段，且該產(chǎn)品因其劑型為注射用混懸液，具有較大刺激性、不 易注射的缺陷。因此，本發(fā)明經(jīng)反復(fù)多次試驗(yàn)，成功篩選出適宜的溶劑體系及理想的抗氧化 劑和止痛劑，研制出工藝簡(jiǎn)單、操作方便、刺激性小的伊維菌素和吡喹酮復(fù)方注射用溶液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種適用于豬、羊、羊等大動(dòng)物的廣譜、高效、安全的復(fù)方抗寄生蟲 注射液。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案—種獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，是以伊維菌素和吡喹酮為有效成分，以有機(jī)溶劑 為溶劑的注射液。所述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液中各有效成分的含量為伊維菌素0. 2-0. 3% (質(zhì) 量/體積百分比濃度，g/100mL)，吡喹酮6-8% (g/100mL)；所述有機(jī)溶劑可選自丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油甲縮醛、聚乙二 醇-400和α-吡咯烷酮等中的兩種或兩種以上溶劑的混合體系。優(yōu)選丙二醇和二甲基乙酰胺的混合溶劑體系。所述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液中還包括以下藥物輔料抗氧劑、局部止痛劑。所述抗氧劑可選自維生素E、硫脲、EDTA_2Na、對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)、沒(méi)食子 酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、抗氧喹和二叔丁基羥基甲苯(BHT)等中的一種或兩 種以上混合物，優(yōu)選BHT。所述局部止痛劑可選自鹽酸利多卡因、樟腦、苯甲醇、烏拉坦和肉豆蔻油、三氯叔 丁醇中的一種或多種，優(yōu)選鹽酸利多卡因。具體來(lái)講，所述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液中各成分的含量為伊維菌素 0. 2-0. 3 % (g/IOOmL)，吡喹酮 6-8 % (g/IOOmL)，抗氧劑 0. 02-0. 5 % (g/IOOmL)，局部止痛劑 0. 5-2% (體積/體積百分比濃度，mL/100mL)，溶劑為丙二醇和二甲基乙酰胺的混合溶劑。為增加吡喹酮的溶解度，所述注射液中還可再添加增溶劑，所述增溶劑可選 自吐溫-80、司盤-80、甘油和乳酸等物質(zhì)中的一種或兩種以上混合物，使用量為1-2% (mL/IOOmL)。更具體的，所述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液中各成分的含量為伊維菌素 0. 2-0. 3% (g/100mL)，吡喹酮6-8% (g/1 OOmL)，抗氧劑BHT 0. 02-0. 5% (g/100mL)，局部止 痛劑鹽酸利多卡因0. 5-2% (體積/體積百分比濃度，mL/100mL)，溶劑為丙二醇和二甲基 乙酰胺的混合溶劑。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種制備上述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的方法。本發(fā)明所提供的制備方法，可包括以下步驟1)將伊維菌素和吡喹酮攪拌溶解于兩種或兩種以上有機(jī)溶劑中；2)加入抗氧劑和局部止痛劑；3)繼續(xù)加有機(jī)溶劑至配方量。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供另外一種制備上述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的方法。本發(fā)明所提供的制備方法，可包括以下步驟1)將伊維菌素和吡喹酮攪拌溶解于一種或一種以上有機(jī)溶劑中；2)加入另外一種有機(jī)溶劑、抗氧劑和局部止痛劑；3)繼續(xù)加有機(jī)溶劑至配方量。在上述兩種獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法中，所述步驟2)中還可再添加 增溶劑。上述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液均為只需給藥一次的長(zhǎng)效制劑，其給藥劑量一般為 0. 1-0. 2mL/kg體重。注射劑量和療程可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整。本發(fā)明提供了一種廣譜、高效、安全的獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液及其制備方法。該 注射液是以伊維菌素和吡喹酮作為活性成分，以數(shù)種有機(jī)溶劑為主要溶媒，輔以增溶劑、抗 氧劑、局部止痛劑等藥用輔料，經(jīng)過(guò)科學(xué)組方制備成的一種穩(wěn)定、高效、廣譜驅(qū)蟲藥。本發(fā)明 是選用對(duì)線蟲、體外寄生蟲具有較好療效的伊維菌素和對(duì)絳蟲、吸蟲具有較好療效的吡喹 酮復(fù)配而成，制備過(guò)程充分考慮兩種活性成分的特點(diǎn)確定了理想的復(fù)配比例以及適宜的溶 劑體系，研制出的對(duì)線蟲、絳蟲、吸蟲以及體外寄生蟲等多種不同類型寄生蟲均有較好療效 的復(fù)方注射液；本發(fā)明還根據(jù)刺激性大小和成本對(duì)助劑進(jìn)行了合理組配，使本發(fā)明所提供 的抗寄生蟲復(fù)方制劑不但具有抗菌譜廣(對(duì)線蟲、絳蟲、吸蟲以及體外寄生蟲等多種不同類型寄生蟲均有效)、殺蟲效率高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，還兼具刺激性小的特點(diǎn)，克服了劑型為 注射用混懸液不易注射的缺點(diǎn)(本制劑劑型為注射用溶液)，為獸醫(yī)臨床提供了一種給藥 方便的防治動(dòng)物寄生蟲混合感染的理想的抗寄生蟲復(fù)方制劑，特別適用于豬、羊、羊等動(dòng)物 多種體內(nèi)外寄生蟲病混合感染的治療及預(yù)防，極具推廣價(jià)值。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明是國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃課題(課題名稱獸用復(fù)方新制劑的研制與 應(yīng)用；課題編號(hào)2006BAD31B08)的部分內(nèi)容。本發(fā)明提供的是一種含伊維菌素和吡喹酮的復(fù)方注射液。在復(fù)方組配過(guò)程中，需 要特別考慮藥物之間的協(xié)同性，并通過(guò)篩選恰當(dāng)?shù)乃幱幂o料以形成不發(fā)生配伍禁忌且穩(wěn)定 性良好、刺激性小、生物利用度高的制劑。該獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液是由伊維菌素和吡喹酮作為活性成分，以有機(jī)溶劑為 溶劑，輔以抗氧劑、局部止痛劑、增溶劑等藥用輔料，經(jīng)過(guò)科學(xué)組方制備成的一種穩(wěn)定、高 效、廣譜的抗寄生蟲注射液。1、本發(fā)明的活性組分為伊維菌素和吡喹酮。伊維菌素對(duì)線蟲和體表節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)殺 效果好，臨床應(yīng)用劑量約為0. 3mg/kg體重；吡喹酮對(duì)吸蟲和絳蟲作用較好，注射用劑量約 為10mg/kg體重，因此按照此比例配成伊維菌素含量為0. 2-0. 3% (g/100mL)，吡喹酮含量 為 6-8% (g/100mL)。2、本發(fā)明所用的溶劑均為非水溶媒，在溶劑體系的確定中，考慮伊維菌素有較高 分子量和糖鏈，屬弱極性物質(zhì)，不具備典型的脂溶性；而吡喹酮具有強(qiáng)脂溶性，微溶于水 (25°C為0.04%)?？紤]兩藥的脂溶性程度有差異，因此本發(fā)明采用混和溶劑。本發(fā)明對(duì) 混合溶劑的研究和實(shí)驗(yàn)表明吡喹酮在聚乙二醇，甘油三乙酸酯中溶解度較低，在2-吡咯 烷酮，二甲基甲酰胺等溶劑中溶解度較高，但2-吡咯烷酮溶解后在加熱過(guò)程中出現(xiàn)變色反 應(yīng)；伊維菌素在有機(jī)溶劑中溶解度很高，但在聚乙二醇，無(wú)水乙醇，甘油等溶劑中放置一段 時(shí)間后出現(xiàn)結(jié)晶或者雪花狀沉淀。通過(guò)對(duì)外觀的觀察和穩(wěn)定性的測(cè)定，最后確定可用于本 發(fā)明的有機(jī)溶劑可選自丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油甲縮醛、聚乙二醇-400 和α-吡咯烷酮等中的兩種或兩種以上的混合溶劑體系。其中使用丙二醇和二甲基乙酰胺 的混合溶劑體系可達(dá)到較理想的溶解效果。3、為增加吡喹酮的溶解度，本發(fā)明還使用了增溶劑。增溶劑可使藥物表面形成 膠團(tuán)，增大其在溶劑中的溶解度。但是，增溶劑的使用并不是必須的。本發(fā)明的增溶劑采 用了吐溫-80，司盤-80、甘油、乳酸等物質(zhì)其中的一種或兩種以上混合物，含量為1-2% (mL/IOOmL)。4、本發(fā)明使用了抗氧劑，在藥物制劑中使用的抗氧劑從不同角度影響自氧化過(guò)程 的各階段，起到還原劑、阻滯劑、協(xié)同劑與螯合劑的作用。本發(fā)明從已有抗氧劑中篩選出能 與藥物活性組分同時(shí)溶解在溶劑體系，無(wú)變色反應(yīng)發(fā)生，且通過(guò)HPLC檢測(cè)時(shí)能與原料藥完 全分開的物質(zhì)作為本發(fā)明注射液的抗氧化劑，結(jié)果確定可用于本發(fā)明的抗氧劑為維生素 E、硫脲、EDTA-2Na、對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血 酸、抗氧喹，二叔丁基羥基甲苯(BHT)等物質(zhì)中的一種或多種的混合物，優(yōu)選BHT，含量為0. 02-0. 5% (g/100mL)。5、由于伊維菌素和吡喹酮注射用藥時(shí)會(huì)對(duì)局部造成刺激，為了減輕動(dòng)物痛苦，有 利于藥物吸收，本發(fā)明還添加了局部止痛劑，用于本發(fā)明中的止痛劑需在溶劑體系分散良 好且刺激性較小，結(jié)果可用于本發(fā)明中的止痛劑可為鹽酸利多卡因、樟腦、苯甲醇、烏拉 坦和肉豆蔻油、三氯叔丁醇中的一種或多種，優(yōu)選鹽酸利多卡因，其刺激性較小且溶解性 能極好，同時(shí)通過(guò)HPLC檢測(cè)時(shí)不影響吡喹酮的分離度；注射液中止痛劑含量為0. 5-2% (mL/IOOmL)。以下以具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。下述實(shí)施例1-15采用本發(fā)明的最佳實(shí)驗(yàn) 方案，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠依據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容顯而易見地想到一些雷同、替代 方案，均應(yīng)屬于本發(fā)明的公開內(nèi)容。實(shí)施例中所用方法如無(wú)特別說(shuō)明均為常規(guī)方法。實(shí)施例1、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
組分含量伊維菌素0. 3%, BP 3g吡喹酮6%,BP 60g二甲基甲酰胺40%，即 400mL甘油甲縮醛10%，艮卩 IOOmL吐溫-801 %,BP IOmL維生素E0. 5%,BP 5g苯甲醇1 %,gp IOmL丙二醇加至ILo本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺400mL和甘油甲縮醛IOOmL,置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌 素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入吐溫-80、維生素E和苯甲醇；3)用丙二醇定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例2、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
6
本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺500mL和甘油甲縮醛IOOmL,置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌 素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入吐溫-80、維生素E、EDTA-2Na和三氯叔丁醇；3)用丙二醇定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例3、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
苯甲醇1 %,gp IOmL丙二醇加至IL0本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺300mL和甘油甲縮醛IOOmL,置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌 素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入甘油、EDTA_2Na和苯甲醇；3)用丙二醇定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例4、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
組分含量伊維菌素0. 3%, BP 3g吡喹酮8%, BP 80g二甲基甲酰胺40%，即 400mL甘油甲縮醛10%, BP IOOmL司盤-801%, BP IOmL硫脲0. 05%, BP 0. 5g鹽酸利多卡因1%, BP IOmLα-吡咯烷酮加至IL0本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺400mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和吡喹酮倒入燒杯， 攪拌溶解；2)加入IOOmL甘油甲縮醛、司盤_80、硫脲和鹽酸利多卡因；3)用α _吡咯烷酮定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例5、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
組分含量伊維菌素0. 25%, BP 2. 5g吡喹酮6%, BP 60g二甲基乙酰胺40%，即 400mL丙二醇40%，即 400mL司盤-801. 5%, BP 15mL硫脲0. 05%, BP 0. 5g苯甲醇1%, BP IOmL甘油甲縮醛加至IL0本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺400mL和丙二醇400mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和 吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入司盤-80、硫脲和苯甲醇；3)用甘油甲縮醛定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例6、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
組分含量伊維菌素0.25%,即 2. 5g吡喹酮8%,即 80g聚乙二醇-40040%,即 400mL甘油甲縮醛20%,即 200mL司盤-801%,即 IOmL對(duì)羥基叔丁基茴香醚0. 05%,即 0. 5g(BHA)烏拉坦1%,即 IOgα -吡咯烷酮加至ILo本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取聚乙二醇-400 400mL和甘油甲縮醛200mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌 素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入司盤-80、對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)和烏拉坦；
3)用α _吡咯烷酮定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例7、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺500mL和丙二醇400mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和 吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入抗壞血酸和肉豆蔻油；3)用甘油甲縮醛定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例8、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取丙二醇500mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶 解；2)加入二甲基甲酰胺350mL、甘油、二叔丁基羥基甲苯(BHT)和苯甲醇；3)用甘油甲縮醛定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。
實(shí)施例9、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取丙二醇400mL和甘油甲縮醛200mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和吡 喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入司盤-80、抗壞血酸棕櫚酸酯和烏拉坦；3)用二甲基甲酰胺定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例10、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺400mL和α -吡咯烷酮200mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維 菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入乳酸、維生素E和苯甲醇；3)用丙二醇定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例11、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基乙酰胺400mL、聚乙二醇-400 200mL和甘油甲縮醛IOOmL,置于 IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入吐溫-80、沒(méi)食子酸丙酯和苯甲醇；3)用丙二醇定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例12、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL)
本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺400mL和α -吡咯烷酮200mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維 菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入司盤-80、對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)和苯甲醇；3)用甘油甲縮醛定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例13、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺500mL和聚乙二醇-400 200mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維 菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入司盤-80、抗氧喹和苯甲醇；
3)用α _吡咯烷酮定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例14、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基乙酰胺500mL和α -吡咯烷酮250mL，置于IOOOmL燒杯，稱取伊維 菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入司盤-80、抗壞血酸棕櫚酸酯和苯甲醇；3)用甘油甲縮醛定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。實(shí)施例15、獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備本發(fā)明獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的配方如下(IL) 本發(fā)明所提供的復(fù)方抗寄生蟲注射液的制備方法，包括以下步驟1)量取二甲基甲酰胺400mL、α -吡咯烷酮200mL和甘油甲縮醛lOOmL，置于 IOOOmL燒杯，稱取伊維菌素和吡喹酮倒入燒杯，攪拌溶解；2)加入甘油、硫脲和苯甲醇；3)用丙二醇定容至1L，得到復(fù)方抗寄生蟲注射液。一、本發(fā)明復(fù)方抗寄生蟲注射液的藥效實(shí)驗(yàn)1.試驗(yàn)方法1.1試驗(yàn)藥物本發(fā)明所述復(fù)方抗寄生蟲注射液，按實(shí)例8配制。1.2對(duì)照藥品對(duì)照藥物選用兩種進(jìn)口抗寄生蟲復(fù)方制劑，分別為Merial公司的伊維菌素噻嘧 啶復(fù)方制劑、Mile公司的吡喹酮噻嘧啶復(fù)方制劑。1.3羊場(chǎng)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇通過(guò)糞便檢查(飽和鹽水浮集法和離心沉淀集卵法)，初步確定有混合感染線蟲、 吸血、絳蟲中的2種或3種寄生蟲的羊場(chǎng)1-2個(gè)，選擇60頭經(jīng)診斷確定已有混合感染的綿 羊作為試驗(yàn)動(dòng)物。1.4分組及給藥將選取的實(shí)驗(yàn)綿羊隨機(jī)分成3組，每組20頭，分別為本發(fā)明復(fù)方抗寄生蟲注射液 給藥組(簡(jiǎn)稱試驗(yàn)組)、Merial公司的伊維菌素噻嘧啶復(fù)方制劑對(duì)照組(簡(jiǎn)稱對(duì)照1組)、 Mile公司的吡喹酮噻嘧啶復(fù)方制劑對(duì)照組(簡(jiǎn)稱對(duì)照2組)。試驗(yàn)組和對(duì)照組的給藥方式 均為一次性頸部皮下注射，其中伊維菌素的給藥劑量均為0. 3mg/kg體重，吡喹酮的給藥劑 量均為20mg/kg體重。1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)在給藥當(dāng)天(第0d，給藥前)和給藥后7、14、28、42d分別收集每只綿羊的糞便，均 勻混合糞便后，用麥克馬斯特計(jì)數(shù)法對(duì)糞便中每種蟲卵分別計(jì)數(shù)，計(jì)算各自的克糞便蟲卵 數(shù)，分別求出線蟲、吸蟲、絳蟲的蟲卵減少率(給藥前后蟲卵數(shù)的減少數(shù)占給藥后前蟲卵數(shù) 的百分率)。2.結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組的各時(shí)間點(diǎn)的蟲卵減少率見下表1。表 1 3.結(jié)論上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明復(fù)方抗寄生蟲注射液比目前市場(chǎng)中上兩種常用進(jìn)口抗 寄生蟲復(fù)方制的治療效果均有明顯提高，一次性頸部皮下注射即可同時(shí)治療線蟲、吸蟲和 絳蟲引起的寄生蟲混合感染。二、本發(fā)明復(fù)方抗寄生蟲注射液的藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)用HPLC檢測(cè)方法對(duì)復(fù)方注射液中伊維菌素和吡喹酮含量分別進(jìn)行檢測(cè)，依照農(nóng) 業(yè)部獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范(試行)對(duì)復(fù)方伊維菌素和吡喹酮注射液進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。2. 1色譜檢測(cè)條件的確定伊維菌素色譜條件檢測(cè)器紫外檢測(cè)器；色譜柱SHIMADZU UP-ODS (150LX4. 6 日本島津公司)；流動(dòng)相乙腈甲醇水=53 35 12 ；流速1. 5mL/min ；檢測(cè)波長(zhǎng) 245nm ；進(jìn)樣量20此。吡喹酮色譜條件檢測(cè)器紫外檢測(cè)器；色譜柱Intertsil C-18柱(5 μ m， 250X4. 6mm DIKMA公司)；流動(dòng)相甲醇水=97 3 ；流速1. OmL/min ；檢測(cè)波長(zhǎng) 263nm ；進(jìn)樣量:10μ L。2. 2光加速試驗(yàn)取復(fù)方注射液三批(批號(hào)080911按實(shí)施例5配制，080925按實(shí)施例8配制，080926 按實(shí)施例2配制)，置照度為4500士500LX的條件下放置10d，分別于5、IOd定時(shí)取樣，考察 樣品外觀色澤、含量、澄明度、降解產(chǎn)物、不溶性微粒等指標(biāo)并檢測(cè)伊維菌素和吡喹酮含量。結(jié)果三批復(fù)方注射液在規(guī)定的條件下放置，澄明度沒(méi)有發(fā)生變化；第5d，三批樣 品色澤稍變黃，080925顏色最淺；第10d，三批樣品色澤都黃色加深。有效成分伊維菌素 (IVM)和吡喹酮(PZQ)的含量下降范圍分別在5% -6%之間和1. 9% -2. 9%之間之間，未見 不溶性微粒。結(jié)果見表2。表2復(fù)方注射液光加速試驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果(實(shí)測(cè)量/標(biāo)示量，％ )
注每毫升制劑中伊維菌素的標(biāo)示量為2. 5mg，吡喹酮的標(biāo)示量為60mg。表1顯示，有效成分伊維菌素和吡喹酮的含量均有所下降，但仍符合要求。顏色變 成淡黃色，并有變深的趨勢(shì)。因此，本發(fā)明復(fù)方伊維菌素和吡喹酮注射劑最好避光保存。2. 3溫濕加速試驗(yàn)取復(fù)方注射液三批(批號(hào)080911按實(shí)施例5配制，080925按實(shí)施例8配制，80926 按實(shí)施例2配制)，在溫度為40士2°C，相對(duì)濕度為75% 士5%的條件下放置6個(gè)月。定期 觀察三個(gè)月，每月取樣一次，考察樣品外觀色澤、含量、澄明度、降解產(chǎn)物、不溶性微粒等指 標(biāo)并檢測(cè)伊維菌素和吡喹酮含量。結(jié)果三批復(fù)方注射液在規(guī)定的條件下放置，外觀色澤和澄明度均無(wú)明顯變化。含 量有下降，伊維菌素(IVM)和吡喹酮(PZQ)含量的下降范圍分別為5. 3-6. 2%, 1-3. 4% (其 中080925樣品下降幅度最小)，但仍在允許范圍內(nèi)，表明復(fù)方伊維菌素注射液符合要求。結(jié) 果見表3。表3復(fù)方注射液溫濕加速試驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果(實(shí)測(cè)量/標(biāo)示量，％) 注每毫升制劑中伊維菌素的標(biāo)示量為2. 5mg，吡喹酮的標(biāo)示量為60mg[;
權(quán)利要求
一種獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，以伊維菌素和吡喹酮為有效成分，其特征在于，有效成分溶于復(fù)合有機(jī)溶劑中，其中有效成分的含量為伊維菌素0.2 0.3g/100mL，吡喹酮6 8g/100mL，有機(jī)溶劑為選自丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油甲縮醛、聚乙二醇 400和α 吡咯烷酮等中的至少兩種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，其特征在于所述獸用復(fù)方抗寄 生蟲注射液中還包括抗氧劑，所述抗氧劑選自維生素E、硫脲、EDTA-2Na、對(duì)羥基叔丁基茴香 醚(BHA)、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、抗氧喹和二叔丁基羥基甲苯(BHT) 中的一種或兩種以上混合物，其含量為0. 02-0. 5g/100mL。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，其特征在于所述獸用復(fù)方 抗寄生蟲注射液中還包括局部止痛劑，所述局部止痛劑選自鹽酸利多卡因、樟腦、苯甲醇、 烏拉坦、肉豆蔻油和三氯叔丁醇等中的一種，其含量為0. 5-2mL/100mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，其特征在于所述獸用 復(fù)方抗寄生蟲注射液中還可再添加增溶劑，所述增溶劑選自吐溫-80、司盤-80、甘油和乳 酸等物質(zhì)中的一種或兩種以上混合物，含量為l_2mL/100mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，其特征在于所述獸用 復(fù)方抗寄生蟲注射液中各成分的含量為伊維菌素0. 2-0. 3g/100mL,吡喹酮6_8g/100mL， 抗氧劑0. 02-0. 5g/100mL，局部止痛劑0. 5-2mL/100mL，增溶劑0-2mL/100mL，溶劑為丙二醇 和二甲基乙酰胺的復(fù)合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液，其特征在于所述獸用復(fù) 方抗寄生蟲注射液中含二叔丁基羥基甲苯(BHT)0.02-0. 5g/100mL,鹽酸利多卡因 0. 5-2mL/100mLo
7.一種制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的方法，包括以下步驟1)將伊維菌素和吡喹酮攪拌溶解于兩種或兩種以上有機(jī)溶劑中；2)加入抗氧劑和局部止痛劑；3)繼續(xù)加有機(jī)溶劑至配方量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中還可再添加增溶劑。
9.一種制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液的方法，包括以下步驟1)將伊維菌素和吡喹酮攪拌溶解于一種或一種以上有機(jī)溶劑中；2)加入另外一種有機(jī)溶劑、抗氧劑和局部止痛劑；3)繼續(xù)加有機(jī)溶劑至配方量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中還可再添加增溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液及其制備方法，屬于獸用醫(yī)藥領(lǐng)域。該獸用復(fù)方抗寄生蟲注射液是以伊維菌素和吡喹酮為有效成分的注射液。該制備方法包括以下步驟1)將伊維菌素和吡喹酮攪拌溶解于兩種或兩種以上有機(jī)溶劑中；2)加入抗氧劑和局部止痛劑；3)繼續(xù)加有機(jī)溶劑至配方量。本發(fā)明所提供的抗寄生蟲復(fù)方制劑不但具有抗菌譜廣、殺蟲效率高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，且克服了劑型為注射用混懸液不易注射的缺點(diǎn)，為獸醫(yī)臨床提供了一種給藥方便的防治動(dòng)物寄生蟲混合感染的理想的抗寄生蟲復(fù)方制劑，特別適用于豬、羊、羊等動(dòng)物多種體內(nèi)外寄生蟲病混合感染的治療及預(yù)防，極具推廣價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK101926813SQ20091008791
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者湯樹生, 沈建忠, 牛麗娟, 肖希龍, 趙婷婷, 郭召旭 申請(qǐng)人:中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);北京中農(nóng)大動(dòng)物保健品技術(shù)研究院