專利名稱：：吲哚胺2,3-雙加氧酶調(diào)節(jié)劑及其用法的制作方法丐l咮胺2，3-雙加氧酶調(diào)節(jié)劑及其用法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及吲哚胺2，3-雙加氧酶(dioxygenase)(IDO)調(diào)節(jié)劑及其組合物和藥用方法。發(fā)明背景色氨酸(Trp)是生物合成蛋白質(zhì)、煙酸和神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(血清素)需要的必需氨基酸。酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(又稱為INDO或IDO)在將L-色氨酸降解為N-曱?；?犬尿氨酸的第一步和限速步驟中起催化作用。在人細(xì)胞中，由IDO活性導(dǎo)致Trp耗竭是著名的rf擾素(IFN-Y卜誘導(dǎo)型抗微生物效應(yīng)器機(jī)制。IFN-Y刺激誘發(fā)IDO的激活，其導(dǎo)致Trp耗竭，因而抑制依賴T卬的細(xì)胞內(nèi)病原體例如鼠弓形體(raxo/>/aswagowW,')和砂目艮依原體(C72/aw;^tofrac/omato)的生長。IDO活性還對多種腫瘤細(xì)胞有抗增殖作用，且在同種異體腫瘤排斥期間，可在體內(nèi)觀察到IDO誘導(dǎo)，表明該酶可能在腫瘤排斥過程中起作用(Daubener,etal.，1999,五x/.467:517-24;Taylor，etal.,1991,/^4S^5丄，5:2516-22)。已注意到，與周圍血液淋巴細(xì)胞(PBL)共培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞通過IDO活性的上調(diào)獲得免疫抑制表型。據(jù)信，用白介素-2(IL2)處理導(dǎo)致PBL增殖減少是因腫瘤細(xì)胞對PBL分泌IFNG響應(yīng)釋放的IDO所致。通過用特異性IDO抑制劑l-甲基-色氨酸(lMT)處理，可反轉(zhuǎn)該作用。有人提出可用癌細(xì)胞中IDO活性削弱抗腫瘤反應(yīng)(Logan,etal.,2002，/www"o/ogv,105:478-87)。近來，Trp耗竭的免疫調(diào)節(jié)作用受到很多關(guān)注。幾項(xiàng)證據(jù)提示，IDO涉及誘發(fā)免疫耐受性。有關(guān)哺乳動物懷孕、肺瘤耐藥性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表達(dá)IDO的細(xì)胞可抑制T細(xì)胞反應(yīng)并提高耐受性。Trp分解代謝加速出現(xiàn)在與細(xì)胞免疫激活有關(guān)的疾病和病癥例如感染、癌、自身免疫性疾病和AIDS以及懷孕期間。例如，在自身免疫性疾病中觀察到升高水平的IFN和升高水平的尿Trp代謝物；據(jù)推測，發(fā)生在自身免疫性疾病中的全身性和局部性Trp耗竭可能與這些疾病的變性和萎縮癥狀有關(guān)。在從關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)滑液中分離的細(xì)胞中出現(xiàn)高水平的IDO證明該假設(shè)。在人免疫缺陷病毒(HIV)患者中IFN也升高，IFN水平升高與預(yù)后惡化有關(guān)。因此有人提出，HIV感染長期誘發(fā)IDO,機(jī)會性感染使它進(jìn)一步增加，長期丟失Trp起動導(dǎo)致惡病質(zhì)、癡呆和腹瀉并且可能使AIDS患者免疫抑制的機(jī)制(Brown,etal,,1991,爿dv.Exp.說o/.,294:425-35)。最終，近來表明抑制EDO可升高小鼠HIV模型中的病毒特異性T細(xì)胞水平，同時減少感染病毒的巨噬細(xì)胞的數(shù)目(Portulaetal.,2005，106:2382-90)。據(jù)信，IDO在防止子宮中胎兒排斥的免疫抑制過程中起作用。在40多年前就已注意到，在懷孕期間，無論組織移植免疫學(xué)如何預(yù)測，異種遺傳哺乳動物孕體均存活(Medawar,1953,S_ym/.Soc.五xp.AW.7:320-38)。母體與胎兒的解剖分離和胎兒抗原未成熟性不能完全解釋胎兒同種異體移植存活。近來關(guān)注集中在母體的免疫耐受性上。因?yàn)樵谡言衅陂g，人合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)IDO,且全身色氨酸濃度下降，據(jù)假設(shè)，在母體-胎兒接觸面上表達(dá)IDO是防止胎兒同種異體移植免疫排斥所必須的。為驗(yàn)證該假設(shè)，當(dāng)懷孕小鼠(懷有同源或異源胎兒)暴露于1MT時，迅速出現(xiàn)T細(xì)胞誘發(fā)的對所有異源孕體的排斥。因此，在鼠科動物懷孕期間，通過色氨酸分解代謝，哺乳動物孕體似乎抑制T細(xì)胞活性，使本身免除排斥和阻滯色氨酸分解代謝，允許母體T細(xì)胞引起胎兒同種異體移植排斥(Munn,etal.,1998,S"騰281:1191-3)?；谏彼嵬ㄟ^IDO降解的腫瘤免疫耐藥機(jī)制的另一個證據(jù)來自大多數(shù)人肺瘤組成型表達(dá)IDO的現(xiàn)象，通過免疫原性小鼠胂瘤細(xì)胞表達(dá)的IDO阻止預(yù)免疫小鼠中的排斥。在發(fā)生該作用同時，伴隨腫瘤部位缺乏特異性T細(xì)胞蓄積，在無明顯的毒性下，通過用IDO抑制劑全身處理小鼠，缺乏的特異性T細(xì)胞可部分恢復(fù)。因此，提示可通過同時給予IDO抑制劑，提高給予癌癥患者治療性疫苗的效力(Uyttenhoveetal.,2003,A^wreMW.，9:1269-74)。還證實(shí)，IDO抑制劑、1-MT可與化療藥物協(xié)同減少小鼠中腫瘤生長，提示抑制IDO還可增強(qiáng)常規(guī)細(xì)胞毒療法的抗胂瘤活性(Mulleretal.,2005，A^wre她d,11:312-9)。導(dǎo)致腫瘤無免疫應(yīng)答性的一個機(jī)制可能是耐受原性宿主APC提供腫瘤抗原。已有表達(dá)IDO提呈抗原的人細(xì)胞(APC)亞組的闡述，APC共表達(dá)CD123(IL3RA)和CCR6并抑制T細(xì)胞增殖。成熟和不成熟的CD123-陽性樹突細(xì)胞抑制T細(xì)胞活性，1MT阻滯該IDO抑制活性(Munn,etal.,2002,S"ewce297:1867-70)。已證實(shí)，小鼠胂瘤引流淋巴節(jié)(TDLN)含有組成型表達(dá)免疫抑制水平IDO的plasmacytoid樹突細(xì)胞(pDC)亞組。盡管在體外僅含0.5%淋巴節(jié)細(xì)胞，但這些pDC按顯性方式有效抑制T細(xì)胞對pDC本身提供的抗原的反應(yīng)；抑制T細(xì)胞對非抑制性APC提供的第三方(thirdparty)抗原的反應(yīng)。在pDC群體中，絕大多數(shù)功能性IDO介導(dǎo)的抑制因子活性與新的共表達(dá)B譜系標(biāo)記物CD19的pDC亞組無關(guān)。因此據(jù),ii殳，通過TDLN中的pDC引起的IDO介導(dǎo)的抑制創(chuàng)造出有效抑制宿主抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的局部4效環(huán)境(Munn,etal.,2004,/C//".//ve對.，114(2):280—90)。IDO將色氨酸、5-羥色胺和褪黑素的吲哚部分降解，引發(fā)產(chǎn)生統(tǒng)稱為犬尿氨酸的神經(jīng)活性和免疫調(diào)節(jié)代謝物。通過局部消耗色氨酸和增加促凋亡的犬尿氨酸，樹突細(xì)胞(DC)表達(dá)的IDO可極大影響T細(xì)胞增殖和存活。在DC中誘發(fā)IDO可能是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞驅(qū)動的消耗耐受性的普通機(jī)制。因?yàn)?，可預(yù)計(jì)此類耐受原性反應(yīng)在多種生理病理病癥中起作用。色氨酸代謝和犬尿氨酸產(chǎn)生可代表免疫和神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)鍵介面(Grohmami,etal.,2003，7>em^/mmimo/.,24:242-8)。在持續(xù)免疫激活的狀態(tài)中，由于5-羥色胺生成減少，因此可利用的游離血清Tip減少，5-羥色胺能功能可能也受影響(Wirleitner,etal.,2003,Cww.A^flf.C/jew.，10:1581-91)。有意義的是，已觀察到給予干擾素-ot引起神經(jīng)精神病性副作用，例如抑郁癥狀和認(rèn)知功能改變。對5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的直接影響可能導(dǎo)致這些副作用。另外，因?yàn)镮DO激活導(dǎo)致5-羥色胺(5-HT)的前體色氨酸水平下降，ID0還可能通過減少中樞5-HT合成，在這些神經(jīng)精神病性副作用中起作用。另外，犬尿氨酸代謝物例如3-羥基-犬尿氨酸(3-OH-KYN),喹啉酸(QUIN)對腦功能有毒性作用。3-OH-KYN可通過增加活性氧類(ROS)生成，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，QUIN可過度刺激海馬N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和海馬萎縮。通過NMDA過度刺激導(dǎo)致ROS超量產(chǎn)生和海馬萎縮與抑郁有關(guān)(WichersandMaes,2004,J.尸^c/h'加/7A^wms"'.,29:11—17)。因此，IDO活性可能在抑郁癥中起作用。正在開發(fā)治療或預(yù)防IDO相關(guān)疾病例如上述那些疾病的IDO的小分子抑制劑。例如，PCT公布號WO99/29310報(bào)道了改變T細(xì)胞介導(dǎo)免疫的方法，它包括用IDO抑制劑例如l-曱基-DL-色氨酸、對-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、對-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸，改變局部細(xì)胞外的色氨酸和色氨酸代謝物的濃度(Munn,1999)。在WO03/087347中，報(bào)道了制備抗原提呈細(xì)胞的方法，用于增強(qiáng)或減少T細(xì)胞耐受性(Mw朋，2003),它同時也在歐洲專利1501918中公布。還在WO2004/094409中，報(bào)道了具有吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性的化合物；和美國專利公布號2004/0234623涉及通過聯(lián)合給予。引咮胺-2，3-雙加氧酶抑制劑和其它治療形式治療癌癥或感染患者的方法。按照表明IDO在免疫抑制、腫瘤耐藥性和/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括其表現(xiàn)形式例如惡病質(zhì)、癡呆和腹瀉)、自身免疫性疾病或病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，和免疫耐受性以及預(yù)防子宮胎兒排斥中的作用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，需要針對通過抑制IDO活性而抑制色氨酸降解的治療藥物。當(dāng)T細(xì)胞被懷孕、癌細(xì)胞和病毒例如HIV抑制時，可用IDO抑制劑激活T細(xì)胞，從而增強(qiáng)T細(xì)胞激活。抑制IDO還可以是神經(jīng)病學(xué)或神經(jīng)，晴神疾病或病癥例如抑郁癥患者的重要治療策略。本文中的化合物、組合物和方法幫助滿足了目前對IDO調(diào)節(jié)劑的需求。發(fā)明概述本發(fā)明尤其提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥。本發(fā)明還提供含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)IDO酶活性的方法，它包括使式I化合物與IDO接觸。本發(fā)明還提供治療IDO相關(guān)疾病的方法，這些疾病包括例如癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、創(chuàng)傷、與年齡有關(guān)的白內(nèi)障、器官移植排斥或自身免疫疾病，所述方法包括給予患者治療有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供改變哺乳動物中細(xì)胞外色氨酸水平的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供抑制患者免疫抑制例如EDO介導(dǎo)的免疫抑制的方法，所述方法包括給予患者有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供用于治療的本發(fā)明化合物或其鹽或前藥。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物或其鹽或前藥在制備用于治療的藥物中的用途。詳述本發(fā)明尤其提供式I化合物:分或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個R"壬選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基；W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v(CRaRb)uC(S)(CRaRb)uCCRaRb)uS(0)(CRaRb)v(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v(CRaRb)uNRc(CRaRb)v,2-8和鏈烯(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;Ri是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、烷基、C2基、&.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、CV6烷基或C3.7環(huán)烷基；R3a、R"和R5a獨(dú)立選自C"8烷基、C^鏈烯基、02.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C,.e烷基、(^2.6鏈烯基、<:2.6炔基、CM卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(Q)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、麼!C^NRi)NE8111111、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)OR"OR0、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;R3b、R4b和R化獨(dú)立選自H、C卜8烷基、(:2-8鏈烯基、C2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、C2—6鏈烯基、C^炔基、。M面代烷基、C"幾基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRgIC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)R"、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NR"Rh';或W和-(R^-(W)b-R"與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代自代、Cw烷基、。2.6鏈烯基、C^炔基、CM卣代烷基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NR"C(0)R。、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl或S(0)2NRglRhl;或-(YV(R"V(Y、-R樸和一(XKRl-(XVRSb與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、&.6烷基、C2—6鏈烯基、C2-6炔基、CM面代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)R。、C(0)NRglRh'、C(0)ORel、OC(O)R11、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhi、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C—NR')麼111111、NR"Q^NR')NRg'Rh1、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)RS(0)NRglRhl、S(0)2R，S(0)2NRglRhl;W為卣代、C^烷基、<32.6鏈烯基、&-6炔基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(O)R2、C(0)NRg2Rh2、C(0)ORe2、OC(0)R。、OC(0)NRg2Rh2、NR，2、NRg2C(0)RG、NR-C(0)ORe2、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(R。)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Re、P(0)ORe2ORe、S(0)R。、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Re或S(0)2NR，2;尺7和Rs獨(dú)立選自H、C,.s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被一個或多個取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自卣代、CN、N02、OH、CM烷氧基、CM鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、C^烷基、02_6鏈烯基和；6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自H、C,.s烷基、C^鹵代烷基、(:2_6鏈烯基、C2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、Cf和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，各自被1、2、3、4或5個取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵代、CM烷基、Cw鏈烯基、C^炔基、C^鹵代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(O)R。、C(0)NRg3Rh3、C(O)OR63、OC(0)RG、OC(0)，3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(RD)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR。、S(0)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、囟代、C"6烷基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基、cM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe4、SR64、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、NRg4C(0)OR64、C(-NR')NR"R111、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R，、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf、S(0)2NRg4Rh4;『為H、Cw烷基、Cw卣代烷基、。2.6鏈烯基、Cw炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基纟克基；Rd為H、ORdl、CN或N。2;Rdl為H、C,.6烷基、Q_6卣代烷基、C2.6鏈烯基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、C,.e烷基、C,_6卣代烷基、C2.6鏈烯基、(C,-6烷氧基)-Cw烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；!^、RG、R。和11獨(dú)立選自H、C^烷基、Cl6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、。2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rg1、R82、Rg3和Rg4獨(dú)立選自H、C,.s烷基、C,-6囟代烷基、C2—6鏈烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C,-6烷基、C—6鹵代烷基、C2.6鏈烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或R"和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R-和Rhs與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rgs和Rh3與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R"和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；R'是H、CN或N02;a為0或1;b為0或1;m為0或1;n為0或1;p為0或1;q為0或1;r為0或1;s為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6。在某些實(shí)施方案中，如果環(huán)A是R2是H;-(丫1)￡]-(111-(丫2)8-1^是&且-(XV(R5aHX2)p-R5b是H;則—(R3a)a-(W)-R3b不是i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-曱基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2,4-二曱基苯基、2,6-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3,4-二曱基苯基、2-曱氧基苯基或2-二曱基氨基-5-硝基苯基；ii)-CHsC^NR^y,其中Rx和Ry各自獨(dú)立是H、乙基；被氨基任選取代的-C(O)-嗯二唑，或任選具有至少一個硝基取代基的苯基；或iii)Cw烷基、-C(O)-(CM囟代烷基)、萘基或芐基。在某些實(shí)施方案中，如果環(huán)A是具有至少2個曱基取代基的苯基；-(Y"q國(R4a)r國(Y2)s-R4b是H;且則-(Rh)"W)-R315不是未取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，如果環(huán)A是具有至少一個硝基取代基的苯基;-(XKRl-(X2)p畫R5b是H;則-(R^X-(W)-R兆不是被Cm烷基取代的吡唑基c在某些實(shí)施方案中，如果環(huán)A是《\\R2是H;畫(Y')q陽(R4a)r-(Y2)s-R4b是H;且則—(R3a)a-(W)-R3b不是i)被選自以下的1或2個取代基任選取代的苯基鹵代、C"烷基和Cy烷氧基；ii)-CH^HsNRfy,其中Rx和Ry各自獨(dú)立是H、<^4烷基、被氨基任選取代的-C(O)-雜芳基，或1或2個硝基或1或2個面代任選取代的苯基；或iii)Cw烷基、-C(O)-(CM囟代烷基)、萘基或芐基。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)r為0時，則q和s的和為O或l。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時，則m和p的和為O或l。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的5元或6元雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的5元雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是含至少一個成環(huán)N原子的5元雜環(huán)基，且環(huán)A被1、2、3、4或5個R6任選取代。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是含至少一個成環(huán)O原子的5元雜環(huán)基，且環(huán)A被1、2、3、4或5個R6任選取代。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是含至少一個成環(huán)O原子和至少一個成環(huán)N原子的5元雜環(huán)基，且環(huán)A被1、2、3、4或5個RM壬選取代。在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是廠w//\、0或S在某些實(shí)施方案中，環(huán)A是NYN。在某些實(shí)施方案中，W是H、C(O)R7、C(O)OR8、C,.s烷基、C2.8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基.在某些實(shí)施方案中，R'是H、C(O)R7、(3(0)服8&1^或C(O)OR8。在某些實(shí)施方案中，R'是H、C(0)R7或C(0)OR8。在某些實(shí)施方案中，R'是H。在某些實(shí)施方案中，W是H。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、02.6鏈烯基、02.6炔基、CM卣代烷基、Cw羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)OR"ORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRg'R111。在某些實(shí)施方案中，Rh是芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C,—6烷基、(32.6鏈烯基、(^2.6炔基、Cw卣代烷基、Cy羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R。、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NR"C(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)R，、P(0)OR"OR11、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代的苯基卣代、C^烷基、02.6鏈烯基、C2-6炔基、Cw卣代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(O)OR61、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRg'C(:NR')麼111111、P(R"2、P(OReI)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、(:2-6鏈烯基、C2-6炔基、C"鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R。、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2麼111111。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C^6烷基、02.6鏈烯基、C2-6炔基、Cw鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORe、SReI、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R11、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R化是被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代的苯基鹵代、C,.e烷基、C^鏈烯基、02.6炔基、CM囟代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(O)OR61、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NR化(0)R41、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORe)2、P(0)ReRn、P(0)OReORfl、S(0)R。、S(0)NRgIRhI、S(0)2R。和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C卜6烷基、C^鏈烯基、C2—6炔基、CM卣代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)R。、C(0)NRglRh'、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)OR"OR。、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、02.6鏈烯基、(32.6炔基、CM鹵代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、P(Rn)2、P(OReV)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是凈皮獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代的苯基囟代、Cw烷基、02.6鏈烯基、C2-6炔基、Cw面代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRgRhl、NRglC(0)NRg)Rhl、NRg〗Rh'、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，W是(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)KRc(CRaRb)v或(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。在某些實(shí)施方案中，W是(CRaRb)t或(CRaRb)P(CRaRb)v。在某些實(shí)施方案中，Y'是(CRaRb)t、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)^(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。在某些實(shí)施方案中，Y1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v。在某些實(shí)施方案中，X1是(CRaRb)t、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)^(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。在某些實(shí)施方案中，X1是(CRaRb)t或(CRaRC(0)(CRaRb)v。在某些實(shí)施方案中，R"是CL8烷基、〇2.8鏈烯基或(32.8炔基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、CV6烷基、(^2-6鏈烯基、(32.6炔基、CM由代烷基、Cy1、CN、N02、OR"、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(O)OR"、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRbl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)OR"OR/1、S(0)R/1、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C,—6烷基、。2.6鏈烯基、C2-6炔基、CM卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)OR"OR"、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，RSa是C^8烷基、(32.8鏈烯基或(32.8炔基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、d.6烷基、(32.6鏈烯基、<:2.6炔基、Cy卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(RP(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORe'OR。、S(0)R^S(0)NRglRhl、S(〇)2Rfl和S(0)2NRg)Rhl。在某些實(shí)施方案中，Rh是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C卜6烷基、<:2-6鏈烯基、；6炔基、Cw鹵代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NR"Q^NR')NR"Rh1、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)R"R^P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，！^b是H、c,—8烷基、<:2.8鏈烯基或(:2.8炔基,各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C,-6烷基、<32.6鏈烯基、02.6炔基、C"鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R"、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、麼'C(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(-NR')NRgR111、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、0:2.6鏈烯基、C2-6炔基、C"鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORe)、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORe、OC(0)R。、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是H。在某些實(shí)施方案中，R化是H、&.8烷基、(:2.8鏈烯基、。2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代自代、(^.6烷基、(32.6鏈烯基、(^2.6炔基、C"卣代烷基、CM雍基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfi、NRglC(0)ORe、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R化是H、C卜s烷基、C^鏈烯基、Cw炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、'(32.6鏈烯基、C^炔基、C"由代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、P(R%、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhI。在某些實(shí)施方案中，R"是H。在某些實(shí)施方案中，R樸是H，R化是H、CVs烷基、^.8鏈烯基、<32.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C"6烷基、(32.6鏈烯基、C2-6炔基、C"囟代烷基、C^羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)OR"、OC(0)R"、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)R，、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R樸是H,R化是H、C"8烷基、(:2-8鏈烯基、。2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C,，6烷基、。2.6鏈烯基、02.6炔基、CM鹵代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORe'、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、P(R"2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，-(Y'V(R,r-(Y2)s-R4b是H,—(X^-^V(X、-R5b是H。在某些實(shí)施方案中，a和b均為O。在某些實(shí)施方案中，r和s均為O。在某些實(shí)施方案中，q、r和s均為O。在某些實(shí)施方案中，n和p均為O。在某些實(shí)施方案中，a為O。在某些實(shí)施方案中，a為1。在某些實(shí)施方案中，b為0。在某些實(shí)施方案中，b為1。在某些實(shí)施方案中，q為O。在某些實(shí)施方案中，q為1。在某些實(shí)施方案中，r為0。在某些實(shí)施方案中，r為1。在某些實(shí)施方案中，s為0。在某些實(shí)施方案中，s為1。在某些實(shí)施方案中，m為0。在某些實(shí)施方案中，m為1。在某些實(shí)施方案中，n為0。在某些實(shí)施方案中，n為1。在某些實(shí)施方案中，P為0。在某些實(shí)施方案中，P為1。在某些實(shí)施方案中，t為1。在某些實(shí)施方案中，t為2。在某些實(shí)施方案中，t為3。在某些實(shí)施方案中，t為4。在某些實(shí)施方案中，u為0。在某些實(shí)施方案中，u為1。在某些實(shí)施方案中，u為2。在某些實(shí)施方案中，u為3。在某些實(shí)施方案中，v為0。在某些實(shí)施方案中，v為1。在某些實(shí)施方案中，v為2。在某些實(shí)施方案中，v為3。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中X1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v;R"是cv8烷基、02.8鏈烯基、(:2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、C^6鏈烯基、(:2_6炔基、C,4鹵代烷基、Cy'、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(0)R。、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl;R"是H、C^8烷基、<:2.8鏈烯基、〇2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、c^烷基、<:2.6鏈烯基、C^炔基、CM卣代烷基、Cy2、CN、N02、ORe'、SRel、C(0)R。、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R，S(0)2NRglRhl;R化是H、C卜8烷基、Q-8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C,-6烷基、C^鏈烯基、(32.6炔基、CM卣代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;Cy1和Cy2獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cm坑基、C^鏈烯基、C^炔基、C^卣代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)Rfi、C(0)NRg3Rh3、C(0)ORe3、OC(O)R。、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、P(RB)2、P(ORe3)2、P(0)Re3RD、P(0)ORe3ORc、S(O)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rfi和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、卣代、Cw烷基、C^鏈烯基、。2-6炔基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、OR"、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、麼4C(0)OR64、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)Rf、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、3(0)21^4和S(0)2NRg4Rh4;Rel、R。3和R"獨(dú)立選自H、C,—6烷基、C,-6囟代烷基、(:2.6鏈烯基、(CL6烷氧基)-CV6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Rn、RB和Rf4獨(dú)立選自H、C^烷基、C,.6面代烷基、C^鏈烯基、C^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rg1、R"和R^獨(dú)立選自H、C,—6烷基、C"6鹵代烷基、。2-6鏈烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C^6烷基、CM鹵代烷基、C2.6鏈烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或R"和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或RP和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；a為0或1;m為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6。在某些式II實(shí)施方案中，當(dāng)-(X、-RSb是H時；則-(R"a-R化不是i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-曱基苯基、3-曱基苯基、2-曱基苯基、2,4-二曱基苯基、2,6-二曱基苯基、2,5-二曱基苯基、3，4-二甲基苯基、2-曱氧基苯基或2-二曱基氨基-5-硝基苯基；ii)-CH^HsNR^y,其中『和Ry各自獨(dú)立是H、乙基；被氨基任選取代的-C(O)-嗨二唑，或凈皮至少一個硝基取代基任選取代的苯基；或iii)Cw烷基、《(0)-((^1_4鹵4戈烷基)、萘基或芐基。在某些實(shí)施方案中，RSa為C^烷基。在某些實(shí)施方案中，R"為芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任逸取代鹵代、C^烷基、(32.6鏈烯基、02.6炔基、C,4卣代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)R。、C(0)NRglRhl、C(0)OR"、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NR"C(0)R、NRglC(0)ORel、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。在某些實(shí)施方案中，R"是H、芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C^烷基、02-6鏈烯基、C二6炔基、Cw卣代烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(O)R41、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRh。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式I:環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的5元碳環(huán)或雜環(huán)；W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)，其中:(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb),(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;R'是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、CV8烷基、C2.8鏈烯基、。2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、C,.6烷基或C3.7環(huán)烷基；R3a、R4a和R5a獨(dú)立選自C^烷基、<32.8鏈烯基、。2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C"6烷基、C^鏈烯基、(:2.6炔基、CM卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0R61、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRh'、NRglC(0)NRglRhl、NRgIRh、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NR化H^)麼!Rh1、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)R"R11、P(0)ORe'OR"、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRgIRhl;R化是H、C卜s烷基、C^鏈烯基、(32.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基、CM卣代烷基、CM羥基》克基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl;R"是H;RSb是C卜8烷基、CM鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代囟代、CVe烷基、(32.6鏈烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、CM羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、麼'C(:NR')麼111111、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;或RZ和-(Rh)a-(W)b-R兆與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C,—6烷基、C^鏈烯基、0:2.6炔基、CM卣代烷基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;或—(Y'V(R4a)「(Y2)s畫R4b和—(X^國(R5a)"X2)p-R5b與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選耳又代鹵代、CVe烷基、。2.6鏈烯基、C^炔基、CM鹵代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;R6是卣代、C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(0)RG、C(0)NRg2Rh2、C(0)ORe2、OC(0)R。、OC(0)NRg2Rh2、NR，2、NRg2C(0)RE、NRg2C(0)ORe2、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(RC)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Re、P(0)ORe2ORc、S(0)Re、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Re或S(0)2NR^Rh2;R和RS獨(dú)立選自H、8烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被一個和多個取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵代、CN、N02、OH、C^烷氧基、C^鹵代烷氧基、氨基、Cm坑基氛基、C^二烷基氨基、C^烷基、02.6鏈烯基和(:2.6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自h、cvj克基、。,.6鹵代烷基、。2.6鏈烯基、c2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、C和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、CM烷基、C^鏈烯基、Cw炔基、CM囟代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)R。、C(0)NRg3Rh3、C(0)ORe3、OC(0)RD、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、S(O)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、卣代、C,-6烷基、C^鏈烯基、。2.6炔基、CM閨代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、麼4C(0)OR64、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R"Rf4、P(0)OR"OR/4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf,S(0)2NRg4Rh4;RC是H、&.6烷基、C,-6鹵代烷基、(32.6鏈烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、ORdl、CN或N02;r"是h、c^烷基、cv6鹵代烷基、(:2.6鏈烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、Q-6烷基、C^6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、(Cw烷氧基)-Q-6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Rn、RG、R。和Rf4獨(dú)立選自H、C^烷基、Cw囟代烷基、C2-6鏈烯基、(:2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；Rgl、Rg2、Rg3和Rg4獨(dú)立選自H、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和RM獨(dú)立選自H、C,.s烷基、C"6卣代烷基、C2.6鏈烯基、Cw炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；或R"和RW與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和Rhs與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rgs和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R"和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；Ri是H、CN或N02;a為0或1;b為0或1;m為0或1;n為0或1;p為0或1;q為0;r為0;s為0;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;和v為0、1、2、3、4、5或6。在本說明書全文中，本發(fā)明化合物的取代基以組或范圍的形式公開。本發(fā)明尤其應(yīng)包括各此類組和范圍以及此類組和范圍內(nèi)成員的每個單獨(dú)亞組合。例如，術(shù)語"C,-6烷基"尤其應(yīng)為分別公開的甲基、乙基、。3烷基、Q烷基、Cs烷基和Q烷基。本發(fā)明化合物還應(yīng)是穩(wěn)定的。本文中使用的"穩(wěn)定的"是指足夠堅(jiān)固能夠經(jīng)受起由反應(yīng)混合物分離至有效純度的過程，優(yōu)選能夠配制成有效治療藥物的化合物。還可意識到，也可在單個實(shí)施方案中，為了明確起見，按組合形式提供在不同實(shí)施方案上下文中描述的本發(fā)明的某些特征。相反，為了簡潔，也可分別或按任何適宜的亞組合形式，提供在單個實(shí)施方案上下文中描述的本發(fā)明的各種特征。本文中使用的術(shù)語"烷基"應(yīng)指直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的實(shí)例包括曱基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1-約20、2-約20、1-約10、1-約8、1-約6、1-約4，或1-約3個碳原子。本文中使用的"鏈烯基，，是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基等。本文中使用的"炔基，，是指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。本文中使用的"卣代烷基"是指具有一個或多個卣素取代基的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括CF3、C2F5、CHF2、CC13、CHC12、C2C15等。本文中使用的"碳環(huán)基，，是飽和(即不含雙鍵或三鍵)或不飽和(即含一個或多個雙或三鍵)環(huán)烴部分。碳環(huán)基可以是單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合環(huán)或螺環(huán))。碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、1,3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、降水片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基、苯基等。碳環(huán)基可以為芳族(例如"芳基")或非芳族(例如"環(huán)烷基")。在某些實(shí)施方案中，碳環(huán)基可具有約3-約30個碳原子、約3-約20、約3-約10，或約3-約7個碳原子。本文中使用的"芳基，，是指單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))芳烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在某些實(shí)施方案中，芳基具有6-約20個碳原子。本文中使用的"環(huán)烷基"是指非芳族碳環(huán)，它們包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))環(huán)系統(tǒng)，它包括螺環(huán)。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可具有3-約20個碳原子、3-約14個碳原子、3-約10個碳原子，或3-7個碳原子。環(huán)烷基還可具有O、1、2或3個雙鍵和/或0、l或2個三鍵。具有與環(huán)烷基環(huán)稠合的(即具有共用鍵)一個或多個芳環(huán)的部分也包括在環(huán)烷基的定義中，例如戊烷、戊烯、己烯、己烷等的苯并衍生物。環(huán)烷基的一個或多個成環(huán)碳原子可被氧化，例如具有氧代或硫醚取代基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降水片烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。本文中使用的"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，其中一個或多個成環(huán)原子是雜原子例如0、S或N。雜環(huán)基包括單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基可以是芳族(例如"雜芳基")或非芳族(例如"雜環(huán)烷基")。雜環(huán)基可表征為具有3-"、3-12、3-10、3-7或3-6個環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，除含至少一個雜原子外，雜環(huán)基還可含有約1-約13、約2-約10,或約2-約7個碳原子，且可通過碳原子或雜原子連接。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，雜原子可被氧化(例如具有氧代或硫代(sulfido)取代基)，或可使氮原子季銨化。雜環(huán)基的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌溱基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-l，4-二氧雜環(huán)己烷、哌啶基、吡咯烷基、異嚼唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、嗯唑烷基、p塞唑烷基、咪唑烷基等，和下列"雜芳基"和"雜環(huán)烷基"中的任何基團(tuán)。雜環(huán)的其它實(shí)例包括嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩p塞。秦基、酚氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、吩嗯喚基、2,3誦二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、3,6-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氬吡啶基、1,2,5,6-四氬吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、P比。秦基、他哇烷基、吡哇淋基、吡唑基、P達(dá)噪基、吡咬并嗨峻、吡咬并咪唑、p比咬并p羞唑、pyridinyl、p比咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-l，2,5-噻-二嗪基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-p塞二唑基、1,2,5-p塞二唑基、1,3,4-p塞二唑基、p塞蒽基、瘞唑基、p塞吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并嚼唑基、p塞吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、沾噸基、八氫異喹啉基、嗯二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-嗨二唑基、1,2,5-嗨二峻基、1,3,4-嗨二唑基、嗯峻:^基、嚼唑基、嗯峻烷基、喹唑淋基、*啉基、4H-喹。桊基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并p塞喃基、苯并噻吩基、苯并嗨唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嗯唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、亞曱二氧基苯基、嗎啉基、1,5-二氮雜萘基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2二噻。秦基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氬吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、咪唑烷基、咪唑淋基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、沖氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹淋基、異噻唑基和異嗨唑基。雜環(huán)的其它實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷小基、2,5-二氬-lH-吡咯-l-基、哌啶(piperindm)-l-基、哌嗪-l-基、吡咯烷-l-基、異全啉-2-基、吡啶-l-基、3,6-二氫吡啶-l-基、2，3-二氬吲哚-l-基、1,3,4,9-四氬^啉-2-基、噻吩并[2,3《]吡啶-6-基、3,4,10,10a-四氫-lH-吡嗪并[1,2-a〗p引咪畫2-基、1,2,4,4a,5,6-六氫-吡嗪并[l,2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、二氮雜環(huán)庚烷-l-基(diaz叩an-l-yl)、1,4,5,6-四氫-2H-苯并[fl異喹啉-3-基、1,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、3,3a,8,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-2-基和2,3,4,7-四氫-111-氮雜萆-l-基、氮雜環(huán)庚烷-l-基。本文中使用的"雜芳基"是指具有至少一個環(huán)雜原子成員例如硫、氧或氮的芳雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))系統(tǒng)。雜芳基中的任4可成環(huán)N原子也可被氧化形成N-氧代部分。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嗜啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異會啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、。引咮基、吡咯基、嗯唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并p塞唑基、異鵬唑基、p比p坐基、三唑基、四唑基、p引哇基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻，分基、嘌呤基、呼唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在某些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在進(jìn)一步實(shí)施方案中，具有約3-約20個碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基含有3-約14、3-約7,或5-6個環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基具有l(wèi)-約4、l-約3，或l-2個雜原子。本文中使用的"雜環(huán)烷基"是指其中一個或多個成環(huán)原子是雜原子例如0、N或S原子的非芳族雜環(huán)。雜環(huán)烷基可包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)。"雜環(huán)烷基"的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-l,4-二氧雜環(huán)己烷、哌啶基、吡咯烷基、異嚼唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、嚼唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環(huán)烷基的成環(huán)碳原子和環(huán)雜原子可被氧代或硫代任選取代。具有與非芳族環(huán)稠合(即具有共用鍵)的一個或多個芳環(huán)的部分也包括在雜環(huán)烷基的定義中，例如苯二酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基和雜環(huán)的苯并衍生物例如indolene和isoindolene基。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1-約20個碳原子，在進(jìn)一步實(shí)施方案中，約3-約20個碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有3-約20、3-約14、3-約7，或5-6個成環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有l(wèi)-約4、l-約3，或l-2個雜原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0-3雙鍵。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0-2個三鍵。本文中使用的"鹵代"或"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。本文中使用的"卣代烷基"是指被至少一個卣素原子取代的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟曱基等。本文中使用的"烷氧基"是指-O-烷基。烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。本文中使用的"烷氧基烷基"是指被烷氧基取代的烷基。本文中使用的"囟代烷氧基"是指-o-卣代烷基。囟代烷氧基的實(shí)例是OCF3。本文中使用的"芳基烷基"是指被芳基取代的烷基，而"環(huán)烷基烷基"是指被環(huán)烷基取代的烷基。芳基烷基的實(shí)例是芐基。本文中使用的"雜芳基烷基，，是指被雜芳基取代的烷基，而"雜環(huán)烷基烷基"是指被雜環(huán)烷基取代的烷基。本文中使用的"氨基"是指麗2。本文中使用的"烷基氨基"是指被烷基取代的氨基。本文中使用的"二烷基氨基"是指被2個烷基取代的氨基。應(yīng)理解，當(dāng)描述取代基為連接部分的結(jié)構(gòu)時，它必須至少是二價。例如，當(dāng)式I中所描述的結(jié)構(gòu)的R"變量是烷基時，烷基部分應(yīng)理解為烷基連接部分例如-CH2-、-CH2CH2-、CH3CPK等。本文中所述化合物可以是不對稱的(例如具有一個或多個立體中心)。除另有所指外，應(yīng)包括所有立體異構(gòu)體例如對映體和非對映體?？蓪⒑粚ΨQ取代的碳原子的本發(fā)明化合物分離為旋光性或外消旋形式。本領(lǐng)域中已知如何由旋光性原料制備旋光性形式的方法，例如通過拆分外消旋混合物或通過立體有擇合成。烯烴的多種幾何異構(gòu)體、C=N雙鍵等也可存在于本文所述的化合物中，所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體均應(yīng)包括在本發(fā)明中。對本發(fā)明化合物的順和反式幾何異構(gòu)體進(jìn)行了論述，它們可分離為異構(gòu)體的混合物或單獨(dú)異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物還包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如，氬的同位素包括氚和氖。本發(fā)明還包括本文中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文中使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指公開化合物的衍生物，其中通過將存在的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式用于修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限亍堿基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽等。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法，由含堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽。通常，可在水或在有機(jī)溶劑或在兩種溶劑的混合物中，通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)，制備此類鹽；通常優(yōu)選非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜的鹽的目錄可在iew/"go"、尸/2flmflC^"ccr/Sc,'e"ce、17thed.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418和JoMma/P/wwzaceWco/iSc/e"ce,66,2(1977)中找到,各自通過引用全文結(jié)合到本文中。本文中使用的短語"藥學(xué)上可接受的，，是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動物組織接觸，無過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。本發(fā)明還包括本文中所述化合物的前藥。本文中使用的"前藥"是指當(dāng)給予哺乳動物患者時釋放活性母體藥物的任何共價結(jié)合的載體?？赏ㄟ^常規(guī)操作或在體內(nèi)，按可分解為母體化合物的修飾方式，修飾存在于化合物中的官能團(tuán)，制備前藥。前藥包括當(dāng)給予哺乳動物患者時，其中羥基、氨基、巰基或羧基與任何基團(tuán)連接的分解后分別形成游離雍基、氨基、巰基或羧基的化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酉旨書亍生凈勿。T.HiguchiandV.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S的第14巻.SymposiumSeries,和腸revw力/eCam'mDrwgDes/g,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987對前藥的制備和4吏用方法進(jìn)行了論述，兩者通過引用全文結(jié)合到本文中。合成可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備本發(fā)明化合物?？蓪⒂孟率龇椒ê秃铣捎?幾化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到的有關(guān)改變方法結(jié)合在一起，合成本發(fā)明化合物?？捎靡韵峦ㄓ梅椒ê鸵?guī)程，由容易得到的原料制備本發(fā)明化合物?？梢砸庾R到，在給出典型的或優(yōu)選的加工條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物摩爾比例、溶劑、壓力等)時；除另有所指外，也可使用其它方法條件。最佳反應(yīng)條件取決于具體的反應(yīng)物或所用的溶劑，可按照本領(lǐng)域中已知的任何合適的方法，監(jiān)測本文中所述過程。例如，可通過廣譜方法例如核磁共振波譜(例如'H或"C)、紅外光譜、分光光度測定(例如UV-可見)或質(zhì)譜，或通過色譜例如高效液相色譜(HPLC)或薄層層析監(jiān)測產(chǎn)物形成。制備化合物的方法涉及將各種化學(xué)基團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定保護(hù)和脫保護(hù)的需要以及選擇適宜的保護(hù)基團(tuán)。4呆護(hù)基團(tuán)4匕學(xué)可在例如Greene,etal.，尸rafec"VeGVow;^(9rga"/c2d.Ed.，Wiley&Sons,1991中找到，其通過引用全文結(jié)合到本文中?？稍诤线m的溶劑中進(jìn)行本文中所述方法的反應(yīng)，有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地選擇合適的溶劑。在反應(yīng)進(jìn)行的溫度即可在溶劑的凝固溫度至溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)，適宜的溶劑可基本上不與原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)?？稍谝环N溶劑或一種以上的溶劑的混合物中進(jìn)行特定的反應(yīng)。根據(jù)具體的反應(yīng)步驟，可選擇用于具體反應(yīng)步驟的適宜溶劑。可通過本領(lǐng)域中已知的任何各種方法拆分化合物的外消旋混合物。方法實(shí)例包括用作為形成鹽的旋光性有機(jī)酸的"手性拆分酸"分級重結(jié)晶。適合分級重結(jié)晶方法的拆分劑是例如旋光性酸，例如D和L型酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯曱酰酒石酸、扁沖兆酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光性樟腦磺酸。也可通過洗脫填充旋光性拆分試劑(例如二硝基苯曱?；交拾彼?的柱，拆分外消旋混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定適宜的洗脫溶劑組合。例如可用下述反應(yīng)途徑和4支術(shù)制備本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可合成式I化合物。實(shí)例見流程1所示(Q是N((X')JRl(X2)pR5b)(Y')q(R"r(Y2)sR"，NR,R"是N(R2){(R3a)a(W)bR3b})?？蓪㈦?1)轉(zhuǎn)化為酰胺肟(2)。將酰胺肟氯化，可得到氯代肟(3),使它與各種胺反應(yīng)，得到取代的酰胺肟(4)。合成鵬二唑母核的實(shí)例見流程2所示?？蓪?-氨基-^-羥基-1,2,5-嗯二哇-3-曱脒(carboximidamide)(5)[J.//Werocyc/.C/em.(1965),2,253]轉(zhuǎn)化為氯代肟6O州w朋.(1988)，7S,1427]。將多種胺加成到6,可得到取代的酰胺肟(7)。流程1流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>可按流程3所示合成其它式I化合物。將酰胺肝7保護(hù)，可得到8，可使它與多種烷基囟、酰卣、磺酰卣、異氰酸酯和囟代曱酸酯等(X是離去基團(tuán)例如鹵代)反應(yīng)，得到它們的相應(yīng)的烷基胺、酰胺、磺酰胺、脲和氨基曱酸酯(9)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>也可按流程4所示制備酰胺肟。使酸例如10與胺偶合，可獲得酰胺11?？蓪Ⅴ０?1轉(zhuǎn)化為硫代酰胺12,將它曱基化，得到曱硫代亞氨酸酯(thioimidate)13。使13與羥胺反應(yīng)，可得到酰胺肟14?；蛘撸捎陕葋啺彼狨?5形成酰胺肟14，可用五氯化磷，由酰胺ll合成氯亞氨酸酯15。流程4可按流程5所迷合成其它的酰胺肟(X是離去基團(tuán))。使酰胺將7重排，可得到16，用亞硝酸鈉在HC1中將它轉(zhuǎn)化為17。使17與胺反應(yīng)，可得到化合物例如18。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>可按流程6所示合成其它化合物。使8與酰胺偶合，可得到19，可將它用五氯化磷處理，然后用氫化物例如氰基硼氫鈉或硼烷還原，得到20。用氫氧化鈉使20脫保護(hù)，可得到酰胺肟21。也可使酰胺l9脫保護(hù)，得到22。也可將化合物8轉(zhuǎn)化為23,可使它與適宜的醇按Mitsunobu偶合方式偶合，脫保護(hù)后，得到24?；蛘?，可使化合物23烷化，得到25,可使它脫保護(hù)，得到26。流程6用法本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)的活性。術(shù)語"調(diào)節(jié)"是指增加或減少酶或受體活性的能力。因此，通過使酶與本文中所述任何一種或多種化合物或組合物接觸，本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)IDO的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可起IDO抑制劑的作用。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，通過給予調(diào)節(jié)(例如抑制)量的本發(fā)的IDO活性。本發(fā)明還提供抑制系統(tǒng)中色氨酸降解的方法，該系統(tǒng)(例如組織、活有機(jī)體或細(xì)胞培養(yǎng)物)含有表達(dá)IDO的細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，通過給予有效量的本文中提供的化合物的組合物，本發(fā)明提供改變(例如增加)哺乳動物細(xì)胞外色氨酸水平的方法。測量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本領(lǐng)域中的常失見方法。通過給予患者有效量的本文中引用的化合物或組合物，本發(fā)明還提供抑制患者免疫抑制例如IDO介導(dǎo)的免疫抑制的方法。IDO介導(dǎo)的免疫抑制與例如癌癥；腫瘤生長、轉(zhuǎn)移；病毒感染；病毒復(fù)制等有關(guān)。通過給予需要這種治療的個體治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥用組合物，本發(fā)明還提供治療與個體(例如患者)中IDO活性或表達(dá)包括異?；钚院?或過度表達(dá)有關(guān)的疾病的方法。疾病實(shí)例可包括直接或間接與IDO酶表達(dá)或活性例如過度表達(dá)或異常活性有關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。IDO介導(dǎo)的疾病也可包括可通過調(diào)節(jié)酶活性預(yù)防、緩解或治愈的任何疾病、紊亂或病癥。有關(guān)IDO的疾病的實(shí)例包括癌癥；病毒感染例如HIV感染；抑郁癥；神經(jīng)變性病癥例如早老性癡呆和亨廷頓氏舞蹈?。粍?chuàng)傷；與年齡有關(guān)的白內(nèi)障；器官移植(例如器官移植排斥)和自身免疫疾病，包括哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡?？赏ㄟ^本文方法治療的癌癥實(shí)例包括結(jié)腸、胰腺、乳腺、前列腺、肺、腦、卵巢、宮頸、睪丸、腎、頭和頸的癌;淋巴癌；白血病；黑素瘤等。本文中使用的術(shù)語"細(xì)胞"應(yīng)是指體外、離體或體內(nèi)細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，離體細(xì)胞可以是從有機(jī)體例如哺乳動物中切除的組織標(biāo)本的一部分。在某些實(shí)施方案中，體外細(xì)胞可以是細(xì)胞培養(yǎng)物中的細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，體內(nèi)細(xì)胞是生活在有機(jī)體例如哺乳動物中的細(xì)胞。本文中使用的術(shù)語"接觸"是指將指定部分與體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)聯(lián)系在一起。例如，使IDO酶與本發(fā)明化合物"接觸"包括給予具有IDO的個體或患者例如人本發(fā)明化合物，和例如將本發(fā)明化合物引入含有含IDO酶的細(xì)胞或純化制劑的樣品中。在本文中可互換使用的術(shù)語"個體"或"患者"是指包括哺乳動物在內(nèi)的任何動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優(yōu)選人。本文中使用的短語"治療有效量，，是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人中尋找的引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)(1)預(yù)防疾病；例如在易感染疾病、紊亂或病癥但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病病理或癥狀的個體中預(yù)防疾病、紊亂或病癥。(2)抑制疾病；例如在正經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個體中抑制疾病、紊《L或病癥；和(3)緩解疾病；例如在正經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個體中緩解疾病、紊亂或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)，例如減低疾病的嚴(yán)重性。聯(lián)合療法一種或多種其它藥物或治療方法例如抗病毒藥物、化療藥物或其它抗癌藥物、免疫4足進(jìn)劑、免疫抑制劑、》文療、抗癌和抗病毒疫苗、細(xì)胞因子療法(例如IL2,GM-CSF等)和/或酪氨酸激酶抑制劑可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用，以治療與IDO有關(guān)的疾病、紊亂或病癥。這些藥物可與本發(fā)明化合物結(jié)合在同一個劑型中，或可作為分開的劑型，同時或序貫給予這些藥物。預(yù)計(jì)與本發(fā)明化合物聯(lián)用的適宜的抗病毒藥物可包括核香和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑和其它抗病毒藥物。適宜的NRTI的實(shí)例包括齊多夫定(AZT);去羥肌苷(ddl);扎西他濱(ddC);司他夫定(d4T);拉米夫定(3TC);阿巴卡韋(1592U89);阿德福韋二匹伏酯[二(POM)-PMEA];洛布卡韋(BMS-180194);BCH-10652;恩曲他濱[(-)-FTC];J3-L-FD4(又稱為f3-L-D4C,命名為P-L-2',3'國dicleoxy-5-氟-cytidene);DAPD,((-)-(3-D隱2,6，-二氨基-噪呤二氧戊環(huán))；和洛德腺苷(FddA)。典型的適宜的NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587);地位韋啶(BHAP,U-90152);依法韋侖(DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442(l-(乙氧基-曱基)-5-(l-曱基乙基)隱6-(苯基曱基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-紅厚殼素植物提取物(calanolideA)(NSC-675451)和B。典型的適宜的蛋白酶抑制劑包括沙查那韋(Ro31-8959);利托那韋(ABT-538);茚地那韋(MK-639);奈非那韋(AG-1343);氨普奈韋(141W94);拉西那韋(BMS-234475);DMP-450;BMS-2322623;ABT-378;和AG-1549。其它抗病毒藥物包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西、Yissum項(xiàng)目號11607。適宜的化療藥物或其它抗癌藥物包括例如烷化劑(包括但不限于氮芥、環(huán)乙亞胺(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲和三氮烯)，例如烏拉莫司汀、氮芥、環(huán)磷酰胺(CytoxanTM)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴:烷、三亞乙基密胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。適宜的化療藥物或其它抗癌藥物包括例如抗代謝藥(包括但不限于葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)，例如曱氨碟呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥噤呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁和吉西他濱。適宜的化療藥物或其它抗癌藥物還包括例如某些天然產(chǎn)物及其衍生物(例如長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，例如長春堿、長春新堿、長春酰胺、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、阿糖胞苷、紫杉醇(TaxolTM)、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。其它細(xì)胞毒藥物包括諾維本(navelbene)、CPT-ll、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、reloxafine、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和屈洛昔芬。細(xì)胞毒藥物例如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位絡(luò)合物例如順鉑和卡鉑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物；生長抑制劑；抗激素治療藥物；亞葉酸；替加氟；和造血生長因子也適用。其它抗癌藥物包括抗體治療藥物例如曲妥單抗(Herceptin)、共同剌激性分子的抗體例如CTLA-4、4-1BB和PD-l,或細(xì)胞因子的抗體(IL-IO,TGF-p等)。其它抗癌藥物還包括阻滯免疫細(xì)胞遷移的那些，例如趨化因子受體拮抗劑包括CCR2和CCR4。其它抗癌藥物還包括增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的那些，例如輔藥或過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移?？拱┮呙绨渫患?xì)胞、合成肽、DNA疫苗和重組病毒。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知安全并有效給予大多數(shù)這些化療藥物的方法。另外，它們的給藥方法在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中也有論述。例如，在"Physicians'DeskReference"(PDR,e.g.,1996edition,MedicalEconomicsCompany,Montvale,NJ)中闡述了多種化療藥物的給藥方法，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。藥物制劑和劑型當(dāng)用作藥物時，可按藥物組合物的形式給予本發(fā)明化合物，該組合物是本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合。可按藥劑領(lǐng)域中熟知的方式制備這些組合物，可通過多種途徑給予它們，這取決于是否需要局部或全身治療和所治療的區(qū)域?？删植?包括眼和粘膜包括鼻內(nèi)、陰道和直腸遞藥)、肺(例如通過吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括通過噴霧器；氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、皮膚和透皮)、眼、口服或腸胃外給藥。眼遞藥的方法可包^r局部給藥(眼滴劑)、結(jié)膜下、眼周或玻璃體內(nèi)注射或通過氣球?qū)Ч芤牖驅(qū)⒀劭撇迦胛锝?jīng)手術(shù)置于結(jié)膜嚢內(nèi)。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注；或盧貞內(nèi)例如鞘內(nèi)或心室內(nèi)給藥?？砂磫未未髣┝啃问侥c胃外給藥，或可通過例如連續(xù)灌注泵給藥。局部給予的藥用組合物和制劑可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、霜劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體劑和散劑。常規(guī)藥物載體、水、粉末或油性基質(zhì)、增稠劑等可能是必須的或需要的。本發(fā)明還包括含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合的以一種或多種以上本發(fā)明化合物為活性成分的藥用組合物。在制備本發(fā)明的組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，通過賦形劑稀釋或裝入例如膠嚢、小藥嚢、紙或其它容器形式的這種載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作溶媒、栽體或活性成分的介質(zhì)。因此，組合物可以是以下形式片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(固體或溶于液體溶媒)；含例如高達(dá)10%重量活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠嚢、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉末。在制備制劑時，可將活性化合物粉碎，得到適宜粒度，然后與其它成分混合。如果活性化合物基本上不溶，可將其粉碎成小于200目粒度的顆粒。如果活性化合物基本上溶于水，可通過粉碎調(diào)整粒度，得到基本上均勻分布在制劑中的粒度例如約40目。適宜的賦形劑的某些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可含有潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑例如苯曱酸曱酯和苯甲酸羥基丙酯；甜味劑和矯味劑。可通過使用本領(lǐng)域中已知的方法配制本發(fā)明組合物，以便在給予患者后提供速釋、緩釋或延遲釋放活性成分的作用d可按單位劑型配制組合物，每一劑量含約5-約100mg,更通常約10-約30mg活性成分。術(shù)語"單位劑型"是指物理上分離的適宜作為用于人患者和其它哺乳動物的單一劑量單位，各單位含有與適宜的藥物賦形劑混合的經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)?；钚曰衔锏挠行┝康姆秶珊艽?，通常按藥用有效量給藥。但是，可以理解實(shí)際給予的化合物的量通常由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況決定，它們包括所治療的病癥、所選擇的給藥途徑、所給予的實(shí)際化合物；患者個體的年齡、重量和反應(yīng)；患者癥狀的嚴(yán)重程度等。對于制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成分與藥物賦形劑混合，形成含本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物為均勻時，是指活性成分通常均勻地分布在整個組合物中，致使該組合物可容易地劃分為同等有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體預(yù)制劑劃分為上述類型的含例如0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的單位劑型?？蓪⒈景l(fā)明片劑或丸劑包衣或復(fù)合，得到提供長效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是前者的被膜形式。可通過腸溶層將兩種組分隔離，腸溶層用于在胃中阻止崩解，以使內(nèi)組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種物質(zhì)可用于此類腸溶層或包衣劑，此類物質(zhì)包括多種高分子酸和高分子酸與此類物質(zhì)如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。其中可摻入本發(fā)明化合物和組合物，用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油混懸液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑；以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于吸入或吹入的組合物包括溶于藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑或其混合物的溶液劑和混懸液、散劑。液體或固體組合物可含有如上所述適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，通過口服或鼻呼吸途徑給予組合物，實(shí)現(xiàn)局部或全身作用?？赏ㄟ^使用惰性氣體，使組合物成霧化?？芍苯佑伸F化裝置吸入霧化溶液，或霧化裝置可與面罩帷或間歇正壓呼吸機(jī)連接?？赏ㄟ^口服或由按適當(dāng)方式遞送制劑的裝置通過鼻給予溶液、混懸液或粉末組合物。給予患者的化合物或組合物的量不固定，取決于給予的藥物、給藥的目的例如預(yù)防或治療；患者的狀態(tài)、給藥的方式等。在治療應(yīng)用時，可給予已患疾病的患者足夠治愈或至少部分抑制疾病及其并發(fā)癥癥狀的量的組合物。有效劑量應(yīng)取決于所治療的疾病狀態(tài)和主治臨床醫(yī)師的判斷，該判斷取決于例如疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重和一般狀況等因素。給予患者的組合物可以是上述藥用組合物形式?？赏ㄟ^常規(guī)滅菌技術(shù)或可過濾滅菌，將這些組合物滅菌。可將水溶液包裝原樣使用，或凍干，給藥前，將凍干制劑與無菌水性載體混合?；衔镏苿┑膒H通常為3-11,更優(yōu)選5-9,最優(yōu)選"7-8?？梢岳斫?，使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑會導(dǎo)致形成藥物鹽。本發(fā)明化合物的治療劑量可根據(jù)例如以下而定治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態(tài)，以及簽處方醫(yī)師的判斷。本發(fā)明化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決于多種因素，它們包括劑量、化學(xué)特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如可通過含約0.1-約10%w/v該化合物的生理緩沖水溶液提供本發(fā)明化合物，用于腸胃外給藥。某些典型劑量范圍為約lfig/kg-約lg/kg體重/日。在某些實(shí)施方案中，劑量范圍為約0.01mg/kg-約100mg/kg體重/日。劑量很可能取決于此類變量，如疾病或病癥的種類和發(fā)展程度、具體患者的一般健康狀態(tài)、所選擇的化合物的相對生物學(xué)效力、賦形劑制劑及其給藥途徑?？赏ㄟ^由體外或動物模型試驗(yàn)系統(tǒng)導(dǎo)出的劑量-反應(yīng)曲線外推，得到有效劑量。本發(fā)明化合物也可與一種或多種其它活性成分一起配制，這些活性成分可包括任何藥物例如抗病毒藥物、疫苗、抗體、免疫促進(jìn)劑、免疫抑制劑、抗炎藥物等。標(biāo)記化合物和測定方法本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明熒光染料、順磁標(biāo)記、重金屬或放射性標(biāo)記化合物，它們不僅可用于成像而且可用于體內(nèi)外測定；用于定位和定量組織標(biāo)本包括人中的IDO酶；以及通過抑制標(biāo)記化合物的結(jié)合，用于鑒定IDO酶配體。因此，本發(fā)明包括含有此類標(biāo)記化合物的IDO酶測定。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的式I化合物。"同位素"或"放射性標(biāo)記，，化合物是具有以下特征的本發(fā)明化合物其中一個或多個原子被具有不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的(即天然存在的)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換或取代?？蓳饺氡景l(fā)明化合物中的適宜的放射性核包括但不限于SH(又寫為D,代表氘)、3H(又寫為T,代表氚)、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。摻入本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物的放射性核須取決于該放射性標(biāo)記化合物的專門用途。例如，對于體外IDO酶標(biāo)記和竟?fàn)帨y定，摻入W、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常應(yīng)最有效。對于放射性成像應(yīng)用，"C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或"Br應(yīng)最有效?？梢岳斫?，"放射性標(biāo)記"或"標(biāo)記化合物"是摻入至少一種放射性核的化合物。在某些實(shí)施方案中，放射性核選自3H、MC、125I、35S和82Br。將放射性同位素?fù)饺胗袡C(jī)化合物的合成方法適用于本發(fā)明化合物，且在本領(lǐng)域中眾所周知。本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物可用于篩選測定，以鑒定/評價化合物。概括地說，可評價新合成或鑒定的化合物(即試驗(yàn)化合物)減少本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物與IDO酶結(jié)合的能力。因此，試驗(yàn)化合物和放射性標(biāo)記化合物竟?fàn)幣cIDO酶結(jié)合的能力直接與其結(jié)合親和力相關(guān)。藥劑盒本發(fā)明還包括用于例如治療或預(yù)防與IDO有關(guān)的疾病或病癥、肥胖癥、糖尿病和其它本文中涉及的疾病的藥劑盒，這種藥劑盒包括一個或多個含藥用組合物的容器，所述藥用組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物。此類藥劑盒還酌情包括一個或多個各種常規(guī)藥劑盒組件，例如含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器、本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它容器等。也可將用作插頁或標(biāo)簽的指明給予成分的量、用藥指南和/或?qū)⒊煞只旌系闹改系恼f明書包括在藥劑盒中。通過具體的實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。為說明目的提供以下實(shí)施例，它們不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易認(rèn)識到，可改變或修改多種非關(guān)鍵性參數(shù)，得到基本上相同的結(jié)果。按照一種或多種本文中所述測定，發(fā)現(xiàn)以下實(shí)施例化合物是IDO抑制劑。實(shí)施例根據(jù)NMR檢測，以下制備的實(shí)施例化合物具有E和Z異構(gòu)體。雖然不希望受理論的束縛，但根據(jù)例如Z/2.Og.C/n'w.(1993)，29,1062-1066中報(bào)道的數(shù)據(jù)，相信主要的異構(gòu)體是Z異構(gòu)體。實(shí)施例14-氨基-^(3-氟苯基)-7^-羥基-1，2，5-嗨二唑-3-甲脒步驟1.4-氨基-N-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱亞氨酰氯在(TC下，將3M氯化氫的水(190mL)溶液用4-氨基-A^-羥基-1,2，5-噁二唑國3-曱脒[丄Z/"匿;/c/.C/z縱(1965),2,253](7.3g,0.051mol)處理。用足量的12M氯化氫(19mL)處理反應(yīng)混合物，使固體溶解，然后通過滴加亞硝酸鈉(4.4g,0.063mol)的水(24mL)溶液進(jìn)^亍處理，同時用水/鹽水浴使內(nèi)部溫度保持在0-5。C。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1.5h，過濾，得到米色固體。粗混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(1.7g，21。/。)，為灰白色固體。步驟2:4-氨基-N-(3-氟苯基)-N'-羥基-l,2,5-ui二唑-3-曱脒將3-氟苯胺(360.37mmol)的乙醇(0.5mL)溶液用4-氨基-l幾基-1,2,5-嗨二唑-3-曱亞氨酰氯(50mg,0.31mmol)的乙醇(1.5mL)溶液處理，然后滴加三乙胺(51iliL,0.37mmol)。將反應(yīng)混合物在25°C下攪拌1h,經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(21mg,29%)。C9H9FN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=238.0。實(shí)施例24-氨基-^-羥基-^-苯基-1，2，5-噁二唑-3-曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>按照實(shí)施例1的方法，用苯胺作原料，制備該化合物。C9H!oN502的LCMS(M+H)+:m/z=220.0。實(shí)施例34-氨基-iV-(2-氯苯基)-A^羥基-l，2，5-嗨二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-氯苯胺作原料，制備該化合物C9H9CIN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=254.0。實(shí)施例44-氨基-^-(3-氯苯基)-^-羥基-1，2，5-嗨二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-氯苯胺作原料，制備該化合物,C9H9CIN5O2的LCMS(M+H廣m/z=254.1。實(shí)施例54-絲-^-(4-氯苯基)-^-羥基-1,2，5-嗯二唑-3-甲脒門<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-氯苯胺作原料，制備該化合物,C9H9CIN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=254.1。實(shí)施例64-氨基-iV-(4-溴苯基)-A^羥基-l,2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-溴苯胺作原料，制備該化合物C9H9BrN5()2的LCMS(M+H)+:m/z=297.9。實(shí)施例74-氨基-iV-羥基-A42-曱基苯基)-1，2,5-嚼二唑-3-曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-曱基苯胺作原料，制備該化合物,C10H12N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=234.1。實(shí)施例84-氨基-iV-羥基-iV-(3-甲基苯基)-1，2,5-噁二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-甲基苯胺作原料，制備該化合物,C10H12N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=234.0。實(shí)施例94-氨基-^-羥基-^-(4-曱基苯基)-1，2,5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-曱基苯胺作原料，制備該化合物,C10H12N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=234.0。實(shí)施例104-氨基-W-羥基-AMM三氟甲基)苯基1-1，2，5-嚼二峻-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-(三氟曱基)苯胺作原料，制備該化合物。CioH9F3N502的LCMS(M+H)+:m/z=288.0。實(shí)施例114-氨基-^-羥基-^-(2-甲氧基苯基)-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-曱氧基苯胺作原料，制備該化合物,C10H12N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=250.0。實(shí)施例124-氨基-^-羥基-^-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-曱氧基苯胺作原料，制備該化合物,C10H12N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=250.0。實(shí)施例134-氨基-^-羥基-^-(4-曱氧基苯基)-1,2，5-嗨二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>,按照實(shí)施例1的方法，用4-曱氧基苯胺作原料，制備該化合物,C10H12N5O3的LCMS(M+H廣m/z=250.0。實(shí)施例144-氨基-AM3-(芐氧基)苯基l-7V-羥基-l，2，S-瞎二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-(芐氧基)苯胺作原料，制備該化合物,C16HI6N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=326.2。實(shí)施例157V-(3-乙?；交?-4-氨基-7\^-羥基-1，2，5-嚼二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-氨基苯乙酮作原料，制備該化合物<C11H12N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=262.2。實(shí)施例164-氨基-AK3-氰基苯基)-A^羥基-l，2,5-嗯二峻-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-氨基千腈作原料，制備該化合物,C10H9N6O2的LCMS(M+H)+:m/z=245.0。實(shí)施例174-氨基-^-(3,4-二氟苯基)-^-羥基-1，2，5-嗨二峻-3-甲瞇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3，4-二氟苯胺作原料，制備該化合物,C9H8F2N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=256.1。實(shí)施例184-氨基-^-(4-溴-3-氟苯基)-^-羥基-1,2，5-嚼二唑-3-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-溴-3-氟苯胺作原料，制備該化合物,C9H8BrFN502的LCMS(M+H)+:m/z=316.0，318.0。4-氨基-iV-(3—實(shí)施例19-4-氟苯基)-7^-羥基-1，2，5-嗨二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-氯-4-氟苯胺作原料，制備該化合物,C9H8CIFN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=272.0。實(shí)施例204-氨基-^-(3-氯-4-甲基苯基)-^-羥基-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-氯-4-曱基苯胺作原料，制備該化合物。C10H11CIN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=268.1。實(shí)施例214-氨基-AK3，4-二甲基苯基)-^-羥基-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3，4-二曱基苯胺作原料，制備該化合物,C11H14N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=248.0。實(shí)施例224-氨基-AM4-(芐氧基)-3-氯苯基卜7V^羥基-l，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-(芐氧基)-3-氯苯胺作原料，制備該化合物。Ci6H15ClN503的LCMS(M+H)+:m/z=360.0。實(shí)施例234-氨基-Aq4-氟-3-(三氟曱基)苯基1-^-羥基-1，2，5-嗨二峻-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-氟-3-(三氟曱基)苯胺作原料，制備該化合物。C10H8F4N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=306.1。實(shí)施例244-氨基-^-爺基-^-羥基-1，2，5-嗯二唑-3-甲瞇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>按照實(shí)施例1的方法，用千胺作原料，制備該化合物C10H12N5O2的LCMS(M+H)+:m/z=234.2。實(shí)施例254-氨基-A42-氟芐基)-iV-羥基-l，2，S-嚼二唑各甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-氟芐胺作原料，制備該化合物,CioHl1FN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=252.0。實(shí)施例264-氨基-iV-(2-氯芐基)-7V-羥基-l，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-氯芐胺作原料，制備該化合物,C滿1CIN5O2的LCMS(M+H)+:m/z=268.1。實(shí)施例274-氨基-iV-(3-氯芐基)-iV-羥基-l，2，5-噁二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-氯千胺作原料，制備該化合物,CioHiC1N502的LCMS(M+H)+:m/z=268.0。實(shí)施例284-氨基-^(4-氯芐基)-^-羥基-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>按照實(shí)施例1的方法，用4-氯千胺作原料，制備該化合物,CioHiflN502的LCMS(M+H)+:m/z=268.1。實(shí)施例294-氨基-A^-羥基-A43-(三氟甲基)芐基1-1，2，5-嗯二唑-3-曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>按照實(shí)施例1的方法，用3-(三氟甲基)芐胺作原料，制備該化合物。Ci向1F3N5()2的LCMS(M+H)+:m/z=302.2。實(shí)施例304-氨基-7^-羥基-^-(2-曱氧基千基)-1，2，5-嗯二唑-3-曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-(甲氧基)卡胺作原料，制備該化合物,Ci1H14N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=264.0。實(shí)施例314-氨基-iV-羥基-iV-(吡咬-2-基甲基)-1，2，5-嗯二峻-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>按照實(shí)施例1的方法，用2-(氨基曱基)p比啶作原料，制備該化合物。C9H1iN6〇2的LCMS(M+H)+:m/z=235.0。實(shí)施例324-氨基-N'-羥基-AK2-苯基乙基)-1，2，5-嗨二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>按照實(shí)施例1的方法，用苯乙胺作原料，制備該化合物C11H14N5O2的LCMS(M+H廣m/z=248.0。實(shí)施例334-氨基-A^-羥基-iV-lH-吲哚-5-基-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒按照實(shí)施例1的方法，用5-氨基吲哚作原料，制備該化合物。CiiN602的LCMS(M+H)+:m/z=259.2。按照實(shí)施例1的方法，用丁胺作原料，制備該化合物。C7HwN502的LCMS(M+H)+:m/z=200.2。實(shí)施例35A^4-H(3-氯苯基)氨基l(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嗨二唑-3-基}-2-苯乙酰胺步驟1:3-(4-氨基-l，2,5-嗯二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-l,2,4-嚼二唑-5(4H)國酮將4-氨基-iV畫(3-氯苯基)-A^誦羥基-l,2,5國嗯二唑-3-曱脒(540mg,2.1mmol)和W,A^-羰基二咪唑(380mg,2.3mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液實(shí)施例344-氨基-7V-丁基-A^羥基-l，2，5-嗯二唑-3-甲脒在8(TC下加熱1h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用0.1NHC1(3x75mL)和鹽水(75mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到所需產(chǎn)物(560mg,94%),為白色固體，使用時無須進(jìn)一步的純化。C10H7CIN5O3的LCMS(M+H)+:m/z=279,9。步驟2:^{4-[[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-2-苯乙酰胺將3-(4-氨基-1，2,5-嚼二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1,2,4-嚼二唑-5(很)-酮(30'0mg,0.107mmol)和4-二甲基氨基吡咬(2.6mg,0.021mmol)的吡啶(0.50mL)溶液用苯乙酰氯(42.60.322mmol)處理，攪拌4h。將混合物濃縮，用乙醇(l.OmL)和2M氬氧化鈉水溶液(0.30mL)再稀釋，攪拌45min。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(18mg,45%)。C17H15CIN5O3的LCMS(M+H)+:m/z=371.9。實(shí)施例36A44-[[(3-氯苯基)絲(羥基亞l^)甲基H，2，5-噁二唑-3-基)苯甲酰胺按照實(shí)施例35方法，用苯曱酰氯作原料，制備該化合物。C16H13CIN5O3的LCMS(M+H)+:m/z=358.1。W-{4-(千基氨基)(羥基亞ll&)甲基H，2，5"嗯二唑-3-基)苯甲跣胺實(shí)施例37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>按照實(shí)施例35方法，用3-(4-氨基-1,2，5-嗯二唑-3-基)-4-千基-1,2，4-噁二唑-5(4H)-酮和苯曱酰氯作原料，制備該化合物。C17H16N503的LCMS(M+H)+:m/z=338.2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>步驟1.4-千基-3-[4-(千基氨基)-1,2，5-嗯二唑-3-基]-1,2,4-嚼二唑-5(很)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將3-(4-氨基-l,2,5-嚼二唑-3-基)-4-芐基-l,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(60.0mg,0.231mmol)和千基溴(280.23mmol)溶液在150。C下加熱5h。將千基溴(28viL)再加入未完全反應(yīng)的反應(yīng)物中，繼續(xù)加熱另外16h。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(12mg,15%)。C18H16N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=349.9。步驟2.N-千基-4-(千基氨基)-N'-羥基-l,2,S-嚼二唑-3-甲脒將4-千基-3-[4-(千基氨基)-1,2,5-嗯二唑-3-基〗-1,2，4-鵬二唑-5(411)-酮(12mg，34pmol)的乙醇(lmL):容液用2M氫氧化鈉水溶液(300)iL)處理，在25。C下攪拌30min。將反應(yīng)混合物用乙酸猝滅，經(jīng)制備HPLC實(shí)施例38iV-千基-4-(節(jié)基絲)-iV-羥基-l，2，5-嗯二唑-3-甲脒純化，得到所需產(chǎn)物(IOmg,90%)，為白色固體。CnHisN502的LCMS(M+H)+:m/z=324.2。實(shí)施例394-(苯胺基絲)氨基l-AK3-氯苯基)-iV-羥基-l，2，5-嚼二唑-3-甲瞇實(shí)施例404-[二(苯胺基羰基)#^1-^-(3-氯苯基)-^-羥基-1，2,5-嗯二唑-3-甲脒步驟1.N-(4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-嗯二唑-3-基卜l,2,5-嚼二唑-3-基)-N'-苯脲和N-(4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-嗨二唑-3-基]-l,2,5-嗯二唑-3-基卜N，N'-二苯基亞氨二曱酰胺(dicarbonimidicdiamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>將3-(4-氨基-1,2,5-嚼二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1,2，4-鵬二唑-5(411)-酮(30mg,0.1mmol)的吡，定(0.5mL,6.2mmol)溶液用異氰酸苯酯(12fiL,0.1mmol)處理，攪拌2h。將反應(yīng)混合物用4-二曱基氨基吡啶(3mg,24pmol)和另外的異氰酸苯酯(1092jLmiol)處理，再攪拌2h。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物從{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗨二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}-^-苯脲(5mg,12%)和^-{4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基卜A^"-二苯基亞氨二曱酰胺(7mg,12%)。C17H12C1N604的LCMS(M+H)+:m/z=398.9,C24Hi6ClN7O5Na的LCMS(M+H)+:m/z=540.0。步驟2.4-[(苯胺基羰基)'氨基]-N-(3-氯苯基)-N'-羥基-l,2，5-嚼二唑-3-曱脒和4-[二(苯胺基羰基)氨基]-^(3-氯苯基)-^-羥基-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒將,{4-[4-(3-氯苯基)-5-氣代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5國嗯二唑-3-基)-A"-苯脲(17mg,43pmol)的乙醇(1.5mL)溶液用2.0M氫氧化鈉水溶液(0.3mL)處理，攪4半30mm。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化,得到所需產(chǎn)物4-[(苯胺基羰基)氨基]-^-(3-氯苯基)-^-羥基-1,2,5-嚼二峻-3-曱脒(6mg,38%)。C16H14CIN6O3的LCMS(M+H)+:m/z=373.0。按類似方式，由A^4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氬-l,2,4-嚼二唑-3-基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-風(fēng)7^-二苯基亞氨二曱酰胺制備4-[二(苯胺基羰基)氨基]-AK3-氯苯基)-A"-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。C23H19CIN7O4的LCMS(M+H)+:m/z=492.0。實(shí)施例41{4-[({4-1(《2)-(3-氯苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基卜1,2，5-嗨二唑-3-基}氨基)gj芐基}氨基甲酸叔丁酯步驟1.{4-[({4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嚼二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}氨基)羰基]千基}氨基甲酸叔丁酯將3-(4-氨基-1，2,5-嚼二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(很)-酮(50mg,0.18mmol)和4-([(叔丁氧基羰基)氨基]甲基)苯曱酸(49mg,0.2mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液用4-二曱基氨基吡啶(13mg，0.1mmol)和A^,7V-二異丙基乙胺(93)uL,0.54mmol)處理。反應(yīng)混合物澄清后，將它用溴三(吡咯烷子基(pyrrolydino))磷鐨六氟磷酸鹽(50mg,0.11mmol)和另外的風(fēng)1二異丙基乙胺(930.54mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌16h,再用溴三(p比咯烷子基)磷镥六氟磷酸鹽(50mg,0.11mmol)處理，再攪拌6h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用0.1MHC1(2x25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(22mg,240/0)。Ci9H14ClN606的LCMS([M-tBu+H〗+H)+:m/z=457丄步驟2.(4-[((4-[(E,ZH(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5老二唑-3-基}氨基)羰基]千基}氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例38步驟2的方法，用{4-[({4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗨二唑-3-基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}氨基)羰基]千基}氨基曱酸叔丁酯作原料，制備該化合物。C22H24C1N605的LCMS(M+H)+:m/z=487.0。實(shí)施例424-(氨基甲基)-AM4-p;zH(3-氯苯基)氨基K羥基亞氨基)曱基H，2，s-嚼二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟1.4-(氨基甲基)-N-(4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氬-l,2,4-嚼二唑-3-基]-1，2，5-嚼二唑-3-基}苯曱酰胺三氟乙酸鹽將3-(4-氨基-1,2,5-嗨二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1，2，4-嚼二唑-5(4印-酮(0.5g,1.8mmol)和4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]曱基}苯曱酸(0.67g,2.7mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液用4-二曱基氨基吡啶(0.13g,1.1mmol)和A^V-二異丙基乙胺(0.93mL,5.4mmol)處理，然后用溴三(他咯烷子基)磷翁1六氟磷酸鹽(1.3g,2.7mmol)和另外的A^V-二異丙基乙胺(0.93mL,5.4mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌16h，用07乙酸乙酯(200mL)稀釋，用0.1MHC1(2x100mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠純化，得到中間體{4-[({4-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}氨基)羰基]芐基}氨基曱酸叔丁酯。將該物質(zhì)用二氯曱烷(30mL)稀釋，用4.0MHC1的1,4-二氧雜環(huán)己烷(4.5mL)溶液處理，攪拌1h。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(542mg,58%)。C18H14CIN6O4的LCMS(M+H)+:m/z=413.0。步驟2.4-(氨基曱基)-^{4-[(￡義)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基〗-1,2,5-嗯二唑_3-基}苯曱酰胺三氟乙酸鹽按照實(shí)施例38步驟2的方法，用4-(氨基甲基)-從{4-[4-(3-氯苯基)_5-氧代-4,5-二氬-1，2,4-嘰二唑-3-基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽作原料，制備該化合物。C17H16C1N603的LCMS(M+H)+:m/z=387.0。實(shí)施例434-{[(芐基氨基)羰基1氨基}-^-(3-溴-4-氟苯基)-^-羥基-1，2，5-嗨二唑-3-曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將3-(4-氨基-1,2,5-嗯二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-鵬二唑-5(4H)-酮(30mg，88)umol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg,40iimol)的吡啶(0.5mL)溶液用異氰酸千酯(29mg,0.2mmol)處理，在微波中，在150。C下加熱20min。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)制備LCMS純化，得到中間體^芐基-,{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1，2，5-嚼二唑-3-基}脲。將該物質(zhì)用乙醇(1.5mL)稀釋，用2.0M氫氧化鈉水溶液(0.3mL)處理，攪拌30min。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(llmg,28%)。C17H15BrFN603的LCMS(M+H)+:m/z=448.9,451.0。實(shí)施例444-氨基-^-(3-溴-4-氟苯基)-^-羥基-1，2，5-綣二唑-3-甲脒將4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-羧酸(250mg,1.7mmol)和3-溴-4-氟苯胺(393mg,2.1mmol)的W,A^二甲基曱酰胺(5mL)溶液依次用O-(苯并三唑-l-基)-Ay^,，A^四曱基脲輸六氟磷酸鹽(784mg,2.1mmol)、A^,A^二異丙基乙胺(0.36mL,2.1mmol)處理，攪拌16h。將反應(yīng)混合物用鹽水(50mL)和0.1NHC1(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過步驟1.4-氨基-1^(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺濾，濃縮。粗反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠純化，得到所需產(chǎn)物(414mg,76%)。C9H7BrFN4OS的LCMS(M+H)+:m/z=316,9,318.8。步驟2.4-氨基^-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噻二唑-3-硫代甲酰胺將4-氨基-AK3-溴-4-氟苯基)-l,2,5-噻二唑-3-曱酰胺(225mg,0.7mmol)和2,4-二(4-曱氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷(dithiadiphosphetane)(570mg,1.4mmol)的甲苯(6.8mL)溶液在95。C下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，將不溶物過濾。將濾液濃縮至粗殘留物,經(jīng)硅"交純化，得到所需產(chǎn)物(130mg,55%)。C9H7BrFN4S2的LCMS(M+H)+:m/z=332.8,334.9。步驟3.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-l,2,S-噻二唑-3-硫代曱亞氨酸(carbimidothioate)甲西旨將4-氨基-AK3-溴-4-氟苯基)-l,2,5-噻二唑-3-硫代曱酰胺(130mg,0.4mmol)的二氯曱烷(5.2mL)溶液依次用三氟甲磺酸曱酯(64jxL,0.6mmol)、A^^-二異丙基乙胺(102^L,0.6mmol)處理，攪拌1h。將反應(yīng)混合物用二氯曱烷(IOOmL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)稀釋，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物(133mg，98%)。C10H9BrFN4S2的LCMS(M+H)+:m/z=346.8,348.8。步驟4.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-l,2,S-噻二唑-3-曱脒將4-氨基-1(3-溴-4-氟苯基)-l,2,5-噻二唑-3-硫代甲亞氨酸曱酯(78mg,0.22mmol)的乙醇(2.3mL)溶液依次用鹽酸羥胺(62mg,0.9mmol)、A^^二異丙基乙胺(180(aL,l.Ommol)處理，在90。C下攪拌16h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(58mg,78%)。C9H8BrFN5OS的LCMS(M+H)+:m/z=331.9,333.9。4-氨基-^-(6-氯吡咬-2-基)-^-羥基-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽在0。C下，將4-氨基-1,2,5-嗨二唑-3-羧酸(0.4g,3.1mmol)和6-氯吡啶-2-胺(0.56g,4.3mmol)的MA^-二曱基甲酰胺(6.2mL)溶液依次用iV,A^VV^-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏡六氟磷酸鹽(1.4g,3.7mmol)、AyV-二異丙基乙胺(0.76mL,4.3mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25。C下攪拌2h，傾入飽和NaHC03。0mL)中，用乙酸乙酯(IOOmL)萃取。將有機(jī)層分離，用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至粗固體。將粗固體用乙酸乙酯洗滌，過濾。將濾液濃縮，經(jīng)硅膠純化，得到所需產(chǎn)物，其中含有一些雜質(zhì)。用氯仿洗滌固體，將雜質(zhì)除去，得到所需產(chǎn)物(65mg,9%)。C8H7C1N502的LCMS(M+H)+:m/z=240.1。步驟2.^氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-l，2,;5-嗯二唑-3-曱亞氨酰氯實(shí)施例45步驟1.4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-l,2，5-嗨二唑-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將4-氨基-AK6-氯吡啶-2-基)-l,2,5-嗯二唑-3-曱酰胺(62mg,0.26mmol)的苯(5mL)溶液用五氯化磷(0.12g,0.57mmol)處理，攪拌，回流3h。將反應(yīng)混合物濃縮，用苯再稀釋，濃縮(3.x)，得到所需產(chǎn)物，應(yīng)立即在后續(xù)步驟中使用。步驟3.4-氨基-N-(6-氯吡啶-2-基)-N'-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒三氟乙酸鹽將4-氨基-iV-(6-氯吡啶-2-基)-l,2,5-噁二唑-3-曱亞氨酰氯(67mg,0.26mmol)的四氬呔喃(3mL)溶液用20M羥胺的水(0.26mL，5mmol)溶液處理，在60。C下攪拌4h。將反應(yīng)混合物再用另外20M羥胺的水(0.13mL,2.5mmol)溶液處理，在70。C下加熱1.5h。將反應(yīng)混合物濃縮至粗殘留物，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(12mg,12%)。CsH8ClN602的LCMS(M+H)+:m/z=255.0。4-氨基-iV-(3-溴-4-氟苯基)-^-羥基異噻唑-3-曱脒三氟乙酸鹽實(shí)施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>步驟1.4-氨基->1-(3-溴-4-氟苯基)異噻唑-3-曱酰胺按照實(shí)施例44步驟1的方法，用4-氨基異瘞唑-3-羧酸鹽酸鹽和3-溴-4-氟苯胺作原料，制備該化合物。C10H8BrFN3OS的LCMS(M+H)+:m/z=315.9,317.9。步驟2.4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)異噻唑-3-曱亞氨酰氯按照實(shí)施例45步驟2的方法，用4-氨基-A^3-溴-4-氟苯基)異噻唑-3-甲酰胺作原料，制備該化合物，應(yīng)立即在后續(xù)步驟中使用。步驟3.4-氨基-N-P-溴-4-氟苯基)-N'-羥基異噻唑-S-曱脒三氟乙酸鹽按照實(shí)施例45步驟3方法，用4-氨基-AK3-溴-4-氟苯基)異噻唑-3-甲亞氨酰氯作原料，制備該化合物。Ci0H9BrFN4OS的LCMS(M+H)+:m/z=330.9,332.9。實(shí)施例474-氨基-^(2，5-二氯苯基)-^1-羥基-1，2，5-嗨二唑-3-曱脒步驟1.4-氨基-N-(25-二氯苯基)-l,2,5-嗨二唑-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>按照實(shí)施例45步驟1的方法，用4-氨基-l，2,5-嗨二唑-3-羧酸和2,5-二氯苯胺作原料，制備該化合物。C9H7Cl2N402的LCMS(M+H廣:m/z=273.0。步驟2.4-氨基-N-(2,5-二氯苯基)-l,2,5-嗯二唑-3-硫代曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>按照實(shí)施例44步驟2的方法，用4-氨基-//-(2,5-二氯苯基)-1,2,5-嗯二唑-3-甲酰胺作原料，制備該化合物。C9H7Cl2N40S的LCMS(M+H)+:m/z=289.0。步驟3.4-氨基-N-(2,5-二氯苯基)-l,2,S-嚼、二唑-3-硫代曱亞氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>按照實(shí)施例44步驟3方法，用4-氨基-AK2,5-二氯苯基)-l,2,5-嚼二唑-3-硫代甲酰胺作原料，制備該化合物，應(yīng)立即在后續(xù)步驟中使用。步驟4.4-氨基-N-(2，S-二氯苯基)-N'-羥基-l義S-嗨二唑冬曱脒按照實(shí)施例44步驟4的方法，用4-氨基-^-(2,5-二氯苯基)-1,2,5-嚼二唑-3-硫代曱亞氨酸曱酯作原料，制備該化合物。C9H8Cl2N502的LCMS(M+H)+:m/z=288.0。實(shí)施例48^{4-[(￡^-(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嗯二唑-3-基)嗎啉-4-甲^步驟1.{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2>嗨二唑-3-基}氨基曱酸苯酯按照實(shí)施例35方法，用3-(4-氨基-1,2,5-嚼二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-l,2,4-嗯二唑-5(4H)-酮和氯曱酸苯酯作原料，制備該化合物。C17H10BrFN5C)5的LCMS(M+H)+:m/z=461,9,463.7。步驟2.N-(4-[(E,Z)-[(3-溴4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,S-嚼二唑-3-基}嗎啉-4-甲酰胺將{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氬-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}氨基曱酸苯酯(25mg,54pmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用嗎啉(14fiL,0.16mmol)處理，攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮至粗殘留物，用乙醇(lmL)稀釋，用2.0M氫氧化鈉的水(0.15mL,3mmol)溶液處理，攪拌45min。反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(6mg,26%)。C14H15BrFN6C)4的LCMS(M+H)+:m/z-428.9,430.9。實(shí)施例49^-(3-溴-4-氟苯基)-A^-羥基-4-(甲基絲)-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒步驟1.^{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嗯二唑-3-基]-1，2,5-嗨二唑-3-基}-2,2,2-三氟乙酰胺將3-(4-氨基-1,2,5-嗨二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-嗯二唑-5(4H)-酮(0.4g,1.2mmol)的吡啶(6.5mL)溶液用4-二曱基氨基吡啶(71mg,0.6mmol)和三氟乙酸酐(0.41mL,2.9mmol)處理，攪拌20min。將反應(yīng)混合物濃縮至粗殘留物，經(jīng)硅膠純化，得到所需產(chǎn)物(0.46g,89%)。C12H5BrF4N5C)4的LCMS(M+H)+:m/z=438.0,439.9。步驟2.4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(甲基氨基)-l,2,5-嚼二唑-3-基H,2,4-嗯二p坐-5(4H)-酉同將|{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1，2，4-嗯二唑-3-基]-1,2，5-嗯二唑-3-基}-2,2,2-三氟乙酰胺(0.59mg,1.3mmol)的A^A^-二曱基甲酰胺(3mL)溶液依次用碳酸斜(0.28g,2.0mmol)、甲基碘(125^L,2mmol)處理，攪拌2h。將反應(yīng)混合物再用曱基硤(200)nL,3.2mmol)處理，攪拌16h。將反應(yīng)混合物用水(IOOmL)和鹽水(25mL)稀釋，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(3x100mL)和鹽水(lOOmL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至粗殘留物，經(jīng)硅膠純化，得到所需產(chǎn)物(0.39&81%)。CiiHsBrFN503的LCMS(M+H)+:m/z=355.9,358.0。步驟3.N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基4-(甲基氨基)-l,2，5-嚼二唑-3-曱脒按照實(shí)施例38步驟2的方法，用4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-(曱基氨基)-l,2,5-嗨二唑-3-基]-l,2，4-嗯二唑-5(4H)-酮作原料，制備該化合物。CoHloBrFN502的LCMS(M+H)+:m/z=329.9，332.0。實(shí)施例507^{4-1(《2>[(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嗯二唑-3-基}咪咬-4-甲酰胺三氟乙酸鹽步驟1.^{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗨二唑-3-基〗-1,2，5-鵬二唑-3-基}-1-(三氟乙酰基)哌啶-4_曱酰胺按照實(shí)施例35方法，用3-(4-氨基-1,2,5-嗨二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-l，2,4-嗯二唑-S(4H)-酮和l-(三氟乙?；?哌啶4-碳酰氯作原料，制備該化合物。Ci8H14BrF4N605的1^^3(]^+巧+:111/2=549.0,550.9。步驟2.N,-[(E,ZH。-溴一氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽按照實(shí)施例38步驟.2的方法，用,{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗨二唑-3-基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}-1-(三氟乙?；?哌啶-4-曱酰胺作原料，制備該化合物。Ci5H17BrFN603的LCMS(M+H)+:m/z=427.0,429.9。實(shí)施例514-(4-[(H-[(E，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基l(羥基亞氨基)甲基l-l，2,5-嗯二唑-3-基}氨基)^爺基}嗛溱-1-羧酸叔丁酯三氟乙酸鹽OHTFA在-15。C下，通過滴加磷酰氯(25^L,0.27mmol)處理3-(4-氨基-1,2,5-嗨二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基H,2,4-嚼二唑-5(4H)-S同(30mg,88jimol)、4-U4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基]曱基)苯曱酸(84mg,0.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.4mg,53)nmol)的吡啶(0.75mL)溶液。在微波下，將反應(yīng)混合物在IO(TC下加熱5min。將反應(yīng)混合物濃縮至殘留物，用甲醇(lmL)再稀釋，用2.0M氫氧化鈉的水(0.3mL,0.6mmol)溶液處理，攪拌30min。將反應(yīng)混合物用乙酸(50^L,0.9mmol)猝滅，過濾，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(29mg,45%)。C26H30BrFN7C)5的LCMS(M+H)+:m/z=618.0,620.0。實(shí)施例527\^4-|(^，2)-1(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-噁二唑-3-基}-4-(哌,-1-基甲基)苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)將4-{4-[({4-[(5,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-(羥基亞氨基)-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基}氨基)羰基]-千基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯三氟乙酸鹽(25mg，34pmol)的二氯曱烷(2mL)溶液用4.0MHCI的1,4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)溶液處理，攪拌lh。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(15mg,59y。)。C2iH22BrFN703的LCMS(M+H)+:m/z=518.0,520.0。實(shí)施例531-苯甲?；?^-{4-1(￡;2)-1(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5畫喊二唑-3畫基}哌咬-4誦甲,按照實(shí)施例35步驟2的方法，用1{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代誦4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}哌啶-4-曱酰胺三氟乙酸鹽和苯曱酰氯作原料，制備該化合物。C22H21BrFN604的LCMS(M+H)+:m/z=531.0,533.0。實(shí)施例54^(4)-{4-^,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嗨二唑-3-基卜Ap)-苯基哌咬-l,4-二甲酰胺將,{4_[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚼二唑-3-基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}艱咬-4-曱酰胺三氟乙酸鹽(20mg,35(imol)和4-二曱基氨基吡啶(2mg,20^mol)的乙腈(0.13mL)溶液用異氰酸苯酯處理，攪拌16h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(0.4mL)再稀釋，用2.0M氫氧化鈉的水(0.12mL,0.24mmol)溶液處理，攪拌30min。將反應(yīng)混合物用乙酸(200.35mmol)猝滅，過濾，經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(6mg,31%)。C22H22BrFN7C)4的LCMS(M+H)+:m/z=546.0,548.0。實(shí)施例55]^{4-[(￡,。-(3-溴-4-氟苯基)氨基l(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嚼二唑-3-基卜l-乙基哌咬-4-甲酰胺三氟乙酸鹽將7\44-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚼二唑-3-基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}哌啶-4-曱酰胺三氟乙酸鹽(20mg,35pmol)的乙腈(lmL)溶液依次用AA,W-二異丙基乙胺(12iliL,71jxmol)、碘乙烷(4|liL,pmol)處理，攪拌16h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(lmL)再稀釋，用2.0M氪氧化鈉的水(0.2mL,0.4mmol)溶液處理，攪拌30min。將反應(yīng)混合物用乙酸(50)iL,0.88mmol)猝滅，過濾，經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(5mg,25%)。Ci7H21BrFN603的LCMS(M+H)+:m/z=455.0,457.0。實(shí)施例56一[(苯甲酰H&)甲基l-iV書-[(E,2)-P-溴斗氟苯基)氨基K羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嗨二唑-3-基}苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將4-(氨基曱基)#{4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-(羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}苯曱酰胺三氟乙酸鹽(30mg,51jimol)和苯曱酸(9.3mg,76)imol)的二氯曱烷(0.4mL)和A^Z-二曱基甲酰胺(0.1mL)溶液依次用W,JV-二異丙基乙胺(22|iL,0,1mmol)和0.6Ml-羥基-7-氮雜苯并三唑的W,W-二甲基甲酰胺(20iuL,10jimol)、AK3-二曱基氨基丙基)-^-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(14.5mg,76fxmol)處理，攪拌16h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(lmL)再稀釋，用2.0M氬氧化鈉的水(0.3mL,0.6mmol)溶液處理，攪拌30min。將反應(yīng)混合物用乙酸(500.88mmol)猝滅，過濾，經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(4mg,14°/0)。C24Hi9BrFN6C)4的LCMS(M+H)+:m/z=553.0,555.0。實(shí)施例57^-{4-[(《2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)曱基卜1,2，5-嗨二唑誦3-基}-2-(2-氰基苯氧基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在0。C下，將(2-氰基苯氧基)乙酸(62mg,0.35mmol)的二氯曱烷(3mL)溶液依次用草酰氯(600.7mmol)、AVV-二曱基曱酰胺(IO^L)處理。將反應(yīng)混合物在25。C下攪拌2h，濃縮至粗殘留物，用吡啶稀釋，用3-(4-氨基-1,2,5-囉二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-嗨二唑-5(4H)-酉同(40mg,0.12mmol)和4-二曱基氨基吡啶(7mg,58拜ol)處理。在孩么波中，將反應(yīng)混合物在150。C下加熱20min。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(1.45mL)再稀釋，用2.0M氫氧化鈉的水(0.3mL,0.6mmol)溶液處理，攪拌30min。將反應(yīng)混合物用乙酸(500.88mmol)猝滅，過濾，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(4mg,.7%)。C^Hi3BrFN604的LCMS(M+H)+:m/z=474.9,477.0。實(shí)施例58^-{4-[(￡;。-{(3-溴-4-氟苯基)氨基1(羥基亞氨基)甲基1-1，2，5-嗯二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲餘三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>步驟1.N-(4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-l,2，4-噁二唑-3-基].1,2,5-嚼二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽將3-(4-氨基-1,2,5-嚼二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-嗯二唑-5(4H)-酮(0.15g,0.44mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-4-羧酸(0.4g,1.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(32mg,0.26mmol)的乙腈(2mL)溶液用磚酰氯(0.13mL,1.4mmol)處理，在微波中，在IO(TC下加熱10min。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘留物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至粗殘留物，經(jīng)硅膠純化，得到偶合產(chǎn)物4-[({4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-嗨二唑-3-基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}氨基)羰基]-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯。將該物質(zhì)用二氯甲烷(5mL)稀釋，用4.0MHC1的1,4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)溶液處理，攪拌45min。將反應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(IOmg,4%)。C22H19BrFN604的LCMS(M+H)+:m/z=529.0,531.0。步驟2.N-(4-[(E,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-曱酰胺三氟乙酸鹽按照實(shí)施例38步驟2的方法，用從{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽作原料，制備該化合物。C2lH21BrFN603的LCMS(M+H)+:m/z=503.0,504.9。實(shí)施例59A43-溴-4-氟苯基)-4-({4-[(1，1-二氧化硫代嗎淋-4-基)甲基l芐基}氨基)-^-羥基-1，2，5-嗨二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽步驟1.仆{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}-4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽在0'C下,通過滴加磷酰氯(0.42mL,4.5mmol)處理3畫(4國氨基國1,2,5-嗨二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟笨基)-l,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.50g,1.5mmol)、4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]苯甲酸(1.0g,3.7mmol)和4-二曱基氨基吡啶(110mg,0.88mmol)的乙腈(8.3mL)和吡啶(1.2mL)溶液。在孩"皮下，將反應(yīng)混合物在120。C下加熱20min,用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(0.36g,35%)。C22Hi9BrFN6O6S的LCMS(M+H)+:m/z=593.0,595.0。步驟2.N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((4-[(l，l-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]千基〉氨基)-N'-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒三氟乙酸鹽將從{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1，2,5-嚼二唑-3-基}-4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(20mg,28nmol)的四氫呋喃(0.83mL)溶液用2.0M硼烷-甲硫醚復(fù)合物的甲苯(42jiL,85)Limol)溶液處理，在^[效波中，在130。C下加熱5min。將反應(yīng)混合物再用2.0M硼烷-曱硫醚復(fù)合物的曱苯(40^L,80pmol)處理，在微波中，在130。C下加熱10min。將反應(yīng)混合物用乙酸猝滅，濃縮，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(lmg,5%)。C2iH23BrFN6O4S的LCMS(M+H)+:m/z=553.0,554.9。實(shí)施例607V-(3-溴-4-氟苯基)-7V-羥基-4-U4-(嗎啉-4-基甲基)節(jié)基氨基H，2，5-喊二唑-3-曱脒三氟乙酸鹽.ohtfa步驟1.^{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚼、二唑-3-基]-1，2,5-嗯二唑-3-基}-4-(嗎啉-4-基曱基)苯曱酰胺三氟乙酸鹽tfa按照實(shí)施例59中步驟1的方法，用4-(嗎啉-4-基曱基)苯曱酸作原料，制備該化合物。C22H19BrFN6()5的LCMS(M+H)+:m/z=544.9,547.0。步驟2.N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-U4-(嗎啉-4-基曱基)芐基]氨基〉-1,2，5-嗯二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽將,{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}-4-(嗎啉-4-基曱基)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(60mg,91lnmol)的苯(1.8mL)溶液用五氯化磷(76mg,0.36mmol)處理，攪拌，回流2.5h。將反應(yīng)混合物濃縮至殘留物，用乙醇(1.4mL)稀釋，用氰基硼氫化鈉(17mg,0.27mmol)處理，攪拌2h。將反應(yīng)混合物用乙酸(50^L)猝滅，經(jīng)制備LCMS純化，得到中間體4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-([4-(嗎啉-4-基曱基)千基]氨基)-l,2,5-嗯二唑-3-基)-l,2,4-嗨二唑-5(4H)畫酮。將該物質(zhì)用乙醇(lmL)稀釋，用2.0M氫氧化鈉的水(0.2mL,4mmol)溶液處理，攪拌45min。反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(15mg,27%)。C2lH23BrFN603的LCMS(M+H)+:m/z=505.0,507.0。實(shí)施例61iV-(3-氰基-4-氟苯基)-4-((4-[(l，l-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲基芐基)氨基)-^-羥基-1,2，5-噁二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>步驟1.4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]芐基}氨基)-1,2,5-嗯二唑-3-基]-1,2,4-嚼二唑-5(4印-酮三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>將,{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}-4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)甲基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽(20mg,28pmol)的p比-定(0.5mL)溶液用五氯化磷(18mg，85jLimol)處理，在0。C下攪拌4.5h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(lmL)稀釋，用氰基硼氫化鈉(5mg,85iumol)處理，攪拌2h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(9mg，47%)。C22H2lBrFN605S的LCMS(M+H)+:m/z=579.0,581.0。步驟2.N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-((4-[(l,l-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]千基)氨基)-N'-羥基-l，2,5-瞎二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽在微波中，將4-(3-溴-4-氟苯基)-3-[4-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]芐基}氨基)-l,2,5-嚼二唑-3-基]-1，2,4-嗨二唑刁(4H)-酮三氟乙酸鹽(IOmg,14iumol)、氰化鋅(5mg,43pmol)和四(三苯膦)合鈀(O)(8mg,7pmol)的A^A^二曱基曱酰胺(0.25mL)溶液在150。C下加熱5min。將反應(yīng)混合物用3:1的乙腈/水(2mL)稀釋，過濾，經(jīng)制備LCMS純化，得到中間體5-[3-[4-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]千基}氨基)-l,2,5-嚼二唑-3-基]-5-氧代-l,2,4-嚼二唑-4(5H)-基]-2-氟芐腈三氟乙酸鹽。將該物質(zhì)用乙醇(lmL)稀釋，用2.0M氬氧化鈉的水(O.lmL)溶液處理，攪拌45min。將反應(yīng)混合物用乙酸(50pL,0.9mmol)猝滅，過濾，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(lmg,11%)。C22H23FN704S的LCMS(M+H)+:m/z=500.0。實(shí)施例62燼(3-溴-4-氟苯基)-iV-羥基-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基-1,2，5-噁二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽步驟1.4-(3-溴-4-氟苯基)-3-{4-[(吡啶-3-基曱基)氨基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-1,2,4-嗯二唑_5(4印-酮三氟乙酸鹽TFA在(TC下，將AM4-[4-(3-淡-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-嗯二唑-3-基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-2,2,2-三氟乙酰胺(50mg,0.11mmol)、煙醇(14pL,0.15mmol)和三苯膦(42mg,0.16mmol)的四氬呋喃(0.35mL)溶液用偶氮二羧酸二異丙酯(34jaL,0.17mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25。C下攪拌16h,經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(4mg,6%)。Ci6P^!BrFN603的LCMSM+H)+:m/z=432.9,434.9。步驟2.N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(吡啶-3-基曱基)氨基]-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒三氟乙酸鹽按照實(shí)施例38步驟2的方法，用4-(3-溴-4-氟苯基)-3-H-[(吡啶-3-基曱基)氨基]-l,2,5-嗯二唑-3-基H,2，4-嚼二唑刁(4H)-酮三氟乙酸鹽作原料，制備該化合物。Ci5Hi3BrFN602的LCMSM+H)+:m/z=406.9,概9。實(shí)施例63從(3-氰基-4-氟苯基)-iV-羥基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基1-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒三氟乙酸鹽在0'C下，將/H4-[4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-嚼二唑-3-基]-1,2，5-嚼二唑-3-基}異煙酰胺三氟乙酸鹽(37mg,72拜ol)的p比啶(1.5mL)溶液用五氯化磷(45mg,0.22mmol)處理，攪拌3h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(2.5mL)稀釋，用氰基硼氬鈉(14mg,0.22mmol)處理，攪拌16h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到中間體2-氟-5-[5-氧代-3-{4-[(吡啶-4-基曱基)氨基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-1,2,4-嗯二唑-4(5H)-基]千腈三氟乙酸鹽。將該物質(zhì)用乙醇(lmL)稀釋，用2.0M氬氧化鈉的水(0.2mL)溶液處理，攪拌45mm。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(8mg,24%)。C^H^FNyC^的LCMS(M+H)+:m/z=354.0。實(shí)施例644-(3-氰基芐基)氨基1-^-(3-氰基-4-氟苯基)-^-羥基-1，2，5-嗯二唑-3-甲昧在(TC下，將.3-氰基-1{4-[4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-隨二唑-3-基]-1,2,5-嚼、二唑-3-基}苯甲酰胺(30mg,72Mmol)的苯(2mL)溶液用五氯化磷(45mg,0.22mmol)處理，在卯。C下攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(2.5mL)稀釋，用氰基硼氳鈉(14mg,0.22mmol)處理，攪拌16h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到中間體5-[3-{4-[(3-氰基千基)氨基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-5-氧代-1,2,4-嗯二唑-4(5H)-基]-2-氟卡腈。將該物質(zhì)用乙醇(lmL)稀釋，用2.0M氫氧化鈉的水溶液(0.2mL)處理，攪拌45min。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(3mg,11°/。)。C18H13FN7O2的LCMS(M+H)+:m/z=378.0。實(shí)施例65N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[(111-四唑-5-基甲基)氨基1-1，2，5-嗯二唑-3-甲瞇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>步驟1.仆{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗨二唑-3-基]-1,2，5-嗨二唑-3-基卜lH-四唑-5-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>將3-(4-氨基-1,2,5-嗯二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-嗯二唑-5(4H)-酮(50mg,0.15mmol)和4-二曱基氨基吡啶(11mg,88Mmol)的乙腈(0.8mL)和吡啶(0.12mL)溶液用磷酰氯(42)nL,0.45mmol)處理，攪拌lh。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于3:l的乙腈/水，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(14mg,22%)。C12H6BrFN9C)4的LCMS(M+H)+:m/z=437.8,439.9。步驟2.N-(3-溴-4-氟苯基)-N-羥基-4-[(111-四唑-5-基曱基)氨基]-1,2,5-噁二哇-3-曱脒在25。C下，將N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基]-l,2,5-嚼二唑-3-基卜lH-四唑-5-曱酰胺(12mg，27jimol)的吡咬(0.3mL)溶液用五氯化磷(13mg,60pmol)處理。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌2h,濃縮，用曱苯再稀釋，濃縮至殘留物。將該物質(zhì)用乙醇(lmL)稀釋，用氰基硼氫鈉(5mg,82jumol)處理，攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醇(lmL)稀釋，用2.0M氫氧化鈉水溶液(0.2mL)處理，攪拌45min。粗反應(yīng)混合物經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(2mg,19%)。CuH10BrFN902的LCMS(M+H)+:m/z=398.0,概0。實(shí)施例66AM乙酰氧基)-4-氨基-^-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>將4-氨基-AK3-氯-4-氟苯基)-iV-羥基-l,2，5-嗯二唑-3-曱脒(0.1g,0.37mmol)的乙酸酐的溶液攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(625mg,54%)。CuHi()ClFN503的LCMS(M+H)+:m/z=314.1。實(shí)施例674-氨基-^-(3-氯-4-氟苯基)-iVX丙酰氧基)-1，2，5-嗯二唑-3-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>將4-氨基-7^(3-氯-4-氟苯基)-7^羥基-1,2，5-嗯二唑-3-甲脒(0.1g,0.37mmol)和W,-二異丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液用丙酰氯(380.44mmol)處理，攪拌1h。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(57mg,47%)。C12H12CIFN5O3的LCMS(M+H)+:m/z=328.0。實(shí)施例684-氨基-^-{[(千基氨基)羰基1氧基}-^-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，5-嚼二唑-3-甲脒將4-氨基-AK3-氯-4-氟苯基)-A^雍基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒(50mg,0.18mmol)和iV,W-二異丙基乙胺(64^L,0.37mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用異氰酸芐酯(29mg,0.22mmol)處理，攪拌3h。將反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(18mg,24%)。C17H15CIFN6O3的LCMS(M+H)+:m/z=405.0。實(shí)施例69^-(3-溴-4-氟苯基)-A"-羥基-4-嗎琳-4-基-l,2，S-嗯二喳各甲脒步驟1.4-[(E,Z)-(羥基亞氨基)(嗎啉-4-基)甲基]-l,2,5-嗨二唑-3-胺按照實(shí)施例1的方法，用嗎啉作原料，制備該化合物。O7H12N503的LCMS(M+H)+:m/z=214.0。步驟么N'-羥基-4-嗎啉-4-基-l,2，5-嗯二唑-3-甲脒將4-p，ZH羥基亞氨基)(嗎啉-4-基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-胺(0.1g，0.47mmol)的1,2-乙二胺(1.6mL)溶液用氬氧化鉀(94mg,1.7mmol)處理，在130。C下攪拌7h。將反應(yīng)混合物再用氫氧化鉀(53mg,0.94mmol)處理，在14(TC下攪拌5.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，用6.0MHC1中和，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(70mg,70"y。)。O7H12N5O3的LCMS(M+H)+:m/z=214.1。步驟3.N-羥基-4-嗎啉-4-基-l,2,5-嗨二唑-3-曱亞氨酰氯在5-10。C下，通過滴加亞硝酸鈉(32mg,0.47mmol)的水(0.5mL)溶液處理W-羥基-4-嗎啉-4-基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒(66mg，0.3mmol)的6.0MHC1(0.62mL)溶液，在0。C下攪拌2h。將懸浮液過濾，將固體用冰水洗滌，得到所需產(chǎn)物(22mg,30%)。將濾液用乙酸乙酯(30mL)萃取，將萃取液用鹽水(10mL)洗滌，過濾，濃縮，再得到產(chǎn)物(23mg，32%),其中含有少量雜質(zhì)。合并的物質(zhì)應(yīng)立即在后續(xù)步驟中使用。步驟4.N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基4-嗎啉-4-基HS-嗨二唑-S-曱脒將A^-羥基-4-嗎啉-4-基-l,2,5-嗯二唑-3-甲亞氨酰氯(40mg,0.17mmol)和3-溴-4-氟苯胺(49mg,0.26mmol)的乙醇(lmL)溶液用A^/墨二異丙基乙胺(45|iL,0.26mmol)的乙腈(lmL)溶液處理，攪拌62h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(32mg,48%)。C13H14CIFN5O3的LCMS(M+H)+:m/z=386.0,388.0。實(shí)施例704-^-A^-羥基-iV-[3-(3-羥基丙-l-炔-l-基)苯基I-l，2，5-嗨二唑-3-甲脒將4-氨基-A^羥基-AK3-碘苯基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒(19mg,55Mmol)、2-丙炔-l-醇(3,6juL，62jumol)、二氯.二(三苯基膦)合鈀(II)(1mg，2)iimol)和碘化亞銅(I)(0.4mg,2jxmol)的AV^-二曱基曱酰胺(0.5mL)溶液用A^V-二乙胺(74viL,0.72mmol)處理，在微波中，在120。C下加熱15min。將反應(yīng)混合物用1:1的乙腈/水(1.5mL)稀釋，過濾，經(jīng)制備LCMS純化，得到所需產(chǎn)物(4mg,28%)。Ci2Hi2N503的LCMS(M+H)+:m/z=274.0。本發(fā)明其它實(shí)施例化合物列于下表I。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>AM4-[(《Z)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2，5-噁二唑-3-基}-4-碘苯曱酰胺Ex.354-氨基-AK4-氯-3-曱基苯基)-,幾基-l,2，5-嚼二唑-3-甲脒Ex.l4-氨基-W-羥基-A43-(甲硫基)苯基]-1,2,5-鵬二唑-3-曱脒Ex.l4-氨基-iV-(3-氯-2-曱基苯基)-7V-羥基-l,2,5-Hi二唑-3-曱脒Ex.l4-氨基-AK3-氟-2-曱基苯基)-7V-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脈Ex.l4-氨基-^-羥基-叢(3-乙烯基苯基)-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒Ex.l4-氨基-^-(3-乙炔基苯基)-W-輕基-l，2,5-嗯二唑-3-曱脒Ex.l101、<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>AH4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}噻吩-2-甲酰胺Ex.35425.9,427.9A44-[(￡'Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2，5-嗯二唑-3-基}-l-苯基-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-甲酰胺Ex.35553.9,556.04-(乙?；被?-叢{4-[(SZ)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-鵬二唑-3-基}苯甲酰胺Ex.35476.9,479.0{4-[({4-[(￡'Z)-[(3-溴隱4隱氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1，2，5-嚼二唑-3-基}氨基)羰基]卡基}氨基甲酸叔丁酯Ex.41548.9,551.0<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>201OHBr\AM4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嚼二唑-3-基}-2-曱基-3-苯基丙酰胺Ex.35462.0,464.02022-芐基-W-{4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-,2,5-嗯二唑-3-基}-3,3-二甲基丁酰胺Ex.35504.0,506.02034-氨基-iV-(5-氯-2-曱氧基苯基)-W-輕基-l，2,5-嚼二唑-3-曱脒Ex.1284.1204工《54-氨基-AK5-氯-2-甲基苯基)-W-鞋基-l，2,5-嗯二唑-3-曱脒Ex.1268.12052>工4-氨基-AK5-氯-2-硝基苯基)-W-雍基-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒Ex.47299.0206、乂z/\2從4-氨基-AK5-氯-2-氟苯基)-7V-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒Ex.47272.1207AM4-[(￡，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-1-[4-(三氟甲基)嘧啶Ex.35573.0,575.0<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>254Fv-vl!^NvsH。、0A44-[(￡，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](幾基亞氨基)甲基]-l,2，5-嗯二唑-3-基卜2,4-二曱基-1,3-漆唑-5-曱酰胺Ex.57455.0,457.0255o。Br\1-乙?；?A44-[(￡,Z)-[(3-溴-4_氟苯基)氨基]-(羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-隨二唑-3-基}吡咯烷-2-甲酰胺Ex.51454.9,456.9256\、OH、N—,UNABr,\iV-{4-[(￡，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-I,2,5-嚼二唑-3-基卜l,5-二曱基-lH-吡唑-3-甲酰胺Ex.35437.9,439.9257Y、^___,OHci^_NH、W-{4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2,5-嗯二唑-3-基)-5-氯-l-曱基-lH-吡唑-4-曱酰胺Ex.35457.9,459.9258,。H^-NHLBr\叢{4膽2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-l,3-二曱基-lH-吡唑-5-曱酰胺Ex.35438.0,440.0259\〃NOH、N~_ff\\AH4-[(￡，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼二唑-3-基卜l-曱基-lH-咪唑-2-曱酰胺Ex.51424.1,426.0260OH。7嚴(yán)<rAMA4-[(乙酰基氨基)曱基]-叢{4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}苯甲酰胺Ex.56491.0,493.0261》TFABr,AM4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2，5-嗯二唑-3-基}-4-甲基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽Ex.58441.0,443.02620《/CH3Br1-乙?；?A44-[(￡，Z>[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}哌啶-3-甲酰胺Ex.53469.0,471.0263H'》^^S^f1-乙酰基-A44-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2，5-嚼二唑-3-基}-4-甲基哌啶-4-曱酰胺Ex.53483.0,485.02641-乙?；?A^{4-[(￡,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](輕基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-甲酰胺Ex.53545.0,547.0<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table>實(shí)施例A人-引咮胺(idoleamine)2，3-雙加氧酶(IDO)測定將人的具有N-末端His標(biāo)記的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)在大腸桿菌(Eco/Z)中表達(dá)，純化至同質(zhì)。在IDO催化下，色氨酸"l咮核的吡咯環(huán)被氧化斷裂，得到AT-曱?；虬彼?。按文獻(xiàn)所述，在室溫下，在20mM抗壞血酸鹽、5亞曱藍(lán)和0.2mg/mL過氧化氫酶的50mM磷酸鐘緩沖液(pH6.5)的存在下，用95nMIDO和2mMD-Trp進(jìn)行測定。當(dāng)在321nm處的^jt率增大時，由于形成W-曱酰基犬尿酸，持續(xù)記錄初始反應(yīng)速度。參見Sono,M.,Taniguchi,T.,Watanabe,Y.,andHayaishi,O.(198Q)說o/.CTew.255,1339-1345。將IC50小于約100juM的本發(fā)明化合物視為活性化合物。實(shí)施例B按基于HeLa細(xì)胞的吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)/犬尿酸測定法測定抑制劑活性HeLa細(xì)月包(存CCL-2)《尋自AmericanTypeTissueCultureCollection(ATCC,Manassas,VA),按慣例將它們保存在含2mML-谷氨酰胺和調(diào)至含1.5g/L碳酸氫鈉、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉和10%胎牛血清的Earle'sBSS的極限必需培養(yǎng)基(eagle)(均得自Invitrogen)中。在37。C下，將細(xì)胞保存在提供5%0)2的潮濕培養(yǎng)箱中。如下進(jìn)行測定按5xl0V孔密度，將HeLa細(xì)胞接種在96孔培養(yǎng)板中，使生長過夜。第二天，將IFN-y(50ng/mL終濃度)和系列稀釋濃度的化合物(總體積200)LiLi咅養(yǎng)基)加入細(xì)胞中。溫育48小時后，將140|LiL上清液/孔移至新的96孔板中。將10jiL6.1N三氯乙酸(#T0699，Sigma)加入各孔并混勻，在5(TC下溫育30min,使巧l哚胺2，3-雙加氧酶產(chǎn)生的//-曱?；蛩崴鉃槿蛩?。然后在2500rpm速度下，將反應(yīng)混合物離心10min,除去沉淀。將100pL上清液/孔移至另一96孔板中，與100jil2%(w/v)對二曱基氨基苯曱醛(弁15647-7，Sigma-Aldrich)的乙酸溶液混合。在480nm處，用SPECTRAmax250微量板讀出器(MolecularDevices)測量犬尿酸產(chǎn)生的黃色。用L-犬尿酸(弁K8625,Sigma)作標(biāo)準(zhǔn)。用100pL培養(yǎng)基制備標(biāo)準(zhǔn)液(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87|iM)，并將它們與等體積的2%(w/v)對二甲基氨基苯曱醛混合。測定各種濃度下的抑制百分率，得到一式兩份測定結(jié)果的平均值。用非線性回歸分析數(shù)據(jù)，得到ICs。值(PiismGraphpad)。參見Takikawa0,etal.(1988),Mechanismofinterferon-gammaaction.Characterizationofindoleamine2,3-dioxygenaseinculturedhumancellsinducedbyinterferon-^andevalutionoftheenzyme-mediatedtryptophandegradationinitsanticelularactivity(干^尤素y的作用機(jī)制，在培養(yǎng)的通過干擾素y誘導(dǎo)的人細(xì)胞中表征吲哚胺2,3-雙加氧酶，評價酶介導(dǎo)的色氨酸降解對其抗細(xì)胞活性的影響)。丄力w/.C/zem.263(4):2041-8。將1。5()小于約100|LiM的本發(fā)明化合物視為活性化合物。實(shí)施例C測定ido抑制劑對被表達(dá)ido的樹突細(xì)胞抑制的t細(xì)胞增殖的作用通過白細(xì)胞移動(leukophoresis),由人周圍單核細(xì)胞收集單核細(xì)胞。然后按將1x106細(xì)胞/孔密度，將單核細(xì)胞接種在96孔板中，使用補(bǔ)充10%胎牛血清和2mML-谷氨酰胺的RPMI1M0培養(yǎng)基(均得自Invitrogen)。在37。C下培養(yǎng)過夜后，板上保留貼壁細(xì)胞。然后用100ng/mlGM-CSF(#300-03，PeproTech)和250ng/mlIL-4(#200-04,PeproTech)刺激貼壁單核細(xì)胞5-7天，再用得自傷寒沙門氏菌(iSa/wowe〃Gf/y;7/7/mwn'ww)的5pg/mLLPS(#437650,Sigma)和50ng/mLIFN-y(#285-IF,R&DSystems)激活2天，誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟。激活樹突細(xì)胞后，用補(bǔ)充100-200U/mLIL-2(#CYT-209,ProSpec-TanyTechnoGene)和100ng/mL抗CD3抗體(#555336,PharMingen)、T細(xì)胞(2-3x105細(xì)胞/孔)和系列稀釋度的IDO化合物的完全RPMI1640替換培養(yǎng)基。再培養(yǎng)2天后，通過BrdU摻入測定，按照廠商的說明，用比色細(xì)胞增殖ELISA試劑盒(#1647229,RocheMolecularBiochemicals)測量T細(xì)胞增殖。在10pMBrdU標(biāo)記溶液中，將細(xì)胞連續(xù)培養(yǎng)16-18h。然后，除去標(biāo)記培養(yǎng)基，將200pLFixDenat/孔加入細(xì)胞，在室溫下溫育30分鐘。除去FixDenat溶液，加入100jiL/孔抗-BrdU-POD抗體輒合物工作液。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行90分鐘。然后除去抗體軛合物，用200jaL/孔洗滌液洗滌細(xì)胞三次。最后，加入100pL/孔底物溶液，在顯色期間，用微量板讀出器(SpectraMaxPLUS,MolecularDevices)得到結(jié)果。在不同時間點(diǎn)，記錄多個讀數(shù)，以確保數(shù)據(jù)在線性范圍內(nèi)。按慣例，數(shù)據(jù)由包括適當(dāng)?shù)膶φ赵趦?nèi)的平行實(shí)驗(yàn)得到。參見TemessP,etal.(2002).InhibitionofallogeneicTcellproliferationbyIndoleamine2,3-dioxygenase-expressingdendriticcells:mediationofsuppressionbytryptophanmetabolites(通過表達(dá)樹突細(xì)胞的吲咪胺2,3-雙加氧酶抑制同種異體T細(xì)胞增殖通過色氨酸代謝物抑制介導(dǎo)).丄五x;.她d.196(4):447-57;和HwuP,etal.(2000).Indoleamine2,3-dioxygenaseproductionbyhumandendriticcellsresultsintheinhibitionofTcellproliferation(人樹突細(xì)胞產(chǎn)生的吲咮胺2,3-雙加氧酶導(dǎo)致T細(xì)胞增殖抑制)，丄/畫細(xì)/.164(7):3596-9。將IC50小于約100的本發(fā)明化合物視為活性化合物。實(shí)施例D體外IDO抑制劑的抗癌活性試驗(yàn)可用改良的腫瘤同種異體移植/異種移植方案測試體外抗腫瘤效力。例如，已有文獻(xiàn)報(bào)道，在免疫活性小鼠中，抑制IDO可對細(xì)胞毒化療產(chǎn)生協(xié)同作用(Muller,A丄，etal)。通過使生長在免疫活性同源小鼠中的鼠科動物腫瘤異種移植模型(例如B16和有關(guān)變種，CT-26,LLC)中的研究用IDO抑制劑的協(xié)同作用與用中和抗CD4抗體處理的同源小鼠出現(xiàn)的作用，或與生長在免疫受損(immime-compromised)小鼠(例如nu/nu)中的相同腫瘤進(jìn)4亍對比，表明該協(xié)同作用依賴T細(xì)胞。免疫活性小鼠對比免疫受損小鼠中抗癌作用有區(qū)別的扭無念也可用作為單一藥物的研究用IDO抑制劑測試。例如，LLC胂瘤在它們的同源宿主品系C57B1/6中生長良好。但是，如果用IDO抑制劑1-MT(與安慰劑對比)處理這些小鼠，腫瘤形成顯著延長，提示抑制IDO即抑制生長(Friberg,M.,etal)。按照該邏輯，可檢驗(yàn)生長在C57B1/6免疫活性小鼠的LLC異種腫瘤模型中IDO抑制的效力，并與IDO抑制劑對生長在棵小鼠或SCID小鼠(或用中和T細(xì)胞活性的抗體處理的C57B1/6小鼠)中的LLC腫瘤生長的作用進(jìn)行對比。由于緩解IDO的腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制活性的作用可能不同，取決于不同腫瘤模型的免疫原性潛力，可對癌細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，以增加其免疫原性潛力。例如，在B16.F10細(xì)胞中表達(dá)GM-CSF可增加它們的免疫原性潛力(Dranoff,G.，etal)。同樣，在某些腫瘤模型(例如B16.F10)中，可得到表達(dá)免疫刺激蛋白例如GM-CSF的[多]克隆，并測試IDO抑制劑對免疫活性和免疫受損小鼠中的這些癌細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤的生長抑制作用。評價IDO抑制劑體內(nèi)效力的第三個途徑是用"預(yù)免疫"鼠科動物腫瘤同種移植/異種移植模型。在這些模型中，使免疫活性小鼠對特異性腫瘤抗原或抗原致敏，模擬治療性抗癌疫苗。這啟動了小鼠通過免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的抗癌反應(yīng)，然后在異種移植實(shí)驗(yàn)中，用鼠科腫瘤細(xì)胞系(具有與用于免疫的那些相似的腫瘤抗原)攻擊小鼠。已證IDO的表達(dá)使抗癌反應(yīng)鈍化，并使異種移植物生長更迅速。重要的是，IDO抑制劑l-MT抑制該模型的腫瘤生長(Uyttenhove,C.，etal)。該模型尤其有意義，因?yàn)镮DO活性允許P815腫瘤生長，因此特異性抑制IDO應(yīng)抑制生長。最后，可用治療性免疫評價IDO抑制劑在體內(nèi)的效果。例如，已用B16-BL6細(xì)胞證明，通過,爭脈注射癌細(xì)胞，然后用由癌細(xì)胞表達(dá)的完全表征的免疫原性肽(例如TRP-2;SVYDFFVWL)處理，可攻擊Blk/6小鼠(Ji,etal.,丄/麵歸/,2005，175:1456-63)。重要的是，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)物例如抗CTL-4抗體可提高對這種治療性免疫的反應(yīng)。可按相似方式-腫瘤肽免疫(用或不用IDO抑制劑)評價K)O抑制劑的效果。通過動物存活(至發(fā)病的時間)或通過在設(shè)定時間點(diǎn)測量胂瘤轉(zhuǎn)移到肺和/或其它器官，評價效力。在任何/所有上述模型中，也可以直接和/或間接測量腫瘤反應(yīng)性免疫細(xì)胞的數(shù)目和/或活性。測量腫瘤反應(yīng)性免疫細(xì)胞的數(shù)目和/或活性的方法是公認(rèn)的，可用類似于本領(lǐng)域中用于訓(xùn)練的那些方法(CurrentProtocolsinImmunology,vol4,Coligan,J.E.,etal;ImmunotherapyofCancer,HumanPress,2006,Disis,M丄.和其中的參考文獻(xiàn))操作。理論上，減少IDO的免疫抑制作用可增加腫瘤特異性免疫細(xì)胞的數(shù)目或反應(yīng)性。另夕卜，當(dāng)與其它療法例如化療和/或免疫調(diào)節(jié)劑(例如抗CTLA4抗體)聯(lián)用時，抑制EDO還可增加腫瘤反應(yīng)性免疫細(xì)胞的數(shù)目或反應(yīng)性。可用標(biāo)準(zhǔn)腫瘤技術(shù)(按Corbett,etal綜述)，進(jìn)行所有同種移植/異種移植實(shí)驗(yàn)?？捎妙愃朴诒绢I(lǐng)域中用于訓(xùn)練的那些技術(shù)(按Sambrook,J,etal綜述)克隆和將基因(例如IDO,GM-CSF)導(dǎo)入癌細(xì)胞系。參見Corbett,T.,Polin,L.，etal.Invivomethodsforscreeningandpreclinicaltesting.CancerDrugDiscoveryandDevelopment:AnticancerDrugDevelopmentGuide:PreclinicalScreening,ClinicalTrials,andApproval,第2版.Teicher,B.A.和Andrews,P.A.,GumanaPressInc.,Totowa,NJ,2004;Dranoff,G.,Jaffee，E.,etal。接種分泌小鼠粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的輻射的基因工程改造的腫瘤細(xì)胞后，刺激有效、特異性和長效抗癌免疫性。尸rac.^^/.JcW.&/，90:3539-3543,1993;Friberg,M.，Jennings,R.等，。引-朱胺2,3-雙加氧酶促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥所致癌細(xì)胞逃逸，M101:151-155,2002;Muller,A.J.,DuHadaway,J.B.,等，抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶，癌抑制基因飾/的免疫調(diào)節(jié)性靶標(biāo)，強(qiáng)化腫瘤化療，Md11:312-319,2005;Sambrook,J,Russel,D.MolecularCloning:AlaboratoryManual(3rdedition).ColdSpringHarborLaboratoryPress.ColdSpringHarbor,NY,USA.2001;和Uyttenhove,C.,Pilotte，L,etal.EvidenceforatumoralimmuneresistancemechanismbasedontryptophandegradationbyIndoleamine2,3-dioxygenase(基于卩引咮胺2,3-雙加氧酶所致色氨酸降解的腫瘤免疫耐藥機(jī)制的證據(jù)).Waf.9:1269-1274,2003。實(shí)施例E在人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)腦炎模型中體內(nèi)IDO抑制劑的測試1.細(xì)胞分離和病毒感染可通過逆流離心沖洗HIV-l、2和乙型肝炎血清陰性供血者的白細(xì)胞移動包，得到單核細(xì)胞和PBL。用含有補(bǔ)充10%熱滅活的混合血清、1%谷氨酰胺、50)ig/mL慶大霉素、10)Lig/mL環(huán)丙沙星(Sigma)和1000U/mL高純度重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子的Dulbecco，sModififedEagle，s培養(yǎng)基(DMEM,Sigma-Aldrich)的Teflon瓶，將單核細(xì)胞在懸浮液培養(yǎng)基中培養(yǎng)。培養(yǎng)7天后，按0.01感染復(fù)數(shù)，用HIV-U^感染MDM。2.Hu國PBL國NOD/SCIDHIVE小鼠可購買4周齡雄性NOD/C.B-17SCID小鼠(JacksonLaboratory)。在無病原體條件下，在無菌微型隔離籠中飼養(yǎng)動物。在PBL移植前3天，給所有動物腹膜內(nèi)注射大鼠抗CD122(0.25mg/小鼠)，在移植前1天和注射PBL(20x106細(xì)胞/小鼠)3天后，注射兔脫唾液-GMl抗體(0.2mg/小鼠)(Wako)兩次。PBL重組8天后，顱內(nèi)注射(i.c.)HIV-1ada-感染的MDM(3x105細(xì)胞，10^L)，得到hu-PBL-NOD/SCIDHIVE小鼠。i.c.注射HIV-l感染的MDM后，立即給hu-PBL-NOD/SCIDHIVE小鼠皮下(s.c)移植對照(溶媒)或化合物顆粒(14或28天緩釋，InnovativeResearch)。設(shè)計(jì)初始實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)在用IDO化合物處理的huPBL-NOD/SCEDHIVE動物中引入病毒特異性CTL?？赏ㄟ^四聚體染色和由腦組織中消除的MDM的神經(jīng)病理學(xué)分析確認(rèn)這一點(diǎn)。然后設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，分析人淋巴細(xì)胞重組、體液免疫反應(yīng)和神經(jīng)病理性交替(alternations)。在這些實(shí)驗(yàn)中，在i.c.注射人MDM后第7天，將動物放血，在第14和21天處死。含EDTA的管收集的血用于流量血細(xì)胞計(jì)數(shù)，而血漿被用于用ELISA(BeckmanCoulterTM)檢測HIV曙1p24。按照廠商的說明(CambridgeBiotechHIV-1Westernblotkit,CalypteBiomedical),通過蛋白質(zhì)印跡試驗(yàn)檢測HIV-卜特異性抗體。在對照和化合物處理的動物中，檢測到相似量的病毒特異性抗體。用3個不同的人白細(xì)胞供體，可進(jìn)行總計(jì)3個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。3.huPBL-NOD/SCIDHIVE小鼠的外周血和脾的FACS掃描在i.c.注射人MDM后第1-3周，可對外周血進(jìn)行雙色FACS分析，在第2和3周分析脾細(xì)胞。在4。C下，將人CD4、CD8、CD56、CD3、IFN-y的三氟鉻-綴合單克隆Abs(mAbs)(eBioscience)與細(xì)胞一起溫育30mm。為評價細(xì)胞免疫反應(yīng)，與抗人CD8和排除鼠科動物細(xì)胞的FITC-綴合的抗小鼠CD45—起進(jìn)行IFN-y細(xì)胞內(nèi)染色。為測定Ag特異性CTL,在經(jīng)植物凝集素/白介素-2(PHA/IL-2)-刺激的脾細(xì)胞上進(jìn)行別藻藍(lán)蛋白-綴合四聚體染色，用于檢測HIV-lgag(pl7(aa77-85)SLYNTVATL,SL-9)和HIV-lpo'[(aa476-485)ILKEPVHGV,IL-9]。按照NIH/NationalInstituteofAllergyandInfectionsDisease,NationalTetramerCoreFacilities的建i義,將細(xì)月包染色。用FACSCalibur,用CellQuest軟件(BectonDickinsonImmunocytometrySystem)分析數(shù)據(jù)。4.組織病理學(xué)和影像分析在i.c.注射MDM后第14和21天采集腦組織，用4%磷酸鹽緩沖多聚曱醛固定，包埋在凡士林中或在-80。C下冷凍備用。將包埋塊(block)的冠狀截面切開，以鑒定注射部位。對于每只小鼠，由注射人MDM的部位切開30-100個(5pm-厚)系列截面，分析3-7片載玻片(分別為10個截面)。用二曱苯脫去腦組織切片中的凡士林，用梯度乙醇水化。按照基本的間接方案，通過在O.Olmol/L檸檬酸緩沖液中加熱至95°C,保持30min用于抗原提取(retrieval)，用抗原提取進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。為鑒定小鼠腦中的人細(xì)胞，使用mAb:波型蛋白(1:50，克隆3B4，DakoCorporation),其用于鑒定全人白細(xì)胞。分別用CD68(1:50稀釋度，克隆KP1)和CD8(1:50稀釋度,克隆144B)抗體，檢測人MDM和CD8+淋巴細(xì)胞。用mAb:fflV-lp24(1:10,克隆Kal-l,均得自Dako)標(biāo)記病毒感染的細(xì)胞。用Iba-l抗體(1:500,Wako)檢測活性鼠科動物小膠質(zhì)細(xì)胞。用得自日本Sapporo,Hokkaido大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院中心研究所細(xì)胞藥理學(xué)系(DepartmentofCellPharmacology,CentralResearchInstitute,GraduateSchoolofMedicine,HokkaidoUniversity,Sapporo,Japan)的Abs目測檢驗(yàn)人IDO(huIDO)表達(dá)。用適宜的生物素化次級抗體檢測初級抗體，用親和素-生物素復(fù)合物(VectastainEliteABCkit,VectorLaboratories)和與葡聚糖聚合物偶合的夢束根過氧化物酶(HRP)(EnVision,DakoCorporation)顯色。用Mayer's蘇木素對比染色免疫染色截面。摻入用于缺失初級抗體的截面或用作對照的無關(guān)IgG同位型。按照盲法方式，安排兩名獨(dú)立的觀察員，對每只小鼠的每個截面中的CD8+淋巴細(xì)胞、CD68+MDM和HIV-1p24+細(xì)胞計(jì)數(shù)。用NikonEclipse800顯孩l鏡(NikonInstrumentsInc)進(jìn)行光鏡顯微檢查。按照前述，通過計(jì)算機(jī)輔助影像分析(Image-ProPlus，MediaCybernetics)對Ibal進(jìn)行半定量分析(免疫染色占據(jù)的面積百分比)。5.統(tǒng)計(jì)分析可用具有用于比較的Studentf檢驗(yàn)和ANOVA的Prism(GraphPad)分析數(shù)據(jù)。將尸值<0.05視為有顯著性。6.參考文獻(xiàn)PoluektovaLY,MunnDH,PersidskyY，andGendelmanHE(2002).GenerationofcytotoxicTcellsagainstvirus-infectedhumanbrainmacrophagesinamurinemodelofHIV-1encephalitis(在鼠科動物HIV-1腦膜炎模型中，得到抗病毒感染的人腦巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒T細(xì)胞).丄/wmirno/.168(8):3941隱9。除本文中所述那些外，通過前述說明書，本發(fā)明的各種修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。此類修改也應(yīng)在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本發(fā)明中引用的各參考文獻(xiàn)包括所有專利、專利申請和出版物均通過引用全文結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個R6任選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基；W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(＝NRd)NRc(CRaRb)v；R1是H、C(O)R7、C(O)NR8aR8b、C(O)OR8、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R3a、R4a和R5a獨(dú)立選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、Cy1、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；R3b、R4b和R5b獨(dú)立選自H、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、Cy2、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；或R2和-(R3a)a-(W)b-R3b與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、Cy3、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1或S(O)2NRg1Rh1；或-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b和-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、Cy4、CN、NO2、ORe1、SRe1、C(O)Rf1、C(O)NRg1Rh1、C(O)ORe1、OC(O)Rf1、OC(O)NRg1Rh1、NRg1C(O)NRg1Rh1、NRg1Rh1、NRg1C(O)Rf1、NRg1C(O)ORe1、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rf1、S(O)NRg1Rh1、S(O)2Rf1和S(O)2NRg1Rh1；R6為鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、NO2、ORe2、SRe2、C(O)Rf2、C(O)NRg2Rh2、C(O)ORe2、OC(O)Rf2、OC(O)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(O)Rf2、NRg2C(O)ORe2、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rf2、S(O)NRg2Rh2、S(O)2Rf2或S(O)2NRg2Rh2；R7和R8獨(dú)立選自H、C1-8烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被一個或多個取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、Cy3和Cy4獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，各自被1、2、3、4或5個取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵代、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORe3、SRe3、C(O)Rf3、C(O)NRg3Rh3、C(O)ORe3、OC(O)Rf3、OC(O)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(O)Rh3、NRg3C(O)ORe3、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rf3、S(O)NRg3Rh3、S(O)2Rf3和S(O)2NRg3Rh3；Ra和Rb獨(dú)立選自H、鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、NO2、ORe4、SRe4、C(O)Rf4、C(O)NRg4Rh4、C(O)ORe4、OC(O)Rf4、OC(O)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(O)Rh4、NRg4C(O)ORe4、C(＝NRi)NRg1Rh1、NRg1C(＝NRi)NRg1Rh1、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rf4、S(O)NRg4Rh4、S(O)2Rf4和S(O)2NRg4Rh4；Rc是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、ORd1、CN或NO2；Rd1是H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Re1、Re2、Re3和Re4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Rf1、Rf2、Rf3和Rf4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rg1、Rg2、Rg3和Rg4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rh1、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或Rg1和Rh1與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rg2和Rh2與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rg3和Rh3與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rg4和Rh4與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；Ri是H、CN或NO2；a為0或1；b為0或1；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；s為0或1；t為1、2、3、4、5或6；u為0、1、2、3、4、5或6；且v為0、1、2、3、4、5或6；前提條件是a)如果環(huán)A是R2是H；-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；則-(R3a)a-(W)-R3b不是i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-二甲基氨基-5-硝基苯基；ii)-CH2CH2NRxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立是H、乙基、被氨基任選取代的-C(O)-二唑，或具有至少一個硝基取代基的苯基；或iii)C1-3烷基、-C(O)-(C1-4鹵代烷基)、萘基或芐基；b)如果環(huán)A是具有至少兩個甲基取代基的苯基；-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；則-(R3a)a-(W)-R3b不是未取代的苯基；和c)如果環(huán)A是具有至少一個硝基取代基的苯基；-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H；且-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b是H；則-(R3a)a-(W)-R3b不是被C1-4烷基取代的吡唑基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個R6任選取代的雜環(huán)基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個R6任選取代的5元或6元雜環(huán)基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個R6任選取代的5元雜環(huán)基。5.權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)A是含至少一個成環(huán)N原子的5元雜環(huán)基，且環(huán)A被1、2、3、4或5個R6任選取代。6.權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)A是含至少一個成環(huán)O原子的5元雜環(huán)基，且環(huán)A被1、2、3、4或5個RM壬選取代。7.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是含至少一個成環(huán)O原子和至少一個成環(huán)N原子的5元雜環(huán)基，且環(huán)A被1、2、3、4或5個R6任選取代。8.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>9.權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>10.權(quán)利要求1的化合物，其中R'是H、C(O)R7、C(0)NRSaR8b或C(O)OR8。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R'是H。12.權(quán)利要求1的化合物，其中W是H。13.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b均為0。14.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C^烷基、Cw鏈烯基、C2-6炔基、C"鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRgC(0)NRglRhl、NRglRh、NRglC(0)Rf'、NRglC(0)ORel、C(-NR')KR"R111、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf')2、P(ORel)2、P(0)R，、P(0)ORelORfl、S(0)R11、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NR"Rh1。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C^烷基、(:2-6鏈烯基、C2—6炔基、C4鹵代烷基、Cw羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R"、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRg!C(0)R11、NRglC(0)ORel、C(-NR')NR，1、NR化(-NR')NR"Rh1、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl。16.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是被1、2、3、4或5個取代基任選取代的苯基，所述取代基選自卣代、C^烷基、C^鏈烯基、。2.6炔基、C"鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)OR"OR。、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。17.權(quán)利要求1的化合物，其中r和s均為0。18.權(quán)利要求1的化合物，其中q、r和s均為0。19.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v。20.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是H。21.權(quán)利要求1的化合物，其中n和p均為0。22.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是(CRaRb)t、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v或(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。23.權(quán)利要求1的化合物，其中R化是H、&.8烷基、(:2-8鏈烯基、〇2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代由代、Cw烷基、C^鏈烯基、C2-6炔基、C,4囟代烷基、CM幾基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R^、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。24.權(quán)利要求1的化合物，其中R樸是H和RSb是H、C^烷基、02.8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、(32.6鏈烯基、。2.6炔基、C,4卣代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)R^、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NHglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NR"C—NR')麼Rh1、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)OR"OR11、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。25.權(quán)利要求1的化合物，其中-(Y、-(R4a)r-(Y2)s-R4b是H,且_(XV(R5a)n-(X2)p醫(yī)R5b是H。26.具有式II的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥，其中X1是(CRaRb)t或(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v;R"是cvs烷基、<:2.8鏈烯基、c^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cw烷基、(32.6鏈烯基、02.6炔基、CM卣代烷基、CM羥基烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRgIC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、麼'C—Nlli)NRg111111、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)OR"OR0、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;R"是H、C,-8烷基、(32.8鏈烯基、(^2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立逸自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C^烷基、(:2_6鏈烯基、(32-6炔基、CM鹵代烷基、CM幾基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(O)R"、S(0)NRglRhl、S(0)2R，S(0)2NRglRhl;R化是H、C^烷基、(32.8鏈烯基、(32-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、(^.6烷基、02-6鏈烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、Cy羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRg'Rhl、NRglRh'、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2R、S(0)2NRglRhl;cy和Cf獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw卣代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)R。、C(0)NRg3Rh3、C(0)ORe3、OC(0)Rfi、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(〇)Rh3、NRg3C(0)ORe3、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR。、S(O)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2麼3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、卣代、C,-6烷基、(:2.6鏈烯基、02.6炔基、cM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4RM、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、麼4C(0)OR64、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R"Rf4、P(0)OR"OR/4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf^。S(0)2NRg4Rh4;Rel、『3和R"獨(dú)立選自H、C"6烷基、CV6囟代烷基、(^6鏈烯基、(C^6烷氧基)-CL6烷基、&.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Rn、R。和Rf4獨(dú)立選自H、C^6烷基、CV6鹵代烷基、Q-6鏈烯基、。2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rgl、『3和1^4獨(dú)立選自H、C^烷基、C,-6卣代烷基、(:2-6鏈烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C,-6烷基、Cw卣代烷基、C2_6鏈烯基、。2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或R"和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R"和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；化是H、CN或N02;a為0或1;m為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6;前提條件是a)如果-(Xl-R化是H;則一(111-1131)不是i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-曱基苯基、3-甲基苯基、2-曱基苯基、2,4-二曱基苯基、2,6-二曱基苯基、2,5-二曱基苯基、3,4-二甲基苯基、2-曱氧基苯基或2-二曱基氨基-5-硝基苯基；ii)-01202艦"^,其中『和『各自獨(dú)立是H、乙基；被氨基任選取代的-c(o)-嚼二唑，或被至少一個硝基取代基任選取代的苯基；或iii)C^烷基、-C(0)-(CM鹵代烷基)、萘基或芐基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中Rh是C卜8烷基。28.權(quán)利要求26的化合物，其中R"是芳基雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、。2.6鏈烯基、C2-6炔基、C,4鹵代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R。、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(-NR')KR,h1、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)RS(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。29.權(quán)利要求26的化合物，其中R化是H、芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代囟代、C"6烷基、。2.6鏈烯基、02.6炔基、CM卣代烷基、C"羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)OR"、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhi、NR化(0)R"、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhI、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(〇)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl。30.—種式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個W任選取代的5元碳環(huán)或雜環(huán)；W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;R'是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、(3卜8烷基、(^.8鏈烯基、C^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、C,_6烷基或C3.7環(huán)烷基；R3a、11"和1^獨(dú)立選自C^烷基、&.8鏈烯基、C2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、CM卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRh、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(。)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NR化(NRi)NR8111111、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;R兆是H、C^烷基、(:2.8鏈烯基、C2—8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、(^.6烷基、C2—6鏈烯基、(:2.6炔基、CM囟代烷基、C,4羥基烷基、Cy2、CN、N02、0Rel、SRel、C(0)P"、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRh'、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0),和S(0)2NRglRhl;R樸是H;RSb是C^烷基、(32.8鏈烯基、<:2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C,.e烷基、C^鏈烯基、C^炔基、CM卣代烷基、CM羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)R"Rfl、P(0)OR"OR"、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;或W和-(R"a-(W)b-R"與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代面代、Cw烷基、C2—6鏈烯基、02.6炔基、C"卣代烷基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;或-(YV(R4a)廣(Y2)s-R4b和—(XKR^X^-RSb與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代自代、C^烷基、。2.6鏈烯基、(:2.6炔基、Cw卣代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NR化(0)R11、NRglC(0)ORel、S(0)Rfl、S(0)NRglRhI、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;R6是鹵代、C-烷基、(32.6鏈烯基、(32.6炔基、C,4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(0)RG、C(0)NRg2Rh2、C(0)ORe2、0C(0)R2、OC(0)NR，2、NRg2Rh2、NRg2C(0)Re、NRg2C(0)ORe2、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(R12)2、P(ORe2)2、P(0)Re2R2、P(0)ORe2ORE、S(0)RG、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Re或S(0)2NRg2Rh2;尺7和Rg獨(dú)立選自H、C,.g烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被獨(dú)立選自以下的一個和多個取代基任選取代卣代、CN、N02、OH、C^烷氧基、Cw鹵代烷氧基、氨基、C"烷基氨基、&.8二烷基氨基、c^烷基、。2.6鏈烯基和(:2-6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自H、Cw烷基、Cw卣代烷基、C2—6鏈烯基、C2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、Cf和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、C^鏈烯基、C^炔基、C^鹵代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)R。、C(0)NRg3Rh3、C(0)ORe3、OC(0)Rfi、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、S(O)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、囟代、C"6烷基、C^鏈烯基、Q-6炔基、cM囟代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)R/4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、NRg4C(0)OR64、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R"R14、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)S(0)2KRg4Rh4;Rc是H、Cw烷基、C^鹵代烷基、(^2.6鏈烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、0Rdl、CN或N。2;R"是H、(^.6烷基、C^鹵代烷基、C^鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、C^烷基、C^卣代烷基、C2.6鏈烯基、(CL6烷氧基)-C,-6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Rfl、RG、R。和11獨(dú)立選自H、C,-6烷基、CV6自代烷基、C2-6鏈烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；Rg'、Rg2、R^和Rg4獨(dú)立逸自H、(^.6烷基、Cw卣代烷基、C2.6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C,—6烷基、CL6卣代烷基、C2-6鏈烯基、(:2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；或R^和Rhi與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R-和R^與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rg"和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；化是H、CN或N02;a為0或l;b為0或1;m為0或1;n為0或1;p為0或1;q為0;r為0;s為0;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6。31.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)4-氨基-^-(3-氟苯基)-W'-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；2)4-氨基-7V'-羥基-N-苯基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；3)4-氨基-AK2-氯苯基)-iV'-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-甲脒；4)4-氨基-AK3-氯苯基)W-羥基-l，2,5-嗯二唑-3-甲脒；5)4-氨基-AK4-氯苯基)W-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-甲脒；6)4-氨基-AK4-溴苯基)W-羥基-l,2,5-嚼、二唑-3-甲脒；7)4-氨基-A^雍基-AK2-曱基苯基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；8)4-氨基W-羥基-iV-(3-甲基苯基H,2,5-嚼二唑-3-甲脒；9)4-氨基W-羥基-AH4-曱基苯基)-l,2,5-鵬二唑-3-曱脒；10)4-氨基W-羥基-A43-(三氟曱基)苯基]-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；11)4-氨基W-羥基-AK2-曱氧基苯基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；12)4-氨基W-羥基-AK3-曱氧基苯基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；13)4-氨基-A^輕基-AH4-曱氣基苯基)-l,2,5-嗯二唑-3-甲脒；14)4-氨基-A43-(千氧基)苯基]-W'-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-甲脒；15)AM>乙?；交?-4-氨基W-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；16)4-氨基-AK3-氰基苯基)W-羥基-l,2，5-嚼、二唑-3-甲脒；17)4-氨基-A^(3,4-二氟苯基)-7V'-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；18)4-氨基-琴(4-溴-3-氟苯基)-W'-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；19)4-氨基國^-(3-氯-4-氟苯基)-^'-羥基-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；20)4-氨基-AK3-氯-4-甲基苯基)W-羥基-l,2，5-曙二唑-3-甲脒；21)4-氨基-AH3,4-二甲基苯基)W-羥基-U，5-嗯二唑-3-曱脒；22)4-氨基-Aq4-(芐氧基)-3-氯苯基]W-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒;23)4-氨基-^-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]W-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒；4-氨基-W-千基W-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-甲脒；4-氨基-AK2-氟千基)W-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基-AK2-氯千基HV'-羥基-l,2,5-瞎二唑-3-曱脒；4-氨基-AK3-氯千基)W-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基-AH4-氯芐基)W-羥基-l,2，5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基W-羥基-iV-[3-(三氟甲基)千基]-1，2,5-嗨二唑-3-甲脒；4-氨基-^'-羥基-^(2-曱氧基千基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基W-羥基-AK吡啶-2-基曱基)-l,2,5-鵬二唑-3-曱脒；4-氨基W-羥基-AK2-苯乙基)-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；4-氨基-W'-羥基-iV-lH-吲哚-5-基-l,2,5-噁二唑-3-曱脒；4-氨基-A^丁基-7V'-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-甲脒；A^4-[[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗨二唑-3-基卜2-苯基乙酰胺；1{4-[[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}苯曱酰胺；,{4-[(芐基氨基)(羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}苯甲酰胺；,千基-4-(千基氨基)-,鞋基-1,2,5-嚼二唑-3-甲脒；4-[(苯胺基羰基)氨基]-AK3-氯苯基)-A^-羥基-l,2，5-嗯二唑-3-曱脒；4-[二(苯胺基羰基)氨基]-^-(3-氯苯基>^-羥基-1,2,5-噁二唑-3-曱脒；{4-[({4-[(五,。-[(3-氯苯基)氨基(羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}氨基)羰基]千基}氨基曱酸叔丁酯；4國(氨基曱基)-AM4-[(五,Z)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}苯曱酰胺；43)4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}-|(3-溴-4-氟苯基)-^羥基-1,2,5-嚼二唑-3-甲脒；4-氨基-//-(3-溴-4-氟苯基)-W-羥基-l,2,5-噻二唑-3-甲脒；4-氨基-AK6-氯吡啶-2-基)-A^-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基-AK3-溴-4-氟苯基)-W-羥基異噻唑-3-甲脒；4-氨基-AK2,5-二氯苯基)-A^羥基-l,2,5-嗨二唑-3-甲脒；AM4-[(五,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}嗎啉-4-曱酰胺；AK3-溴-4-氟苯基)-A^羥基-4-(曱基M)-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒；W-{4-[(五,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二峻-3-基}旅咬-4-甲酰胺；4-{4-[({4-[(￡,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}氨基)羰基]節(jié)基}哌嗪-l-羧酸叔丁酯；AM4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嗨二峻-3-基}-4-(哌嗪-1-基曱基)苯曱酰胺；1-苯甲?；?,{4-[(￡;2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-喊二唑-3-基}哌吱-4-曱酰胺；]/(4)-{4-[(￡，2>[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗯二唑-3-基)-7V(l)-苯基哌啶-l,4-二甲酰胺；iV-(4-p，ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-1-乙基哌啶-4-曱酰胺；4-[(苯曱?；被?曱基]-^{4-[(￡，2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}苯甲酰胺；iV-(4-[(五,ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-瞎二唑-3-基卜2-(2-氰基苯氧基)乙酰胺；A^4-[(5，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-曱酰胺；AL(3-溴-4-氟苯基)-4-(H-[(l，l-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]千基〉氨基)-W-羥基-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒；AH3-溴-4-氟苯基)-V-羥基-4-{[4-(嗎啉-4-基曱基)千基]氨基}-1,2，5-嗯二唑-3-曱脒；AH3-氰基-4-氟苯基)-4-((4-[(l,l-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]千基}氨基)-W-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；AK3-溴-4-氟苯基)-A^羥基-4-[(吡啶-3-基曱基)氨基]-l,2,5-嗯二峻-3-曱昧；AK3-氰基-4-氟苯基)-,羥基-4-[(吡啶-4-基曱基)氨基]-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；4-[(3-氰基芐基)氨基]-AK3-氰基-4-氟苯基)-A^輕基-l,2,5-嗨二哇-3-甲脒；AK3-溴-4-氟苯基)-7V-羥基-4-[(lH-四唑-S-基曱基)氨基]-l又5-嗨二唑-3-曱脒；乙酰氧基)-4-氨基-1(3-氯-4-氟苯基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基-7^-(3-氯-4-氟苯基)-iVH丙酰氧基)-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基-/^-{[(千基氨基)羰基]氧基}氯-4-氟苯基)-l，2，5-嗯二唑-3-甲脒；^(3-溴-4-氟苯基)-^-羥基-4-嗎啉-4-基-1,2,5-嚼、二唑-3-曱脒；4-氨基-^-羥基-7^[3-(3-羥基丙-1-炔小基)苯基]-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒；AM4-P，ZH(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-U,5-瞎二唑-3-基}環(huán)戊烷曱酰胺；1{4-[(￡，2)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-瞎二唑-3-基}煙酰胺；W-{4-[(￡，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2，5-嚼二唑-3-基}異煙酰胺；琴{4-[(￡，。-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1，2,5-嗨二唑-3-基}-2-甲氧基苯曱酰胺；75)1{4-[(5,2)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗨二唑陽3-基}-3-曱氧基苯曱酰胺；76)AM4-[(5，ZH(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3誦基}-4-曱氧基苯曱酰胺；77)2-氯-iV-(4-[(五，ZH(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嚼二唑-3-基}苯曱酰胺；78)3-氯-A^4-[(5,ZH(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嗯二唑-3-基}苯曱酰胺；79)4-氯-AM4-P，Z)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}苯曱酰胺；80)1{4-[(五，。-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2，5-噁二唑-3-基}-3,3-二曱基丁酰胺；81)4-氨基-AH3-溴苯基)-A^-羥基-l,2,5-鵬二唑-3-曱脒；82)4-氨基-AH3-溴-4-甲基苯基)-A^-羥基-l，2,5-嗯二唑-3-曱脒；83)4-氨基-AK3-氯-4-曱氧基苯基)-A^-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒；84)4-氨基-1(3,5-二曱基苯基)-W-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱瞇；85)4-氨基-7^-羥基-7^(2-曱基芐基)-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；86)4-氨基-^-羥基-7^(3-曱基芐基)-1，2,5-嗯二唑-3-曱脒；87)4-氨基-,羥基-^-(4-曱基芐基)-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；88)4-氨基-A^-羥基-A42-(三氟曱基)芐基]-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；89)4-氨基-,羥基-券[4-(三氟甲基)芐基]-1,2,5-嗯二唑-3-甲脒；90)4-氨基-AK3-乙基苯基)-A^-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；91)4-氨基-AH3,4-二氯苯基)-iV"-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-甲脒；92)4-氨基-AK3,5-二氯苯基)-A^羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；93)4-氨基-W-聯(lián)苯-3-基-A^-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；94)4-氨基-1(2-氟苯基)-7^-羥基-1,2,5-嚼二唑-3_甲脒；95)4-氨基-AK3-氯-4-曱基芐基)-A^-輕基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；4-氨基-1(4-氟苯基)-W-羥基-1，2,5-噁二唑-3-曱脒；97)4-氨基-AK2,3-二曱基苯基)-A^羥基-l,2,5-嗨二唑-3-甲脒；98)1{4-[(5，^)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-4-碘苯曱酰胺；4-氨基-7^-(4-氯-3-甲基苯基)-,幾基-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；4-氨基-A^-羥基-W-[3-(甲硫基)苯基]-l,2,5-嗯二唑-3-甲脒；4-氨基-琴(3-氯-2-曱基苯基)-/^-羥基-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；4-氨基-AK3-氟-2-曱基苯基)-A^羥基-l,2，5-嗨二唑-3-曱脒；4-氨基-A^羥基-AH3-乙烯基苯基)-l,2,S-嗯二唑-3-曱脒；4-氨基-1(3-乙炔基苯基)-W-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-甲脒；4-氨基-1(4-氟；曱基苯基)-W-羥基-1,2,5-嗨二唑-3-甲脒；4-氨基-A^-羥基-AH3-碘苯基)-l,2,5-嗯二唑-3-甲脒；4-氨基-A^羥基-AH3-異丙基苯基)-l,2,5-嗯二唑-3-甲脒；4-氨基-1(3-溴-4-氟苯基)-W-羥基-l,2，5-鵬二唑-3-曱脒；4-氨基-A^-羥基-恭(4-苯基丁基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；4-氨基-^-羥基-^-[3-(1,3-嗨唑-5-基)苯基]-1，2,5-嗯二唑-3-曱脒；1{4-[(￡，2)-[(3-氯苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}-4-氰基苯甲酰胺；4-氨基-AT-羥基-A41-苯基乙基]-l,2,5-嚼二唑-3-甲脒；4-氨基-A^-羥基-AM-萘基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；4-氨基-W-羥基-A^2-萘基-l，2,5-嗯二唑-3-甲脒；4-氨基-iV-(3-氯-2-氟苯基)-A^羥基-l，2,5-嚼二唑-3-曱脒；AM4-[(五,^H[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]氨基}(羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}煙酰胺；W-{4-[(五，Z)-{[4氟-3-(三氟曱基)苯基]氨基}(羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}異煙酰胺；4-氨基-AK3-環(huán)丙基苯基)-V-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-甲脒；A^4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-噁二唑-3-基}苯甲酰胺；120)AM4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-噁二唑-3-基}煙酰胺；121)A^4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}異煙酰胺；122)A44-P,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-4-氰基苯甲酰胺；123)AM4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-3-氰基苯曱酰胺；124)A^4-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-萘甲酰胺；125)iV-{4-[(￡，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1，2,5-嗯二唑-3-基}-1-萘?xí)貂０罚?26)1-乙?；?^-{4-[(5，2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-瞎二唑-3-基}哌啶-4-曱酰胺；127)AM4-[(5,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-2-糠酰胺；128)A44-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}噻吩-2-曱酰胺；129)AM4-[(5,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-1-苯基-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-甲酰胺；130)4-(乙?；被?-AM4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-噁二唑-3-基}苯曱酰胺131){4-[({4-[(￡，2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嗨二唑-3-基}氨基)羰基]節(jié)基}氨基曱酸叔丁酯132)AM4-p，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-1-苯并噻吩-2-曱酰胺；133)7H4-[(5，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-1，3-噻唑-4-曱酰胺；134)AM4-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-1-苯并噻吩-3-曱酰胺；135)A44-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}噻吩-3-甲酰胺；136)A44-[(五,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-1H-咪唑-2-曱酰胺；137)AM4-[(5,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-曱酰胺；138)AM4-[(5,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嗯二唑-3-基}-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺；139)AM4-[(5，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2,1-苯并異嗯唑-3-曱酰胺；140)4-(氨基曱基)-A^4-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}苯甲酰胺；141)1(3-溴-4-氟苯基)-^-羥基-4-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-1,2,5-嗨二唑-3-曱脒；142)1(3-溴-4-氟苯基)-4-{[(環(huán)戊基氨基)羰基]氨基}-/^羥基-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒；143)AK3-溴-4-氟苯基)-4-(([(3-氰基苯基)氨基]羰基〉氨基)-A^羥基-1，2,5-嚼二唑-3-曱脒；144)A^4-[(五,ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-3-叔丁基-1-曱基-1H-吡唑-5-曱酰胺；145)AM4-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-曱氧基乙酰胺；146)AM4-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}環(huán)戊烷曱酰胺；147)A44-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-噁二唑-3-基}丁酰胺；148)A^4-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-甲基丙酰胺；149)AM4-[(《Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2,5-嚼二唑-3-基}丙酰胺；150)AM4-P,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](雍基亞氨基)曱基]-l，2,5-嗯二唑-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；151)4-氨基-券(2,3-二氯苯基)-#-羥基-1,2,5-嗨二唑-3-甲脒；152)4-氨基-AK3-氯苯基)-A^羥基-A^曱基-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；153)A44-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-噁二唑-3-基)-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺；154)A^4-[(5，ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-苯氧基乙酰胺；155)A44-[(《Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-噁二唑-3-基}環(huán)丁烷曱酰胺；156)AH4-,，Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-3-曱基丁酰胺；157)iV-(4-[(五，ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嚼二唑-3-基}-3-吡啶-3-基丙酰胺；158)琴{4-[(￡，2)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}喹啉-6-曱酰胺；159)AM4-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；160)A44-[(5，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-(4-溴苯氧基)乙酰胺；161)AM4-[(五，^H(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2,5-嚼二唑-3-基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；162)A44-[(5,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嗯二唑-3-基}-2-(4-叔丁基苯氧基)乙酰胺；163)AM4-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺；164)A^4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；165)A^{4-P,Z)-[(34-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-2-(2-萘氧基)乙酰胺；166)A44-p,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嚼二唑-3-基}-2-(2，3-二氯苯氧基)乙酰胺；167)A44-P,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-2-(4-氯苯氧基)-2-曱基丙酰胺；168),{4-[(￡,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嚼二唑-3-基}-2-(2-氯苯氧基)乙酰胺；169)I{4-[(五，2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-2-(3-曱氧基苯氧基)乙酰胺；170)AM4-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二喳-3-基}-2-(4-曱氧基苯氧基)乙酰胺；171)A44-[(5,Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-(2-曱氧基苯氧基)乙酰胺；172)(4-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}氨基曱酸芐酯；173)TV-{4-[(《2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2,5-嗯二唑-3-基}乙酰胺；174)A^4-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嚼二唑-3-基}哌啶-1-曱酰胺；175)/《-(3-溴-4-氟苯基)-4-({[(3-氰基苯基)(曱基)氨基]羰基)氨基)-A^-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；176)4-氨基-^-羥基-^-(6-甲基吡啶-2-基)-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；177)4-({[千基(曱基)氨基]羰基}氨基)#(3-溴-4-氟苯基)-^-羥基-1,2,5-嚼二唑-3-曱脒；178)AM4-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-苯基乙酰胺；179)AM4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嗨二唑-3-基}-2-(3-曱氧基苯基)乙酰胺；180)AH4-[(5,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-(4-曱氧基苯基)乙酰胺；181),{4-[(￡，2)隱[(3-溴國4畫氟笨基)M](羥基亞氨基)曱基]國l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-(2-曱氧基苯基)乙酰胺；182)4-氨基-AK2,4-二氯苯基)-A^羥基-l,2,5-嗯二唑-3-甲脒；183)AH4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-氰基苯甲酰胺；184)AM4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-3-(3-溴苯基)丙酰胺；185)AM4-[(五,ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-3-(4-溴苯基)丙酰胺；186)^H4-[(五,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-3-(4-氯苯基)丙酰胺；187)^H4-[(5,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-3-(3-氯苯基)丙酰胺；188)A44-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-3-(2-氟苯基)丙酰胺；189)AM4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嗯二唑-3-基}-3-(3-氟苯基)丙酰胺；190)A^4-[(五,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-3-(2-氯苯基)丙酰胺；191)AH4-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二哇-3-基}-3-(3-曱基苯基)丙酰胺；192)A44-[(五,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嗯二唑-3-基}-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；193)AL{4-[(《2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2，5-嗨二唑-3-基}-3-(4-氟苯基)丙酰胺；194)AM4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2，5-嗯二哇-3-基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；195)AM4-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嗯二唑-3-基}-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺；196)AM4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二峻-3-基}-3-(4-曱氧基苯基)丙酰胺；197)AM4-p，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-3-(4-曱基苯基)丙酰胺；198)7H4-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l，2,5-嗯二唑-3-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；199)3-[2,5-二(三氟曱基)苯基]-AM4-p，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二峻-3-基}丙酰胺；200)3-[3,5-二(三氟曱基)苯基]-AM4-P,ZHO溴^-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}丙酰胺；201)AM4-[(E，ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-曱基-3-苯基丙酰胺；202)2-千基-1{4-[(五，。-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-3,3-二甲基丁酰胺；203)4-氨基-7^(5-氯-2-曱氧基苯基)-W-羥基-l,2,5-噁二唑-3-曱脒；204)4-氨基-AK5-氯-2-甲基苯基)-W-羥基-l，2,5-嗯二唑-3-曱脒；205)4-氨基-AK5-氯-2-硝基苯基)-W-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；206)4-氨基-1(5-氯-2-氟苯基)-W-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒；207)AM4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基H,2,5-嗯二唑-3-基}-1-[4-(三氟曱基)嘧啶-2-基]哌啶-4-曱酰胺；1-芐基#{4-[(五,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼、二唑-3-基卜3-叔丁基-lH-吡唑-5-曱酰胺；2-(芐氧基)-AH4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5_嗨二唑-3-基}乙酰胺；I{4-[(￡，。-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-1-(4-氯苯基)環(huán)戊烷曱酰胺；7H4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嗨二哇-3-基}-3-苯氧基苯甲酰胺；AM4-[(五,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2,4,6-三氯苯曱酰胺；琴{4-[(￡,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-曱氧基苯曱酰胺；A44-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-3-曱氧基苯曱酰胺；A^4-[(五，ZH(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二峻_3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；AM4-[(E，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-U，^嚼二唑-3-基}-4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺；A44-[(5，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-4-曱氧基苯曱酰胺；AM4-[(5,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嗯二唑-3-基}-3,4-二曱氧基苯甲酰胺；AH4-[(《Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2，5-嗯二唑-3-基}-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺；AM4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嚼二唑-3-基}-2-氯煙酰胺三氟乙酸鹽；AM4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}聯(lián)苯-4-曱酰胺；W-(4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H，2,5-嗯二唑-3-基}-2-(2,6-二氯千基)-1,3-噻唑_4-甲酰胺；A44-p,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2,6-二曱氧基苯曱酰胺；AM4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-4-硝基苯曱酰胺；5-溴#{4-[(￡,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1，2，5-嗯二唑-3-基}煙酰胺；AM4-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-3,3-二曱基丁酰胺；AH4-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；iV誦(4-p，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嗯二唑-3-基}-4-苯基丁酰胺；4-氨基-AK2-溴-5-氯苯基)-A^羥基-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒；AK4-p,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-U,5-嚼二哇-3-基}-2,2-二曱基丙酰胺；A44-p,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-4-(嗎啉-4-基曱基)苯曱酰胺；1{4-[(￡,2)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)曱基]苯曱酰胺；AM4-p，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-卜(苯基乙?；?哌啶-4-曱酰胺；AM4-[(KZ)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-嚼二唑-3-基}-1-(甲磺?；?哌啶-4-甲酰胺；AM4-P，Z)-[(3-澳-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-吡啶-4-基-1,3-噻唑-4-曱酰胺；236)AM4-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-硝基苯曱酰胺；237)AM4-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-3-硝基苯曱酰胺；238)AM4-p，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l，2,5-噁二唑-3-基}-1-異丙基哌啶-4-甲酰胺；239)4-{4-[({4-[(￡,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}氨基)羰基]-1,3-噻唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；240)AM4-[(五,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-瞎、二唑-3-基}-2-苯基-1,3-噻唑-4-曱酰胺；241)7H4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-鵬二唑-3-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-曱酰胺；242)AM4-[(5,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-嚼二唑-3-基}-2-哌啶-4-基-1,3-噻唑-4-曱酰胺；243)A^4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嚼二唑-3-基}-2-(4-氰基苯氧基)乙酰胺；244)3-[((4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；245)AM4-[(五,Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基H,2,5-鵬二唑-3-基}-3-(3-硝基苯基)丙酰胺；246)iV-{4-[(五,7)-[(3"臭-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1，2,5-嚼二唑-3-基}-2-(3-硝基苯氧基)乙酰胺；247)//-{4-[(￡",ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺；248)A^4-P,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2，5-嗨二唑-3-基}哌啶-3-曱酰胺；249)A44-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基卜4-曱基-2-p比啶-3-基-l,3-噻唑-5-曱酰胺；250)AW4-p，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](幾基亞氨基)曱基〗-l,2，5-嚼二唑-3-基}-4-曱基-1,3-噻唑-5-曱酰胺；251)2-氨基-A44-P，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼、二唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；252)琴{4-[(五，2>[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗯二哇-3-基}-4-曱基-2-吡嗪-2-基-l,3-噻唑-5-曱酰胺；253)A44-[(《Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-瞎二唑-3-基}-4-曱基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-l，3-噻唑-5-曱酰胺；254)AM4-[(五，ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗨二唑-3-基}-2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-曱酰胺；255)l-乙?；?AM4-P,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}吡咯烷-2-曱酰胺；256)A44-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嗯二唑_3-基}-1,5-二曱基-1H-吡唑-3-曱酰胺；257)AM4-[(5，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基H，2,5-噁二唑-3-基}-5-氯-1-曱基-1小吡唑-4-甲酰胺；258)AM4-p，Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-5-曱酰胺；259)AH4-[(《ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-1-甲基-1&咪唑-2-曱酰胺；260)4-[(乙?；被?曱基]-AM4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}苯曱酰胺；261)AM4-[(五，Z)-[(3-溴-4-氟笨基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-4-曱基。底咬-4-曱酰胺；262)1-乙?；?^-{4-[(五,2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嚼二唑-3-基}哌啶-3-曱酰胺；263)1-乙?；?A^4-P，Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嗯二峻-3-基}-4-曱基哌啶-4-曱酰胺；264)1-乙?；?{4-[(5，2)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)甲基]-1,2,5-嗨二唑-3-基}-4-苯基哌啶-4-曱酰胺；265)4-(節(jié)基氨基)-琴(3-溴-4-氟苯基)-W-羥基-l,2,5-嗨二唑-3-曱脒；266)AM4-P,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-1-乙基哌啶-3-曱酰胺；267)AM4-[(五,ZH(3-溴-4-氟苯基)氨基(羥基亞氨基)甲基]-l,2,5-嚼二唑-3-基}-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺；268)4-乙?；?琴{4-[(￡,々[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-1,2,5-嗯二唑-3-基}哌。秦-1-曱酰胺；269)AH4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基)氨基](羥基亞氨基)曱基]-l,2,5-嗯二唑-3-基}-2-(1-乙基哌啶-4-基)-l，3-噻唑-4-甲酰胺；270)4-氨基-1(3-氰基-4-氟苯基)-W-羥基-1,2,5-嗨二唑-3-曱脒；271)N-(3-溴-4-氟苯基)-W-羥基-4-[(1,3-噻唑-4-基曱基)氨基]-l，2,5-嗯二唑-3-甲脒；272)N－(3-溴-4-氟苯基)-4-[(4-氰基芐基)氨基]-^-羥基-1,2,5-嗨二唑-3-曱脒；273)4-氨基-N-(3-氯-5-氟苯基)-^-羥基-1，2,5-嗯二唑-3-曱脒；274)4-氨基-N[-3-(二氟曱基)苯基]-V-羥基-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；275)AK3-溴-4-氟苯基)-A^幾基-4-([(l-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基卜1，2，5-嗨二唑-3-曱脒；276)AK3-溴-4-氟苯基)-W-羥基-4-U4-(哌嗪-l-基甲基)芐基]氨基卜1，2,5-嚼二唑-3-曱脒；277)1(3-溴-4-氟苯基)-4-({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]芐基}氨基)-AT-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；278)4-氨基-A^羥基-AK3-羥基苯基)-l,2,5-嗨二唑-3-甲脒；279)4-氨基-AK3-氯-4-氟苯基)-A^(異丁酰氧基H,2,5-嗯二唑-3-甲脒；280)4-氨基-1(3-氯-4-氟苯基)-AM(3-曱基丁?；?氧基]-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；281)4-氨基-W-(苯曱酰氧基)-1(3-氯-4-氟苯基)-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；282)4-氨基-AH3-氯-4-氟苯基)-7V4(2,2-二曱基丙?；?氧基]-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；283)4-氨基-A43-(氰基曱基)笨基]-7V-羥基-l,2,5-嗯二唑-3-曱脒；284)4-氨基-AH3-氰基-2-氟苯基)-A^-羥基-l,2，5-瞎二唑-3-甲脒；285)4-氨基-AT-羥基-A43-(曱氧基曱基)苯基]-l,2,5-噁二唑-3-曱脒；286)4-氨基-7^羥基-7^[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)笨基]-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒；287)4-氨基-A^羥基-AK2-曱基-l,3-苯并嗯唑-4-基)-l,2,5-嚼二唑-3-曱脒；288)4-苯胺基-AK3-溴-4-氟苯基)-A^羥基-l,2,5-Pl二唑-3-曱脒；289)AK3-溴-4-氟苯基H^-羥基-4-[(吡啶-4-基曱基)氨基]-l,2,S-嗨二唑-3-曱脒；和290)1(3-溴-4-氟苯基)-4-[(3-氰基芐基)氨基]-^-羥基-1,2,5-嗯二唑-3-曱脒，或其藥學(xué)上可接受的鹽。32.—種組合物，所述組合物含有式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥，其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個R"壬選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基;W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb),(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)(CRaRbX、(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;R'是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、C,.8烷基、C2.8鏈烯基、<:2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；RS是H、CL6烷基或Cw環(huán)烷基；R3a、11"和11541獨(dú)立選自C^烷基、(^8鏈烯基、C2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代囟代、Cw烷基、C^鏈烯基、(:2.6炔基、CM囟代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、KRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhI、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;R3b、1141)和11515獨(dú)立選自H、C^烷基、(32.8鏈歸基、(32-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^6烷基、02.6鏈烯基、02.6炔基、CM鹵代烷基、C,4羥基烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NR化(NRi)NR，1、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(O)R"、S(0)NRglRhl、S(0),和S(0)2NRglRhl;或112和-(R"a-(W)b-RSb與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代囟代、C,-6烷基、02.6鏈烯基、C2-6炔基、Cm由代烷基、Cy3、CN、N02、0Rel、SRel、C(0)R^、C(0)KRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R"、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhi、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;或-(YV(R,r-(Y2)s-R4b和-(X^-(Rl-(X2)p-R5b與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、&.6烷基、02.6鏈烯基、C2.6炔基、CM自代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)KRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NR"RM;R6為鹵代、Q—6烷基、Cw鏈烯基、〇2.6炔基、C,4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(0)RG、C(0)NRg2Rh2、C(0)ORe2、OC(O)R12、OC(0)NR，2、NR，、NRg2C(0)RG、NRg2C(0)ORe2、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(RQ)2、P(ORe2)2、P(0)Re2R12、P(0)0Re20R2、S(0)RG、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Re或S(0)2NR"Rh2;W和Rs獨(dú)立選自H、C"8烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被獨(dú)立選自以下的一個或多個取代基任選取代囟代、CN、N02、OH、C"烷氧基、。M鹵代烷氧基、氨基、C"烷基氨基、02.8二烷基氨基、CV6烷基、C2.6鏈烯基和C2.6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自H、Cw烷基、C,.e卣代烷基、0:2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、CyS和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cw烷基、C^鏈烯基、Cw炔基、C,4卣代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)R。、C(0)NRg3Rh3、C(0)ORe3、OC(0)R。、OC(0)NRg3Rh3、麼3ph3、麼3C(Q)Rh3、聽3c(0)。Re3、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR。、S(0)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2麼3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、面代、C^烷基、(^2-6鏈烯基、C2_6炔基、cM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、NRg4C(0)OR64、C(=NRi)NRglRhl、NR"C(:NR')麼'Rh'、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R"R14、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf4和S(0)2NRg4Rh4;Rc是H、CVs烷基、Cw鹵代烷基、Cw鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、ORdl、CN或N02;R"是H、(^.6烷基、CM鹵代烷基、Cw鏈烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、C,—6烷基、Cw鹵代烷基、C2.6鏈烯基、(&-6烷氧基)-&-6烷基、Cw炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Rn、Re、R。和Rf4獨(dú)立選自H、&.6烷基、卣代烷基、C2.6鏈烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rgl、Rg2、Rg3和Rg4獨(dú)立選自H、C^烷基、C,-6卣代烷基、C2.6鏈烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C"6烷基、CV6卣代烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或R^和RW與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R-和Rh2與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rg3和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；Ri是H、CN或N02;a為0或1;b為0或1;m為0或1;n為0或1;p為0或l;q為0或l;r為0或1;s為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6;和藥學(xué)上可接受的載體。33.—種調(diào)節(jié)吲p呆胺2，3-雙加氧酶活性的方法，所述方法包括4吏所述吲哚胺2,3-雙加氧酶與式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基；W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2KRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;R'是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、C,.s烷基、C2.8鏈烯基、。2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、(^.6烷基或(:3.7環(huán)烷基;R3a、11"和115&獨(dú)立選自C^烷基、。2.8鏈烯基、C2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cw烷基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基、C"卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rf1、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl;R3b、11415和11515獨(dú)立選自H、C,.g烷基、(32.8鏈烯基、(^2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、(^.6烷基、02.6鏈烯基、(:2.6炔基、Cw卣代烷基、Cw錄烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhI、C(0)ORe'、OC(0)R"、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(Q)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0),和S(0)2NRglRhl;或RS和—(R"a-(W)b-R化與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C卜6烷基、。2.6鏈烯基、(:2.6炔基、CM由代烷基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)R"、OC(0)NRglRhl、NRgIC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;或—(Y!V(R4a)r-(Y2)s-R4b和一(X^誦(R5a)n-(X2)p-R5b與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cw烷基、。2.6鏈烯基、(:2.6炔基、CM鹵代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl;R6為卣代、C卜6烷基、C^鏈烯基、(:2.6炔基、C^鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(0)RG、C(0)NRg2Rh2、C(0)ORe2、OC(0)RQ、OC(0)服8211112、NRg2Rh2、NRg2C(0)Re、NR-C(0)ORe2、C(:NR')NRg111111、NRglC(=NR')NRglRhl、P(RG)2、P(ORe2)2、P(0)Re2RG、P(0)ORe2ORe、S(0)R。、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Re或S(0)2NRg2Rh2;117和118獨(dú)立選自H、C,.g烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被獨(dú)立選自以下的一個或多個取代基任選取代鹵代、CN、N02、OH、C"烷氧基、C^卣代烷氧基、氨基、Cm坑基氛基、C^二烷基氨基、C,.6烷基、C2.6鏈烯基和C2_6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自H、Cw烷基、Cw卣代烷基、(32.6鏈烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、Cf和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cm坑基、C^鏈烯基、Cw炔基、C^卣代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)Rc、C(0)NRg3Rh3、C(O)OR63、OC(O)R。、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、C(=NRi)NRglRh、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfi)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR。、S(O)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rn和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、卣代、Cw烷基、Q-6鏈烯基、C2-6炔基、cM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、OR64、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、NR"C(0)OR64、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R，4、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf,S(0)2NRg4Rh4;rc是H、Cw烷基、C,-6鹵代烷基、(32.6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、ORdl、CN或N02;R"是H、C^烷基、Cm鹵代烷基、(:2.6鏈烯基、C2,6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、C,—6烷基、CV6卣代烷基、C2.6鏈烯基、(C,-6烷氧基)-C,-6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；Rfl、RG、R。和Rf4獨(dú)立選自H、C^烷基、CV6鹵代烷基、C2.6鏈烯基、C^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；Rgl、R82、"3和"4獨(dú)立選自H、C^烷基、CV6囟代烷基、C2.6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C,-6烷基、C"6卣代烷基、C2.6鏈烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；或R"和Rhi與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R-和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和Rh3與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；R'是H、CN或N02;a為0或1;b為0或1;m為0或1;n為0或1;p為0或1;q為0或1;r為0或1;s為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述調(diào)節(jié)為抑制。35.—種抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基；W、X1、X2、Y1和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;R!是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、C,—8烷基、C2.8鏈烯基、&.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、CV6烷基或C3-7環(huán)烷基；R3a、R4a和R5a獨(dú)立選自C^烷基、C^鏈烯基、C2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、&.6烷基、<:2.6鏈烯基、<:2.6炔基、CM囟代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NR^C(0)NRg111111、NRglRhl、NR化(0)R51、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRh、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;R3b、R4b和R5b獨(dú)立選自H、C卜8烷基、(^2_8鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的l、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、(^.6烷基、(32.6鏈烯基、(32.6炔基、C,4卣代烷基、C^羥基烷基、Cy2、CN、N02、0Rel、SRel、C(Q)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRgJRM;或Rs和-(R"a-(W)b-R化與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cw烷基、(:2.6鏈烯基、C^炔基、Cw鹵代烷基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)R"R41、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;或-(Y'V(R4a)r-(Y2)s-R4b和—(XK^HX^-^b與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C,-6烷基、(:2.6鏈烯基、(32.6炔基、Cw鹵代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(O)OR61、OC(0)Rfl、OC(0)KRglRhl、NRgl(0)NRglRhl、NRglRhl、NHglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2R"和S(0)2NRglRhl;R6為鹵代、C^烷基、C^鏈烯基、。2.6炔基、Cw鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(O)R2、C(0)NRg2Rh2、C(0)ORe2、OC(0)R。、OC(0)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NR-C(0)R2、NR-C(0)ORe2、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(R。)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Re、P(0)ORe20R12、S(0)R12、S(0)NRg2Rh2、S(0)2R。或S(0)2NRg2Rh2;!^和RS獨(dú)立選自H、C^烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被獨(dú)立選自以下的一個或多個取代基任選取代囟代、CN、N02、OH、Cw烷氧基、CM面代烷氧基、氨基、CM烷基氨基或C^二烷基氨基、C"6烷基、02.6鏈烯基和(:2.6炔基；R8a和R8b獨(dú)立選自H、Cw烷基、C^鹵代烷基、(^.6鏈烯基、C2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、C/和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、Cw烷基、C^鏈烯基、C^炔基、C,4鹵代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)R。、C(0)NR，3、C(O)OR63、OC(0)R。、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、C(:NRi)麼Rh'、NRglC(=NRi)NRglRhI、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3ORfi、S(0)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、卣代、C,-6烷基、C^鏈烯基、。2.6炔基、CM囟代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、OR64、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(0)OR"、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、麼4C(0)OR64、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf4)2、P(ORM)2、P(0)R"R/4、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf>S(0)2NRg4Rh4;Rc是H、Cw烷基、C].e鹵代烷基、〇2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、ORdl、CN或NCV'R"是H、&.6烷基、Cw鹵代烷基、C^鏈烯基、02.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、Cw烷基、&.6卣代烷基、C2.6鏈烯基、(CV6烷氧基)-CL6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Rfl、RG、R。和Rf4獨(dú)立選自H、Cw烷基、Cw鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rgl、R^2、Rg3和Rg4獨(dú)立選自H、C!-6烷基、C,-6鹵代烷基、C2.6鏈烯基、(32.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、&.6烷基、Cw鹵代烷基、C2.6鏈烯基、(32-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或R"和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或Rgs和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或RP和Rhs與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；Ri是H、CN或N。2;a為0或1;b為0或l;m為0或1;n為0或1;p為0或1;q為0或1;r為0或1;s為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6。36.—種治療患者的癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、創(chuàng)傷、年齡相關(guān)白內(nèi)障、器官移植排斥或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中環(huán)A是被1、2、3、4或5個RM壬選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基；W、X1、X2、Y'和Y2獨(dú)立選自(CRaRb)t、(CRaRb)uO(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v、(CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、(CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、(CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、(CRaRb)uNRc(CRaRb)v和(CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;R'是H、C(O)R7、C(0)NR8aR8b、C(O)OR8、C,.8烷基、C2.8鏈烯基、C^炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基；R2是H、C,.6烷基或C3-7環(huán)烷基；R3a、R4a和R5a獨(dú)立選自C,-8烷基、C^鏈烯基、C2.8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代囟代、C,-6烷基、(32.6鏈烯基、C2—6炔基、CM卣代烷基、Cy1、CN、N02、ORel、SRel、C(0)R"、C(0)NRglRhl、C(O)OR61、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRn、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl和S(0)2NRglRhl;R3b、R4b和R5b獨(dú)立選自H、C^烷基、C^鏈烯基、C2-8炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、C^烷基、(32.6鏈烯基、C2—6炔基、C,4卣代烷基、Cm鞋基坑基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRh'、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2R、S(0)2NRglRhl;或W和-(R,a-(W)b-R化與它們連接的N原子一起形成4元誦20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代:鹵'代、Cw烷基、(32.6鏈烯基、(32.6炔基、C"鹵代烷基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rn、C(0)KRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRg'Rhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rn和S(0)2NRglRhl;或-(Y'V(R4a)r國(Y2)s國R4b和—(X^RKX^-RSb與它們連接的N原子一起形成4元-20元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代卣代、C^烷基、(32.6鏈烯基、C2—6炔基、CM鹵代烷基、Cy4、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rn、OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、麼'C(0)R"、NRglC(0)ORel、C(=NR')NRglRhl、NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rn)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0),和S(0)2NRglRhl;w為卣代、c,—6烷基、(:2.6鏈烯基、C2-6炔基、Cw卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe2、SRe2、C(0)RE、C(0)NRg2Rh2、C(0)OR62、OC(0)RE、OC(0)NR，2、NRg2Rh2、NR-C(0)R。、NR-C(0)ORe2、C(=NfR')NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(RC)2、P(ORe2)2、P(0)Re2RG、P(0)ORe2ORc、S(0)RG、S(0)NRg2R112、S(0)2R?；騍(0)2NR，；R卩和RS獨(dú)立選自H、C,.s烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自被獨(dú)立選自以下的一個或多個取代基任選取代卣代、CN、N02、OH、CM烷氧基、Cw鹵代烷氧基、氨基、&4烷基氨基或(32.8二烷基氨基、Cw烷基、02.6鏈烯基或(:2.6炔基；R8a和R化獨(dú)立選自H、Cw烷基、Cw卣代烷基、。2.6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Cy1、Cy2、Cf和C/獨(dú)立選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自被獨(dú)立選自以下的1、2、3、4或5個取代基任選取代鹵代、Cm坑基、C^鏈烯基、Cw炔基、C"鹵代烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)R。、C(0)NRg3Rh3、C(0)ORe3、OC(0)R。、OC(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)ORe3、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(RG)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR。、S(O)R。、S(0)NRg3Rh3、S(0)2R。和S(0)2NRg3Rh3;Ra和Rb獨(dú)立選自H、卣代、Cw烷基、C^鏈烯基、<:2.6炔基、CM囟代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、N02、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(O)OR64、OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、NR^C(0)OR64、C(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf4)2、P(OR64)2、P(0)R"R14、P(0)OR"ORf4、S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、S(0)S(0)2NRg4Rh4;rc是h、c^烷基、Cw卣代烷基、(:2.6鏈烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rd是H、0Rdl、CN或NCV，R"是H、C卜6烷基、(^.6鹵代烷基、C^鏈烯基、。2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；Rel、Re2、Re3和R"獨(dú)立選自H、C,-6烷基、Cw鹵代烷基、C2.6鏈烯基、(CL6烷氧基)-CL6烷基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Rfl、RG、R。和11￡4獨(dú)立選自H、CVe烷基、Cw鹵代烷基、C2-6鏈烯基、(:2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Rgl、Rg2、Rg3和Rg4獨(dú)立逸自H、C^烷基、C^鹵代烷基、C2.6鏈烯基、。2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；Rhl、Rh2、Rh3和Rh4獨(dú)立選自H、C"6烷基、C,-6鹵代烷基、C2.6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基和環(huán)烷基烷基；或Rg'和Rh'與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和R^與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和R"與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；或R^和RM與它們連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環(huán)烷基；a為0或1;b為0或1;m為0或1;n為0或1;p為0或1;q為0或1;r為0或1;s為0或1;t為1、2、3、4、5或6;u為0、1、2、3、4、5或6;且v為0、1、2、3、4、5或6。37.權(quán)利要求36的方法，所述方法還包括給予抗病毒藥物、化療藥物、免疫抑制劑、放療、抗腫瘤疫苗、抗病毒疫苗、細(xì)胞因子療法或酪氨酸激酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)劑吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)調(diào)節(jié)劑及其組合物和藥用方法。文檔編號A61K31/4245GK101212967SQ200680024326公開日2008年7月2日申請日期2006年5月9日優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日發(fā)明者A·P·坎布斯,E·W·岳申請人:因塞特公司