用于治療或預(yù)防注意力缺陷多動障礙(adhd)的二胺氧化酶的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防注意力缺陷多動障礙(ADHD)的二胺氧化酶。
【專利說明】用于治療或預(yù)防注意力缺陷多動障礙（ADHD)的二胺氧化 酶

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防注意力缺陷多動障礙（ADHD)的二胺氧化酶（DAO)。

【背景技術(shù)】
[0002] 注意力缺陷多動障礙（ADHD)是在兒童中特別普遍的病癥，伴隨有運動性活動 增加和注意力減少。它是一種行為綜合征，具有神經(jīng)基礎(chǔ)和很強的遺傳成分（genetic component)。它是影響5 %至10 %的嬰兒-青少年人群的非常普遍的病癥，3倍常見于男 性。已證實沒有地理區(qū)域、文化群體或社會經(jīng)濟水平的差異。其占轉(zhuǎn)診到嬰兒-青少年精 神科服務(wù)數(shù)目的20 %?40 %。
[0003] 這是一種行為的神經(jīng)病癥，其特征在于中度或重度注意力分散、注意力短暫、坐立 不安、情緒不穩(wěn)定和沖動行為。雖然其最初在兒童期被意認識到是在兒童期，但是由于其 持續(xù)到并顯示在青春期以后，因此已認識到其具有慢性特性。長期的研究已經(jīng)證實表明， 60%?75%的患有ADHD的兒童在成年生活中繼續(xù)出現(xiàn)癥狀。
[0004] ADHD的主要特征首先是在保持注意力集中方面的困難（注意力缺陷），尤其是在 低刺激的環(huán)境中，其次是對沖動缺乏抑制或認知控制，通常伴隨有運動性坐立不安（多動 沖動）。這兩組征兆可以分別或一起出現(xiàn)。
[0005] ADHD癥狀分為三組：
[0006]-缺乏注意力（漫不經(jīng)心）
[0007]-多動
[0008]-沖動行為（沖動）
[0009] 一些患ADHD的兒童具有的病癥類型主要是缺乏注意力。其他可以有多種類型的 組合。那些患缺乏注意力類型病癥的兒童失調(diào)較少，而且他們有更少的可能被診斷出患 ADHD。
[0010] 缺乏注意力的癥狀是：
[0011] -由于對學(xué)校作業(yè)粗心大意而不仔細關(guān)注細節(jié)或犯錯誤。
[0012] -在任務(wù)或游戲中難以保持注意力。
[0013] -當(dāng)直接對話時看不出來在聆聽。
[0014] -不聽從指令，并且不完成學(xué)校作業(yè)、家庭作業(yè)或工作上的其他職責(zé)。
[0015] -在組織任務(wù)和活動中有困難。
[0016]-避免或不想完成需要持續(xù)腦力的任務(wù)（如學(xué)校作業(yè)）。
[0017] -經(jīng)常丟失任務(wù)和活動必需的玩具、學(xué)校作業(yè)、鉛筆、書本或工具。
[0018] -很容易注意力分散。
[0019] -在日常活動中經(jīng)常被觀察到是健忘的。
[0020] 多動的癥狀是：
[0021] -當(dāng)就座時，玩手或腳并且坐立不安。
[0022] -當(dāng)被希望保持就座時離開椅子。
[0023] -在不恰當(dāng)?shù)那闆r下過分地跑步或攀爬。
[0024] -難以安靜地玩耍。
[0025] -通常說話太多，總是"忙碌"或像"由發(fā)動機驅(qū)動"一樣行動。
[0026] 沖動的癥狀是：
[0027] -在聽完整個問題前回答。
[0028] -在等待輪到他們時有困難。
[0029] -用"但是"插話（butting in)或打斷別人（破壞談話或游戲）。
[0030] 經(jīng)常地，執(zhí)拗的兒童被錯誤地歸類為患有注意力缺陷多動障礙的兒童，在另一方 面，許多患有該病癥的兒童仍然沒有被診斷出。在任何情況下，他們通常在學(xué)習(xí)和情緒波動 方面非常有困難。美國兒科學(xué)會（AAP)已公布指導(dǎo)準(zhǔn)則，以幫助闡明此事。
[0031] 該診斷基于非常具體的癥狀，所述癥狀必須在超過一種情況中出現(xiàn)：
[0032] -兒童必須有至少6種注意力缺陷的癥狀，或6種多動和沖動的癥狀，且一些癥狀 在7歲之前出現(xiàn)。
[0033] -這些癥狀必須出現(xiàn)至少6個月，在兩種以上的情況中被觀察到，而且不是由其他 問題引起的。
[0034] -這些癥狀必須嚴重到它們在許多情況下引起明顯的困難，包括在家庭、學(xué)校中和 在與朋友的關(guān)系中。
[0035] 在年長的兒童中，當(dāng)仍存在癥狀時ADHD是部分緩解的狀態(tài)，但它不符合該病癥的 完整定義。
[0036] 如果懷疑兒童患有ADHD，則所述兒童必須接受醫(yī)生的評估，這可能包括：
[0037] -針對家長和教師的問卷（例如，Connors, Burks)。
[0038] -對兒童和家庭的心理學(xué)評估，包括智商測試和心理測試。
[0039] -精神的、營養(yǎng)的、身體的、心理社會的和綜合性發(fā)展的評估。
[0040] 目前，尚無實驗室測試被確立為注意力缺陷多動障礙的臨床評價的診斷法。
[0041] 抑郁、缺乏睡眠、學(xué)習(xí)困難、抽搐和行為問題可能會與ADHD混淆，或與ADHD -起出 現(xiàn)。當(dāng)懷疑兒童患有這種病癥時，他們必須由醫(yī)生進行仔細檢查，排除他們行為的其他可能 病癥或原因。
[0042] ADHD的癥狀表示的是生物學(xué)上的問題，目前由藥理學(xué)治療處理，藥理學(xué)治療這仍 是最重要的治療方法。常見的療法治療是反常自相矛盾地基于興奮劑，其已被觀察到改善 癥狀。在興奮劑中有咖啡因和尼古丁，這兩種興奮劑有時被青少年和成年人用于自我藥療 法。認可使用精神興奮劑的第一個報告回溯至1937年，那時Charles Bradley證實了安非 他明硫酸鹽治療多動兒童的效力和安全性。
[0043] 目前，在美國最廣泛使用的物質(zhì)是哌醋甲酯（商品名Ritalin的活性成分）和 DL-安非他明（Adderall)，隨后是右旋安非他明（Dexedrine)和甲基苯丙胺。其他用于ADHD 治療的二線精神興奮劑是匹莫林（Cylert)和莫達非尼（Modiodal)。近年來，具有即刻效應(yīng) 的藥物傾向于被其他制劑取代，所述制劑使用相同的活性成分，實現(xiàn)更長的持續(xù)效果，提高 兒童的生活質(zhì)量，特別是學(xué)齡兒童。許多這些藥物的使用由于其發(fā)生的副作用而受到質(zhì)疑。
[0044] 雖然興奮劑是針對這種病癥的一線療法，一些抗抑郁藥如氟西?。≒rozac)、丁氨 苯丙酮（Wellbutrin)、文拉法辛（venlafaxine) (Effexor)和地昔帕明已經(jīng)表現(xiàn)出一些價 值，特別是當(dāng)ADHD與如重度抑郁癥或焦慮癥（例如廣泛性焦慮癥）的共?。╟o-morbidity) 一起發(fā)生時。
[0045] 臨床研究正在爭取試圖擴大腎上腺素能活性成分、如阿托西汀（atomoxetine) (Strattera，一種突觸去甲腎上腺素重攝取抑制劑）的非興奮劑（如阿托西汀 (atomoxetine) (Strattera，一種突觸去甲腎上腺素重攝取抑制劑））以及如氯壓定和胍法 辛的α-腎上腺素能激動劑（如氯壓定和胍法辛）的應(yīng)用。在這三者中，只有阿托西汀已 被批準(zhǔn)用于此適應(yīng)癥。阿托西汀在2002年上市，當(dāng)興奮劑不能被良很好耐受興奮劑時，阿 托西汀被提出作為二線藥物。治療成功率沒有超過傳統(tǒng)藥物的治療成功率。其也沒有非常 良性的副作用特點。作為一種新的物質(zhì)，缺乏涉及所預(yù)期的長期效果的完整信息。最近，阿 托西汀已與肝毒性增加的風(fēng)險相關(guān)，盡管對此的證據(jù)是初步的。此外，2005年9月28日， 加拿大衛(wèi)生局發(fā)出一份警告，將這種藥物的使用與在成人患者和兒科患者中出現(xiàn)的人格解 體、自我傷害和自殺思想的可能現(xiàn)象聯(lián)系在一起。
[0046] 與治療主要是藥物學(xué)的其他精神病理學(xué)一樣，ADHD的診斷和藥物治療的可行性都 被所謂反精神病學(xué)運動的支持者公開拒絕。
[0047] 相關(guān)行為問題的心理治療也被接受。這些類型的干涉是對藥理學(xué)治療的補充，并 且通常試圖通過認知行為型療法減少兒童在多種環(huán)境下的破壞性行為。類似地，教育心理 學(xué)咨詢對于學(xué)習(xí)困難是可取的，這種所述學(xué)習(xí)困難通常出現(xiàn)在很大一部分比例的患有ADHD 的受試者中。目前，積極發(fā)展療法正在兒童中展開，試圖嘗試通過運動和群體活動力（group dynamics)加強年輕人的潛能。許多研究人員已經(jīng)在幾組患有ADHD的兒童中通過代幣行為 矯正法（token economy)開發(fā)強化模型,且已顯示出，當(dāng)被良好實施時,其比個體療法取得 更好的結(jié)果。以這種方式，可以探索如自尊和社會技能等方面。
[0048] 組胺[2-(4-咪唑基）乙胺]是在包括炎癥、胃酸分泌、神經(jīng)調(diào)節(jié)和免疫功能調(diào)節(jié) 的許多生物學(xué)過程中的重要介質(zhì)。由于其強的藥理學(xué)活性（即使在非常低的濃度時），必須 非常小心地控制組胺的合成、運輸、儲存、釋放和降解，以防止不期望的反應(yīng)。循環(huán)中高濃度 的游離組胺已被記載引發(fā)不想要的作用，如頭痛、鼻塞或流鼻涕、呼吸道梗阻、心動過速、胃 和腸道疾病、眼瞼腫脹、皮疹、血壓降低、支氣管痙攣等。
[0049] 組胺由人體產(chǎn)生，并以無活性的形式存儲在肥大細胞和嗜堿性粒細胞的異染顆粒 中，在異染顆粒中可立即釋放。最高的組胺濃度是在肺部測量到的。釋放后，組胺是在眾多 的生理學(xué)和病理生理學(xué)過程中非常強的介質(zhì)，通常與細胞因子相互作用。
[0050] 組胺也能從外面進入人體，因為組胺在加工食品過程中通過微生物作用產(chǎn)生，因 此在許多食品和發(fā)酵飲料如葡萄酒、香檳酒以及大部分酒精飲料中大量存在。
[0051] 攝入的組胺的失活的主要途徑是伯胺基團的氧化脫氨，其由二胺氧化酶（DAO)催 化，以得到咪唑乙醛。
[0052] DAO的主要功能是防止從食物中攝取的組胺通過腸到達血液。
[0053] 除了組胺，DAO可以降解其他生物胺，如腐胺、亞精胺和尸胺。其分子量約為 182kDa，具有11%的碳水化合物比例。它屬于含有銅的胺氧化酶類，并催化伯胺氧化脫氨， 以獲得醛、氨和過氧化氫。DAO使用分子氧來使組胺氧化脫氨為咪唑乙醛、氨和過氧化氫。
[0054]

【權(quán)利要求】
1. 用于治療和預(yù)防注意力缺陷多動障礙（ADHD)的二胺氧化酶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述DAO以片劑、膠囊或囊劑的 形式口服給藥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述DAO以0. l-50mg的劑 量給藥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述劑型還包含咖啡因。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述咖啡因以l-100mg的劑量 給藥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述劑型具有胃保護作用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述DAO以游離形式、粉末、 凍干粉末、微膠囊、納米膠囊或脂質(zhì)體使用。
8. 包含根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的用于所述用途的二胺氧化酶的組合物。
【文檔編號】A61P25/18GK104284672SQ201380020361
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月18日
【發(fā)明者】C·德魯里烏, J·J·德魯里烏 申請人:醫(yī)療保健博士西班牙運營有限公司