專利名稱：誘導(dǎo)周圍血管的血管舒張的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
(0002) 本發(fā)明涉及組合物和它的使用方法，包含用于誘導(dǎo)周圍血 管舒張的多酚如黃烷醇、原花青素和其衍生物，例如用于治療或預(yù)防 周圍血管疾病。
背景技術(shù)：
(0003) 血管舒張是由血管的肌肉壁的放松產(chǎn)生的血管的舒張。血 管^f張可以減輕心血管系統(tǒng)的疾病和紊亂，例如高血壓。高血壓是心 血管疾病的主要原因，包括中風(fēng)、心臟病發(fā)作、心力衰竭、不規(guī)則的 心搏和腎衰竭。高血壓是當(dāng)血液在身體中循環(huán)時(shí)血管內(nèi)的血壓高于正 常值的一種狀態(tài)。當(dāng)收縮壓超過(guò)150mmHg或舒張壓超過(guò)90mmHg持 續(xù)一段時(shí)間,對(duì)身體產(chǎn)生損害。例如，過(guò)度的收縮壓可以使血管破裂。 當(dāng)上述破裂在腦內(nèi)部發(fā)生時(shí)，形成中風(fēng)。高血壓也能引起血管加厚和 變窄，這可以引起動(dòng)脈粥樣硬化。升高的血壓還可以迫4吏心月幾膨大， 因?yàn)楫?dāng)血液被排出時(shí)，它得更困難地工作以克服升高的靜止(心臟舒張) 壓力。該膨大最后可以產(chǎn)生不規(guī)則的心跳或心力衰竭。
(0004) 血壓的調(diào)節(jié)是一種復(fù)雜的活動(dòng)，其中， 一種已知的機(jī)理涉 及到基本Ca+2/4丐調(diào)蛋白依賴形式(the constitutive Ca2+/calmodulin dependent form)的一氧化氮合成酶(NOS)所產(chǎn)生的一氧化氮(NO)。 NO 在血管中引起肌肉放松(舒張)，這降低了血壓。當(dāng)沒(méi)有產(chǎn)生正常水平 的NO時(shí)，或是因?yàn)樯a(chǎn)被抑制劑阻滯或是處于病理狀態(tài)，如動(dòng)脈粥 樣硬化，血管的肌肉沒(méi)有放松至適當(dāng)程度。產(chǎn)生的血管收縮可能使局 部的血壓升高并且可響應(yīng)某種形式的高血壓。
(0005) 影響周圍和/或小血管的周圍血管疾病及其他狀況還可以 受益于血管舒張。由SMC圍繞的全部血管可以相應(yīng)NO變化而舒張。然而， 一般說(shuō)來(lái)，大血管對(duì)NO反應(yīng)強(qiáng)烈。當(dāng)進(jìn)入小動(dòng)脈時(shí)，血管更
緊密地與組織床連接，影響這些血管，以便不僅響應(yīng)由內(nèi)皮細(xì)月包產(chǎn)生
增加的NO生產(chǎn)來(lái)舒張，而且還響應(yīng)其它血管舒張劑一如腺苷和前列 腺素12等化合物(這些化合物直接作用在SMC上以誘導(dǎo)與NO無(wú)關(guān) 的放松)的水平的局部變化。此外，當(dāng)內(nèi)皮受損或太受連累以至于沒(méi)有 充足的NO來(lái)充分地放松血管系統(tǒng)時(shí)，需要使用其它血管舒張劑。申 請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以使用本文描述的化合物用于可以受益于與NO無(wú)關(guān) 的血管舒張的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
(0006) 本發(fā)明涉及誘導(dǎo)與NO無(wú)關(guān)的血管舒張并且治療/預(yù)防有 關(guān)疾病和狀況的組合物、產(chǎn)品和方法。
(0007) —方面，本發(fā)明涉及一種組合物，如藥物、食品、食品添 加劑或膳食增補(bǔ)劑(dietary supplement),其包括本發(fā)明的化合物如黃烷 醇、原花青素或它們的衍生物或其差向異構(gòu)體。所述組合物可任選地 包含另外的血管舒張治療劑，或可以與另外的治療劑相結(jié)合給藥。用 于改善周圍和/或小血管的血管舒張和/或用于治療/預(yù)防本文所述的疾 病和狀況的、包含上述組合物以及標(biāo)簽和/或使用說(shuō)明書的包裝產(chǎn)品也 在本發(fā)明范圍內(nèi)。
(0008) 在另一方面，本發(fā)明涉及通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物如人或獸醫(yī)動(dòng)物 (veterinary animal)給藥有效量的黃烷醇、原花青素或其衍生物、或其 差向異構(gòu)體來(lái)治療與周圍血管循環(huán)和/或小血管有關(guān)的狀況或疾病的方法。
詳細(xì)i兌明
(0009) 在本申請(qǐng)中引用的全部專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)引入本 文作為參考。如果有任何不一致性，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。
(0010) 本發(fā)明涉及包含黃烷醇、原花青素、它們的書于生物、或它 們的差向異構(gòu)體的組合物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"黃烷醇"指單體， 和術(shù)語(yǔ)"原花青素"指低聚物。
(0011) 本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的具有以下通式An 的化合物、或其藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
n是1-18的整數(shù)；
R具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型(stereochemistry); 當(dāng)n二2-18時(shí)，X具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型； R是0H、 O-糖或者O-沒(méi)食子酸(O-gallate);
C-4、 C-6和C-8的耳又代基分別是X、 Z和Y,和單體單元的4建合 出現(xiàn)在C-4、 C-6或C-8處；
當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、 Y 或Z是氫或者糖；和
該糖任選地用酚部分在任何位置取代，例如通過(guò)酯4建。
(0012) 所述可以選自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿糖。所 述糖優(yōu)選地是單糖或二糖。酚部分選自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿 魏酸、沒(méi)食子酸、羥基苯曱酸和芥子酸。本公開(kāi)內(nèi)容適用于本文描述 的任何通式An。
(0013) 當(dāng)n是2和更大(例如2-18)時(shí)，本文所描述的任何通式An 的單體單元可以是通過(guò)4—6和4—8 4建來(lái)4建合。本文所描述的任何通 式A。的化合物的實(shí)例是具有整數(shù)n等于2-18; 3-18; 2-12; 3-12; 2-5; 3-5; 4-12; 5-12; 4-10;或5-10的那些。因此在以上通式范圍內(nèi)， 原花青素可以是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物、六聚物、七聚物、 八聚物、九聚物和十聚物。在一些實(shí)施方案中，n等于2，即通式An 的化合物是二聚物。本公開(kāi)內(nèi)容可用于本文描述的任何通式An。
(0014) 在某些實(shí)施方案中，在本文描述的通式An中的任一化合 物的至少一個(gè)單體單元是(-)-表兒茶素、(+)-兒茶素或它們的衍生物的差向異構(gòu)體并且具有以下通式:
QH
OH X
取代基R、 X、 Y和Z是如上所述的。因此，例如包括至少一個(gè)(+)-表兒茶素和/或至少一個(gè)(-)-兒茶素和/或它們的衍生物(例如沒(méi)食子酸 衍生物)的原花青素(n是2和更大)在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
(0015) 當(dāng)n在任何本文描述的通式An的化合物中是一(l)時(shí)，本 發(fā)明的化合物可以是(-)-表兒茶素、(+)-兒茶素、或它們的差向異構(gòu) 體。
(0016) 如本領(lǐng)域已知，差向異構(gòu)體是在兩個(gè)或多個(gè)四面體立體 (stereogenic)中心中的^U又一個(gè)位置(例如在兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱石友原子 中的一個(gè)位置)具有相反構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)物。關(guān)于本文描述化合物的 類型,差向異構(gòu)體在不對(duì)稱碳中心C-2和C-3中的一個(gè)位置具有反轉(zhuǎn) (inversion)的立體化學(xué)構(gòu)型。
(0017) 如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)差向異構(gòu)體適用于在C-2環(huán)碳原子 具有反轉(zhuǎn)的化合物，這樣使得在C-2碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型是p。自 然存在的黃烷醇和原花青素一般地在C-2碳原子具有a立體化學(xué)構(gòu) 型。
(0018) 本文描述的通式An的任一化合物的衍生物的例子包括 酯、氧化產(chǎn)物和葡糖醛酸化(glucouronidated)產(chǎn)物。可以制備氧化產(chǎn) 物，例如美國(guó)專利5,554,645所公開(kāi)的，其相關(guān)部分引入本文作為參 考。酯、例如沒(méi)食子酸的酯，可以通過(guò)使用已知的酯化反應(yīng)進(jìn)行制備。 葡糖搭酸化(glucuronidated)產(chǎn)物可以如Yu等的"A novel and effective procedure for the preparation of glucuronides" Organic Letters, 2 (16)(2000) 2539-41 ， 和 Spencer 等的"Contrasting influences of glucuronidation and O-methylation of epicatechin on hydrogen peroxide-induced cell death in neurons and fibroblasts." Free Radical Biology and Medicine 31 (9) (2001) 1139-46中所描述的進(jìn)行制備。
(0019)在一種實(shí)施方案中，所述組合物包含有效量的具有通式An 的化合物、或其藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)
其中
n是1-18的整數(shù)；
R具有a或(3立體化學(xué)構(gòu)型；
當(dāng)n-2-18時(shí)，X具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型；
R是OH;
C-4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y，和單體單元的鍵合 出現(xiàn)在C-4、 C-6和C-8處；和
當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，X、 Y和Z 是氫；
(0020)在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括具有以下通式的聚合物 An、或者其藥用可接受的鹽或者衍生物(包括氧化產(chǎn)物)<formula>formula see original document page 11</formula>
其中
n是2;
R和X各自具有a或P立體化學(xué)構(gòu)型； R是OH、 O-糖或者O-沒(méi)食子酸；
C-4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y，和單體單元的鍵合 出現(xiàn)在C-4、 C-6和C-8處；和
當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、 Y 或Z是氫或者糖；
所述糖任選地用酚部分在任何位置取代，例如通過(guò)酯4建。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括具有以下通式的聚合物An;或 其藥用可接受的鹽或者衍生物(包括氧化產(chǎn)物)
其中
n是2;
R和X各自具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型； R是OH;C-4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y,和單體單元的鍵合 出現(xiàn)在C-4、 C-6和C-8處；和
當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，X、 Y和Z是氫。
可以使用純的化合物和其混合物。純度可以為，例如，至少約50%, 或至少約60%，或至少約70%，或至少約80%,或至少約90%,或 至少約92%，或至少約95%，或至少約98%,或至少約99%。以上純
度可以用于通式A。的任何化合物、其鹽和衍生物中。
使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防與周圍血管和/或小血管(例如位于臂 部、腿部、手指和腳趾中的血管、小動(dòng)脈和細(xì)動(dòng)脈)的血管收縮有關(guān)的 疾病和/或紊亂的方法。在本申請(qǐng)中描述的任何化合物和/或組合物可 能用來(lái)實(shí)施在本文描述的方法。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種誘導(dǎo)周圍血管的血管舒張的 方法，包括對(duì)需要其的人或獸醫(yī)動(dòng)物給藥有效量的具有通式An的化
合物或其藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)
其中
n是1-18的整數(shù)；
R具有a或p立體化學(xué)構(gòu)型；
當(dāng)11=2-18時(shí)，X具有a或P立體化學(xué)構(gòu)型；
R是OH、 O-糖或者O-沒(méi)食子酸；
C-4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y,和單體單元的4建合出現(xiàn)在C-4、 C-6或C-8處；
當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、 Y 或Z是氫或糖；和
所述糖任選地用酚部分在任何位置取代，例如通過(guò)酯鍵。
用語(yǔ)"誘導(dǎo)周圍血管的血管舒張"用來(lái)描述由血管的肌肉壁的放松 引起的周圍血管的擴(kuò)大因此使得增強(qiáng)周圍血液的流動(dòng)。
可以使用在本申請(qǐng)中描述的任何化合物和/或組合物。例如，以上 方法可能涉及使用化合物An,或其藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧 化產(chǎn)物)，其中R是OH,和當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一 單體單元時(shí)，x、 Y和Z是氫。在一些實(shí)施例中，給藥原花青素二聚 物或它的衍生物。在另一實(shí)施例中，可以給藥黃烷醇，例如(+)-兒茶 素、(-)-表兒茶素和它們的差向異構(gòu)體，(+)-表兒茶素和(-)—兒茶素。
需要誘導(dǎo)周圍血管的血管舒張的受試者的例子(例如人或獸醫(yī)動(dòng) 物)是那些遭受或有風(fēng)險(xiǎn)遭受在這類血管中血流量減少的受試者。例 如，受試者可能遭受和/或有風(fēng)險(xiǎn)遭受周圍血管疾病例如雷諾病、周 圍動(dòng)脈疾病(PAD)、間歇性跛行(存在于遭受早期PAD的受試者中， 這種狀況由在鍛煉(包括散步/走動(dòng))期間流至)J腿部的血流量減少引 起，并且在受影響的肌肉中引起疼痛、疲勞或其它不適；這種不適隨 著活動(dòng)的停止而消失)、小血管的血管炎、血管痙攣、靜脈血栓形成、 靜脈功能不全、淋巴紊亂(例如淋巴功能不全)、嚴(yán)重肢體局部缺血(嚴(yán) 重的動(dòng)脈阻塞，其減少流到手、腳和腿部的血流量；PAD的一種癥 狀)、急性肢體局部缺血(動(dòng)脈阻塞，其突然限制流到手臂或腿部的血 流量)、動(dòng)脈粥樣硬化栓塞(來(lái)自潰爛的動(dòng)脈粥樣化的沉積物的脂質(zhì)碎 片的栓塞)和/或下肢局部缺血(一種在供血至下肢的動(dòng)脈中的閉塞疾 病，引起血流不足)。
因此，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防周圍血管疾病的方法，該方法 包括對(duì)需要其的人或獸醫(yī)動(dòng)物給藥有效量的具有通式An的化合物或 其藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)<formula>formula see original document page 14</formula>
其中
n是1-18的整數(shù)；
R具有a或p立體化學(xué)構(gòu)型；
當(dāng)n二2-18時(shí)，X具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型；
R是OH、 O-糖或者O-沒(méi)食子酸；
C-4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y，和單體單元的鍵合出現(xiàn) 在C-4、 C-6或C-8處；
當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、 Y或Z 是氫或者糖；和
所述糖任選地用酚部分在任何位置取代，例如通過(guò)酯4建。
一種治療或預(yù)防一或多種選自雷諾病、周圍動(dòng)脈疾病(PAD)、間 歇性跛行、小血管的血管炎、血管痙攣、靜脈血栓形成、靜脈功能不 全、淋巴紊亂(例如淋巴功能不全)、嚴(yán)重四肢局部缺血、急性肢體局 部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化栓塞和下肢局部缺血的狀況的方法在本發(fā)明范 圍內(nèi)。
(0030) 在本文中描述的任何化合物可以用來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方 法。例如，以上所述方法可能涉及使用化合物An，或其藥用可接受的 鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)，其中R是OH，并且當(dāng)任何C-4、 C-6或 C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，X、 Y和Z是氫。在一些實(shí)施例中， 給藥原花青素二聚物或它的衍生物。在另一實(shí)施例中，可給藥黃烷 醇，例如(+)-兒茶素、(-)-表兒茶素和它們的差向異構(gòu)體，(+)-表兒茶 素和(-)-兒茶素。
(0031) 如本文中使用，"治療"指改善現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)環(huán)境，例如，通 過(guò)減緩疾病發(fā)展、延長(zhǎng)存活、降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)和/或誘導(dǎo)血管舒張的明顯增加。
(0032) 術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"指降低與疾病發(fā)展有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括降低疾病 的發(fā)作。例如，具有本文中所述的狀況的家族病史的受試者可適于預(yù) 防性治療。
(0033) 以上所述的方法可用來(lái)獸醫(yī)動(dòng)物如狗、貓和馬的治療/預(yù)防。
(0034) 因此，以下用途在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔顰。或其藥用 可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)，如上面定義的，在制備用于誘 導(dǎo)周圍血管的舒張、治療或預(yù)防周圍血管疾病或任何選自雷諾病、周 圍動(dòng)脈疾病(PAD)、間歇性跛行、小血管的血管炎、血管痙攣、靜脈 血栓形成、靜脈功能不全、淋巴紊亂(例如淋巴功能不全)、嚴(yán)重肢體 局部缺血、急性肢體局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化栓塞和/或下肢局部缺血 的狀況的藥物、食品、營(yíng)養(yǎng)或膳食增補(bǔ)劑中的用途。
指導(dǎo)和本領(lǐng)域中的常識(shí)J行確定。例如:有效量可以是這樣的以:哺 乳動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)生理相關(guān)濃度。上述生理相關(guān)濃度可能是至少20納 摩爾(nM)、優(yōu)選地至少約100nM,更優(yōu)選地至少約500nM。在一種實(shí) 施方案中，在哺乳動(dòng)物如人的血液中達(dá)到至少約1微摩爾。通式An 的化合物,如本文所定義，可以以約50mg/天至約1000mg/天給藥，優(yōu) 選地約100-150mg/天至約900mg/天，和最優(yōu)選地約300mg/天至約 500mg/天。然而，可以使用比上述的量更高的量。黃烷醇/原花青素的 數(shù)量可以被確定，如Adamson, G. E.等，"HPLC Method for the Quantification of Procyanidins in Cocoa and Chocolate Samples and Correlation to Total Antioxidant Capacity", J. Ag. Food Chem.; 1999; 47(10) 4184-4188所述。
(0036)本發(fā)明的化合物可以短期給藥或按照計(jì)劃(regimen)連續(xù) 給藥，即，達(dá)有效的時(shí)間段，例如每天一次、每月一次、每月兩次、 一年兩次、每年或按照其它計(jì)劃，如由本領(lǐng)域醫(yī)生所確定的，持續(xù)其 所需的時(shí)間。優(yōu)選地，所述組合物每天給藥，最優(yōu)選地， 一天兩次或 三次，例如，早晚給藥以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)保持有效的化合物水平。為 了獲得最有利的結(jié)果，所述組合物可給藥至少約30天或至少約60 天。這些計(jì)劃可以定期重復(fù)。(0037) 任 一 上述方法可以使用本發(fā)明的化合物和至少 一 種另外 的治療劑來(lái)實(shí)施。上述治療劑可以包括通過(guò)NO途徑起作用的非原花 青素療法以及任何其它療法，特別地誘導(dǎo)血管舒張或治療血管疾病的 那些。上述治療劑的例子是脂質(zhì)降低療法、抗血小板藥物和血液凝固 抑制劑如肝素。
組合物和制劑
(0038) 本發(fā)明的化合物可以來(lái)自不同的來(lái)源，天然來(lái)源(例如可 可樹(shù)屬(77^oZ^wia)、 屬)或合成制備。在某些實(shí)施方案中， 所述化合物源自于可可，包括可可黃烷醇和/或可可原花青素低聚物。 在一種實(shí)施方案中，這些化合物可以從可可豆或可可成分提取。術(shù)語(yǔ) "可可成分"指含可可固形物的材料，其源于無(wú)殼的可可豆肉，如巧克 力漿和部分或完全脫脂的可可固形物(例如餅或粉末)。除了可可多酚
的多酚，其具有與可可多酚相同或相似的結(jié)構(gòu)和/或性能。例如，可可 多酚可以;故制備，如本領(lǐng)域已知的，參看例如美國(guó)專利5，554，645; 6,297,273; 6,420,572; 6,156,912; 6,476,241和6,864,377，它們的公 開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
花青素或它們的衍生物來(lái)制i，、所述衍生物在C-2原:子處￡有a立體 化學(xué)構(gòu)型以引起圍繞C2原子的旋轉(zhuǎn)從而導(dǎo)致在C-2原子處的p立體 化學(xué)構(gòu)型。這類方法特別適于制備黃烷醇差向異構(gòu)體，例如(-)-表兒茶 素和(+)-兒茶素的差向異構(gòu)體。
(0040) 黃烷醇差向異構(gòu)體可以根據(jù)和4要照Freudenberg, K.和 Purrmann， L. (1924), Raumisomere Catechin IV. Liebig's Annalen, 437， 472-85; 和 Fredenberg, K., Bohme, L. 和 Purrmami, L. (1922), Raumisomere Catechin II. Ber. Dscht. Chem. Ges., 55, 1734-47所描述的 進(jìn)行制備，這些公開(kāi)內(nèi)容由此引入本文作為參考。
(0041) 原花青素的差向異構(gòu)體可根據(jù)美國(guó)專利6,420,572; 6,156，912; 6,476,241和6,864,377和國(guó)際申請(qǐng)公布WO04/030440(它們 的公開(kāi)內(nèi)容由此引入本文作為參考)描述的方法，使用黃烷醇差向異構(gòu) 體作為起始結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行制備。(0042) 本發(fā)明的組合物可以用作為藥物、食品、食品添加劑或膳 食增補(bǔ)劑。所述組合物可以包含載體、稀釋劑或賦形劑。取決于預(yù)定 用途，可以選擇載體、稀釋劑或賦形劑以適于人或獸醫(yī)的用途，食品、 添加劑、增補(bǔ)劑或藥物用途。所述組合物可以任選地包含另外的適于 治療或預(yù)防本文描述的狀況的血管舒張劑和/或其它治療劑。
(0043) 如本文中使用的，"食品(food)"是包含蛋白質(zhì)、碳水化合 物和/或脂肪的材料，它們用于生物體的軀體以維持生長(zhǎng)、修復(fù)和生命 過(guò)程，并且供給能量。食品也可包含增補(bǔ)物質(zhì)如礦物質(zhì)、維生素和調(diào) p木劑。參見(jiàn) Merriam-Webster's Collegiate Dictionary, 10th Edition, 1993。術(shù)語(yǔ)食品包括適宜于人或動(dòng)物消耗的飲料。如本文中使用的" 食品添加劑(food additive)",如由FDA在21 C.F.R. 170.3(e)(l)中進(jìn)行 了定義，包括直接和間接的添加劑。如本文中使用的"藥物 (pharmaceutical)"是醫(yī)用藥計(jì)勿(medicinal drug), 參見(jiàn)Merriam-Webster's Collegiate Dictionary, 10th Edition, 1993 。藥物也可以被稱為藥物 (medicament)。如本文中使用的"膳食增補(bǔ)劑(dietary supplement)"是一 種產(chǎn)品(除煙草外)，其旨在補(bǔ)充具有或包含一種或多種以下膳食成分 的飲食維生素、礦物質(zhì)、藥草或其它植物性藥材、氨基酸、膳食物 質(zhì)(人用的，通過(guò)增加每日攝入總量以補(bǔ)充食物)或濃縮物、代謝產(chǎn)物、 組分(constituent)、提取物或這些成分的組合。
(0044) 包含可可多酚，或本文描述的任何化合物和任選的另一種 治療劑的食品可適宜于人或獸醫(yī)用途，并且包括寵物食品。所述食品 可以是除了甜食以外的，例如飲料(上述飲料的實(shí)例和它的制備方法在 實(shí)施例1中進(jìn)行了描述)。還可以使用甜食，如識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)(SOI, standard of identity)和非SOI巧克力，如乳質(zhì)的甜或半甜巧克力，包括黑巧克 力、低脂巧克力和糖果，該糖果可以是巧克力包裹的糖果。另外的例 子包括焙烤產(chǎn)品(例如巧克力方蛋糕、烤制小吃、曲奇、餅干)、調(diào)味 劑、格蘭諾拉燕麥片棒、太妃糖口香糖(toffee chew)、餐替代棒(meal replacement bar)、 涂抹料、糖漿、粉末飲料混合體(powder beverage mix)、可可或巧克力p木々大料、布丁、米4分糕、米混合物(rice mix)、開(kāi) 胃醬油(savory sauce)等。
(0045) 在一次服用中，可以提供每天有效量的本發(fā)明化合物。這 樣，甜食(例如巧克力)或飲料(例如可可味飲料)可以包含至少約100mg/次服用的本發(fā)明化合物(例如150-200、 200-400 mg/次服用)。
(0046) 包含本發(fā)明化合物的、任選地與另一種治療劑相結(jié)合的藥 物可以通過(guò)各種途徑進(jìn)行給藥如，口服、舌下、口腔(bucally)、經(jīng)鼻、 直腸、靜脈內(nèi)、腸道外和局部給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能確定合適的 給藥方式以最大化通式An化合物和任選的另一藥劑的釋放。因此適 宜于每種給藥的劑型在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括固體、液體和半固體劑 型，如片劑、膠嚢、明膠膠嚢(gelcaps)、整體(bulk)或單位劑量粉末或 顆粒、乳劑、懸浮體、漿糊、乳膏、凝膠、泡沫或膠凍。持續(xù)釋放劑 型也在本發(fā)明范圍內(nèi)。合適的藥用可接受的載體、稀釋劑或賦形劑通 常是本領(lǐng)域已知的并且可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易確定。例如，片 劑可以包含有效量的含有多酚的組合物和任選的載體如山梨糖醇、乳 糖、纖維素或磷酸二釣。
(0047) 包含本發(fā)明化合物和任選的另 一治療劑的膳食增補(bǔ)劑可 以通過(guò)使用本領(lǐng)域已知方法進(jìn)行制備，并且可以包含例如營(yíng)養(yǎng)素如磷
酸二釣、；更脂酸^:、硝酸釣、維生素和礦物質(zhì)。
(0048) 另外在本發(fā)明范圍內(nèi)的是制品，如包裝產(chǎn)品，其包含本發(fā) 明組合物(例如，食品、膳食增補(bǔ)劑、藥物)和標(biāo)簽，該標(biāo)簽指明本發(fā) 明化合物的存在或提高的含量，或指導(dǎo)組合物的使用以誘導(dǎo)周圍血管 的血管舒張、治療或預(yù)防周圍血管疾病或任何選自雷諾病、周圍動(dòng)脈 疾病(PAD)、間歇性跛行、小血管的血管炎、血管痙攣、靜脈血栓形 成、靜脈功能不全、淋巴紊亂(例如淋巴功能不全)、嚴(yán)重肢體局部缺 血、急性肢體局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化栓塞和/或下肢局部缺血的狀 況。該包裝產(chǎn)品可以包含組合物和使用說(shuō)明書。標(biāo)簽和/或使用說(shuō)明書 可以涉及任何在本申請(qǐng)中描述的使用方法。本發(fā)明還涉及制造包含本 文描述的任何組合物的制品的方法、包裝該組合物以得到制品的方 法，和指示、指導(dǎo)或促進(jìn)組合物/制品用于本文所描述的任何用途的使 用。上述指示、指導(dǎo)或促進(jìn)包括廣告。
(0049) 此外， 一種適合用于聯(lián)合療法的制品(如包裝產(chǎn)品或盒)在 本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述制品包括(i)至少一個(gè)容器和至少一種本發(fā)明 的化合物(例如通式An的化合物)，和(ii)至少一種另外的治療劑(即， 不同于通式夂的化合物)，或其藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn) 物)，所述治療劑可以以單獨(dú)的組合物的形式，在單獨(dú)的容器中，或者以與本發(fā)明化合物的混合物形式提供。
(0050) 本發(fā)明將在下面的非限制性的實(shí)施例中進(jìn)一 步得到描述。
實(shí)施例
實(shí)施例1
(0051) 根據(jù)下面的研究，對(duì)三名志愿者進(jìn)行了周圍動(dòng)脈張力(PAT) 測(cè)量。這是一種用于檢查周圍微血管內(nèi)皮功能的非侵入性技術(shù)。微血 管內(nèi)皮功能通過(guò)直接測(cè)量反應(yīng)性充血后手指(指頭)脈量變化來(lái)評(píng)估。
(0052) 在經(jīng)過(guò)抽血和健康調(diào)查表預(yù)篩選出的一群志愿者中挑選 出六名志愿者。對(duì)身高、體重、安靜時(shí)心率以及兩個(gè)血壓讀數(shù)進(jìn)行測(cè) 量。平均靜止血壓大于160/90的志愿者被排除。進(jìn)行血樣分析以獲得 關(guān)于全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)、葡萄糖水平、常規(guī)肝功能和血脂分析(lipid panel)的信 息o
(0053) 在該研究期間，志愿者是"自由生活的"。在每個(gè)研究曰前 的24小時(shí)，受試者被要求遵循簡(jiǎn)單的飲食規(guī)則(例如，以排除茶葉、 水果、可可制品、酒精等的攝入)。另外，在研究開(kāi)始前，志愿者被要 求禁食過(guò)夜達(dá)12小時(shí)(水，隨意)。在研究調(diào)查期間，在任何其它日子， 不要求受試者改變其飲食。
(0054)在研究日，受試者在禁食狀態(tài)中于7:30和9:00a.m.之間 進(jìn)行記錄。體重、安靜時(shí)心率和血壓將全部重測(cè)。平均靜止血壓大于 160/90的受試者從研究中排除。然后受試者仰臥躺下以習(xí)慣環(huán)境條 件。在30分鐘之后，將一種非侵入性、無(wú)菌、 一次使用的手指探針 安裝在手指上并進(jìn)行基線PAT讀數(shù)和記錄，達(dá)10分鐘。受試者然后 經(jīng)歷反應(yīng)性充血過(guò)程("RH"),其包括對(duì)測(cè)量手臂進(jìn)行一段時(shí)間血流阻 塞，4吏用上臂血壓套(upper arm blood pressure cuff),對(duì)其力口壓以達(dá)到 超心臟收縮水平(相當(dāng)于高于心臟收縮血壓約60mmHg)達(dá)5分鐘。然 后將該血壓套脫掉，記錄數(shù)據(jù)，又一個(gè)5分鐘。第一次讀數(shù)后，受試 者飲用3瓶可可飲料A(總計(jì)483mg)。在接下來(lái)的6個(gè)小時(shí)中，在第2、 4、 6小時(shí)監(jiān)控PAT響應(yīng)。破壞)；(ii)使混合物在140。C受UHT處理達(dá)6-7秒；(iii)將該混合物 裝進(jìn)85ml容器并在115°C的最大水溫下經(jīng)受蒸鎦達(dá)10分鐘(總共處 理19分鐘)，而最大壓強(qiáng)為2.6bars。施加轉(zhuǎn)動(dòng)以促進(jìn)傳熱?？梢允褂?可達(dá)到本文所述功能和/或結(jié)構(gòu)效果的任何方法。
(0056) 在清洗(wash-out)期后(2或3天，參看表1), 3名受試者(六 名中的)回到實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行基線讀數(shù)，然后用L-NMMA進(jìn)行靜脈內(nèi)灌 輸。該L-NMMA的灌輸在30分鐘內(nèi)進(jìn)行(頭3分鐘1 mg/kg/min, 然后在接下來(lái)的27分鐘0.2 mg/kg/min)。在L-NMMA灌輸后，每受 試者飲用3瓶飲料(483 mg)。在L-NMMA灌輸后和在可可消耗之后， 進(jìn)行基線讀數(shù)。
(0057) 該研究的結(jié)果示于表1中。參看表1, RH表示反應(yīng)性充 血過(guò)程后的PAT值；"基線"指在阻塞期前的基線讀數(shù)。
受試者受試者# 1受試者#5受試者#6
天1天1天1時(shí)間RH基線RH基線RH基線
01.7713441.9613372.631557
21.8915112.3210183.371364
41.7212542.796042.521277
61.8613612.929552.481184
時(shí)間天9天7天801.9311191.814833.11159
22.3112392.186945.031550
42.559911.6911263.991476
62.8510881.881040承承
時(shí)間天11天10天1102.19312.0414442.881374
LNMMA1.616161.426891.75597
可可2.776892.467413.61662
該數(shù)據(jù)支持了本文描述的化合物的與NO無(wú)關(guān)的作用機(jī)理。在所 有三個(gè)接受LNNMA(NO合成抑制劑，因此與NO有關(guān)的內(nèi)皮放*>抑 制劑)的受試者中，觀察到RH值的顯著減少。當(dāng)然后服用測(cè)試飲料 時(shí)，觀察到RH值的顯著增加，即使LNMMA存在于系統(tǒng)中。這表明血流量是通過(guò)與NO無(wú)關(guān)的機(jī)理被影響。周圍血液流動(dòng)/血管舒張受
NO和與NO無(wú)關(guān)的血管舒張劑這兩者影響。內(nèi)皮源NO是最重要的 血管緊張度調(diào)節(jié)劑之一 ，然而NO不是唯一 的調(diào)節(jié)血管緊張度的化合 物。同樣地，能夠通過(guò)與NO無(wú)關(guān)的機(jī)理起作用意味著本發(fā)明化合 物可以對(duì)獨(dú)立于完整內(nèi)皮的微血管施加重要的血管舒張影響。如果內(nèi) 皮以任何方式受損并完全不能產(chǎn)生充足的NO，本發(fā)明的化合物以與 內(nèi)皮無(wú)關(guān)的方式進(jìn)行作用的事實(shí)提供了更大的治療益處，這以前是出 人意料的。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療周圍血管疾病的方法，包括對(duì)需要其的人或獸醫(yī)動(dòng)物給藥有效量的具有通式An的化合物或它的藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)其中n是1-18的整數(shù)；R具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；當(dāng)n＝2-18時(shí)，X具有α或β立體化學(xué)構(gòu)型；R是OH、O-糖或者O-沒(méi)食子酸；C-4、C-6和C-8的取代基分別是X、Z和Y，和單體單元的鍵合出現(xiàn)在C-4、C-6或C-8處；當(dāng)任何C-4、C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、Y或Z是氫或糖；和該糖任選地用酚部分取代。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述周圍血管疾病選自雷諾病、 周圍動(dòng)脈疾病(PAD)、間歇性跛行、小血管的血管炎、血管痙攣、靜 脈血栓形成、靜脈功能不全、淋巴功能不全、嚴(yán)重肢體局部缺血、急 性肢體局部缺血、動(dòng)脈粥樣^更化栓塞和下力支局部缺血。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中該受試者是遭受周圍血管疾病的人。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中該受試者是遭受周圍動(dòng)脈疾病的人。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中該受試者是遭受間歇性跛行的人。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中該受試者是遭受雷諾病的人。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中R是OH,并且當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，X、 Y和Z是氫。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述周圍血管疾病選自雷諾病、 周圍動(dòng)脈疾病(PAD)、間歇性跛行、小血管的血管炎、血管痙攣、靜 脈血栓形成、靜脈功能不全、淋巴功能不全、嚴(yán)重肢體局部缺血、急 性肢體局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化栓塞和下肢局部缺血。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中該受試者是遭受周圍血管疾病的人。
10. 權(quán)利要求7的方法，其中該受試者是遭受周圍動(dòng)脈疾病的人。
11. 權(quán)利要求7的方法，其中該受試者是遭受間歇性跛行的人。
12. 權(quán)利要求7的方法，其中該受試者是遭受雷諾病的人。
13. 權(quán)利要求l的方法，其中n是2。
14. 一種治療或預(yù)防選自以下?tīng)顩r的方法雷諾病、周圍動(dòng)脈疾 病(PAD)、間歇性跛行、小血管的血管炎、血管痙攣、靜脈血栓形成、 靜脈功能不全、淋巴功能不全、嚴(yán)重肢體局部缺血、急性肢體局部缺 血、動(dòng)脈粥樣硬化栓塞和下肢局部缺血，所述方法包括對(duì)需要其的人 給藥有效量的具有通式An的化合物或它的藥用可接受的鹽或衍生物 (包括氧化產(chǎn)物)<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是2-18的整數(shù)； R具有a或(3立體化學(xué)構(gòu)型； X具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型； R是OH、 O-糖或者O-沒(méi)食子酸；C-4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y,和單體單元的鍵合 出現(xiàn)在C-4、 C-6或C-8處；當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有4建合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、 Y 或Z是氫或者糖；和該糖任選地用酚部分取代。
15. 權(quán)利要求l的方法，其中該化合物是表兒茶素或它的藥用可接受的鹽。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中該化合物是(-)-表兒茶素。
17. 權(quán)利要求1的方法，其中該化合物以可可提取物的形式提供。
18. 權(quán)利要求1的方法，其中該化合物以可可固態(tài)物的形式提供。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中該可可固態(tài)物是可可粉。
20. —種制品，其包括(i) 容器；(ii) 在該容器中的組合物，其中該組合物包含有效量的具有通式 An的化合物，或它的藥用可接受的鹽或衍生物(包括氧化產(chǎn)物)<formula>formula see original document page 4</formula>其中n是1-18的整數(shù)；R具有a或(3立體化學(xué)構(gòu)型；當(dāng)n-2-18時(shí)，X具有a或卩立體化學(xué)構(gòu)型；R是 OH、 O-糖或者O-沒(méi)食子酸；C—4、 C-6和C-8的取代基分別是X、 Z和Y,和單體單元的鍵合 出現(xiàn)在C-4、 C-6或C-8處；當(dāng)任何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有鍵合到另一單體單元時(shí)，各個(gè)X、 Y 或Z是氫或者糖；和該糖任選地用酚部分取代，和(i i i)指導(dǎo)使用該組合物以預(yù)防或治療周圍血管疾病的說(shuō)明書。
21.權(quán)利要求20的制品，其中該化合物是表兒茶素或它的藥用可接受的鹽。
22. 權(quán)利要求21的制品，其中該化合物是(-)-表兒茶素。
23. 權(quán)利要求20的制品，其中n是2-18,其中R是OH，和當(dāng)任 何C-4、 C-6或C-8沒(méi)有4建合到另一單體單元時(shí)，X、 Y和Z是氬。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物和它的使用方法，包含用于誘導(dǎo)周圍血管舒張的多酚如黃烷醇、原花青素、它們的衍生物和其差向異構(gòu)體，例如用于治療或預(yù)防周圍血管疾病。
文檔編號(hào)A61K31/35GK101300007SQ200680023861
公開(kāi)日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日
發(fā)明者C·L·奎克-烏里貝, H·H·施米茨, J·F·小哈默斯通, M·A·克爾姆 申請(qǐng)人:馬爾斯公司