專利名稱：：促進(jìn)口腔吸收的麻醉藥的固體藥制劑的制作方法促進(jìn)口腔吸收的麻醉藥的固體藥制劑本發(fā)明涉及促進(jìn)口腔吸收的麻醉藥的固體制劑本發(fā)明制劑的特征是一種藥物可接受的可溶解的口服的有機(jī)化合物，它具有pK約大于或等于8的伯胺、仲胺或叔胺基。藥片優(yōu)選的體內(nèi)崩解時間約為5-25分鐘。
背景技術(shù)：
：口服制劑在藥物控制方面越來越普遍。它們在現(xiàn)實(shí)中顯示了比其它固體藥物形式更好的幾點(diǎn)優(yōu)勢；尤其是，口服制劑不需要攝入水即可溶解在口腔中，并且藥物接觸口腔黏膜后可以溶解被口腔吸附。由于藥物跨過黏膜的皮膚屏蔽，滲透入血液中的差異性，結(jié)果使得口服控制劑令人遺憾地有時不能經(jīng)常快速地發(fā)揮藥效，
發(fā)明內(nèi)容令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在口服制劑中加入無毒的或藥物可按受的胺，藥物的穿透性將會顯著提高，且較入沒有如上所述地加入胺，能更快地達(dá)到更高的活性成分的血液濃度。本發(fā)明所述的能提高生物藥效率、pK約大于或等于8的胺基屬于如下種類-基礎(chǔ)胺基酸，如精氨酸，賴氨酸，組氨酸及鳥氨酸；-叔胺，如三乙醇胺及氨基丁三醇；-氨基磺酸，如?；撬?；-葵酰胺基體(mercapramines)，如半胱胺；-季胺鹽，如三甲銨乙內(nèi)酯；-雜環(huán)胺，如吡咯垸；以及-胍。精氨酸是一種較優(yōu)選的無毒胺。本發(fā)明的制劑可以包括兩種或兩種以上所述胺的混合物。較優(yōu)選的胺是非聚乙烯吡咯烷酮?；钚猿煞州^好的是如本發(fā)明所述的固體劑形阿芬太尼、普羅啡、布托啡諾、可待因、苯乙哌啶、芬太奴、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、左嗎南、烯丙左嗎喃、苯丁哌胺、度冷丁、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛芬、納洛酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及其衍生物、鹽及其類似物。較優(yōu)選芬太奴。本發(fā)明還包括活性成分的藥物可接受形式的使用，如鹽，氫氧化物等，如檸檬酸芬太奴。胺與活性成分較優(yōu)選的數(shù)量比(活性成分胺的摩爾比)約為5:1-1000:1，更優(yōu)選10:1-500:1，最優(yōu)選20:1-250:1體內(nèi)崩解時間優(yōu)選地約為2-50分鐘，更優(yōu)選5-25分鐘。本制劑還含有額外的形成口服控制藥片的典型成分，如一種或多種稀釋藥、止瀉藥、滑潤劑、助流劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑等。該藥片可由傳統(tǒng)技術(shù)制成，包括濕、干或流化床成粒法，或直接濃縮法。該藥片優(yōu)選非凍干。下述是本發(fā)明非限制性舉例的實(shí)施例例#1例#1A含胺(精氨酸)的口服分散片的制備含200mcg芬太奴的口服分散片按如下步驟獲得A)將1.05g檸檬酸芬太奴和50gPEG6000溶解在90g純水中。B)335.62g山梨糖醇、516.67g甘露醇、26.67g天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和10g檸檬酸顆粒加入含有PEG和檸檬酸芬太奴的水中。C)最后成粒并干燥，并加入43.33g精氨酸自由基和16.67g硬脂酸鎂。D)產(chǎn)品被混合均勻并壓縮成環(huán)形藥片，每片藥的直徑為10mm、重量為300mg、硬度約為70牛。例#1B非胺口服分散片的制備含有400mcg芬太奴的口服分散片按如下步驟E)將2.1g檸檬酸芬太奴和50gPEG6000溶解在90g純水中。F)455.62g山梨糖醇、455.62g甘露醇、26.67g天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和10g檸檬酸顆粒加入含有PEG和檸檬酸芬太奴的水中。G)產(chǎn)品被混合均勻并壓縮成環(huán)形藥片，每片藥的直徑為10mm、重量為300mg、硬度約為30牛。例#2通過對6個健康的禁食志愿者測試如例#1A中所制備的含有200mcg芬太奴的口服制劑，進(jìn)行藥物動力學(xué)研究。獲得的結(jié)果與通過對6個禁食健康志愿者測試如例#舊中所制備的含有400mcg芬太奴的口服制劑，進(jìn)行藥物動力學(xué)研究的結(jié)果相比較。結(jié)果如表1所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>盡管例1A(200mcg)所述的被控制在藥片中的芬太奴劑量為例IB(400mcg)中的50%,但是它們的藥物動力學(xué)參數(shù)卻是相似的，證明芬太奴能顯著提高本發(fā)明的制劑的生物藥效率。通過對6個健康的禁食志愿者測試如例#1A中所制備的含有200mcg芬太奴的口服制劑，進(jìn)行藥物動力學(xué)研究。獲得的結(jié)果與通過對6個健康的禁食志愿者測試市售的(Actiq、Cephalon公司生產(chǎn)、鹽湖城、UT84116美國)含有200mcg芬太奴的口服制劑，進(jìn)行藥物動力學(xué)研究的結(jié)果相比較。結(jié)果如表2所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>盡管例1A(200mcg)所述的被控制在藥片中的芬太奴劑量與Actiq(200mcg)中的相同，但是藥物動力學(xué)參數(shù)卻更高，證明芬太奴能顯著提高本發(fā)明的制劑的生物藥效率。權(quán)利要求1.一種適于口腔溶解的藥片形式的藥物化合物，所述的化合物含有i)一種麻醉活性成分的有效量，及ii)一種pK大于或等于8的藥物可接受的胺，其特征在于胺與活性成分的摩爾比至少為5∶1。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于胺選自基礎(chǔ)胺基酸、叔胺、氨基磺酸、葵酰胺基體、季胺鹽、雜環(huán)胺和胍及它們的混合物。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于胺選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸、三乙醇胺、氨基丁三醇、?；撬帷腚装诽鸩藟A、胍和吡咯烷及其混合物。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于胺包括精氨酸。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于麻醉活性成分選自阿芬太尼、普羅啡、布托啡諾、可待因、苯乙哌啶、芬太奴、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、左嗎南、烯丙左嗎喃、苯丁哌胺、度冷丁、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛芬、納洛酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及其藥物可接受的鹽、氫氧化物或它們的混合物。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于活性成分是芬太奴或其藥物可接受的鹽。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于胺與活性成分的摩爾比為5:1-1000:1。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于胺與活性成分的摩爾比為10:1-500:1。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于胺與活性成分的摩爾比為20:1-250:1。10.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于該藥片的體內(nèi)崩解時間為2-50分鐘。11.如權(quán)利要求IO所述的化合物，其特征在于該藥片的體內(nèi)崩解時間為5-25分鐘。12.—種適于口腔溶解的藥片形式的藥物化合物，所述的化合物含有i)一種含有芬太奴或其藥物可接受的鹽的活性成分的有效量，及ii)精氨酸，其特征在于精氨酸與活性成分的摩爾比至少為5:1。13.—種通過口腔黏膜麻醉控制哺乳動物的方法，所述的方法包括用適于口腔溶解的藥片形式的藥物化合物對所述的哺乳動物進(jìn)行口服給藥，所述的化合物含有i)一種麻醉成分的有效量，及ii)一種pK大于或等于8的藥物可接受的胺，其特征在于胺與活性成分的摩爾比至少為5:1。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于活性成分包括芬太奴或其藥物可接受的鹽，而胺包括精氨酸。全文摘要公開了一種適于口腔溶解的藥片形式的藥物化合物，所述的化合物含有i)一種麻醉活性成分的有效量，及ii)一種pK大于或等于8的藥物可接受的胺，其中胺與活性成分的摩爾比至少為5∶1。文檔編號A61K31/4468GK101208091SQ200680023288公開日2008年6月25日申請日期2006年7月21日優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日發(fā)明者沙赫巴茲·阿德蘭,費(fèi)德里科·斯特羅普保羅申請人:阿爾卑斯藥業(yè)有限公司