專利名稱：：四階段連續(xù)累進(jìn)的雌激素避孕藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及避孕的方法，該方法在四階段(quadraphasic)雌激素/孕激素避孕方案的最初和最后階段中提供降低水平的雌激素而沒有損害避孕效果或周期調(diào)控。本發(fā)明還涉及可以用于實(shí)施本發(fā)明方法的四階段避孕藥盒。相關(guān)
背景技術(shù)：
：含有雌激素和孕激素化合物的避孕組合物是公知的。組合物的孕激素成分主要負(fù)責(zé)組合物的避孕效果，而雌激素成分用來降低不利的副4乍用，如突石皮小生出血(breakthroughbleeding)或點(diǎn)滴出血(spotting)。這些最早的雌激素/孕激素避孕組合物含有相對(duì)高含量的雌激素成分。然而，恒定的目標(biāo)已經(jīng)降低了這種組合物的雌激素功效而沒有降低避孕效果和增加不利的副作用。如U.S.專利No.5,888，中所述的，在實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的嘗試中，已經(jīng)研發(fā)了各種方案，其中以單階段方案(固定劑量)或作為雙階段或三階段方案(改變劑量)來給予孕激素/雌激素組合物。用于降低總雌激素給藥的特別有利的技術(shù)描述于U.S.專利No.4,962,098中。這描述了一種使用孕激素/雌激素組合物的三階段避孕方法，其中雌激素的含量在三個(gè)階段中逐步提高。第一個(gè)階段是4-7天，第二個(gè)階段是5-8天和第三個(gè)階段是7-12天。優(yōu)選，三個(gè)階段的避孕組合物的給藥為21天，接著為7天的安慰劑階段。對(duì)于全部三個(gè)階段，孕激素是O.5至1.5mg的醋酸炔諾酮，而在第一階段使用約10至30mcg的炔雌醇，在第二階段使用約20至40mcg的炔雌醇和在第三階段使用約30至50mcg的炔雌醇。DE4S13M6公開了一種4-階段避孕方案，在頭三個(gè)七天的階段中需要雌激素和黃體酮(progestin)以及在第四個(gè)七天的階段中需要雌激素。只在28天循環(huán)的21天中給予黃體酮。此外，當(dāng)雌激素是炔雌醇時(shí)，建議從階段二組合物至階段三組合物濃度逐漸降低，試圖來模擬婦女的生理周期。然而，存在持續(xù)的需要來進(jìn)一步降低具有持續(xù)避孕效果同時(shí)避免不利副作用的雌激素/孕激素組合物中的雌激素成分的含量。本發(fā)明在第一-發(fā)明概述本發(fā)明涉及四階段的避孕方法，該方法提供降低給藥的炔雌醇而沒有避孕效果降低或增加不利的副作用。本發(fā)明實(shí)質(zhì)上用日劑量的炔雌醇替代了傳統(tǒng)的三階段方案中的安慰劑階段。本發(fā)明的方法包括以按序的步驟將以下的組合物給藥于育齡的女性(a)組合物I持續(xù)約5至約9天；(b)組合物II持續(xù)約5至約9天；(c)組合物III持續(xù)約8至約12天；和(d)組合物IV持續(xù)約2至約6天，并優(yōu)選4至6天，更優(yōu)選4至5天。組合物I，II和III都含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg、優(yōu)選約0.5至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素。組合物I含有相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素，組合物II和III都含有相當(dāng)于約10至約50mcg炔雌醇含量的雌激素，并且組合物IV含有相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素。組合物IV基本上無孕激素。重要地，在組合物IV的給藥完成后，重復(fù)組合物I，II，III和IV的按序給藥。認(rèn)為在該無孕激素階段過程中相對(duì)少量的雌激素將產(chǎn)生適量的消退性出血(withdrawbleed)并提高卵泡抑制。還優(yōu)選在組合物II和組合物III之間將雌激素含量提高至少等于5mcg炔雌醇的含量。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，雌激素是炔雌醇，孕激素是醋酸炔諾酮。本發(fā)明的再一實(shí)施方案涉及四階段的組合物和避孕藥盒，該藥盒包括含有日劑量的以下組合物的包裝(a)階段I組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg、優(yōu)選約0.5至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素以及相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素；(b)階段II組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg、優(yōu)選約0.5至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素以及相當(dāng)于約IO至約50mcg炔雌醇含量的雌激素；(c)階段III組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5rag、優(yōu)選約0.5至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約IO至約50mcg炔雌醇含量的雌激素；其中階段III組合物中的雌激素含量比階段II組合物中的雌激素含量至少高相當(dāng)于5mcg炔雌醇的含量；和(d)階段IV組合物，含有相當(dāng)于約2至9mcg炔雌醇含量的雌激素且基本上沒有孕激素。優(yōu)選，藥盒中使用的雌激素是炔雌醇，孕激素是醋酸炔諾酮。發(fā)明詳述通過以數(shù)字次序給予組合物來實(shí)施本發(fā)明的方法，首先使用階段I組合物，其次使用階段II組合物，等等。如果包裝和/或其他要求規(guī)定，在此所述的方法和藥盒可以用作較大方案的一部分用于避孕或治療婦產(chǎn)科疾病。盡管給予申請(qǐng)人的組合物的次序?qū)λ鼈兊牟僮魇侵匾?，?dāng)醫(yī)療考慮這樣要求時(shí)，應(yīng)當(dāng)記住可以允許時(shí)間安排和劑量的改變。重要地，本發(fā)明的方法提供了在組合物IV的給藥完成后，重復(fù)組合物I，II，III和IV的按序給藥。組合物I，II，III和IV的每日給藥可以為20至34天的周期。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，給藥組合物I,II和III的周期為24天，而給藥全部組合物的周期為28天。特別有利的是給予孕激素持續(xù)24天的周期，因?yàn)檫@提供了一致的卵泡產(chǎn)生抑制和適當(dāng)?shù)牡^短的消退性出血?？梢杂糜诒景l(fā)明中的雌激素包括，例如，炔雌醇，17p-雌二醇，17雌二醇-3-醋酸酯，美雌醇，綴合的雌激素，USP和雌酮或其鹽。所用的雌激素的含量在此描述為其雌激素功效"相當(dāng)于，，炔雌醇的含量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測(cè)定雌激素與炔雌醇相當(dāng)?shù)拇萍に毓πАｎA(yù)期每個(gè)階段可以使用一種或多種不同的雌激素，遞送相當(dāng)于所述含量的炔雌醇的功效。還預(yù)期一個(gè)階段中使用的雌激素可以不同于另一個(gè)階段中所用的。然而，在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于每個(gè)階段的雌激素是炔雌醇?？梢杂糜诒景l(fā)明中的孕激素包括，例如，黃體酮(progestogen)及其衍生物如17-羥基黃體酮酯和19-去曱-17-羥基黃體酮酯，17-oc-乙炔睪酮，17-oc-乙炔-19-去曱睪酮(炔諾酮)及其衍生物，醋酸炔諾酮，炔諾孕酮，nogestamate，去氧孕烯和D-17-P-乙酸基-17-P-乙基-17-ct-乙炔-gon-4-烯-3-酮肟。其他示例性孕激素包括地美孕酮，屈螺酮，地屈孕酮，孕二烯酮，美羅孕酮，曱羥孕酮及其酯。所用的孕激素含量在此描述為其孕激素功效等于醋酸炔諾酮的含量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測(cè)定孕激素與炔諾酮相當(dāng)?shù)脑屑に毓π?。預(yù)期每個(gè)階段可以使用一種或多種不同的孕激素，遞送相當(dāng)于所述含量的醋酸炔諾酮的功效。還預(yù)期一個(gè)階段中使用的雌激素可以不同于另一個(gè)階段中所用的。然而，在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于階段I，II和III中每個(gè)階段的孕激素是醋酸炔諾酮，且最優(yōu)選是以恒定的濃度。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的組合物在階段I中將含有約0.3-1.5mg、優(yōu)選約0.5-1.5mg醋酸炔諾酮和約2至約9mcg炔雌醇、優(yōu)選約4至約6mcg炔雌醇，在價(jià)段II中含有約0.3-1.5mg、優(yōu)選約0.5-1.5mg醋酸炔諾酮和約10-50mcg炔雌醇、優(yōu)選約20-40mcg炔雌醇，在階段III中含有約0.3-1.5mg、優(yōu)選0.5-1.5mg醋酸炔諾酮和約10-50mcg炔雌醇，優(yōu)選約25-50mcg炔雌醇，其中炔雌醇的含量從階段II至階段III提高至少5mcg，并且在階段IV中含有約2-9mcg炔雌醇，優(yōu)選5mcg炔雌醇。本發(fā)明的方法和藥盒的一個(gè)重要方面是階段I和IV組合物具有相對(duì)低濃度的相當(dāng)于炔雌醇的雌激素，同時(shí)維持避孕效果并避免或最小化不利的副作用，如突破性出血。認(rèn)為本發(fā)明的孕激素方案的長度，尤其是24天醋酸炔諾酮的優(yōu)選實(shí)施方案導(dǎo)致有利的短期消退性出血，例如，約3天。進(jìn)一步認(rèn)為在循環(huán)后期加入雌激素產(chǎn)生更展開的子宮內(nèi)膜并因此較低的閉經(jīng)發(fā)病率。還認(rèn)為在四階段方案結(jié)束時(shí)低水平雌激素的給藥將由于較低的FSH刺激導(dǎo)致提高的避孕效果。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，階段I和階段IV組合物中相當(dāng)于炔雌醇的雌激素含量為約5mcg。表中列出的給藥時(shí)間和藥物含量。該表列出了申請(qǐng)者優(yōu)選實(shí)施方案或配置之一的相關(guān)值，用于系統(tǒng)給藥于女性。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>醋酸炔諾酮(NA)和炔雌醇(EE)是公知的并容易獲得。清楚地，NA和EE的含量可以根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容而改變。例如，列于表1中的NA含量可以容易地從lmg調(diào)節(jié)至0.5mg或0.4mg。符號(hào)"mcg"指的是微克，"mg"指的是毫克。應(yīng)當(dāng)注意到呈現(xiàn)該表只是為了說明的目的?？梢灶A(yù)期這些方案中功能上相等的含量和試劑種類的替換。使用合適的日劑量形式給藥本發(fā)明中所用的組合物。片劑、丸劑、膠嚢和嚢片是示例性的劑型。此外，還預(yù)期其他常規(guī)添加劑例如填充劑、色素、聚合粘合劑等的使用。通常，不干擾活性成分功能的藥物學(xué)上可接受的任何添加劑可以用于一種或多種組合物中。組合物可以與其一起給藥的合適載體包括以合適量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等。乳糖是優(yōu)選的載體。載體的混合物，例如乳糖、微晶纖維素和淀粉是可行的。盡管醋酸炔諾酮是優(yōu)選的，但如之前所述的其可以由不同的孕激素替代。相似地，盡管炔雌醇成分是優(yōu)選的，但其可以由一種或多種常規(guī)雌激素物質(zhì)例如美雌醇完全或部分替代。術(shù)語"方法"和"藥盒"在此用來包括通過使用上述4-階段方案可以有效地給藥于女性的任何藥物遞送系統(tǒng)。各種劑型的組合是可行的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的用藥模式，即，新的雌激素/孕激素組合物的獨(dú)特給藥次序，其最小化了四階段方案的第一個(gè)階段中的雌激素給藥并提供了第四階段中的低水平雌激素給藥，同時(shí)還最小化了特定的副作用，特別是突破性出血，其通常與常規(guī)的低劑量藥丸相關(guān)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)階段后相對(duì)小量雌激素的給藥產(chǎn)生適度的消退性出血并提高了卵泡抑制。在此可以進(jìn)行合理的改變、如本領(lǐng)域技術(shù)人員想到的那些而不背離本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1.一種避孕方法，包括將以下組合物按序給藥于育齡女性的步驟(a)組合物I，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素，持續(xù)約5至約9天；(b)組合物II，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約10至約50mcg炔雌醇含量的雌激素，持續(xù)約5至約9天；(c)組合物III，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約10至約50mcg炔雌醇含量的雌激素，持續(xù)約8至約12天；(d)組合物IV，基本上無孕激素并含有相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素，持續(xù)約2至約6天，其中組合物III中的雌激素含量比組合物II中的雌激素含量至少高相當(dāng)于5mcg炔雌醇的含量，且在組合物IV的給藥完成后重復(fù)組合物I，II，III和IV的按序給藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中組合物I含有相當(dāng)于約2至約5mcg炔雌醇含量的雌激素。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中組合物I、II和III中每一種中的孕激素是約0.5至約1.5mg含量的醋酸炔諾酮。4.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中每種組合物中的雌激素是炔雌醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中組合物I含有約2至約5mcg含量的炔雌醇。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中組合物I含有約5mcg的炔雌醇。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中組合物I,II，III和IV的每曰給藥持續(xù)20至34天的期間。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中組合物I，II，III和IV的每日給藥持續(xù)28天的期間。9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中組合物I含有約1.0mg醋酸炔諾酮并給藥約7天，組合物II含有約1.0mg醋酸炔諾酮并給藥約7天，組合物III含有約1.Omg醋酸炔諾酮并給藥約10天，和組合物IV含有約5mcg炔雌醇并給藥約4天。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中組合物II含有約25mcg炔雌醇并且組合物III含有約30mcg炔雌醇。11.多階段組合和避孕藥盒，包括含有日劑量的以下組合物的包裝(a)階段I組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素；(b)階段II組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約10至約50mcg炔雌醇含量的雌激素；(c)階段III組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮含量的孕激素和相當(dāng)于約10至約50mcg炔雌醇含量的雌激素；其中階段III組合物中的雌激素含量比階段II組合物中的雌激素含量至少高相當(dāng)于5mcg炔雌醇的含量；和(d)階段IV組合物，基本上無孕激素并含有相當(dāng)于約2至約9mcg炔雌醇含量的雌激素。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥盒，其中藥盒含有約5至約9劑階段I組合物；約5至約9劑階段II組合物；約8至約12劑階段III組合物，和約2至約6劑階段IV組合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥盒，其中每個(gè)階段的孕激素是醋酸炔諾酮。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥盒，其中每個(gè)階段的雌激素是炔雌醇。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥盒，其中階段I組合物含有約2至約5mcg炔雌醇，階段II組合物含有約20至約40mcg炔雌醇，階段III組合物含有約25至約50mcg炔雌醇并且階段IV組合物含有約5mcg炔雌醇。16.根據(jù)權(quán)利要求12的藥盒，其中階段I組合物含有約lmg醋酸炔諾酮和約5mcg炔雌醇，階段II組合物含有約lmg醋酸炔諾酮和約25mcg炔雌醇，階段III組合物含有約lmg醋酸炔諾酮和約30mcg炔雌醇，并且階段IV組合物含有約5mcg炔雌醇。17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥盒，其中藥盒含有約7劑階段I組合物，約7劑階段11組合物，約10劑階段111組合物和約4劑階段IV組合物。全文摘要本發(fā)明公開了四階段的雌激素/孕激素避孕方案，其在最初的階段和第四個(gè)階段提供了低水平的雌激素。還描述了可以用于實(shí)施本發(fā)明方法的避孕藥盒。文檔編號(hào)A61K45/06GK101208107SQ200680023274公開日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年6月29日優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日發(fā)明者R·M·布瓦索諾特申請(qǐng)人:沃納奇爾科特公司