專利名稱：抑制hsp90的三唑衍生物的制作方法
抑制HSP90的三峻f汙生物發(fā)明背景本發(fā)明基于的目的是尋找具有有價值的性質(zhì)的新化合物，特別是那些 可以用于制備藥物的新化合物。本發(fā)明涉及其中HSP卯的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的化合物， 還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及所述化合物在治療其中HSP卯 發(fā)揮作用的疾病中的用途。細(xì)胞中蛋白的正確折疊和構(gòu)象由分子伴侶來確保并且對于蛋白質(zhì)的合 成和降解之間的平衡的調(diào)節(jié)而言至關(guān)重要。這些分子伴侶對于細(xì)胞的許多重要功能例如細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)而言是4艮重要的(Jolly和 Morimoto， 2000; Smith等人，1998; Smith, 2001)。 熱激蛋白(HSP)組織的細(xì)胞對外部應(yīng)激例如熱、低氧、氧化應(yīng)激或毒性物質(zhì)例如重金 屬或醇類有反應(yīng)，伴有許多被稱為"熱激蛋白"(HSP)的分子伴侶的活化。HSP的活化保護(hù)細(xì)胞免受該類應(yīng)激因素所引發(fā)的損害，加速生理學(xué)狀 態(tài)的恢復(fù)并且導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)激耐受狀態(tài)。除了這種最初發(fā)現(xiàn)的由HSP引起的對抗外部應(yīng)激的保護(hù)機(jī)理以夕卜，最 終還描述了各HSP在正常無應(yīng)激條件下的其它重要的分子伴侶功能。因 此，多種HSP調(diào)節(jié)例如細(xì)胞的許多在生物學(xué)上重要的蛋白的正確折疊、細(xì) 胞內(nèi)定位和功能或受控降解。HSP形成了具有各個基因產(chǎn)物的基因家族，其中各個基因產(chǎn)物的細(xì)胞 表達(dá)、功能和定位在不同的細(xì)胞中不同。在該家族內(nèi)，命名和分類基于它 們的分子量進(jìn)行，例如HSP27、 HSP70和HSP90。一些人類疾病是基于不正確的蛋白折疊(參見綜述例如Tytell等人， 2001; Smith等人，1998)。因此，在這類情況中開發(fā)參與分子伴侶依賴性蛋 白折疊機(jī)理的治療可能是有用的。例如，在阿爾茨海默病、朊病毒病或亨廷頓綜合征的情況中，不正確折疊的蛋白導(dǎo)致伴隨神經(jīng)變性逸艮的蛋白聚 集。不正確的蛋白折疊也可以導(dǎo)致野生型功能的喪失，其可能產(chǎn)生不正確 調(diào)節(jié)的分子和生理學(xué)功能的結(jié)果。HSP在腫瘤疾病中也非常重要。例如，表明某些HSP的表達(dá)與腫瘤 的ii^階段有關(guān)(Martin等人，2000; Conroy等人，1996; Kawanishi等人， 1999; Jameel等人，1992; Hoang等人，2000; Lebeau等人，1991)。HSP卯在細(xì)胞的許多重要致瘤信號途徑中發(fā)揮作用并且具有癌癥抑制 活性的某些天然產(chǎn)物靶向于HSP90的這一事實(shí)已經(jīng)產(chǎn)生了以下概念抑制 HSP90功能在腫瘤疾病的治療中將是有用的。HSP90抑制劑17-烯丙基氨 基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)(格爾德霉素衍生物)目前正在進(jìn)行臨 床試驗(yàn)。HSP90HSP90占總細(xì)胞蛋白質(zhì)量的約1-2%。其在細(xì)胞中通常為二聚體形式 并且與許多蛋白、即所謂的輔分子伴侶有關(guān)(參見例如Pratt， 1997)。 HSP90 是細(xì)胞活力所必需的(Young等人，2001)并且通過與許多蛋白(其天然折疊 已經(jīng)被外部應(yīng)激例如熱激所改變)相互作用以便恢復(fù)最初的折疊或者防止 蛋白的聚集而在對細(xì)胞應(yīng)激的響應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Smith等人，1998)。還表明HSP90作為對抗突變作用的緩沖劑是很重要的，推測其通過校 正由突變造成的不正確的蛋白折疊而發(fā)揮作用(Rutherford和Lindquist， 1998)。另外，HSP90還具有重要的調(diào)節(jié)作用。在生理?xiàng)l件下，HSP90與其內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94 —起在確保構(gòu)象穩(wěn)定性和使多種關(guān)鍵客戶蛋白 (client protein)成熟的細(xì)胞平衡中發(fā)揮作用。其可以被分為三組類固醇激 素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、 RAF-1、 CDK4和LCK)和 多種蛋白例如突變的p53或端粒酶hTERT的催化亞單位的集合。這些蛋 白各自在細(xì)胞的生理學(xué)和生物化學(xué)過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人體內(nèi)的保守HSP90家族包括四種基因，即胞質(zhì)HSP90a、誘導(dǎo)型 HSP90P同種型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94(Argon等人，1999) 和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAPl(Felts等人，2000)。認(rèn)為該家族的所有成
員均具有相似的作用模式，但是與不同的客戶蛋白結(jié)合取決于它們在細(xì)胞中的定位。例如，ERBB2是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等人，1999)， 而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1型腫瘤壞死因子受體(TNFRl)或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)是 TRAP1的客戶蛋白(Song等人，1995; Chen等人，1996)。HSP90涉及許多與大量客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的復(fù)雜的相互作用(Smith， 2001)。雖然精確的分子細(xì)節(jié)尚不清楚，但是近年來在X-射線結(jié)晶學(xué)幫助 下進(jìn)行的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)和研究已經(jīng)越來越能解釋HSP卯分子伴侶功能的 細(xì)節(jié)(Prodromou等人，1997; Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP-依賴性分子伴侶(Prodromou等人，1997),其二聚化對ATP的氷解而言很 重要。ATP的結(jié)合導(dǎo)致環(huán)形二聚體結(jié)構(gòu)的形成，其中兩個N-末端結(jié)構(gòu)域彼 此緊密接觸并且用作構(gòu)象的轉(zhuǎn)換開關(guān)(Prodromou和Pearl， 2000)。已知的HSP90抑制劑所發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是苯醌安莎霉素類，其包括化合物除莠 霉素(herbimycin)A和格爾德霉素。最初，用它們來檢測由用v-Src癌基因 進(jìn)行的轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞中惡性表型的逆轉(zhuǎn)(Uehara等，1985)。后來，體外(Schulte等人，1998)和在動物模型中體內(nèi)(Supko等人，1"S) 證明了其強(qiáng)抗腫瘤活性。然后，在親和基質(zhì)上進(jìn)行的免疫沉淀和研究表明格爾德霉素的主^ft 用機(jī)理涉及與HSP卯的結(jié)合(Whitesell等人，1994; Schulte和Neckers，1998) 。另外，X-射線結(jié)晶學(xué)研究已經(jīng)表明格爾德霉素竟?fàn)嶢TP結(jié)合部位 并且抑制HSP90的內(nèi)在腺普三褲酸酶活性(Prodromou等人，1997; Panaretou等人，1998)。這防止了多聚HSP90復(fù)合體的形成，所述復(fù)合體 具有作為客戶蛋白的分子伴侶的功能。因此，客戶蛋白通過泛素-蛋白,途徑;故降解。格爾德霉素衍生物17-烯丙基^J^17-脫甲HJj格爾德霉素(17AAG)在 細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植物腫瘤^=莫型中在抑制HSP90、降解客戶蛋白和抗腫 瘤活性方面表現(xiàn)出的性質(zhì)沒有變化(Schulte等人，1998; Kelland等人，1999) ,但是具有比格爾德霉素顯著更低的肝細(xì)胞毒性(Page等人，1997)。 17AAG目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)。根赤殼素(大環(huán)抗生素)同樣表現(xiàn)出v-Src和v-Ha-Ras-誘導(dǎo)的成纖維細(xì) 胞的惡性表型的修正作用(Kwon等人，1992; Zhao等人，1995)。作為HSP90 抑制的結(jié)果，根赤殼素降解許多信號蛋白(Schulte等人，1998)。 X-射線結(jié) 晶學(xué)研究已經(jīng)表明根赤殼素同樣與HSP90的N-末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并且抑制 內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性(Roe等人，1998)。如已知的那樣，香豆素類抗生素與細(xì)菌中HSP90同系物DNA促旋酶 的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。香豆素類抗生素-新生霉素與HSP90的氣基末端、 即與苯醌-安莎霉素和根赤殼素的HSP卯位點(diǎn)不同的HSP卯位點(diǎn)結(jié)合，苯 醌-安莎霉素和根赤殼素與HSP90的N-末端結(jié)合(Marcu等人，2000b)。新生霉素對HSP90的抑制導(dǎo)致大量HSP90-依賴性信號蛋白降解 (Marcu等人，2000a)。應(yīng)用PU3(衍生自嘌呤的HSP90抑制劑)證明了信號蛋白例如ERBB2 的降解。PU3在乳腺癌細(xì)胞系中導(dǎo)致細(xì)胞周期停止和分化(Chiosis等人， 2001)作為治療乾標(biāo)的HSP90由于HSP90參與調(diào)節(jié)許多在腫瘤的表型中十分重要的信號傳導(dǎo)途徑， 并且由于發(fā)現(xiàn)了某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性發(fā)揮其生物學(xué)作用， 因此目前將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療劑的新靶標(biāo)進(jìn)行試驗(yàn)(Neckers等人， 1999)。格爾德霉素、17AAG和根赤殼素的主要作用機(jī)理包括對ATP與蛋白 N-末端的ATP結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合的抑制以及所產(chǎn)生的HSP90的內(nèi)在腺苷三 磷酸酶活性的抑制(參見例如Prodromou等人，1997; Stebbins等人，1997; Panaretou等人，1998)。 HSP90的腺苷三磷酸酶活性的抑制防止輔-分子伴 侶的募集并且有助于HSP90雜復(fù)合體的形成，其通過泛素-蛋白Sl^途徑 引起客戶蛋白發(fā)生降解(參見例如Neckers等人，1999; Kelland等人，1999)。 用HSP90抑制劑對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行處理導(dǎo)致對于例如細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào) 節(jié)和細(xì)胞凋亡的過程而言^f艮重要的重要蛋白的選擇性降解。這些過程在腫 瘤中常常失控(參見例如Hostein等人，2001)。開發(fā)HSP90抑制劑的有吸引治
療作用。具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的化合物、包含 這些化合物的組合物以及其用于治療HSP90-誘導(dǎo)的疾病的方法，所述 HSP90-誘導(dǎo)的疾病例如是腫瘤疾病、病毒性疾病例如乙型肝炎(Waxman， 2002);移植中的免疫抑制(Bijlmakers, 2000和Yorgin， 2000);炎癥誘導(dǎo)的 疾病(Bucci，2000),例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、多發(fā)性硬化、l型糖尿病、 紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病；嚢性纖維化(Fuller， 2000);與血管生成有 關(guān)的疾病(Hur， 2002和Kurebayashi， 2001)，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血 管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和腫瘤血管生成；感染性疾??；自身免疫性疾?。痪植咳毖?；神經(jīng)再生的促進(jìn)(Rosen等人，WO 02/09696; Degranco等人，WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 Bl);纖維發(fā)生疾病，例如硬皮病、多肌炎、 系統(tǒng)性狼癡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO 02/02123)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在保護(hù)正常細(xì)胞免受化療引起的毒性中 的用途以及在不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病中的用途， 所述疾病例如療癢病、克-雅病、亨廷頓病或阿爾茨海默病(Sittler， Hum. Mol. Genet" 10, 1307, 2001; Tratzelt等人，Proc. Nat. Acad. Sci" 92, 2944， 1995; Winklhofer等人，J. Biol. Chem.， 276， 45160， 2001)。 WO 01/72779描 述了噤呤類化合物及其在治療GRP94(HSP90同系物或旁系同源物 (paralogue))誘導(dǎo)的疾病中的用途，所述疾病例如胖瘤疾病，其中癌組織包 括選自以下的肉瘤或癌纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原 性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、 滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、 皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞 癌、肝細(xì)胞性肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯 瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)自瘤、 星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管 細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)
膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血 癥和重鏈病。A. Kamal等人在Trends in Molecular Medicine,第10巻，第6期， 2004年6月中描述了 HSP90活化的治療和診斷應(yīng)用，特別是用于治療中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。因此，特異地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小化合物的鑒定是合乎 需要的并且是本發(fā)明的目標(biāo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有十分有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時可被 良好地耐受。特別是它們表現(xiàn)出抑制HSP卯的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及作為用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活 性成分的式I化合物以及式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的 藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，該方法包括對需要該類 施用的患者施用 一種或多種式I化合物。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙 齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。對于實(shí)驗(yàn)研究而 言，動物模型是值得關(guān)注的，在這些情況中它們提供了用于治療人疾病的 模型?，F(xiàn)有技術(shù)WO 2005/00300 Al描述了作為HSP90抑制劑的其它三峻衍生物。WO 00/53169描述了香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。WO 03/041643 A2公開了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。在WO 2004/050087 Al和WO 2004/056782 Al中公開了在3-或5-位 被芳族殘基取代的抑制HSP90的吡峻衍生物。WO 03/055860 Al描述了作為HSP90抑制劑的3，4-二芳基吡唑。 在WO 02/36075 A2中公開了具有抑制HSP90性質(zhì)的噪呤衍生物。 WO 01/72779描述了噪呤化合物以及其在治療GRP94(HSP90的同系 物或旁系同源物)-誘導(dǎo)的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌 組織包括選自以下的肉瘤或癌纖維肉瘤、粘液肉瘤、月旨肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉 瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺 癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺 癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎 細(xì)胞癌、肝細(xì)胞性肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾 姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、 成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋 白血癥和重鏈病。WO 01/72779還公開了其中所提及的化合物在治療病毒性疾病中的用 途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、 流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰滲病毒(HSV-I)、 II型單純皰滲 病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病 毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒(equinovirus)、 蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻滲病毒、風(fēng)滲病毒、 脊髓灰質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(mv-n)。WO 01/72779還描述了其中所提及的化合物在GRP94調(diào)控中的用途， 其中被調(diào)控的生物學(xué)GRP94活性引起個體的免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白 轉(zhuǎn)運(yùn)、從低IL/缺氧應(yīng)激恢復(fù)、從營養(yǎng)不良恢復(fù)、從熱應(yīng)激恢復(fù)或它們的組 合，和/或其中障礙是癌癥、感染性疾病、與被破壞的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 有關(guān)的障礙、與缺血/再灌注有關(guān)的障礙或它們的組合，其中與缺血/再灌注 有關(guān)的障礙是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺 動脈分流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、 出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海 默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激的后果。最后，WO 01/72779描述了有效量GRP94蛋白調(diào)控劑在制備藥物中
的用途，所述藥物用于改變隨后細(xì)胞對個體組織位點(diǎn)局部缺血狀態(tài)的反應(yīng)，其是通過用GRP94蛋白調(diào)控劑對所述組織位點(diǎn)的細(xì)胞進(jìn)行處理從而使細(xì) 胞中GRP94活性增加至改變隨后細(xì)胞對局部缺血狀態(tài)的反應(yīng)的程度，其 中所述的隨后的局部缺血狀態(tài)優(yōu)選心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失 常、心臟手術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中 風(fēng)、血栓松塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲 癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海 默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激的后果，或者其 中所述的組織位點(diǎn)是移植的供體組織。
以下提及的說明書描述HSP90抑制劑格爾德霉素與其它藥物活性成 分的組合WO 2004/108080 A2、 WO 2005/002506 A2、 WO 2005/000211 A2、 WO 2005/000212 A2、 WO 2005/000213 A2、 WO 2005/000214 A2、 WO 2005/000314 Al。其它文獻(xiàn)Argon Y和Simen BB. 1999 "Grp94, an ER chaperone with protein and peptide binding properties(Grp94，具有蛋白質(zhì)和肽結(jié)合性質(zhì)的ER分 子伴侶)"，Semin. Cell Dev. Biol"第10巻，第495-505頁。Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 "Hsp卯is essential for the synthesis and subsequent membrane association, but not the maintenance, of the Src-kinase p561ck(Hsp90對于Src-激酶p561ck的合成和隨后的膜結(jié) 合是重要的，但是對于其維持不是重要的)"，Mol. Biol. Cell,第11巻(5)，第 1585-1595頁。B獄i M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC， Cirino G. 2000 "Geldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signal transduction has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo(格爾德霉素-一種熱激蛋白90(Hsp90)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑-具有抗炎作用并且在體內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體相互作 用)"，Brit. J. Pharmacol"第131巻(l),第13-16頁。Carreras CW， Schirmer A， Zhong Z， Santi VS. 2003 "Filter binding assay for the geldanamycin曙heat shock protein 90 interaction(格爾德霉素-
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發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異 構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，R1表示OH、 OCH3、 OCF3、 OCHF2、 OBzl、 OAc、對畫甲氧基芐氧 基、SH、 S(0)mCH3、 S02NH2、 Hal、 CF3或CH;j，R2、 R3彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 N02、 A、 AIk、 (CH2)nAr、 (CH2)nHet、 COOH、 COOA、 COOAr、 COOHet、 CONH2、 CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONAAr、 CON(Ar)2、 CONHHet、 CON(Het)2、 NH2、 NHA、 NHAr、 NHHet、 NAA，、 NHCOA、 NACOA，、 NHCOAr、 NHCOHet 、 NHCOOA 、 NHCOOAr 、 NHCOOHet 、 NHCONHA 、 NHCONHAr 、 NHCONHHet 、 OH、 OA、 OAr、 OHet、 SH、 S(0)mA、 S(0)mAr、 S(O)爪Het、 S02NH2、 S02NHA、 S02NAA，、 S02NHAr、 S02NAAr、 S02NHHet、 S02NAHet、 S02NA-節(jié)基、S02N(Ar)2或S02N(Het)2，R4、 R5、 R6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 N02、 A、 Alk、 (CH2)nAr、 (CH2)nHet、 COOH、 COOA、 COOAr、 COOHet、 CONH2、 CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONAAr、 CON(Ar)2、 CONHHe" CON(Het)2、 NH2、 NHA、 NHAr、 NHHet、 NAA，、 NHCOA、 NHCONH2、 NACOA，、 NHCO(CH2)nAr、 NHCOHet 、 NHCOOA 、 NHCOOAr 、 NHCOOHet 、 NHCONHA 、 NHCONHAr 、 NHCONHHet 、 OH、 OA、 0(CH2)0Het、 O(CH2)0NH2、 O(CH2)0CN、 OAr、 OHet、 SH、 S(O)加A、 S(0)mAr、 S(0)mHet、 S02NH2、 S02NHA、 S02NAA， 、 S02NHAr、 S02NAAr、 S02NHHet、 SO;jN(Ar)2或S02N(Het)2，其中200680005110.0說明書第17/68頁R4和R5 —起還表示OCH20、 OCH2CH20、 -CH=CH-CH=CH-、 NH-CH=CH或CH=CH-NH， Y表示OH或SH,A、 A，彼此獨(dú)立地表示具有l(wèi)-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一 個、兩個或三個CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH、 NR8和/或-CH-CH-基團(tuán)代替和/或，另外，l-5個H原子可以被F、 Cl、 Br和/或R7代替；Alk; 或具有3-7個C原子的環(huán)烷基，A和A，一起還表示具有2、 3、 4、 5或6個C原子的亞烷基鏈，其中 一個CH2基團(tuán)可以4皮0、 S、 SO、 S02、 NH、 NR8、 NCOR8或NCOOR8 代替，Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，R7表示coor9、 conr9r10、 nr9r10、 nhcor9、 nhcoor9或or9，R8表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基；具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞 烷基；Alk;或者具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、兩個 或三個CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH代替和/或，另外，l-5個H 原子可以被F和/或Cl代替，R9、 R^彼此獨(dú)立地表示H;或者具有l(wèi)-5個C原子的烷基，其中1-3 個CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH、 NMe或NEt代替和/或，另夕卜， 1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R"—起還表示具有2、 3、 4、 5或6個C原子的亞烷基鏈，其 中一個CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH、 NR8、 NCOR8或NCOOR8 代替，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，它們各自是未取代的或者被Hal、 A、 OR"、 N(R")2、 N02、 CN、苯基、CON(R11)2、 NR"COA、 NR"CON(R")2、 NR"S02A、 COR11、 S02N(R")2、 S(0)mA、畫[C(R")2『COOR11和/或 -0[C(R")2l。-COOR"單、二或三取代，Het表示具有1至4個N、 0和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或 芳族雜環(huán)，可以被Hal、 A、 OR11、 N(R11)2、 N02、 CN、 COOR"、 CON(R11)2、 NR"COA、 NR"S02A、 COR11、 S02NR"、 S(0)mA、 =S、 -NR"和Z或-O(羰32基氧)單、二或三取代，R"表示H或A， Hal表示F、 Cl、 Br或I， m表示0、 1或2， n表示0、 1、 2、 3或4， o表示1、 2或3， 排除選自以下的化合物5-(2，4-二羥基苯基)-4-dl-基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5-二甲fU0-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇。 不要求的化合物涉及已知的三唑類衍生物，這些衍生物在WO2005/000300第24頁中描述。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽以及制備權(quán)利要求1-14的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II化合物與式III化合物反應(yīng)，并且隨后除去保護(hù)基，在式II化合物中，R1、 R2、 R3、 R4、 RS和I^具有權(quán)利要求1中指定 的含義，其中NH2和/或OH基團(tuán)是被保護(hù)形式，并且Z表示羥基保護(hù)基,在式HI化合物中，Y表示O或S， 或者b)將式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，得到募J^IL脲衍生物，并且隨 后將后者環(huán)化，在式IV化合物中，R1、 112和113具有權(quán)利要求1中指定的含義，在式V化合物中，R4、 RS和W具有權(quán)利要求1中指定的含義并且Y 表示O或S，和/或其中通過例如以下方法將式I化合物中的一個或多個基團(tuán)R1、 R2、 R3、 R4、 RS和/或R6轉(zhuǎn)化為一個或多個基團(tuán)R1、 R2、 R3、 R4、議5和/ 或R6，i) 將硝基還原為氛基，ii) 將酯基水解為羧基，iii) 通過還原J(J^化將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，iv) 將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。本發(fā)明還涉及這些化合物的7jC合物和溶劑化物。這些化合物的溶劑化 物指的是由于它們的相互吸引力而形成的惰性溶劑分子在化合物上的加合 物。溶劑化物是例如一或二水合物或醇化物。本發(fā)明的式I化合物還可以以式Ia的互變異構(gòu)形式存在la可藥用的衍生物指的是例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。前藥衍生物指的是已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽進(jìn)行了修飾并且 在生物體中可迅速裂解從而產(chǎn)生本發(fā)明的有效化合物的式I化合物。這些還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int. J. Pharm. Uf， 61-67(1995)中所述。表達(dá)"有效量"指的是在組織、系統(tǒng)、動物或人中產(chǎn)生所尋求的或所 希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)、例如研究者或醫(yī)師所尋求的或所希望的生物學(xué) 或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。另外，表達(dá)"治療有效量"指的是與沒有接受該量的相應(yīng)個體相比具 有下列結(jié)果的量改善的疾愈治療、疾愈、防止或消除疾病、疾病表現(xiàn)、 疾病狀態(tài)、不適、障礙或副作用或者減少了疾病的逸艮、不適或障礙。術(shù)語"治療有效量"還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體 的混合物，例如比例為1:1、 1:2、 1:3、 1:4、 1:5、 1:10、 1:100或1:1000 的兩種非對映異構(gòu)體的混合物。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。對于出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)而言，它們的含義都是彼此獨(dú)立的。在上下文中，基團(tuán)和參數(shù)R1、 R2、 R3、 R4、 RS和I^具有式I中指定 的含義，除非另有明確說明。A或A，優(yōu)選表示烷基，是直鏈(線性)或支鏈的，并且具有l(wèi)、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10個C原子。A或A，特別優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還表示戊基、l-、 2-或3-甲基丁基、l，l-、 1，2-或2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-、 2-、 3-或4-甲基戊基、l,l扁、1，2-、 1，3曙、2，2-、 2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙 基丁基、l-乙基-l-甲基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A，非常特別優(yōu)i^示具有l(wèi)、 2、 3、 4、 5或6個C原子的烷基， 優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、 三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基，另外還有氟曱基、二氟甲基或溴甲基。A或A，還表示環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基或環(huán)庚基。A或A，還表示Alk。 Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，例如乙烯 基或丙烯基。環(huán)烷基亞烷基表示，例如環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基或環(huán) 戊基乙基。Ac表示乙?；珺zl表示千基，Ms表示-S02CH3。 R，優(yōu)選表示OH、 OCH3或SH，特別優(yōu)選OH或OCH3，另外還有 ()CF3、 OCHF2。R2、 R3優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C 原子的環(huán)烷基亞烷基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr、 S02NAA，、 S02NHA、 SO2NA(CH2)0NA2、S02NAHet、 S02NA-千基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA-千基、CONA[(C恥OA]或CONAAr。S02NA(CH2)。NA2表示，例如 1 。<formula>formula see original document page 36</formula>OA]表示，例如 。R2特別優(yōu)選表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C原子的環(huán)烷 基亞烷基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr 、 S02NAA， 、 S02NHA 、 S02NA[(CH2)。NA2] 、 S02NAHet、 S02NA-節(jié)基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA-千基、CONA(CH2)。OA或CONAAr。
R3特別優(yōu)選表示H或Br。R4、 R5、 R6優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2、 OH、 OA、 O(CH2)0Het、 0(CH2)0NH2、 O(CH2)0CN、 OAr、 NAA，、麗2或NHCO(CH2)nAr。R4和R5 —起還表示OCH20、 OCH2CH20、 NH-CH-CH或 CH=CH-NH。R4和R5優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H、 F或OA。R6優(yōu)選表示H、 Hal、 A、 OA、 N02、 0(CH2)。Het、 0(CH2)。NH2、 0(CH2)0CN、 OAr、,或NHCO(CH2)nAr。R7優(yōu)選表示COOR9，例如COOH或COOCH3; CONR9R1Q，例如 CONH2; NR9R10,例如^J^、甲基絲或二甲基絲；NHCOR9、 NHCOOR9 或OR9,例如羥基或曱氧基。R9、 R"優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個C原子的烷基，其中 1-5個H原子可以;故F和/或CI代替。Ar表示例如苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰 -、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯 基、鄰_、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?JLS^ 苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基) 苯基、鄰-、間-或?qū)?乙?；?l^苯基、鄰-、間-或?qū)?甲IL^苯基、鄰-、間 -或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙^iJl^苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二 甲基M)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基^J^a^)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙基IL^)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯 基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲基亞氨 磺?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲基磺?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?H&苯基、 鄰-、間-或?qū)?脲基苯基、鄰-、間-或?qū)?曱酰基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙?；?苯基、鄰-、間-或?qū)?^磺?；交⑧?、間-或?qū)?g苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基曱基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基甲H&苯基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-、 2，4-、 2，5-、 2，6-、 3，4-或3，5-二氟^L基、2，3曙、2，4-、 2,5-、 2,6-、 3，4-或3，5-二氯苯 基、2,3-、 2，4-、 2，5-、 2，6-、 3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基 一4-N，N-二甲基絲苯基或3-硝基-4-N，N-二曱基絲苯基、2，3-二絲苯基、 2,3，4-、 2，3，5-、 2，3，6-、 2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6畫三甲氧基苯基、2-羥 基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟 -4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3- 氯-4-乙?；鵡J^苯基、3-氟-4-甲lt^苯基、3-#^-6-甲基苯基、3-氯-4-乙?；鵐苯基或2，5-二曱基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選表示例如苯基，它是未取代的或者被Hal、 A、 OR11、 S02A、 COOR"或CN單、二或三取代；特別優(yōu)選表示苯基，它是未取代的或者 被Hal和/或A單、二或三取代，非常特別優(yōu)選苯基。不考慮是否進(jìn)一步被取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-蓉吩 基、l-、 2-或3-吡咯基、l-、 2-、 4-或5-咪唑基、l-、 3-、 4-或5-吡峻基、 2-、 4-或5-噁峻基、3-、 4-或5-異噁唑基、2-、 4-或5-噻唑基、3-、 4-或5-異瘞唑基、2-、 3-或4-p比^、 2-、 4-、 5-或6-嘧^，另外更優(yōu)選l，2，3-三峻_l_、 -4-或-5-基、1,2，4-三峻-1-、 -3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-，，惡二 喳_4-或-5-基、1，2，4-5悉二唑-3-或-5-基、1，3，4-噢二唑-2-或-5-基、1，2，4-漆二 唑-3-或-5-基、1，2，3-漆二唑-4-或-5-基、3-或4-峻漆基、吡喚基、l-、 2-、 3-、4- 、 5-、 6-或7-吲味基、4-或5-異吲味基、l-、 2-、 4-或5-苯并咪喳基、l-、 2-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-吲唑基、l-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-苯并吡哇基、2-、4- 、 5-、 6-或7-苯并 悉峻基、3-、 4-、 5-、 6-或7-苯并異噁峻基、2-、 4國、5- 、 6-或7-苯并漆峻基、2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并異噻唑基、4-、 5-、 6-或 7-苯并誦2，l，3-^悉二哇基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8畫會啉基、l醫(yī)、3-、 4-、 5誦、6-、 7-或8誦異查啉基、3畫、4-、 5曙、6誦、7-或8誦噌啉基、2-、 4-、 5-、 6-、 7畫或8-會唑啉基、5-或6-壹喔啉基、2-、 3-、 5-、 6-、 7-或8-2H-苯并-l，4-巧悉 嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、 2，1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并喁二唑-5-基。雜環(huán)基團(tuán)還可以是部分或完全氫化的。因此，Het還可以表示例如2，3-二氫-2-、 -3-、 -4-或-5-呋喃基、2,5-二氬-2-、 -3-、 -4-或-5-呋喃基、四氬國2誦
或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-漆吩基、2，3-二氬-1-、 -2-、 一3-、 -4-或-5-他咯基、2，5-二氫-1-、 -2-、 -3-、 -4-或-5-p比咯基、l-、 2-或3-吡略烷基、四氬-l-、 -2國或-4-咪哇基、2，3-二氯-1-、誦2-、 -3-、 -4畫或-5國吡唑 基、四氬-l-、畫3-或-4醫(yī)p比哇基、1，4-二氬-l畫、-2-、 j-il-^pH:1!^, 1，2，3，4-四氬-l-、 -2-、 -3-、畫4-、 -5誦或-6-吡1^、 l-、 2-、 3-或4-旅1！^、 2-、 3-或 4-嗎啉基、四氫-2-、 -3-或-4-吡喃基、1，4-二嗜烷基、1，3-二嗜、烷-2-、 -4-或 -5隱基、六氫-l-、 -3畫或-4-喊溱基、六氫畫1-、誦2-、 -4-或-5-嘧1^、 l-、 2-或 3-旅。秦基、1，2，3，4國四氫-1-、 -2-、 -3畫、-4畫、-5-、畫6-、 -7-或-8-壹啉基、1，2，3，4-四氬-l-、 -2-、 -3-、 -4國、-5-、畫6-、 -7-或-8國異查啉基、2-、 3-、 5-、 6-、 7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-l，4-喁溱基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二狄苯基、3，4-亞乙基二猛苯基、3，4-(二 氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞曱基二 氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜萆-6-或-7-基，另外優(yōu)選2,3-二 氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優(yōu)選表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族 雜環(huán)，可以是未取代的或者被A、 Hal、 OH和/或OA單、二或三取代。Het特別優(yōu)選表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以 是被Hal、八和/或=0(羰基氧)單、二或三取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Het非常特別優(yōu)選表示吡咯烷基、哌梵基、 嗎啉基或哌喚基，其中這些基團(tuán)可以被A單取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Het特別優(yōu)選表示呋喃基、漆吩基、吡咯基、 咪唑基、吡咬基、嘧咬基、吡喳基、蓉唑基、丐1咮基、吡咯烷基、派梵基、 嗎啉基或哌溱基，它們各自是未取代的或者被A、 Hal、 OH和/或OA單、 二或三取代。式I化合物可以具有一個或多個手性中心并且因此存在多種立體異構(gòu) 形式。式I包括所有這些形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所述基團(tuán)具有以上指定的優(yōu)選含 義之一 的式I化合物。 一些優(yōu)選的化合物組可以用下列亞式Ia至II來表示， 其與式I相一致并且其中沒有更詳細(xì)指明的基團(tuán)具有式I中指定的含義，
但是其中在Ia中，R1表示OH或OCH3;在Ib中，R2、 R3彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10 個C原子的環(huán)烷基亞烷基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr、 S02NAA，、 S02NHA、 S02NA[(CH2)0NA2、S02NAHet、 S02NA誦千基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA-千基、CONA[(CH2)0OA或 CONAAr;在Ic中，R2表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C原子的環(huán)烷 基亞烷基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr 、 S02NAA， 、 S02NHA 、 S02NA[(CH2)。NA2、S02NAHet、 S02NA-節(jié)基、CONHA 、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA陽千基、CONA[(CH2)oOA或CONAAr;在Id中，R3表示H或Br;在Ie中，R4、 R5、 R6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2 、 OH 、 OA、 O(CH2)0Het、 0(CH2)。NH2、 0(CH2)。CN、 OAr、 NAA，、 NH2或NHCO(CH2)nAr;在If中，r4、 r5彼此獨(dú)立地表示H、 F或oa;R6表示H、 Hal、 A、 OA、 N02、 O(CH2)0Het、 0(CH2)。NH2、 0(CH2)。CN、 OAr、 NHANHCO(CH2)nAr;在Ig中，a表示具有l(wèi)-10個c原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、 兩個或三個CH2基團(tuán)可以被O、 S、 SO、 S02、 NH、 NR8和/或-CH-CH-基團(tuán)代替和/或，另外，l-5個H原子可以被F、 Cl、 Br和/或R 代替；Alk; 或具有3_7個c原子的環(huán)烷基；在Ih中，a表示具有1-6個c原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、兩 個或三個CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH和/或-CH-CH-基團(tuán)代替 和/或，另外，l-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；Alk;或具有3-7 個c原子的環(huán)烷基；在Ii中，R9、 R"彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個C原子的烷基， 其中l(wèi)-5個H原子可以被F和/或Cl代替；在Ij中，a表示具有1-6個c原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H 原子可以被F、 Cl和/或Br代替；或具有3-7個C原子的環(huán)烷基； 在Ik中，Ri表示OH或OCH3，R2表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基、 (CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr、 SO鋒A，、 S02NHA、 SO2NA[(CH2)0NA2、 S02NAHet、 S02NA-千基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA-千基、CONA(CH2)。OA或CONAAr，R3表示H或Br，R4、 R5、 R6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2、 OH、 OA、 O(CH2)0Het、 0(CH2)0NH2、 O(CH2)0CN、 OAr、 NAA，、 NH2或NHCO(CH2)nAr，Ar表示苯基，Het表示具有1至2個N、 O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以被 Hal、 A和/或-0(il基氧)單、二或三取代，A、 A，彼此獨(dú)立地表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中另 外l-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；或具有3-7個C原子的環(huán)烷基；及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括它們所有比例的混合物，排除選自以下的化合物5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(參l-基)-4H-l,2，4-三唑-3-硫醇 5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(2-曱基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5國二甲猛)國4H-l，2，4-三唑畫3-硫醇 優(yōu)選的式I化合物選自5-(2，4- 二羥基-5-苯乙基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-1 ，2，4-三唑 ("A1")，5-[2，4-二羥基-5-(2-環(huán)己基乙基)苯基-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4畫三 唑("A2")，5-[2，4-二羥基-5-(哌啶-l-磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4畫 三唑("A3")，
5-[2，4-二羥基-5-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H-l，2，4-三唑("A4")，5-[2，4-二羥基-S-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-1，2，4畫三哇("A5")，5-[2，4-二羥基-5-(N-苯基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4畫 三峻("A6")，5-2，4-二鞋基-5-(4-甲基哌溱-l-磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基4H-l，2，4-三唑("A7")，5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)曙3-羥基-4H曙l，2,4-三唑("A8")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2,4-三唑("A9")， 5-(2，4畫二羥基苯基)-4-(4-乙基苯基)畫3曙羥基-4H-l,2，4-三唑("A10"), 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2,4-三唑("All")， 5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("A12")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-苯曱酰基氨基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A13"),5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-苯基乙?；被交?-3-羥基-4H-l，2,4-三唑 ("A14")，5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A15")， 5-(2-羥基-4-曱氧基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A16"), 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A17")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-甲基苯基)誦3陽羥基-4H國l，2，4-三唑("A18")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A19")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4國三唑("A20"), 5-(2，4-二羥基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A21")， 5-(2,4-二羥基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A22")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯基)畫3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A23")， 5-[2，4-二羥基-5-(3-溴甲基哌嗪-l-磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-1，2，4畫三唑("A24")，5-(2，4- 二羥基-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇
("A25")，5-2，4-二羥基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H-1，2，4曙三唑("A26")，5-(2，4-二羥基-5-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨磺?；?/b>苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A27")，5-2，4-二羥基-5-(lV丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三峻("A28")，5-2,4-二羥基-5-(N，N-二曱基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 畫4H-l，2，4-三唑("A29")，5-2，4-二羥基-5-(N-環(huán)己基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A30")，5-{2,4- 二羥基-5-[N-( 1 -甲基吡咯烷基-3-基)-N-甲基氨磺?；?苯 基^4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A31")，5-2，4-二羥基-5-(N-千基-N-甲基氨磺酰基)苯基H-(2-氯苯基)-3-羥基 -411畫1，2，4-三唑("A32")，5-2，4-二羥基-5-(N-甲基氨磺?；?苯基1-4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三峻("A33")，5-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H畫l，2，4-三唑("A34")，5-(2，4-二羥基-6-溴笨基)-4-(2-氯笨基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A35")， 5-2，4-二羥基-5-(]\-丙基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑("A36")，5-2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-曱基氨磺?；?笨基H-(2-氯苯基)-3-羥 基-4H畫l，2，4-三唑("A37")，5-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基I-4-(3-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三唑("A38"),5-[2，4-二羥基-5-(^丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(3-氟苯基)-3-羥基 曙4H-l，2，4-三唑("A39"),5-2，4-二羥基-5-(1\-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基1-4-(2-甲基苯基)-3-羥
基-4H-l，2，4-三唑("A40")，5-[2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-曱基氨磺?；?苯基-4-(3-氯苯基)-3-羥 基畫4H-l,2，4-三唑("A41")，5-[2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A42")，5-[2，4-二羥基-5-(1\-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基1-4-(2-氟苯基)-3-羥基 4H-l，2，4-三唑("A43")，5-2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(2-氟苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A44")，5-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(3-甲基苯基)-3-羥 基畫4H-l，2，4-三唑("A45")，5-[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-曱基-N-丙 基苯曱酰胺("A46")，5-4-(2曙曱基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-]>}-曱基-N畫 丙基苯甲酰胺("A47"),5畫4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基卜2，4-二羥基-N-甲基-N-丁 基苯甲酰胺("A48")，5誦[4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1,2，4-三唑-5-基1-2，4-二羥基-]\-甲基-N-甲 氧基乙基苯甲酰胺("A49")，5-{4-[4-(哌噪-4-基乙氧基)苯基]-3-羥基-411-1，2,4-三唑-5-基}-2，4-二羥 基-N-甲基-N-丁基苯甲酰胺("A50")，5-4-(4-乙基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羥基-]>[-曱基-N-丙基苯甲酰胺("AH")，5-4-(3-甲氧基苯基)-3-幾基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基-N-甲基 -N-異丁基苯甲酰胺("A52")，5-[4-(2-甲氧基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-]\-甲基 -N-乙基苯甲酰胺("A53")，5-4-(2-氟苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基1-2，4-二羥基-]\-甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺("A54")，5畫(4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基l-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基)-2，4-二羥基 -N-曱基-N-丙基苯甲酰胺("A55")，5-[4-(3-甲基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基1-2，4-二羥基-]^甲基-N-乙基苯甲酰胺("A56")，5-{4-[4-(2-氰基乙氧基)-2-氟苯基1-3-羥基-411-1，2,4-三唑-5-基}-2，4-二 羥基-N-甲基-N-丙基苯曱酰胺("A57")，5-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基-N-甲 基-N-丙基苯曱酰胺("A58")，5-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-]\-甲 基-N-丙基苯甲酰胺("A外")，5畫[4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑國5-基畫2，4-二羥基-N-甲基-N國 乙基苯曱酰胺( "A60")，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括它們所有比例的混合物，表I列出了非常特別優(yōu)選的式I化合物。另夕卜，本發(fā)明的化合物以及用于它們的制備的原料通過如文獻(xiàn)(例如標(biāo) ;侏著作，夯ij:ft口 Houben畫Weyl， Methoden der organischen Chemie有機(jī)4匕學(xué) 方法I， Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中所述的本身已知的方法制備，明 確地說，在已知的并且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以應(yīng)用這里 沒有更詳細(xì)提及的本身已知的方法的變通實(shí)施方案。如果需要的話，原料也可以通過不從反應(yīng)混合物中分離出、而是立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物從而原位形成。起始化合物通常是已知的。如果它們是新的，那么它們可以用本身已 知的方法制備。式I化合物可優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應(yīng)來獲得。 式II和III化合物通常是已知的。如果它們不是已知的，那么它們可 以用本身已知的方法制備。反應(yīng)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。 反應(yīng)在適宜的惰性溶劑中進(jìn)行。
適宜的惰性溶劑的實(shí)例是烴類，例如己烷、石油醚、苯、曱苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷； 醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如 乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二 惡烷；二醇醚類，例如乙二醇單甲 醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二曱醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁 酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈類， 例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜(DMSO); 二硫化碳；羧酸類，例如甲 酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯， 或者所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的溶劑是例如四氫呋喃。
根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30X:至 140'C，通常為-10'C至130r，特別是約30'C至約125'C。還可以通過將式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到氨1^危脲衍生物， 隨后將后者環(huán)化而獲得式I化合物。式IV和式V的起始化合物通常是已知的。如果它們不是已知的，那 么它們可以用本身已知的方法制備。物反應(yīng)的相同M下進(jìn)行(涉^L^應(yīng)時間、溫度和溶劑)。^J^克脲衍生物的環(huán)化反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。優(yōu)選的適宜磁^1堿金 屬的氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬的氫氧化 物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及 多種有機(jī)堿，例如吡咬或二乙醇胺。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將保護(hù)基除去。醚(例如甲醚)的裂解是在適宜的溶劑(例如上述溶劑)中進(jìn)行，優(yōu)選通過 加入三溴化硼來進(jìn)行。
反應(yīng)特別優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約-3ox:至5ox:,通常為 -2ox:至2ox:，特別是約-i5"至約ox:。式i化合物還可以通過溶劑解(特別是水解)或氫解從官能衍生物中釋 放而獲得。
對于溶劑解或氫解優(yōu)選的原料是那些含有代替一個或更多游離M和 /或羥基的相應(yīng)保護(hù)的氨基和/或羥基的原料，優(yōu)選那些具有代^^合氮原子的氫原子的M保護(hù)基的原料，例如那些與式I一致的、但包含代替NBb 基團(tuán)的NHR，基團(tuán)(其中R，表示M保護(hù)基，例如BOC或CBZ)的原料。 優(yōu)選的原料還包括那些含有代替羥基的氬原子的羥基保護(hù)基的原料， 例如那些與式I 一致的、但包含代替羥基苯基的R"O-苯基(其中R"表示羥 基保護(hù)基)。在原料分子中存在多種相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基是可能 的。如果存在的保護(hù)基是彼此不同的，那么它們可以在很多情況下被選擇性裂解。術(shù)語"氨基保護(hù)基"是已知的通用術(shù)語并且涉及適于保護(hù)(封閉)氨基 而免于化學(xué)反應(yīng)，但是在分子其它部位的所需反應(yīng)結(jié)束后又比較容易除去 的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)特別是未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲 基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)順序)之后除去，因此它 們的類型和大小并不重要；但是，優(yōu)選的是那些具有1至20個、特別是l 至8個碳原子的M保護(hù)基。術(shù)語"酖基"可以在最廣意義上被理解為與 本方法有聯(lián)系。它包括衍生自以下基團(tuán)的?；咀宓?、芳香脂肪族的、 芳族的或雜環(huán)羧酸或磺酸，并且特別是烷lLSJ^基、芳基氧基羰基并且特 別是芳烷l^羰基。這類?；膶?shí)例是烷酰基，例如乙酰基、丙?；投??；?；芳烷酰基，例如苯基乙?；环减；?，例如苯甲?；图妆炕环?基氧基烷?；鏟OA;烷lu^羰基，例如甲M羰基、乙lL^羰基、 2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如 CBZ("芐氧羰基")、4-甲ftJ^芐IL^羰基和FMOC;以及芳基磺?；?， 例如Mtr、 Pbf或Pmc。優(yōu)選^J^保護(hù)基是BOC和Mtr，還可以是CBZ、 FMOC、千基和乙酰基。術(shù)語"羥基保護(hù)基"同樣是已知的通用術(shù)語并且涉及適于保護(hù)羥基免 于化學(xué)反應(yīng)，但是在分子其它部位的所需反應(yīng)結(jié)束后又比較容易除去的基 團(tuán)。典型的這類基團(tuán)是上面提及的未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?， 還可以是烷基。由于羥基保護(hù)基在所需化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)順序之后除去，因 此它們的性質(zhì)和大小并不重要。優(yōu)選的是那些具有1至20個、特別是1 至10個碳原子的基團(tuán)。這類羥基保護(hù)基的實(shí)例特別是千基、對硝基苯曱酰 基、對甲M?；?、叔丁基和乙?；?，其中特別優(yōu)選千基和叔丁基。COOH 基團(tuán)優(yōu)選以其叔丁基酯的形式被保護(hù)。式I化合物從它們的官能衍生物中釋放出來取決于所使用的保護(hù)基， 例如使用強(qiáng)酸，有利地使用TFA或高氯酸，但也可以使用其它強(qiáng)無機(jī)酸， 例如鹽酸或硫酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如M酸或?qū)?笨璜酸。另外的惰性溶劑的存在是可能的，但不是經(jīng)常必需的。適宜的惰 性溶劑優(yōu)選有;f幾溶劑，例如羧酸類，例如乙酸；醚類，例如四氫呋喃或二巧惡 烷；酰胺類，例如DMF;卣化的烴，例如二氯甲烷；還可以是醇類，例如 甲醇、乙醇或異丙醇；以及水。上述溶劑的混合物也是適宜的。在不添加 其它溶劑時TFA優(yōu)選過量^f吏用，而高氯酸優(yōu)選以乙酸和70%高氯酸(比例為9:i)的混合物形式使用。裂解反應(yīng)溫度有利地為約ox:至約50X:，優(yōu)選約15""C至3(TC(室溫)。BOC、 OBut、 Pbf、 Pmc和Mtr基團(tuán)可以例如優(yōu)選在15。C至30。C下， 在二氯甲烷中，用TFA裂解或在二 悉烷中用約3至5 N鹽酸裂解，并且 FMOC基團(tuán)可以在15。C至30X:下，用約5至50。/。的二甲胺、二乙胺或哌 啶的DMF溶液裂解?？梢酝ㄟ^氫解除去的保護(hù)基(例如CBZ或千基)可以通過例如在催化劑 (例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在支持物、例如碳上)的存在下，用 氫氣處理而裂解。這里適宜的溶劑是上述的那些溶劑，特別是例如醇類， 例如曱醇或乙醇；酰胺類，例如DMF。氬解通常在溫度約0'C至100。C以 及壓力約1 bar至200 bar下進(jìn)行，優(yōu)選在20"至30X^和1 bar至10 bar 下進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的氫解例如在20X:至30X:下，在5%至10%Pd/C上在 甲醇中或在Pd/C上使用甲酸銨(代替氫)在甲醇/DMF中進(jìn)行都非常成功。還可以通過將一個或多個基團(tuán)R1、 R2、 R3、 R4、 1^和/或116轉(zhuǎn)^(匕為一 個或多個其它的基團(tuán)R1、 R2、 R3、 R4、 115和/或116而將式1化合物轉(zhuǎn)化為 另外的式I化合物，例如將硝基還原為氨基，例如通過在Raney鎳或Pd/ 炭上，惰性溶劑例如甲醇或乙醇中進(jìn)行氫化而將硝基還原成氨基；和/或?qū)?br> 與醇反應(yīng)將氯基酯化和z或通過與胺反應(yīng)將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺。另外，游離氨基可以以常規(guī)方式用酰氯或酸酐進(jìn)行?；蛘哂梦慈〈?或取代的烷基卣化物進(jìn)行烷基化，其有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下在-60。C至+30"C的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明還涉及式I-I的中間體化合物及其鹽其中Z表示A、 Ac、千基或?qū)籽趸?jié)基， Y表示OH或SH， R'表示OH或OCH;j，R2表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4至10個C原子的環(huán)烷基亞烷 基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr或S02NAA，， R3表示H，R4、 R5、 R6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2、 OH、 OA、 NAA，、 NHb或NHCO(CH2)nAr， Ar表示苯基，Het表示具有1至2個N、 O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以被 Hal、 A和/或-0(l^氧)單、二或三取代，A、 A，彼此獨(dú)立地表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中另 外l-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；或者具有3-7個C原子的環(huán) 烷基，Hal表示F、 Cl、 Br或I。 基團(tuán)的優(yōu)選含義對應(yīng)式I化合物所定義的那些含義。本發(fā)明還涉及式i-n的中間體化合物及其鹽其中R表示H或X，R1、 R2彼此獨(dú)立地表示H、 A、千基、Het、 Ar、 (CH2)。NA2， X表示H或具有1-4個C原子的烷基，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中另外1-5個H原子 可以被F、 Cl和/或Br代替；或者具有3-7個C原子的環(huán)烷基， Ar表示笨基,Het表示具有1至2個N、 O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以被 Hal、 A和/或-0(g氧)單、二或三取代， Hal表示F、 Cl、 Br或I?；鶊F(tuán)的優(yōu)選含義對應(yīng)式I化合物所定義的那些含義。 藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述的化合物可以以其最終的非鹽形式應(yīng)用。另一方面，本發(fā) 明還包括可藥用鹽形式的這些化合物的用途，所述可藥用鹽可以通過本領(lǐng) 域已知的方法衍生自多種有機(jī)和無機(jī)酸和堿。式I化合物的可藥用鹽形式 大部分是通過常規(guī)方法制備的。如果式I化合物含有氛基，則可以通過將 化合物與適宜的4^應(yīng)生成相應(yīng)的堿加成鹽而形成其適宜的鹽之一。該類 堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氬氧化鋰；堿土金 屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇 鈉；以及多種有機(jī)堿，例如哌咬、二乙醇胺和N-甲lJ^氨酰胺。也包括式 I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可以通過用可藥用的有機(jī)和 無機(jī)酸處理這些化合物而形成酸加成鹽，所述的酸例如自化氫例如氯化氫、 溴化氫或碘化氫，其它的無機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸 鹽等，以及烷基-和單芳基磺酸鹽例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和笨璜酸鹽， 以及其它的有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬 來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用i^口成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫 鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯曱 酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯 曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、 半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥 珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳 糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸 鹽、曱基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 油酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二曱酸鹽，但這并不代表限制。另外，本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、4失(HI) 鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但 是這并不旨在代表限制。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽， 以及堿土金屬鹽鉤鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機(jī)無毒堿的式I化合物的 鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和M、取代的胺，還包括天然存在的取代 的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普 魯卡因、膽堿、N，N，-二爺基乙二胺(benzathin)、 二環(huán)己基胺、二乙醇胺、 二乙胺、2-二乙基氬基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙 基嗎啉、N-乙基哌咬、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamin)、 異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、 N-甲基-D-葡糖胺、嗎 啉、旅溱、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙
胺、三曱胺、三丙胺和三(羥基甲基)曱基胺(氨基丁三醇(tromethamine))， 但是這并不旨在代表限制?？梢杂靡恍┪镔|(zhì)將含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物季銨化，所述 物質(zhì)例如(CrCO烷基卣化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和 碘；硫酸二(CrC4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18) 烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和 碘；以及芳基(d-CO烷基面化物，例如千基氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃慃} 制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、笨鏡酸鹽、檸檬酸鹽、 富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙 磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸 鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯 磺酸鹽和氨丁三醇，但是這并不旨在代表限制。堿性式I化合物的酸加成鹽通過將游離堿形式與足夠量所需的酸接 觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備?？梢酝ㄟ^將鹽形式與堿接觸并且以常 規(guī)方式分離出游離堿而再生游離堿。游離堿形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽 形式不同，例如在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面；然而， 對于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離堿形式相當(dāng)。如上所述，式I化合物的可藥用的堿加成鹽用金屬或胺例如堿金屬和 堿土金屬或有機(jī)胺形成。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺有 N，N，-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽通過將游離酸形式與足夠量所需的堿 進(jìn)行接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備。可以通過將鹽形式與酸接觸并 以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。游離酸形式在某些方面與其相應(yīng) 的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面；然 而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離酸形式相當(dāng)。如果本發(fā)明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團(tuán)，則本 發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、
二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。但是這并不旨在 代表限制。就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的表達(dá)"可藥用鹽"指的是包括 其鹽之一的形式的式I化合物的活性成分，特別是如果與活性成分的游離 形式或早期使用的活性成分的任何其它鹽形式相比，該鹽形式賦予了活性 成分改進(jìn)的藥動學(xué)性質(zhì)。活性成分的可藥用的鹽形式也可以首次為該活性 成分提供了之前其不具有的所需的藥動學(xué)性質(zhì)并且甚至可能在其體內(nèi)治療 效果方面對該活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。由于其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以 以多種對映異構(gòu)體的形式存在。因此，它們可以以外消旋形式或旋光活性 形式存在。由于式I化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，所以 使用其對映異構(gòu)體可能是合乎需要的。在這些情況中，可以通過本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的化學(xué)或物理方法將終產(chǎn)物或甚至是中間體分離為對映異構(gòu)體 化合物或者甚至就這樣用在合成中。在外消旋胺的情況中，通過與旋光活性拆分試劑反應(yīng)而由混合物形成非對映異構(gòu)體。適宜的拆分試劑的實(shí)例有旋光活性的酸，例如R和S型的 酒石酸、二乙?；剖?、二苯曱?；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、 被適宜N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯曱酰基脯氨酸或N-^tSfejL脯氨酸)或 者多種旋光活性的樟腦磺酸。還有利的是借助于旋光活性拆分試劑(例如二 硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纖維素或其它碳7JC化合物衍生物或被固 定在硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)進(jìn)行的色謙對映異構(gòu)體 拆分。用于該目的的適宜的洗脫劑有水性或醇溶劑混合物，例如己烷/異丙 醇/乙腈，例如比例為82:15:3的己烷/異丙醇/乙腈。本發(fā)明還涉及所述化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽在制備藥物(藥物 組合物)、特別是通過非化學(xué)方法制備藥物(藥物組合物)中的用途?？梢詫?它們與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或輔劑 一起轉(zhuǎn)化為這里適宜 的劑型，并且如果需要的話，還可以與一種或多種其它活性成分組合。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑
或輔劑的藥物。藥物制劑可以以劑量單位的形式施用，每個劑量單位包含預(yù)定量的活性成分。該類單位可以包含例如0.1 mg至3 g、優(yōu)選1 mg至700 mg、特 別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的疾病情況、施 用方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單位的形 式施用，每個劑量單位包含預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位制劑是包 含上述日劑量或部分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性成分的那些。另外，這類藥 物制劑可以應(yīng)用在藥學(xué)領(lǐng)域通常已知的方法來制備。藥物制劑可適用于通過任何所需的適宜方法進(jìn)行的施用，例如口服(包 括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或經(jīng)皮)、陰道或非腸道(包 括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。該類制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的 所有方法來制備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑組合來制備。適于口服施用的藥物制劑可以作為獨(dú)立單位施用，所述的獨(dú)立單位例 如膠嚢劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸 劑；可食用的泡沫劑或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳 劑。因此，例如，在以片劑或膠嚢劑形式口服施用的情況中，可以將活性 成分組分與無毒的可藥用的口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等組合。 散劑可以通過將化合物粉碎至適宜精細(xì)的大小并且將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳7jC化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備。也 可以存在矯味劑、防腐劑、*劑和染料。膠嚢劑通過如上所述制備粉末混合物并且填充至成型的明膠膠嚢殼中 來制備。在進(jìn)行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑， 例如高度分軟的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸釣或固體形式的聚乙二 醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鉤或碳酸鈉以改善膠囊 劑^^吏用后的藥物利用度。另外，如果需要或必要的話，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、 潤滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或P-乳糖、由玉米制得的甜P未劑、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、 西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用 的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉 等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。 片劑通過例如制備粉末混合物、將該混合物制?；蚋?片、加入潤滑劑 和崩解劑并且將全部混合物壓成片劑來制備。粉末混合物通過將以適宜方維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑例如石蠟、吸收促進(jìn) 劑例如季鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合來制備?？梢酝ㄟ^用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的 溶液潤濕并且將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇， 可以使粉末混合物通過壓片機(jī)，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而 形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可以對顆粒進(jìn)行 潤滑以防止粘附在片劑沖模上。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可 以將本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑組合，然后在不進(jìn)行制粒或 干燥壓片步驟的情況下直接壓成片劑。可以存在由蟲膠隔離層、糖或聚合 物材料層以及蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層?？梢韵蜻@些包衣 中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位?？诜后w例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以被制備為劑量單位形式以便 定量包含預(yù)定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物溶于具有適宜矯味劑 的水溶液中來制備，而酏劑采用無毒的醇溶媒來制備?；鞈覄┛梢酝ㄟ^將 化合物分歉于無毒溶媒中來制備。也可以加入增溶劑和乳化劑例如乙M 化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑例如薄荷油或 天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。如果需要的話，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。 也可以以釋放,iL^長或阻滯的形式來制備制劑，例如通過將粒狀材料用聚 合物、蠟等進(jìn)行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來制備制劑。式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物還可以以脂質(zhì)體遞送 系統(tǒng)例如小單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體的形式施用?？梢杂啥喾N磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物也可以用單克隆抗 體作為獨(dú)立栽體而被遞送，化合物分子偶聯(lián)在所述單克隆抗體上。也可以 將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物栽體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括 聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidophenol)、 聚羥乙基天冬酰氛基笨盼 (polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚酰基 取代)。還可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的生物可降解的聚合 物上，例如聚乳酸、聚-e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物水皿。適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以以用于與受試者的表皮長期緊密接觸的 獨(dú)立硬骨劑的形式進(jìn)行施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性成 分從硬骨劑中進(jìn)行遞送，例如Pharmaceutical Research, 3(6)， 318(1986)中 以通用術(shù)語所述。適于局部施用的藥用化合物可以被配制成軟骨劑、乳青劑、混懸劑、 洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、皿劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選以局部用軟骨 劑或乳骨劑的形式被應(yīng)用。在配制軟骨劑的情況中，可以將活性成分與石 蠟或水可混溶性乳青基質(zhì)一起進(jìn)行應(yīng)用?；蛘?，可以用水包油型乳骨基質(zhì) 或油包水型1^質(zhì)將活性成分配制成乳骨劑。適于局部應(yīng)用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶于或混 懸于適宜的栽體、特別是水溶劑中。適于在口中局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。 適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。 其中栽體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式進(jìn)行施用，即通過鼻道從靠近鼻 的含粉末的容器中迅速吸入的方式進(jìn)行施用。作為鼻噴霧劑或滴養(yǎng)劑施用 的適宜制劑包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻噴霧劑或滴鼻劑具有 作為栽體物質(zhì)的液體。適于通過吸入施用的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉或霧，所述細(xì)顆粒粉或霧 可以通過多種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳骨劑、凝膠劑、 糊劑、泡沫劑或噴霧制劑的形式施用。適于非腸道施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑，其 包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療的受試者 的血液等滲；以及水性和非水性的無菌混懸劑，其可以包含混懸介質(zhì)和增 稠劑。制劑可以置于單劑量或多劑量容器、例如密封的a和小瓶中施用， 并且以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以^t僅需在臨用前加入無菌的載體液體 例如注射用水即可。按照處方制備的注射溶液劑和混懸劑可以由無菌的粉末、顆粒和片劑 來制備。不言而喻，除了上面特別提及的組分外，制劑還可以包含本領(lǐng)域中該特定類型的制劑中常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可 以包含矯p未劑。式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如人或動物的年齡 和體重、需要治療的準(zhǔn)確疾病狀況及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法， 并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。然而，本發(fā)明化合物的有效量通常為0.1至100 mg/kg受試者(哺乳動物)體重/天并且特別是典型地為1至10 mg/kg體重/天。因此，對于體重為70 kg的成年哺乳動物而言，每天的實(shí) 際量通常為70至700 mg，其中該量可以以每天一個獨(dú)立劑量的形式^皮施 用或者通常以每天一系列部分劑量(例如二、三、四、五或六個部分劑量) 的形式被施用，從而使得總?cè)談┝渴窍嗤?。可以以式I化合物本身的有 效量的分?jǐn)?shù)的形式來確定其鹽或'溶劑化物或生理學(xué)功能衍生物的有效量。 可以_〖人為相似劑量適用于治療上述其它病癥。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑 化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)以及至少 一種另外的藥物 活性成分的藥物。另外的藥物活性成分優(yōu)選是化療劑，特別是抑制血管生成并且因此抑
制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散的那些化療劑；在這里優(yōu)選VEGF受體抑制劑， 包括針對VEGF受體的核酶(robozyme)和反義序列；以及制管張素和內(nèi)皮 抑制素?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的抗腫瘤劑的實(shí)例通常包括烷化劑； 抗代謝物；epidophyllotoxin;抗腫瘤的酶；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼； 米托蒽醌或鉑配位絡(luò)合物?？鼓[瘤劑優(yōu)選選自下列種類蒽環(huán)類、長春花藥物、絲裂霉素類、博 來霉素類、細(xì)胞毒性核苷類、埃坡霉素類(epothilones)、 discormolides、蝶 啶類、烯二炔類(diynenes)和鬼臼毒素類。在所述種類中特別優(yōu)選例如去甲柔紅霉素、柔紅霉素、M蝶呤、曱 氨蝶呤、甲基葉酸(methopterin)、 二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5- 氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷(cytarabine)、 5-氮雜胞苷、 硫鳥嘌呤、疏唑噪呤、腺苷、噴司他丁、赤型羥基壬基腺苷、克拉屈濱、6- 巰基噤呤、吉西他濱、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒 素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長M、 長春瑞濱、長春新堿、異長春喊、長春地辛、環(huán)氧長春喊、多西他賽和紫 杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤劑選自discormolide、埃坡霉素D、雌莫司汀、 卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、 美法侖、六曱基蜜胺、噻替派、idatrexate、三甲曲沙、達(dá)卡巴嗪、L-天冬 酰胺酶、喜樹堿、CPT-ll、托泊替康、阿拉伯糖胞嘧咬、比卡魯胺、氟他 胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲咮衍生物、干擾素和白介素。其它藥物活性成分優(yōu)選是抗生素。優(yōu)選的抗生素選自放線菌素、柔 紅霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉 素。其它藥物活性成分優(yōu)選是酶抑制劑。優(yōu)選的酶抑制劑選自組蛋白脫 乙?；种苿?例如辛二酰苯胺異羥肟酸SAHA)和酪氨酸激酶抑制劑(例 如ZD 1839(Iressa))。其它藥物活性成分優(yōu)選是出核抑制劑。出核抑制劑防止生物聚合物(例 如RNA)從細(xì)胞核中輸出。優(yōu)選的出核抑制劑選自callystatin、細(xì)霉素B、ratjadone。其它藥物活性成分優(yōu)選是出核抑制劑。出核抑制劑防止生物聚合物(例 如RNA)從細(xì)胞核中輸出。優(yōu)選的出核抑制劑選自callystatin、細(xì)霉素B、 ratjadone 。其它藥物活性成分優(yōu)選是免疫抑制劑。優(yōu)選的免疫抑制劑選自雷帕 霉素、CCI-779(Wyeth) 、 RAD001(Novartis) 、 AP23573(Ariad Pharmaceuticals)。本發(fā)明還涉及套藥包(套藥盒)，其包括以下物質(zhì)的獨(dú)立包裝(a) 有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異 構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，和(b) 有效量的其它藥物活性成分。該套藥包包含適宜的容器，例如盒、獨(dú)立的瓶、袋或安瓿。套藥包可 以例如包含獨(dú)立的安瓿，其各自包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I 化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比 例的混合物)和有效量的其它藥物活性成分。用途本發(fā)明的化合物適合作為用于哺乳動物、特別是人的用來治療其中 HSP90發(fā)揮作用的疾病的藥物活性成分。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體 異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)在制備用于治療其中HSP90的抑制、 調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它 們所有比例的混合物)在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途腫瘤疾 病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、月旨肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、 血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、 尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫故肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、 前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀 癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞性肝癌、 膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、 肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng) 管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、 少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈??；病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙 型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、 II型單純皰滲病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、輪狀病毒、 呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病 毒(echinovirus)、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻滲 病毒、風(fēng)滲病毒、脊M質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人 免疫缺陷病毒(HIV-II);用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導(dǎo)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮 喘、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、紅斑狼掩、4艮屑病和炎性腸病；嚢性纖維 化；與血管生成有關(guān)的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi) 膜異位癥、胂瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾??；局部缺血；神 經(jīng)再生的促進(jìn)；纖維發(fā)生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼疾、肝硬 化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。式I化合物特別是可以抑制癌癥、腫瘤細(xì)胞的生長和肺瘤轉(zhuǎn)移并且因 此適用于腫瘤治療。本發(fā)明還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備 藥物中的用途，所述藥物用于保護(hù)正常細(xì)胞免受化療引起的毒性，以及用 于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病，例如瘙癢病、 克-雅病、亨廷頓病或阿爾茨海默病。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備 藥物中的用途，所述藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和惡病 質(zhì)。在另 一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)可接受 的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于HSP90調(diào)控，其中被
調(diào)控的生物學(xué)GRP94活性引起個體的免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、 從低fy缺氧應(yīng)激恢復(fù)、從營養(yǎng)不良恢復(fù)、從熱應(yīng)激恢復(fù)或它們的組合，和 /或其中障礙是癌癥、感染性疾病、與被破壞的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的 障礙、與缺血/再灌注有關(guān)的障礙或它們的組合，其中與缺血/再灌注有關(guān)的 障礙是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺動脈分 流手術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血 性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、 焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性 側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激的后果。在另 一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)可接受 的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由于心臟停搏、 心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)、器官移植、 脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、 張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神 經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生 兒應(yīng)激造成的局部缺血。用于測量HSP90抑制劑的試驗(yàn)方法可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素 (17AAG)與HSP90的結(jié)合及其竟?fàn)幮砸种苼頊y定本發(fā)明的化合物的抑制活 性(Carreras等人2003， Chiosis等人2002)。在特別的情況中，使用放射性配體濾器結(jié)合試驗(yàn)。本文所用的放射性 配體是氚標(biāo)記的17-烯丙基^J^格爾德霉素，[3H17AAG。該濾器結(jié)合試 驗(yàn)使得可以對干擾ATP結(jié)合位點(diǎn)的抑制劑進(jìn)行靶向搜索。材料重組人HSP卯a(chǎn)(大腸桿菌表達(dá)的，純度為95%);P司nAAG(l"7-烯丙基^J^格爾德霉素，烯丙基#^-2,3-311。比活度 l.llxlO12 Bq/mmo1 (Moravek， MT-1717);HEPES濾器緩沖液(50 mM HEPES， pH 7.0， 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)Multiscreen FB(l jam)濾板(Mimpore， MAFBNOB 50)。方法首先，將96-孔微量滴定濾板用0.1%聚乙烯亞胺沖洗和涂布。該試驗(yàn)在下列條件下進(jìn)行反應(yīng)溫度22 。C反應(yīng)時間30分鐘，在800 rpm下進(jìn)行振搖試驗(yàn)體積50 pL終濃度50 mM HEPES HC1， pH7.0' 5mMMgCl2， 0.01%(w/v)BSA HSP90: 1.5嗎/測定 [3即7AAG: 0.08 ^M。在反應(yīng)結(jié)束時，通過用真空歧管(Multiscreen Separation System, Millipore)抽吸除去濾板中的上清液并且將濾板洗滌兩次。然后，在|3計(jì)數(shù)器(Microbeta, Wallac)中用閃爍器(Microscint 20， Packard)對濾板進(jìn)行測量。"對照％"由"每分鐘計(jì)數(shù)"值測定并且由其計(jì)算出化合物的ICso值。試驗(yàn)結(jié)果表I式I化合物對HSP90的抑制式I化合物lCS0[mOl/L5-[2，4-二羥基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺酰基)苯基卜4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A26")1.20E-075-2，4-二羥基-5-(]\-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基卜4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A28")1.60E-075-2，4-二羥基-5-(N-芐基-N-甲基氨磺?；?苯基卜4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A32")1.40E-075-[2，4-二羥基-5-(]\-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A34")8.00E-085-[2，4- 二羥基-5-(N-異丙基-N-甲基氨磺?；?苯 基—4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A37")3.90E-075-[2，4-二羥基-5-(1\-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(3-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A38")3.30E-075-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基]-4-(3-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2,4-三唑("A39")1.80E-075-[2，4-二羥基-5-(1^-丙基-N-曱基氨磺酰基)苯基]-4-(2-甲基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑("AM")1.40E-075-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-曱基氨磺?；?苯基-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A43")1.30E-075-[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基 -N-曱基-N-丙基苯曱酰胺("A46")5.20E-07在上下文中，所有溫度均以x:為單位給出。在以下實(shí)施例中，"常規(guī)處理"指的是如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據(jù)終產(chǎn)物的組 成將pH調(diào)節(jié)至2至10,用乙酸乙酯或二氯曱烷萃取混合物，分離各相， 將有樹目經(jīng)硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，通過硅膠色譜法和/或通過結(jié)晶法將產(chǎn)物 純化。在硅膠上的Rf值；洗脫乙酸乙酯/甲醇9:1.LC掘條件具有下列特征的HP 1100 series Hewlett Packard System:離子源電 噴霧(陽離子模式)；掃描100-1000 m/e;破碎電壓60 V;氣體溫度300 r， DAD: 220腿。流速2.4 mL/分鐘。在DAD后，所用的分流器將MS的流速降低至 0.75 mL/分鐘。柱Chromolith SpeedROD RP醫(yī)18e 50-4.6溶劑LiChrosolv質(zhì)量，來自Merck KGaA溶劑A: 1120(0.01%的TFA)溶劑B: ACN(0.008o/。的TFA)梯度20%B—100%B: 0分鐘至2.8分鐘100%B: 2.8分鐘至3.3分鐘 100%B—20%B: 3,3分鐘至4分鐘以下實(shí)施例中說明的保留時間Rf或Rt[分鐘和M+H+數(shù)據(jù)MW是 LC-MS測量的測量結(jié)果。 實(shí)施例15-(2，4-二羥基-5-苯乙基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("Al") 的制備1.1將15 g 5-溴-2，4-二羥基苯甲酸、14.4 mL碘甲烷和62.9 g碳酸銫的 100 mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液在回流下加熱16小時?；旌衔?^# 進(jìn)行常規(guī)處理，得到16.^5-溴_2，4-二甲氧基苯曱酸("1")。1.2將4 g 'T，和2滴DMF在40 mL亞石克酰氯中的混合物在室溫下 攪拌16小時。除去溶劑得到4.3 g5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰氯("2" )， Rf 1.610; MW 280.5。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行反應(yīng)。1.3將3.8 g"2"的25 mL 二氯甲烷溶液在水冷卻下滴加至1.314 mL 2-氟苯胺和1.13 mL吡啶的25 mL 二氯甲烷溶液中，并且將混合物在室溫下 攪拌5小時。常規(guī)處理并且從異丙醇中結(jié)晶，得到4.5 g 5-溴-N-(2-氟苯 基)-2，4-二曱氧基苯甲酰胺("3" )， Rf 2.217; MW 355.2。1.4在氮?dú)鈿夥障?，?.9gPCls加入至4.5g "3"的60 mL甲苯溶液 中，將混合物在回流下加熱3小時。除去溶劑，將殘留物溶于100 mL THF 中，并且在0。C下將溶液滴加至138mLlM肼的THF溶液中。將混合物 再攪拌16小時，進(jìn)行常規(guī)處理并且從異丙醇中結(jié)晶，得到3.6 g N-(2-氟苯 基)_3-溴-4，6-二甲氧基苯甲酰胺腙("4" )， Rf 0.952; MW 369.21.5將1.86 g l，l，-g二咪唑("5")加入至3.6 g "4"的300 mL THF
溶液中，將混合物再攪拌16小時。將混合物進(jìn)行常規(guī)處理，將殘留物用 MTB醚煮沸、冷卻并且分離晶體，得到700 mg 5-(2，4-二甲氧基-5-溴苯 基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基層4H-l，2，4-三唑("6" )， Rf 1.413; MW 395.2。1.6將600mg "6" 、 178.4 pL苯乙烯(穩(wěn)定的)、430.2 pL三乙胺、14.1 mg醋酸4巴(II)(47。/o釔)、19.17 mg三-鄰-甲苯基膦和4 mL乙腈引入到10 mL 瓶中。將混合物在170X:下用微波輻射30分鐘。再加入少量催化劑并且將 混合物再輻射兩次。向混合物中加入甲苯，用水萃取數(shù)次。將有一目干燥 并且蒸發(fā)。殘留物通過RP色語純化，得到140 mg"7" ， Rf 1.765; MW 418.4 和40mg "8"1.7在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在10mLTHF中，在0.14 g Pt/C(5。/。)的存在下將 140 mg "7"氬化。1^將催化劑分離并且進(jìn)行常規(guī)處理，得到140 mg "9"， Rf 1.920; MW 420.51.8在-10r下，將158.5 pL三溴化硼加入至140 mg "9"的2 mL 二 氯甲烷溶液中并且將混合物在室溫下再攪拌16小時。在OC下加入甲醇，
分離溶劑并且將殘留物通過RP色譜純化，得到74mg "A1" ， Rf 1.537; MW 392.4和27 mg "A2" ， Rf 1.884; MW 398,4"A2"用BBr3類似處理5-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三唑("6")，得到化合物5-(2，4-二羥基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A21")。實(shí)施例25-[2，4-二羥基-5-(哌啶-1-磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑("A3")的制備2.1將20 mL亞石克酰氯加入至5 g 2，4-二曱氧基苯甲酸中并且將混合物 在室溫下攪拌10小時。將亞硫酰氯蒸餾，加入曱苯并且隨后將甲苯分離， 得到5.45g2，4-二甲氡基苯甲酰氯("10" )， Rf 1.235; MW 201.6。2.2將3.0 g"10"的20 mL 二氯甲烷溶液在冰冷卻下滴加至1.57 mL 2-氯苯胺和1.22 mL吡啶的20 mL 二氯甲烷溶液中并且將混合物在室溫下攪 拌16小時。常規(guī)處理并且從異丙醇中結(jié)晶，得到2.4g2，4-二甲|Li^^K2-氯苯基)苯曱酰胺( "11" ), Rf 2.162; MW 292.7,2.3在氮?dú)鈿夥障拢瑢,88gPCls加入至2，4g "11"的50 mL甲苯溶 液中并且將混合物在回流下加熱3小時。除去溶劑，將殘留物溶于60mL THF中并且在O'C下將溶液滴加至90 mL 1 M肼的THF溶液中。將混合 物再攪拌16小時并且進(jìn)行常規(guī)處理，得到2.5 g N-(2-氯苯基)-2，4-二甲ltJ^ -苯甲酰胺腙("12" )， Rf0.945; MW306.7。2.4將1.67 g "5"加入至2.5 g "12"的400 mL THF溶液中并且將混 合物再攪拌16小時。常規(guī)處理，得到5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-
羥基-4H-l，2，4-三唑("13" )， Rf 1.2643; MW 332.8。2.5將l,3g "13"和532.6 pL氯磺酸的5mL二氯曱垸溶液在室溫下 攪拌16小時。通過色i脊純化，得到l,3g "14" ， Rf 0.397; MW 412.8和 65 mg "15"2.6將1.3 g "14" 、 20 mL亞石危酰氯和245 DMF的混合物攪拌8 小時。將亞硫酰氯分離，將殘留物溶于二氯甲烷中并且將混合物進(jìn)行常規(guī) 處理，得到0.7g "15" ， Rf 1.819; MW 431.4。2.7將150 mg "15" 、 35.64 哌啶和80.7 fiL吡啶的混合物在室溫 下攪拌16小時。純化，得到160 mg 5-2，4-二曱HJ^5-(派咬-l-磺?；?苯 基卜4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("16" )， Rf 1.386; MW 4802.8在0X:下，將316.9 (iL三溴化硼加入至160 mg "16"的4 mL 二 氯甲烷溶液中并且將混合物在室溫下再攪拌16小時。在0匸下加入甲醇， 將混合物再攪拌l小時，并且將產(chǎn)物分離，得到61mg "A3" ， Rf 1.695; MW 451.9。實(shí)施例33.1類似于實(shí)施例2.7,將"15"與N-乙基-N-曱基胺反應(yīng)，得到化合 物5-[2，4-二羥基-5-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -411-1，2，4-三哇("17" )， Rf 1.237; MW 4543.2類似于實(shí)施例2.8，由"17"得到化合物5-[2，4-二羥基-5-(N-乙基 -^甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑("A4" )， Rf 1.524; MW 425.9。類似獲得下列化合物5-2，4-二甲氧基-5-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H-l，2，4-三唑("18" )， Rf 1.359; MW 467.9并且由"18"得到5-2，4-二羥基-5-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)畫3-羥基畫4H-l，2，4-三唑("A5" )， Rf 1.604; MW 439.9;5-[2，4-二曱氧基-5-(N-苯基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H-1，2，4畫三唑("19" )， Rf 1.307; MW 488并且由"19"得到5-[2，4-二羥基-5-(N-苯基氨磺?；?苯基l-4-(2-氯苯 基)-3誦羥基-4H-l，2，4-三唑("A6" )， Rf 1.589; MW 459.9;5-[2，4-二甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-l-磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三唑("20" )， Rf 0.523; MW 495并且由"20"得到5-[2，4-二羥基-5-(4-曱基旅喚-1-磺酰基)苯基1-4-(2-氯苯基)誦3畫羥基-4H-l，2，4醫(yī)三唑("A7" )， Rf 1.050; MW 467。類似獲得化合物5-[2，4-二羥基-5-(3-溴曱基艱喚-1-磺?；?苯基1-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A24")。5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A8")的制實(shí)施例4備4.1類似于實(shí)施例2.2,將"10"與2-乙基苯胺反應(yīng)，得到化合物2，4-二甲氧基-N-(2-氯苯基)-笨甲酰胺("21" )， Rf 1.989; MW 286.3。4.2類似于實(shí)施例2.3，由"21"得到化合物"22" ， Rf 1.210; MW 300.422"4.3類似于實(shí)施例2.4，由"22"得到化合物5-(2，4-二甲^^苯基)-4-(2-乙基苯基)畫3-羥基-4H-l，2，4-三唑( "23" )， Rf 1.401; MW 326.4并且由"23"得到5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-幾基-4H-l，2，4-三唑("A8" )， Rf 1.442; MW 298.3。用BBr3類似處理5-(2，4-二甲緣苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑，得到化合物5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑 ("A22")。實(shí)施例55-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2,4-三唑("A9")的制備5.1將10g2，4-二羥基苯甲酸、25mL千基氯、30mLDMF和30g碳 酸鉀溶液在901C下攪拌2天。將混合物用水水稀釋并且分離各相，得到2,4-二爺氧基苯甲酸爺酯("24")。在400 mL 二^悉烷中應(yīng)用400 mL 1 N NaOH水解該酯，常規(guī)處理后得 到20.2g2，4-二節(jié)氧基苯甲酸("25" )， m.p.ll8-120t:。5.2將50 mL亞石克酰氯和2滴DMF加入至12 g "25"中并且將混合 物在70^C下攪拌2小時。將亞硫酰氯除去，加入二氯曱烷并且也將二氯甲 烷除去，得到12.5g2，4-二節(jié)氧基苯甲酰氯("26")。5.3將1 g "26"的7 mL 二氯甲烷溶液在水冷卻下加入至296.35 3-氯苯胺和251.6 nL吡啶的7 mL 二氯曱烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌 5小時，將揮發(fā)物蒸憤，將殘留物進(jìn)行常規(guī)處理并且再蒸餾，得到1.1 g N-(3-
氯苯基)-2，4-二千氧基苯甲酰胺("27")。5.4類似于實(shí)施例2.3,將l.l g "27"與肼反應(yīng)，得到1.14 g N-(3-氯 苯基)-2，4-二芐氧基苯甲酰胺腙("28" )， Rf 1.839; MW 458.9。5.5類似于實(shí)施例2.4，將1.14 g "28"與"5"反應(yīng)，得到350 mg 5誦(2，4-二節(jié)氧基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("29" )， Rf 2.206; MW 484.9。5.6在標(biāo)準(zhǔn)條件(2bar， 16小時)下，在5gTHF中，在0.2 g Pd/C(活 性炭上3%Pd和0.3。/。Cu)的存在下，將350 mg "29"氬化。隨后將催化 劑分離并且進(jìn)行常規(guī)處理，得到160mg "A9" ， Rf 1.383; MW 304.7。實(shí)施例65畫(2，4-二羥基苯基)-4-(4-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A10")的制備6.1類似于實(shí)施例5.3，由1 g"26"和354 )nL 4-乙基苯胺得到1.5 g N-(4-乙基苯基)-2，4-二芐*^苯甲酰胺("3。")。6.2類似于實(shí)施例2.3，將1.5g "30"與肼反應(yīng)，得到1.5gN-(4-乙基 苯基)-2，4-二千氧基苯甲酰胺腙"31" ， Rf 1.982; MW 452.5。6.3類似于實(shí)施例2.4，將1.5 g "31"與"5"反應(yīng)，得到282 mg 5畫(2，4-二爺氧基苯基)-4-(4-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("32" )， Rf 2.254; MW 478.5。6.4類似于實(shí)施例5，6，由"32"得到化合物"A10" ， Rf 1.505; MW 298.3。實(shí)施例75-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("All")的制備類似于實(shí)施例6的反應(yīng)，得到化合物N-(3-乙基苯基)-2，4-二節(jié)氧基苯 甲酰胺("33")，由"33"得到化合物"34"<formula>formula see original document page 71</formula>由"34"得到化合物5-(2，4-二芐氧基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羥基 -411-1，2，4-三唑("35" )， Rf 2.247; MW 478.5，并且將"35"氬化，得到化合物"All" ， Rf 1.473; MW 298.3。 實(shí)施例85-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("A12")的制備 8.1將0.79 mL 2-氟苯基-異硫氰酸酯加入至1 g 2，4-二羥基苯曱酰肼、 1 mL DMF和30 mL乙醇的混合物中并且將混合物在回流下加熱3小時。 將沉積的晶體分離，用乙醇洗滌并且干燥，得到1.5gl-(2，4-二羥基苯甲酰 基)-4-(2-氟苯基)-tJ^克脲("36")<formula>formula see original document page 71</formula>8.2將350 mg "36"和4 mL 2 N NaOH在IOOX:下攪拌16小時。將 混合物在室溫下用25%HC1酸化并且在室溫下再攪拌2小時。將產(chǎn)物分離 并且通過HPLC方法純化，得到65mg "A12"。5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(4-苯甲?；被?苯基)-3-羥基-4H-l，2,4-三唑 ("A13")的制備9.1類似于實(shí)施例2.2，將4.7g "10"與3.26 g 4-硝基苯胺反應(yīng)，得到 7.1gN-(4-硝基苯基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺("37")。9.2類似于實(shí)施例2.3，將5g "37"與肼反應(yīng)，得到4.5 g化合物N-(4-硝基苯基)-2，4-二甲氡基苯甲酰胺腙("38")。實(shí)施例99.3類似于實(shí)施例2.4，將1.1 g "38"與0.68 g "5"反應(yīng)，得到445 mg 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("39")。9.4在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在40mLTHF中，在0.39 g 5。/oPd/C(56yo的水濕 度；在活性炭上)的存在下，將392 mg "39"氫化。隨后將催化劑分離并 且進(jìn)行常規(guī)處理，得到220 mg 5-(2，4-二甲緣苯基)-4-(4-絲苯基)-3-羥基 -4H-1，2，4陽三哇("40")。9.5將25.8 pL吡咬在冷卻下與33.4 苯甲酰氯加入至90 mg "40" 的lmL二氯甲烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。常規(guī)處理，得 到53 mg 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-苯甲?；z-苯基)-3-羥基-很-1，2，4-三唑("41")。9.6類似于實(shí)施例1.8，用BBr3除去"41"的保護(hù)基，得到33 mg"A13"。類似于實(shí)施例9.5，將81mg "40"與34.2 苯基乙酰氯反應(yīng)，得到 44 mg 5-(2，4-二甲狄苯基)-4-(4-苯基乙?；z苯基)-3誦羥基-4H-l，2，4-三 唑("42")，并且將該醚裂解，得到化合物5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4_苯基乙 ?；被交?-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A14")。將5-(2，4-二甲緣苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("39") 的醚裂解得到化合物5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三峻("A23")。實(shí)施例105國(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A15")的制備 10.1將1 g "10"的7 mL 二氯曱烷溶液在水冷卻下滴加至482 pL 2-氟苯胺和455 nL吡啶的7 mL 二氯甲烷溶液中并且將混合物在室溫下再攪 拌5小時。常規(guī)處理，得到1.16 g 2，4-二甲氧基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺 ("43")。10.2類似于實(shí)施例2.3，由1 g"43"和肼得到900 mg N-(2-氟苯基)-2,4-二曱氧基苯甲酰胺腙( "44")。10.3類似于實(shí)施例2.4，由300 mg "44"和203.5 mg "5"得到293 mg 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("45")。用BBr3處理293 mg "45"得到87 mg 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯
基)-3畫羥基-4H陽l，2，4-三唑("A15")和17 mg 5畫(2-羥基-4-甲氧基苯基)匿4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑( "A16")。 實(shí)施例115-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A17")的制備11.1類似于實(shí)施例5.3，由1 g"26，，和271.5 3-氟苯胺得到1.4 g N-(3-氟苯基)-2，4-二芐氧基苯甲酰胺("46")。11.2類似于實(shí)施例2.3，將1.4g "46"與肼反應(yīng)，得到1.44gN畫(3畫氟 苯基)-2，4-二芐氧基苯甲酰胺腙("47" )， Rf 1.763; MW 442.5。11.3類似于實(shí)施例2.4，將1.44 g "47"與0.635 g "5"反應(yīng),得到309 mg 5-(2，4-二千氧基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("48" )， Rf 2.103; MW 468.5。11.4類似于實(shí)施例9.4，由309 mg "48"在除去保護(hù)基后得到145 mg 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-3曙羥基-4H-l，2，4-三唑("A17" )， Rf 1.253; MW 288.2。從"26"和間-甲苯胺開始進(jìn)行類似反應(yīng)，得到化合物 N-(3-甲基苯基)-2，4-二千lL基苯甲酰胺("49"), 將"49"與肼反應(yīng)，得到化合物N-(3-甲基苯基)-2，4-二芐猛苯甲酰胺腙("50")， Rf 1.832; MW 438.5， 將"50"與"5"反應(yīng)，得到化合物5畫(2，4-二爺猛苯基)-4-(3-曱基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("51")， Rf 2.149; MW 464.5，并且將"51"氫化脫千基，得到5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-甲基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A18")， Rf 1.335; MW 284.2。從"26"和4-氟苯胺開始進(jìn)行類似反應(yīng)，得到化合物 N-(4-氟苯基)-2，4-二芐氧基苯甲酰胺("52")， 將"52"與肼反應(yīng)，得到化合物N陽(4-氟苯基)-2，4-二節(jié)氧基苯甲酰胺腙("53" )， Rf 1.777; MW 442.5， 將"53"與"5"反應(yīng)，得到化合物5畫(2，4-二爺氧基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("54" )， Rf 2扁；MW 468,5,并且將"54"氫化脫節(jié)基，得到5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A19" )， Rf 1.252; MW 288.2。從"26"和對-曱苯胺開始進(jìn)行類似反應(yīng)，得到化合物 N-(4-曱基苯基)-2，4-二節(jié)氡基苯甲酰胺("55"), 將"55"與肼反應(yīng)，得到化合物 N-(4-曱基苯基)-2，4-二芐緣苯甲酖胺腙("56")， 將"56"與"5"反應(yīng)，得到化合物5-(2，4-二千氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("57")， Rf 2.108; MW 464.5，并且將"57"氫化脫節(jié)基，得到5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A20")， Rf 1.349; MW 284.2。 實(shí)施例125-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("A24")的制備類似于實(shí)施例8.1，將2，4-二甲氧基苯甲跣肼與4-硝基苯基-異硫氰酸 酯反應(yīng)，得到化合物1 -(2，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(4-硝基苯基)-^J^L脲，類似于實(shí)施例8.2，將該化合物反應(yīng)得到5-(2，4-二甲IL^苯基)-4-(4-硝 基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("58")。用BBr3處理"58"，得到5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-l，2，4國 三唑-3-石危醇("A24")。實(shí)施例13類似于實(shí)施例1，用BBr3處理5-(2，4-二甲IL^-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯 基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇，得到化合物5-(2，4-二羥基-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯 基)畫4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("A25" )， MW 379.3。 類似的反應(yīng)得到5-(2，4-二羥基-6-溴苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A35")， MW 383.6。 實(shí)施例145-[2，4-二羥基-5-(]\-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三唑("A28")的制備14.1將1 mL濃硫酸加入至100 g2，4-二甲氡基苯甲酸的500 mL甲醇 溶液中并且將混合物在回流下加熱14小時。將混合物冷卻，除去溶劑，將 殘留物溶于1 L MTB中，每次用200 mL 7JC將溶液洗滌三次并且干燥并且 除去溶劑，得到105.5 g2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯。14.2在最高為5"C下，將93.9g2，4-二甲氧基苯甲酸曱酯緩慢加入至冷 卻至-5。C的128 mL氯磺酸中。將混合物在0匸下攪拌1.5小時并且在室溫 下攪拌14小時。將此量傾倒至冰上，分離白色沉淀物并且用少量水洗滌(= 磺酰氯)。用碳酸鉀將濾液調(diào)至約pH 2并且隨后將沉淀分離(=磺酸K鹽)。 將兩批晶體干燥，得到24.8g14.3將300 mL磷酰氯加入至134.3 g步驟14.2中得到的鉀鹽中并且 將混合物在110C下攪拌1小時。除去POCl3。將殘留物與500g水?dāng)嚢鑜 小時。將全部混合物通過玻璃濾器抽濾。用水洗滌，得到122 g 78.4%和134.3 g 和20.4%的混合物。14.4將步驟14.3中獲得的122 g產(chǎn)物混合物在攪拌和冷卻下加入至42 mL甲基丙胺和115 mL三乙胺的500 mL THF溶液中并且將混合物在室溫 下再攪拌14小時。常規(guī)處理，得到104 g 84.4%和15.6%的混合物。14.5為了除去殘留水分，將步驟14.4的產(chǎn)物混合物用500 mL曱苯處理。將殘留物溶于二氯甲烷中，在冷卻下加入的三溴化硼并且將混合物在室溫下攪拌14小時。為了分解BBr3，在冷卻下加入乙腈/水。將沉淀的硼 酸分離。濾液進(jìn)行常規(guī)處理，并且從甲苯中結(jié)晶，得到化合物2，4-二羥基 -5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸14.6在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在甲醇中，用硫酸催化，將2，4-二羥基-5-(N-甲 基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸酯化，得到化合物2，4-二羥基-5-(N-甲基-N-丙基 氨磺?；?苯甲酸甲酯。14.7將71.25 g碳酸鉀加入至75 g 2，4-二羥基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺 ?；?苯甲酸甲酯的800 mL乙腈溶液中。隨后滴加60 mL千基溴。將混合 物在回流下攪拌3小時，冷卻并且進(jìn)行常規(guī)處理。進(jìn)行HPLC，得到113 g 2，4-二千氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸曱酯。14.8將113 g 2，4-二節(jié)^J^5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯溶 于300 mL甲醇和300 mL THF中，加入600 mL 2 N NaOH并且將混合物 在室溫下攪拌14小時。除去部分溶劑并且將混合物在冰冷卻下用稀鹽酸中 和。將沉淀的產(chǎn)物分離并且干燥，得到定量產(chǎn)量的2，4-二節(jié)ltJ^5-(N-甲基 -N-丙基氨磺酰基)苯甲酸。14.9類似于實(shí)施例1.2，將2，4-二千^S-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；? 苯甲酸與亞硫酰氯反應(yīng)，得到化合物2，4-二節(jié)g-5-(N-曱基-N-丙基氨磺 ?；?苯甲酰氯。14.10類似于實(shí)施例1.3，將2，4-二千IL^-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；? 苯甲酰氯與2-氯苯胺反應(yīng)，得到化合物2，4-二千H^-5-(N-甲基-N-丙基氨 磺酰基)-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺。14.11類似于實(shí)施例1.4，將2，4-二千氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?-N-(2-氯苯基)苯曱酰胺與肼反應(yīng)，得到化合物14.12類似于實(shí)施例1.5，將以上化合物環(huán)化，得到化合物5-2，4-二節(jié) 氧基—5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三 唑，通過催化氫化從該化合物中除去千基，得到化合物5-[2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A28"), MW 439.9。類似獲得以下化合物5-[2，4-二羥基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺酰基)苯基l-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -411畫1，2，4畫三唑("A26" )， MW 453.9;5-{2，4-二羥基-5-]\-(2-二甲基氨基乙基)-]\-甲基氨磺?；?/b>苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A27" )， MW 468.95-[2，4- 二羥基-5-(N，N- 二曱基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H-l，2，4-三唑("A29" )， MW 411.8;5-[2，4-二羥基-5-(N-環(huán)己基-N-甲基氨磺?；?苯基l-4-(2-氯苯基)-3-羥 基畫4H-l，2，4-三唑("A30" ), MW 480.0;5-{2，4-二羥基-5-[1^-(1-曱基吡咯烷-3-基)-]\-甲基氨磺酰基苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A31" )， MW 480.9;5-[2，4-二羥基-5-(N-千基-N-曱基氨磺?；?苯基卜4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H-l，2，4-三唑("A32" )， MW 487.9;5畫[2，4-二羥基-5-(N-曱基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4國 三唑("A33" )， MW 397.8;5-[2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-曱基氨磺?；?苯基l-4-(2-乙基苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A34" )， MW 433.5。實(shí)施例155-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基卜2，4-二羥基-N-甲基-N-丙 基苯甲酰胺("A46")的制備15.1在100。C和7.5 bar下，將100 mg 5-(2，4-二甲|1^-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("6" )、 7mg [(1^)-(+)-2，2，畫二(二苯膦基)-1，1，-二萘基氯化鈀(n)、 5.7 mL —氧化碳和35 |iL三乙胺的20 mL甲醇溶液在 高壓釜中處理20小時。將隨后得到的溶液蒸發(fā)并且從乙醇中結(jié)晶，得到 91 mg 5-[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二甲氧基笨曱酸甲 酯，Rt 1.057分鐘，m/e37415.2類似于實(shí)施例1.8，將90 mg 5-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4曙三 唑-5-基卜2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到57.2 mg化合物5-4-(2-氟苯 基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基苯甲酸，Rt 0.598分鐘，m/e332。15.3在室溫下，將55 mg 5-[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2,4-三唑國5-基-2，4-二羥基苯甲酸、2摩爾當(dāng)量叔-丁基二甲基氯硅烷和3摩爾當(dāng)量咪峻 在2mLTHF中攪拌3小時，得到 15.4將在15.3中獲得的產(chǎn)物溶于1.5 mL THF中并且加入2當(dāng)量1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫l小時后，加入1.2當(dāng)量 的丙基甲胺并且將混合物再攪拌18小時。隨后加入3當(dāng)量的四甲基氟化銨 并且將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮后，將產(chǎn)物分離，得到42 mg "A46" ， Rt 1.139分鐘，m/e387， MW386類似獲得以下化合物5-[4-(2-甲基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-1^甲基-N-丙基苯甲酰胺("A47" )， MW 383.4;5-[4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-甲基-N-丁 基苯甲酰胺("A48" )， MW 417.9;5-[4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基-N-甲基-N-甲 氧基乙基苯甲酰胺("A49" ), MW 419.8;5-(4-[4-(哌溱-4-基乙氧基)苯基卜3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基卜2，4-二羥 基畫N-曱基-N-丁基苯甲酰胺("A50" )， MW 546.6;5-[4-(4-乙基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基1-2,4-二羥基-]\-甲基-N-丙基苯甲酰胺("A51" )， MW 397.4; 5-[4-(3-甲氧基苯基)-3-羥基-411-1，2,4-三唑-5-基-2，4-二羥基-]\-甲基 -N-異丁基苯甲酰胺("A52" )， MW 413.4;5-4-(2-甲氧基苯基)-3-幾基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-^甲基 -N-乙基苯甲酰胺("A53" ), MW 385.4;5-[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2,4-二羥基-N-甲基-N-(4-曱氧基苯基)苯甲酰胺("A54" ), MW 451.4;5-[4-(3-甲基苯基)-3-羥基-411-1,2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-]\-甲基曙N-乙基苯曱酰胺("A56" )， MW 369.4;5-{4-[4-(2-氰基乙氧基)-2-氟苯基-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二 羥基-N-曱基-N-丙基苯甲酰胺("A57" )， MW 456.4;5-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-羥基-411-1,2，4-三唑-5-基卜2，4-二鞋基-]\-曱 基-N-丙基苯甲酰胺("A58" )， MW 417.4;5-[4-(3，4-二曱氧基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-甲 基-N-丙基苯曱酰胺("A59" )， MW 429.4;5-[4-(2-乙基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基1-2，4-二羥基-^曱基-N-乙基苯甲酰胺("A60" )， MW 383.4。實(shí)施例165-{4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基1-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基}-2,4-二羥基 -N-甲基-N-丙基苯甲酰胺("A55" ), MW 428.5通過類似于下面流程圖的 方法來制備<formula>formula see original document page 82</formula>
反應(yīng)按照類似于實(shí)施例15中的反應(yīng)步驟進(jìn)行。氬化除去保護(hù)基在最后 一步進(jìn)行。以下實(shí)施例涉及藥物組合物 實(shí)施例A:注射小瓶用2 N鹽酸將100 g本發(fā)明的活性成分和5 g磷酸氫二鈉在3 L重蒸餾 水中的溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無菌條件下冷 凍干燥并且在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5 mg活性成分。實(shí)施例B:栓劑將20 g本發(fā)明的活性成分與100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合 物熔化，傾倒至模具中并且使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性成分。 實(shí)施例C:溶液劑從1 g本發(fā)明的活性成分、9.38 g NaH2P04.2H20 、 28.48 g Na2HP04.12H20和0.1 g ^L氯銨在940 mL重蒸餾水中的溶液制備溶液 劑。將pH調(diào)至6.8并且將該溶液定容至1 L并且照射滅菌。該溶'液可以以 滴眼劑的形式使用。實(shí)施例D:軟骨劑
將500 mg本發(fā)明的活性成分與99.5 g凡士林在無菌條件下混合。 實(shí)施例E:片劑用常規(guī)方式將1 kg本發(fā)明的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴薯淀粉、 0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，從而使得每片片劑含 有10 mg活性成分。實(shí)施例F:錠劑用與實(shí)施例E類似的方法壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯 淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣對其進(jìn)行包衣。 實(shí)施例G:膠嚢劑用常規(guī)方式將2 kg本發(fā)明的活性成分引入到石更明脫歐嚢中，從而使得 每粒膠嚢劑含有20 mg活性成分。 實(shí)施例H:安瓿劑將l kg本發(fā)明的活性成分在60 L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移 到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并且在無菌條件下密封。每個安瓿劑含 有10 mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2NAHet、SO2NA-芐基、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、O(CH2)oHet、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起還表示OCH2O、OCH2CH2O、-CH＝CH-CH＝CH-、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，Y表示OH或SH，A、A’彼此獨(dú)立地表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、兩個或三個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團(tuán)代替和/或，另外，1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R7代替；Alk；或具有3-7個C原子的環(huán)烷基，A和A’一起還表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中一個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基；具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基；Alk；或者具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、兩個或三個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，另外，1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此獨(dú)立地表示H；或者具有1-5個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，另外，1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起還表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中一個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11單、二或三取代，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，可以被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除選自以下的化合物5-(2，4-二羥基苯基)-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5-二甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇。
2. 權(quán)利要求l的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互 變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R1表示OH或OCH3。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互 變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R2、 R3彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C原子 的環(huán)烷基亞烷基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr、 S02NAA，、 S02NHA、 S02NA[(CH2)。NA2、S02NAHet、 S02NA畫節(jié)基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA誦節(jié)基、CONA(CH2)0OA^ CONAAr。
4. 權(quán)利要求l-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中W表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基、 (CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr、 S02NAA，、 S02NHA、 S02NA[(CH2)0NA2、 S02NAHet、 S02NA-千基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA-節(jié)基、CONA[(CH2)。OA或CONAAr'
5. 權(quán)利要求l-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R3表示H或Br。
6. 權(quán)利要求l-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R4、 R5、 R6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2、 OH、 OA、 0(CH2)。Het、 0(CH2)。NH2、 0(CH2)。CN、 OAr、 NAA，、 NH2或NHCO(CH2)nAr。
7. 權(quán)利要求l-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中r4、 r5彼此獨(dú)立地表示H、 f或oa，R6表示H、 Hal、 A、 OA、 N02、 O(CH2)0Het、 0(CH2)。NH2、 0(CH2)。CN、 OAr、 NHANHCO(CH2)nAr。
8. 權(quán)利要求l-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中A表示具有l(wèi)-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、兩個或三個 CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH、 NR8和/或-CH-CH-基團(tuán)代替和/ 或，另外，l-5個H原子可以被F、 Cl、 Br和/或R7代替；Alk;或具有 3-7個C原子的環(huán)烷基。
9. 權(quán)利要求l-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中A表示具有l(wèi)-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個、兩個或三個 CH2基團(tuán)可以被0、 S、 SO、 S02、 NH和/或-CH-CH-基團(tuán)代替和/或，另 外，l-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；Alk;或具有3-7個C原子 的環(huán)烷基。
10. 權(quán)利要求l-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶 劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R9、 R"彼此獨(dú)立地表示H或者具有1-5個c原子的烷基，其中1-5 個H原子可以凈皮F和/或Cl代替。
11. 權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、 溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中a表示具有1-6個c原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；或具有3-7個C原子的環(huán)烷基。
12. 權(quán)利要求l-ll中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、 溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基、 (CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr、 S02NAA，、 S02NHA、 SO2NA[(CH2)0NA2、 S02NAHet、 S02NA-千基、CONHA、 CONAA，、 CONHAr、 CONHHet、 CONA-千基、CONA[(CH2)。OA或CONAAr，R3表示H或Br，R4、 R5、議6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2、 OH、 OA、 O(CH2)0Het、 0(CH2)。NH2、 O(CH2)0CN、 OAr、 NAA，、 NH2或NHCO(CH2)nAr，Ar表示苯基，Het表示具有1至2個N、 O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以被 Hal、 A和/或-0(羰基氧)單、二或三取代，A、 A，彼此獨(dú)立地表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中另 外l-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；或具有3-7個C原子的環(huán)烷基。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其選自5-(2，4- 二羥基-5-苯乙基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-1 ，2，4-三唑 ("A1")，5-2，4-二羥基-5-(2-環(huán)己基乙基)苯基卜4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4陽三 唑("A2")，5-[2，4-二羥基-5-(哌啶-l-磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l,2，4誦 三喳("A3")，5-[2，4-二羥基-5-(]\-乙基-N-曱基氨磺?；?苯基l-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H畫l，2，4-三唑("A4")，5-[2，4-二羥基-S-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2,4-三唑("A5"), 5-[2，4-二羥基-5陽(^苯基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑("A6")，5畫[2，4- 二羥基-5_(4_甲基哌溱-l-磺?；?苯基]-4-(2-氯苯基)各羥基畫4H-l，2，4-三唑("A7")，5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A8")， 5畫(2,4-二羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A9")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-乙基苯基)-3-羥基-4H-l,2，4-三唑("A10"), 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("All")， 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("A12")， 5-(2，4- 二羥基苯基)-4-(4-苯甲?；被交?-3-羥基-4H-l ，2,4-三唑("A13")，5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-苯基乙?；被交?-3-羥基-4H-l，2，4-三唑 ("A14")，5-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l,2，4-三唑("A15")， 5畫(2-羥基-4-甲狄苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A16")， 5畫(2,4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A17"), 5-(2，4畫二羥基苯基)國4-(3-甲基苯基)-3-羥基誦4H醫(yī)l，2，4-三唑("A18")， 5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A19")， 5謂(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A20")， 5畫(2，4-二羥基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A21")， 5畫(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A22"), 5-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A23")， 5-2，4-二羥基-5-(3-溴甲基哌嗪-l-磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基畫4H-l，2，4-三哇("A24")，5-(2，4- 二羥基-5-溴苯基)-4-(2-曱基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("A25")，5-2，4-二羥基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三唑("A26"),5-(2，4-二羥基-5-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨磺酰基苯基}-4-(2- 氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A27")，5-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 畫4H-l，2，4-三唑("A28")，S-P，4-二羥基-5-(N，N-二甲基氨磺?；?苯基卜4-(2-氯苯基)-3-羥基 4H畫l，2，4-三唑("A29"),5-[2，4-二羥基-5-(N-環(huán)己基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A30")，5-{2，4-二羥基-5- ^(1-甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨磺?；?/b>苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A31")，5-[2，4-二羥基-5-(N-芐基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基 -4H-l，2，4-三唑("A32")，5-[2，4-二羥基-5-(N-甲基氨磺?；?苯基I-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A33")，5-2,4-二幾基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-乙基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A34")，5-(2，4-二羥基-6-溴苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("A35")， 5國[2，4-二羥基-5-(1\-丙基氨磺?；?苯基-4-(2-氯苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑("A36"),5-[2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-曱基氨磺?；?苯基l-4-(2-氯苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A37")，5-[2，4-二羥基-5-(]\-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(3-氯苯基)-3-羥基 誦4H-l，2，4-三峻("A38"),5-[2，4-二羥基-5-(]\-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基-4-(3-氟苯基)-3-羥基 誦4H-l，2，4-三峻("A39")，5-[2，4-二羥基-5-( 4-丙基-N-曱基氨磺酰基)苯基-4-(2-甲基苯基)-3-羥 基誦4H-l，2，4-三唑("A40")，5-2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(3-氯苯基)-3-羥 基國4H-l，2，4-三唑("A41")，5-[2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-甲基氨磺?；?苯基1-4-(2-乙基苯基)-3- 羥基-4H-l，2，4-三唑("A42")，5-2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基-4-(2-氟苯基)-3-羥基 -411-1，2，4陽三唑("A43")，5-[2，4-二羥基-5-(N-異丙基-N-曱基氨磺?；?苯基卜4-(2-氟苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A44")，5-[2,4-二羥基-5-(>[-丙基-N-曱基氨磺?；?苯基1-4-(3-甲基苯基)-3-羥 基-4H-l，2，4-三唑("A45")，5-[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-曱基-N-丙 基苯曱酰胺("A46")，5-[4-(2-甲基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基I-2，4-二羥基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺("A47")，5-[4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-甲基-N-丁 基苯甲酰胺("A48")，5-[4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-甲基-N-曱 氧基乙基苯甲酰胺("AW )，5隱(4-[4-(哌溱-4-基乙氧基)苯基-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基)-2，4-二羥 基-N-甲基-N-丁基苯甲酰胺("A50")，5-[4-(4-乙基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基1-2，4-二羥基-]\-甲基-N-丙基苯甲酖胺("A51")，5-[4-(3-甲氧基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基-N-甲基 -N-異丁基苯甲酰胺("A52")，5-4-(2-甲氧基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-]\-甲基 -N-乙基苯曱酰胺("A53")，5畫[4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基l-2，4-二羥基-N-甲基-N國(4隱甲lL^苯基)苯甲酰胺("A54")，5-(4-3-(2-氨基乙氧基)苯基-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基)-2，4-二羥基 -N-甲基-N-丙基苯曱酰胺("A55")，5-[4-(3-甲基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基1-2，4-二羥基-]\-甲基-N曙 乙基苯甲酰胺("A56")， 5-{4-4-(2-氰基乙氧基)-2-氟苯基-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二 幾基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺("A57")，5-[4-(2-氟-3-曱氧基苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-N-甲 基-N-丙基苯甲酰胺("A58")，5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-^甲 基-N-丙基苯甲酰胺("AS9")，5-[4-(2-乙基苯基)-3-羥基-411-1，2，4-三唑-5-基-2，4-二羥基-1^甲基-N-乙基苯曱酰胺( "A60")，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包 括它們所有比例的混合物。
14.制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、 鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II化合物與式III化合物反應(yīng)，并且隨后除去保護(hù)基，在式II化合物中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和I^具有權(quán)利要求1中指定 的含義，其中NH2和/或OH基團(tuán)是被保護(hù)形式，并且Z表示羥基保護(hù)基，在式IH化合物中，Y表示O或S， 或者b)將式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，得到泰J^L脲衍生物，并且隨 后將后者環(huán)化， <formula>formula see original document page 11</formula>在式IV化合物中，R1、 R"和ie具有權(quán)利要求l中指定的含義，<formula>formula see original document page 11</formula>在式V化合物中，R4、議5和W具有權(quán)利要求1中指定的含義并且Y 表示O或S，和/或其中通過例如以下方法將式I化合物中的一個或多個基團(tuán)R1、 R2、 r3、 r4、 R5和/或R6轉(zhuǎn)化為一個或多個基團(tuán)r1、 r2、 r3、 r4、 r5和/ 或R6，i) 將硝M原為氨基，ii) 將酯基水解為羧基，iii) 通過還原M化將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，iv) 將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
15. 藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、 鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物， 以及任選的賦形劑和/或輔劑。
16. 式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和 立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物在制備用于治療和/或預(yù)防其中 HSP卯的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的疾病的藥物中的用途。
17. 權(quán)利要求16的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、 互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物的用途，其用于制 備藥物，該藥物用于治療或預(yù)防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑 制、炎癥誘導(dǎo)的疾病、嚢性纖維化、與血管生成有關(guān)的疾病、感染性疾病、 自身免疫性疾病、局部缺血、纖維發(fā)生疾病， 用于神經(jīng)再生的促逸，用于抑制癌癥、胂瘤細(xì)胞的生長和胂瘤轉(zhuǎn)移， 用于保護(hù)正常細(xì)胞免受化療引起的毒性，用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病。
18. 權(quán)利要求17的用途，其中腫瘤疾病是纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉 瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、 淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、 結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、 腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支 氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞性肝癌、膽管癌、,癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎 性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮 癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、 松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神 經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登 斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。
19. 權(quán)利要求17的用途，其中病毒性疾病的病毒病原體選自甲型肝炎 病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I 型單純皰滲病毒(HSV-I)、 II型單純皰滲病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、 艾柯病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、 巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavims、柯薩奇病毒、腮腺炎病 毒、麻滲病毒、風(fēng)滲病毒、脊MA質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I) 和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
20. 權(quán)利要求17的用途，其中炎癥誘導(dǎo)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哞 喘、多發(fā)性硬化、l型糖尿病、紅斑狼掩、銀屑病和炎性腸病。
21. 權(quán)利要求17的用途，其中與血管生成有關(guān)的疾病是糖尿病性視網(wǎng) 膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和腫瘤血管生成。
22. 權(quán)利要求17的用途，其中纖維發(fā)生疾病是硬皮病、多肌炎、系統(tǒng) 性狼疳、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。
23. 權(quán)利要求17的用途，其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因 素的疾病是瘙癢病、克-雅病、亨廷頓病或阿爾茨海默病。
24. 藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、 鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物， 以及至少一種其它藥物活性成分。
25. 套藥包(套藥盒)，其包括以下物質(zhì)的獨(dú)立包裝(a) 有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互 變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，和(b) 有效量的其它藥物活性成分。
26. 式I-I的中間體化合物及其鹽<formula>formula see original document page 13</formula>其中Z表示A、 Ac、節(jié)基或?qū)籽趸Щ?Y表示OH或SH， R1表示OH或OCH3，R2表示H、 Hal、 A、 OA、 OH、具有4至10個C原子的環(huán)烷基亞烷 基、(CH2)nAr、 S02Het、 S02NHAr或S02NAA，， R3表示H，R4、 R5、 R6彼此獨(dú)立地表示H、 Hal、 CN、 A、 COOH、 COOA、 CONH2、 NHCOA、 NHCONH2、 OH、 OA、 NAA，、 NH2或NHCO(CH2)nAr， Ar表示笨基，Het表示具有1至2個N、 O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以被 其中R表示H或X，R1、 R2彼此獨(dú)立地表示H、 A、千基、Het、 Ar或(CH2)。NA2， X表示H或具有1-4個C原子的烷基，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中另外1-5個H原子 可以被F、 Cl和/或Br代替；或者具有3-7個C原子的環(huán)烷基， Ar表示苯基，Hal、 A和/或-0(絲氧)單、二或三取代，A、 A，彼此獨(dú)立地表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中另 夕卜l-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br代替；或者具有3-7個C原子的環(huán) 烷基，Hal表示F、 Cl、 Br或I。
27. 權(quán)利要求26的中間體化合物，其選自5-(2，4國二甲氧基苯基)畫4畫(4誦絲苯基)曙3-羥基-4H-l，2，4-三唑("40")， 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-苯甲?；被交?-3-羥基-4H-l，2，4-三啖 ("41")，5-(2，4-二曱氧基苯基)-4-(4-苯基乙?；被交?-3-羥基-4H-l，2，4-三 峻("42"),5畫(2，4-二甲lL^苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羥基-4H-l，2，4-三唑("45")， 5-(2，4-二甲緣苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醇("58")， 及其鹽。
28. 式I-II的中間體化合物及其鹽Het表示具有1至2個N、 O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，可以被 Hal、 A和/或-0(羰基氧)單、二或三取代， Hal表示F、 Cl、 Br或I。 29.權(quán)利要求28的中間體化合物，其選自 2，4-二千|L^-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸甲酯， 2，4-二千氧基-S-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸， 及其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的三唑衍生物，其中R¹-R⁶和Y具有在專利權(quán)利要求1中引用的定義。所述衍生物是HSP90抑制劑，并且可以用于制備治療其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮重要作用的疾病的藥物。
文檔編號A61K31/427GK101119978SQ200680005110
公開日2008年2月6日 申請日期2006年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月17日
發(fā)明者H-M·埃根韋萊, M·沃爾夫 申請人:默克專利有限公司