專利名稱：(1,5-二苯基-1h-吡唑-3-基)二唑衍生物，它們的制備及在治療中的應(yīng)用的制作方法
專利說明(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基)二唑衍生物,它們的制備及在治療中的應(yīng)用 本發(fā)明的目的是(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基)二唑衍生物，它們的制備及在治療中的應(yīng)用。
特別地在專利EP 0 576 357、EP 0 656 354和US 5 624 941及申請WO2005/000 820中公開了具有大麻素CB1受體親和力的二苯基吡唑衍生物。
在《J.Org.Chem.USSR》，1989，25(5)，935-940中描述了2-(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基)-1，3，4-二唑衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有大麻素CB1受體拮抗性質(zhì)的新(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-基)二唑衍生物。
本發(fā)明的目的是符合下式(I)的化合物
式中 -RI代表選自下述的雜環(huán)基
-R1a代表 .未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基 a)一個或多個鹵素原子； b)(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基或苯氧基； c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基三氟甲基或三氟甲氧基； d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR5R6基團； .-NR7COR8基團； .-COOR9基團； .-CONR10R11基團； .-S-R12基團； .-S(O)mR13基團，式中m是1或2； .-O-R14基團； -R1b代表 .未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基 a)一個或多個鹵素原子； b)(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基或苯氧基； c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR15R16基團； .-NR7COR8基團； -R1c代表 .未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基 a)一個或多個鹵素原子； b)(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基或苯氧基； c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR15R16基團； .-NR7COR8基團； -R2代表(C1-C5)烷基或氰基； -R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R5和R6彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基； -或者R5和R6與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基； -R7代表氫原子或(C1-C3)烷基； -R8代表(C1-C4)烷基； -R9代表(C1-C4)烷基； -R10和R11彼此獨自代表氫原子、(C1-C4)烷基或芐基； -或者R10和R11與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基； -R12代表氫原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基甲基、芐基或苯乙基； -R13代表(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基甲基、芐基或苯乙基； -R14代表(C1-C7)烷基或苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； -R15和R16彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基； -n代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
這些式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱的碳原子。因此，它們可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物，其中包括外消旋混合物是本發(fā)明的一部分。
這些式(I)化合物還可以呈水合物或溶劑化物形式，即呈與一個或多個水分子或與溶劑化合或締合的形式。這樣一些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
鹵素原子應(yīng)該理解是溴、氯、氟或碘原子。
(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C7)烷基分別應(yīng)該理解是含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或分別含有1-4個碳原子、含有1-5個碳原子或含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基或庚基。
(C1-C4)烷氧基應(yīng)該理解是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
(C3-C7)環(huán)烷基應(yīng)該理解是含有3-7個碳原子的環(huán)狀烷基基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基基團。
非芳族C3-C12碳環(huán)基含有單環(huán)或稠合、橋接或螺環(huán)多環(huán)基。單環(huán)基包括環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。稠合、橋接或螺環(huán)二環(huán)或三環(huán)基包括例如降冰片基、冰片基、異冰片基、降金鋼烷基、金剛基、螺環(huán)[5.5]十一烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基或雙環(huán)[3.1.1]庚基。
從本發(fā)明目的的式(I)化合物中選出以下化合物 -式(IA)化合物，式中RI代表基
并且取代基R1a、R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的； -式(IB)化合物，式中RI代表基
并且取代基R1b、R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的； -式(IC)化合物，式中R1代表基
并且R1c、R2、R3和R4取代基是如式(I)化合物所定義的。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是式(I)化合物，式中 -RI代表基
-R1a代表 .未被取代或被苯基取代的(C1-C7)烷基，該苯基本身未被取代或被獨自選自下述取代基單-、雙-或三取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR5R6基團； .-NR7COR8基團； -R2代表(C1-C5)烷基或氰基； -R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R5和R6彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基； -或者R5和R6與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基； -R7代表氫原子或(C1-C3)烷基； -R8代表(C1-C4)烷基； -n代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基； 它們呈堿或水合物或溶劑化物形式。
在本發(fā)明目的的式(I)化合物中，第一組化合物由這些化合物組成，式中 -RI代表選自下述的雜環(huán)基
-R1a代表 .甲基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、3-苯基丙基、異丁基、叔丁基、1-丙基丁基、1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基、2-苯基乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、芐基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、4-苯基丁基、2-苯氧基乙基、(2-噻吩基)甲基、2-(2-噻吩基)乙基或3-(2-噻吩基)丙基； .環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或1-金剛基； .3-(三氟甲基)苯基； .氨基、二甲基氨基或哌啶-1-基； .乙酰氨基或新戊酰氨基； .乙氧基羰基； .叔丁基氨基羰基、二乙氨基羰基、芐基氨基羰基或哌啶-1-基羰基； .巰基、異丙基硫代、異丁基硫代、(1-乙基丙基)硫代、(環(huán)丙基甲基)硫代、芐基硫代或2-苯基乙基硫代； .芐基亞磺酰基、(2-苯基乙基)亞磺?；?、異丙基磺?；?1-乙基丙基)磺?；?環(huán)丙基甲基)磺?；⑵S基磺?；?2-苯基乙基)磺酰基； -R1b代表 .異丙基或叔丁基； -R1c代表 .叔丁基、2-苯乙基或2-(2-噻吩基)乙基； -R2代表甲基、乙基或氰基； -R3代表4-溴苯基或4-氯苯基； -R4代表2-氯苯基或2，4-二氯苯基； 及它們的水合物或溶劑化物。
在本發(fā)明目的的式(IA)化合物中，另一組化合物由這些化合物組成，式中 -R1代表基
-R1a代表 .甲基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、3-苯基丙基、異丁基、叔丁基、1-丙基丁基、1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基、2-苯基乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、芐基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、4-苯基丁基、2-苯氧基乙基、(2-噻吩基)甲基、2-(2-噻吩基)乙基或3-(2-噻吩基)丙基； .環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或1-金剛基； .3-(三氟甲基)苯基； .氨基、二甲基氨基或哌啶-1-基； .乙酰氨基或新戊酰氨基； .乙氧基羰基； .叔丁基氨基羰基、二乙氨基羰基、芐基氨基羰基或哌啶-1-基羰基； .巰基、異丙基硫代、異丁基硫代、(1-乙基丙基)硫代、(環(huán)丙基甲基)硫代、芐基硫代或2-苯基乙基硫代； .芐基亞磺?；?、(2-苯基乙基)亞磺?；惐酋；?1-乙基丙基)磺?；?環(huán)丙基甲基)磺?；?、芐基磺?；?2-苯基乙基)磺酰； -R2代表甲基、乙基或氰基； -R3代表4-溴苯基或4-氯苯基； -R4代表2-氯苯基或2，4-二氯苯基； 及它們的水合物或溶劑化物。
在本發(fā)明目的的式(IB)化合物中，另一組化合物由這些化合物組成，式中 -RI代表基
-R1b代表 .異丙基或叔丁基； -R2代表甲基； -R3代表4-氯苯基； -R4代表2，4-二氯苯基； 及它們的水合物或溶劑化物。
在本發(fā)明目的的式(IC)化合物中，另一組化合物由這些化合物組成，式中 -RI代表基
-R1c代表 .叔丁基、2-苯乙基或2-(2-噻吩基)乙基； -R2代表甲基； -R3代表4-氯苯基； -R4代表2，4-二氯苯基； 及它們的水合物或溶劑化物。
在這些式(I)化合物中，可以列舉式(I)化合物，式中 -RI代表基
-R1a代表 .甲基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、3-苯基丙基、異丁基、叔丁基、1-丙基丁基或1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基； .環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或1-金剛基； .3-(三氟甲基)苯基； .氨基或二甲基氨基； .乙酰氨基或新戊酰氨基； .哌啶-1-基； -R2代表甲基、乙基或氰基； -R3代表4-溴苯基或4-氯苯基； -R4代表2-氯苯基或2，4-二氯苯基； 及它們的水合物或溶劑化物。
在本發(fā)明目的的式(I)化合物中，特別地可列舉以下化合物 2-(叔丁基)-5-[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑； 2-[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-異丙基-1，3，4-二唑； 2-(叔丁基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-異丙基-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-異丁基-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(1-乙基丙基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-環(huán)己基-1，3，4-二唑； 2-(1-金剛基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑； 1-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]哌啶； 5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-胺； N-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]乙酰胺； N-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-異丙基-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(叔丁基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(1-丙基丁基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(1，1-二甲基丙基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-環(huán)丙基-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-環(huán)丁基-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3，4-二唑-2-胺； 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈； 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-異丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈； 3-(5-(叔丁基)-1，3，4-二唑-2-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-腈； 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-[5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]-1H-吡唑-4-腈； 5-(4-氯苯基)-3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-腈； 5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-異丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈； 5-(4-溴苯基)-3-(5-(叔丁基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-腈； 5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]-1H-吡唑-4-腈； 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(異丁基硫代)-1，3，4-二唑； 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[(環(huán)丙基甲基)硫代]-1，3，4-二唑； 5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-異丙基-1，2，4-二唑； 3-(叔丁基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-二唑； 5-(叔丁基)-3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-二唑； 3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1，2，4-二唑； 3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，2，4-二唑； 及它們的水合物或溶劑化物。
在下文中，術(shù)語“保護基團Pg”是一方面能在合成過程中保護反應(yīng)官能團，例如羥基或胺，另一方面能在合成結(jié)束時使完整無損的反應(yīng)性官能再生?！队袡C合成中的保護基團》(“Protective Group in OrganicSynthesis”)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)提出了保護基團的例子以及保護和去保護方法。
在下文中，離去基團應(yīng)該理解是因異裂鍵斷裂而易于從分子中裂開，同時失去電子對的基團。因此，這個基團在例如取代反應(yīng)中容易地被另一個基團取代。例如，這樣一些離去基團是鹵素或活化羥基基團，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等?！队袡C化學(xué)進展》(“Advances in Organic Chemistry”)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年第310-316頁給出了離去基團實例以及它們的制備方法參考文獻。
根據(jù)本發(fā)明，可根據(jù)以下方法制備式(I)化合物，式中

其特征在于下式化合物進行成環(huán)
式中R1a、R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的。
一般在例如甲苯的溶劑中，在例如4-甲苯磺酸的催化量酸的存在下，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行成環(huán)反應(yīng)，同時通過共沸蒸餾除去生成的水。
根據(jù)該方法的另一種方式，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(II)化合物與4-甲苯磺酰氯的反應(yīng)進行成環(huán)作用。
根據(jù)該方法的另一種方式，根據(jù)《J.Org.Chem.USSR》，1989，25(5)，935-940描述的方法，在氯氧化磷存在下進行成環(huán)作用。
特別地，在例如乙醇的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過下式化合物
式中R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的，與溴化氰進行反應(yīng)，接著在堿性介質(zhì)中進行水解，可以制備式中R1a＝-NH2的式(I)化合物。
還特別地，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(III)化合物與下式化合物的反應(yīng)
式中R5和R6是如式(I)化合物所定義的，而Hal代表鹵素原子，可以制備式中R1a＝NR5R6的式(I)化合物。
還特別地，通過式中R1a＝NHR7的式(I)化合物與酸或下式這種酸的官能衍生物的反應(yīng)，可以制備式中R1a＝NR7COR8的式(I)化合物 HOOC-R8 (V) 式中R8是如式(I)化合物所定義的。
使用式(V)酸本身時，在肽化學(xué)中使用偶合劑的存在下，該偶合劑例如是1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或(苯并三唑-1-氧基)三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸鹽或(苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)-膦六氟磷酸鹽或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-四氟硼酸脲，在例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶的堿存在下，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的溶劑中，在-10℃至溶劑回流溫度的溫度下進行制備。
可以使用?；?、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯(其中烷基是支鏈或直鏈烷基)或活化酯，例如P-硝基苯基酯作為酸(V)官能衍生物。
因此，在例如含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、醚(例如四氫呋喃或二烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的溶劑中，在惰性氣氛下，在0℃至室溫的溫度下，在例如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶的叔胺存在下，還可以讓由亞硫酰氯或草酰氯與式(V)酸反應(yīng)得到的?；韧?IR1a＝NHR7)化合物進行反應(yīng)。
一種實施方案在于在例如三乙胺的堿存在下，由氯甲酸乙酯與式(V)酸反應(yīng)制備式(V)酸的混合酸酐，并且在例如二氯甲烷的溶劑中，在惰性氣氛與室溫下，在例如三乙胺的堿存在下，讓該混合酸酐與式(IR1a＝NHR7)化合物進行反應(yīng)。
還特別地，在例如二烷的溶劑中，在溶劑的回流溫度下，讓式中R1a＝-COOEt的式(I)化合物與下式胺進行反應(yīng)可以制備式(I)化合物，式中R1a＝-CONR10R11 HNR10R11(IX) 式中R10和R11是如式(I)化合物所定義的。
還特別地，在例如氫氧化鉀的堿存在下，在例如乙醇或吡啶的溶劑中，在溶劑的回流溫度下，通過式(III)化合物與二硫化碳反應(yīng)可以制備式(I)化合物，式中R1a＝-SH。
還特別地，在例如碳酸鉀的堿存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式中R1a＝-SH的化合物與下式化合物的反應(yīng)可以制備式(I)化合物，式中R1a＝-SR12，R12≠H Hal-R12(X) 式中R12是如式(I)化合物所定義的，并且Hal代表鹵素原子。
還特別地，在例如二氯甲烷的溶劑中，在室溫下，通過式中R1a＝-SR12的相應(yīng)式(I)化合物與例如3-氯過氧苯甲酸的氧化劑的反應(yīng)，可以制備式(I)化合物，式中R1a＝-S(O)mR13。通過改變酸的使用量，或者得到亞磺酰衍生物(R1a＝-SO-R13)，或者得到磺酰衍生物(R1a＝-SO2-R13)。
最后特別地，采用《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)，1973，10，989-991描述的方法制備式(I)化合物，式中R1a＝-OR14。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)一種方法制備式(I)化合物，式中

其特征在于讓下式化合物進行成環(huán)
式中R1b、R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的。
一般地，該成環(huán)反應(yīng)在例如正丁醇的溶劑中、在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行。
特別地，在氫化鈉的堿存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式中R1b＝-NH2的式(I)化合物與(C1-C4)烷基鹵的反應(yīng)可以制備式(I)化合物，式中R1b＝-NR15R16，式中R15和/或R16代表(C1-C4)烷基。同樣地，在例如吡啶或三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過與式R8COHal化合物，式中Hal代表鹵素原子的反應(yīng)，可以制備式(I)化合物，式中R1b＝-NR7COR8。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)一種方法可以制備式(I)化合物，式中

其特征在于讓下式化合物進行成環(huán)
式中R1c、R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的。
一般地，在例如正丁醇的溶劑中、在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行這個成環(huán)反應(yīng)。
接著可以從該反應(yīng)介質(zhì)分離如此得到的式(I)化合物，再按照通常的方法，例如采用結(jié)晶或色譜法進行純化。
在如前面對式(V)化合物反應(yīng)所規(guī)定的操作條件下，通過下式化合物
式中R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的，與酸或下式這種酸的官能衍生物的反應(yīng)，可以制備式(II)化合物 HOOC-R1a (VI) 式中R1a是如式(I)化合物所定義的。
由下式化合物制備式(III)化合物
式中R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的，Z代表羥基或(C1-C2)烷氧基。
Z＝OH時，在前面對式(V)化合物所描述的條件下，讓式(VII)酸本身或這種酸的官能衍生物與下式化合物進行反應(yīng) H2N-NH-Pg(VIII) 式中Pg代表N-保護基團，例如叔丁氧基羰基，得到的中間化合物按照這些通常的方法進行去保護。
Z＝(C1-C2)烷氧基時，在例如乙醇的溶劑中、在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，讓式(VII)酯與肼進行反應(yīng)。
這些式(IV)化合物是可從市場獲得的，或是在文獻中描述的，或根據(jù)文獻中描述的方法或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，例如光氣與相應(yīng)胺的反應(yīng)，可以制備該化合物。
式(V)和(VI)化合物是已知的。
式(VII)化合物是已知的，并根據(jù)已知的方法，例如EP 0 656 354、EP 0 576 357、WO 00/46209和WO 2005/000820描述的方法進行制備。
式(VIII)、(IX)和(X)化合物是可從市場上購得的，或在文獻中描述的，或根據(jù)文獻中描述的方法或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備得到的。
在如前面對式(V)化合物所描述的操作條件下，通過式(VII)酸(Z＝OH)或這種酸的官能衍生物與下式化合物的反應(yīng)可以制備式(XI)化合物
式中R1b是如式(I)化合物所定義的。
在如前面對式(V)化合物反應(yīng)規(guī)定的操作條件下，通過下式化合物
式中R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的，與酸或下式這種酸的官能衍生物的反應(yīng)，可以制備式(XII)化合物 HOOC-R1c(XV) 式中R1c是如式(I)化合物所定義的。
下式(XIII)化合物是已知的，或者根據(jù)已知方法制備的，例如在例如乙醇的溶劑中，在溶劑的回流溫度下，羥胺與式R1bCN(XVI)化合物的反應(yīng)。
通過羥胺與下式化合物的反應(yīng)制備式(XIV)化合物
式中R2、R3和R4是如式(I)化合物所定義的。
式(XV)和(XVI)化合物是已知的。
根據(jù)EP 0 576 357描述的方法制備式(XVII)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的另一個目的是式(II)、(XI)和(XII)的某些新化合物。這些化合物用作式(I)化合物的合成中間體。
因此，本發(fā)明的目的是下式化合物
式中 -R1a代表 .未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基 a)一個或多個鹵素原子； b)(C1-C4)烷氧基或苯氧基； c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR5R6基團； .-COOR9基團； -R2代表(C1-C5)烷基或氰基； -R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R5和R6彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基； -或R5和R6與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基； -R9代表(C1-C4)烷基； -n代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
特別優(yōu)選的是式(II)化合物，式中 -R2代表甲基、乙基或氰基； -R3代表4-溴苯基或4-氯苯基； -R4代表2-氯苯基或2，4-二氯苯基。
因此，本發(fā)明的目的是下式化合物
式中 -R1b代表 .未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基 a)一個或多個鹵素原子； b)(C1-C4)烷氧基或苯氧基； c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR15R16基團； -R2代表(C1-C5)烷基或氰基； -R2代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R15和R16彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基； -n代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
特別優(yōu)選的是式(XI)化合物，式中 -R2代表甲基； -R2代表4-氯苯基； -R4代表2，4-二氯苯基。
因此，本發(fā)明的目的是下式化合物
式中 -R1c代表 .未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基 a)一個或多個鹵素原子； b)(C1-C4)烷氧基或苯氧基； c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基； .非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次； .苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； .-NR15R16基團； -R2代表(C1-C5)烷基或氰基； -R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團； -R15和R16彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基； -n代表0、1或2； -Alk代表(C1-C4)烷基。
特別優(yōu)選的是式(XII)化合物，式中 -R2代表甲基； -R3代表4-氯苯基； -R4代表2，4-二氯苯基。
以下實施例描述了本發(fā)明某些化合物的制備方法。這些實施例是非限制性的，僅起到說明本發(fā)明的作用。例舉化合物的編號與表2、3和4中所列的編號一致，該表說明了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
在下面制備方法和實施例中使用了下述縮寫 醚 乙醚 異丙醚 異丙醚 EtOH乙醇 MeOH甲醇 DMSO二甲基亞砜 DMF N，N-二甲基甲酰胺 THF 四氫呋喃 DCM 二氯甲烷 AcOEt 乙酸乙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 TFA 三氟乙酸 2N鹽酸醚2N鹽酸乙醚溶液 PyBOP(苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)六氟磷酸膦鹽 HOBT1-羥基苯并三唑 M.p.二熔點 TA室溫 B.p.沸點 HPLC高效液相色譜法 硅膠HMerck(Darmstadt)銷售的60H硅膠 pH＝2緩沖溶液16.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1升水中的溶液。
核磁共振光譜是在d6-DMSO中在200MHz記錄的。在解釋光譜時使用下述縮寫s單線，d二重線，t三重線，q四重線，qt五重線，m塊狀峰，mt多重線，bs寬單線，sd雙二重線，spt七重線。
采用LC/UV/MS(液相色譜法/UV檢測/質(zhì)譜分析)聯(lián)用分析本發(fā)明的化合物。測定分子峰(MH+)和以分計的停留時間(rt)。
采用Agilent銷售的設(shè)備是由配備Agilent二極管陣列探測器和MSDQuad四極質(zhì)譜儀的HP1100色譜儀組成的。
方法 使用一種Symmetry C 18 2.1×50mm柱，3.5μm，在30℃，流量0.4ml/分鐘。
洗脫液組成如下 -溶劑A0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH3.15； -溶劑B0.005％TFA在乙腈中的溶液。
梯度 為了觀察分析化合物質(zhì)子化得到的離子(MH+)，在λ＝210nM進行UV探測，以正電噴霧(ESI)方式進行質(zhì)量檢測。
制備 1.制備式(VII)化合物 制備1.1 1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(VII)R2＝-CH3；

Z＝OCH2CH3 A)乙基4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-4-氧撐丁-3-烯酸酯鋰鹽 在氮氣氛下，125ml 1M六甲基二硅胺烷鋰鹽在THF中的溶液和500ml醚冷卻到-78℃，滴加21g4-氯苯丙酮在100ml醚中的溶液，該混合物攪拌45分鐘。然后迅速添加19.2ml草酸二乙酯，攪拌16小時，同時將溫度升至TA。生成的沉淀進行脫水，用醚洗滌，真空干燥。得到12.6g期望化合物。
B)1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 把6.5g 2-氯苯基肼鹽酸鹽添加到10g前面步驟得到的化合物在100mlEtOH中的溶液，該混合物在TA下攪拌一夜。生成的沉淀進行脫水，用EtOH洗滌，再用醚洗滌，然后進行真空干燥。將該沉淀溶于50ml乙酸中，加熱回流4小時。冷卻到TA后，把該反應(yīng)混合物倒入400ml冰水中，生成的沉淀再進行脫水。得到4g期望化合物。
制備1.2 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(VII)R2＝-CH3；

Z＝OH 根據(jù)EP 0 656 354 B描述的操作方式制備該化合物。
制備1.3 5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-甲酸(VII)R2＝-CH2CH3；

Z＝OH 根據(jù)WO 00/46209描述的操作方式制備該化合物。
制備1.4 5-(4-氯苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(VII)R2＝-CN；

Z＝OCH2CH3 根據(jù)WO 2005/000820描述的操作方式制備該化合物。
制備1.5 5-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(VII)R2＝-CN；

Z＝OCH2CH3 根據(jù)WO 2005/000820描述的操作方式制備該化合物。
2.制備式(III)化合物 制備2.1 1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼(III)R2＝-CH3；
1g制備1.1得到的化合物與5ml水合肼在30ml乙醇中的混合物加熱回流3小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，該殘留物溶于水中，再用醚提取，有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空蒸去溶劑。殘留物溶于異醚中，生成的沉淀進行脫水。得到0.79g期望化合物。
制備2.2 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼 (III)R2＝-CH3；
A)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰氯 往5g制備1.2得到的化合物在50ml 1，2-二氯乙烷中的懸浮液里添加2.9ml亞硫酰氯，然后在60℃下加熱2小時，該反應(yīng)混合物再進行真空濃縮。得到5.25g期望化合物，該化合物原樣使用。
B)2-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基]肼甲酸叔丁酯 1.82g肼甲酸叔丁酯和2.4ml三乙胺在50ml DCM中的混合物冷卻到0℃，添加5.24g步驟A得到的化合物在50ml DCM中溶液，進行攪拌，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物先用水洗滌，用pH＝2的緩沖溶液洗滌，再用NaHCO3飽和溶液洗滌，有機相用MgSO4進行干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于異丙醚中，添加戊烷，生成的沉淀進行脫水。得到6.2g期望化合物。
C)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼。
往6.2g步驟B得到的化合物在100ml MeOH中的溶液里，添加20ml2N鹽酸醚，然后在40℃下加熱3小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相用10％NaHCO3溶液洗滌兩次，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于戊烷中，然后生成的沉淀進行脫水。得到4.09g期望化合物。
制備2.3 5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-碳酰肼 (III)R2＝-CH2CH3；
A)5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-碳酰氯 往10g制備1.3得到的化合物在100ml 1，2-二氯乙烷中的混合物里，添加5.6ml亞硫酰氯，然后在80℃下加熱2小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，得到10.5g期望化合物，該化合物原樣使用。
B)2-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]羰基]肼甲酸叔丁酯 將3.2g肼甲酸叔丁酯和3.9ml三乙胺在100ml DCM中的混合物冷卻到0℃，滴加10.5g步驟A得到的化合物在100ml DCM中的溶液，進行攪拌，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物先用水洗滌，再用pH＝2緩沖液洗滌，再用NaHCO3飽和溶液洗滌，有機相用MgSO4進行干燥，然后真空蒸去溶劑。得到12.7g期望化合物。
C)5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-碳酰肼 往12.7g步驟B得到的化合物在200ml MeOH中的溶液里，添加40ml2N鹽酸醚，然后在40℃下加熱3小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相用10％NaHCO3溶液洗滌兩次，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。在醚/戊烷混合物中結(jié)晶后得到8.3g期望化合物。
制備2.4 5-(4-氯苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-碳酰肼 (III)R2＝-CN；
6.5g制備1.4得到的化合物和35ml水合肼在200ml EtOH中的混合物加熱到60℃，然后進行攪拌，同時使溫度回到TA。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物溶于水/醚混合物中，生成的沉淀再進行脫水，先用水，再用醚洗滌。在60℃下真空干燥后得到5.3g期望化合物。
制備2.5 5-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-碳酰肼 (III)R2＝-CN；
4.9g制備1.5得到的化合物和25ml水合肼在150ml EtOH中的混合物加熱到60℃，然后進行攪拌，同時使溫度回到TA。生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，先用EtOH再用異丙醚洗滌。得到2.99g期望化合物。
3.制備式(II)化合物 制備3.1 1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-N′-(2，2-二甲基丙?；?-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼 在TA下，往0.4g制備2.1得到的化合物和0.23ml三乙胺在10ml DCM中的溶液里，添加0.16ml特戊酰氯，進行攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物先用水洗滌，再用1N HCl溶液洗滌，再用NaHCO3飽和溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于異醚中，生成的沉淀進行脫水。得到0.43g期望化合物。
制備3.3 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N′-(2，2-二甲基丙酰基)-4-甲基-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.7g制備2.2得到的化合物和0.3ml三乙胺在15ml DCM中的溶液冷卻到0℃，添加0.22ml特戊酰氯，該混合物進行攪拌，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物用水洗滌，再用NaHCO3飽和溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于異醚中，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，再先用異醚洗滌，再用戊烷洗滌。得到0.77g期望化合物。
制備3.5 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N′-(3-甲基丁?；?-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.5g制備2.2得到的化合物、0.13g異戊酸、0.35ml三乙胺和0.79gPyBOP在10ml DCM中的混合物在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相先用水洗滌，再用1N HCl溶液洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。在異醚中結(jié)晶后得到0.52g期望化合物。
制備3.7 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N′-(4-苯基丁?；?-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.64g制備2.2得到的化合物、0.27g 4-苯基丁酸、0.56ml三乙胺和1.01g PyBOP在10ml DCM中的混合物在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相先用水洗滌，再用1N HCl溶液洗滌，再用水洗滌，用10％NaHCO3溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。在異丙醚中結(jié)晶后得到0.76g期望化合物。
制備3.11 N′-乙?；?5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.8g制備2.3得到的化合物和0.29ml三乙胺在15ml DCM中的溶液冷卻到0℃，添加0.13ml乙酰氯，該混合物進行攪拌，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物先用水洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到0.85g期望化合物。
制備3.14 5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N′-(2-丙基戊酰基)-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.7g制備2.3得到的化合物、0.23g 2-丙基戊酸、0.54ml三乙胺和0.96gPyBOP在20ml DCM中的混合物在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相先用水洗滌，再用1N HCl溶液洗滌，再用水洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，然后用干燥MgSO4，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，再用庚烷/AcOEt(80/20；v/v)混合物洗脫。在異丙醚/戊烷混合物中結(jié)晶后得到0.88g期望化合物。
制備3.21 N′-丁酰-5-(4-氯苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.5g制備2.4得到的化合物和0.31ml三乙胺在10ml DCM中的混合物冷卻到0℃，添加0.19ml丁酰氯，該混合物攪拌45分鐘。該反應(yīng)混合物先用水洗滌，再用1N HCl溶液洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到0.55g期望化合物。
制備3.24 5-(4-氯苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-N′-(4-苯基丁?；?-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.5g制備2.4得到的化合物、0.21g 4-苯基丁酸、0.43ml三乙胺和0.76gPyBOP在15ml DCM中的混合物在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物溶于水/醚混合物中，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，先用水再用醚進行洗滌。真空干燥后得到0.54g期望化合物。
制備3.26 5-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-N′-異丁酰-1H-吡唑-3-碳酰肼在TA下，往0.5g制備2.5得到的化合物和0.23ml三乙胺在15ml DCM中的溶液里滴加0.19ml異丁酰氯。該反應(yīng)混合物先用水洗滌，再用1NHCl溶液洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到0.55g期望化合物。
制備3.28 5-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-N′-(4-苯基丁酰基)-1H-吡唑-3-碳酰肼 0.5g制備2.5得到的化合物、0.19g 4-苯基丁酸、0.32ml三乙胺和0.7gPyBOP在15ml DCM中的混合物在TA下攪拌一夜。將該反應(yīng)混合物真空濃縮到其體積的一半，然后生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，先用DCM洗滌，再用醚洗滌。得到0.46g期望產(chǎn)物。
制備3.39 [2-[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基]肼基](氧代)乙酸乙酯 將10g制備2.2得到的化合物和2.2ml三乙胺在100ml DCM中的混合物冷卻到-20℃，然后滴加3.1ml乙草酰氯，進行攪拌，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物用DCM提取，有機相用水洗滌，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到12.5g期望化合物。
制備3.42 [2-[[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]羰基]肼基](氧代)乙酸乙酯 將3g制備2.3得到的化合物和1.1ml三乙胺在50ml DCM中的混合物冷卻到-20℃，滴加0.81ml乙草酰氯，該混合物進行攪拌，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物用DCM提取，有機相用水洗滌，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到3.7g期望化合物。
根據(jù)上述制備3中描述的操作方式，制備下表1中匯集的式(II)化合物。
表1







(a)根據(jù)制備3.1描述的制備方式，由制備2.1得到的化合物和相應(yīng)的?；戎苽涞幕衔铩?br> (b)根據(jù)制備3.3描述的制備方式，由制備2.2得到的化合物和相應(yīng)的酰基氯制備的化合物。
(c)根據(jù)制備3.5描述的制備方式，由制備2.2得到的化合物和相應(yīng)的酸制備的化合物。
(d)根據(jù)制備3.11描述的制備方式，由制備2.3得到的化合物和相應(yīng)的酰基氯制備的化合物。
(e)根據(jù)制備3.14描述的制備方式，由制備2.3得到的化合物和相應(yīng)的酸制備的化合物。
(f)根據(jù)制備3.21描述的制備方式，由制備2.4得到的化合物和相應(yīng)的?；戎苽涞幕衔?。
(g)根據(jù)制備3.26描述的制備方式，由制備2.5得到的化合物和相應(yīng)的酰基氯制備的化合物。
(h)根據(jù)制備3.28描述的制備方式，由制備2.5得到的化合物和相應(yīng)的酸制備的化合物。
4.制備式(XIII)化合物 制備4.1 N’-羥基-2，2-二甲基丙烷亞胺酰胺 5g三甲基乙腈、12ml 50％羥基胺水溶液和50ml乙醇的混合物加熱回流48小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物溶于甲苯中，真空蒸去溶劑。殘留物溶于戊烷中，生成的沉淀進行脫水。得到6.16g期望化合物。
5.制備式(XI)化合物 制備5.1 N’-[[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基]氧基]-2-甲基丙烷亞胺酰胺 將0.282g N’-羥基-2-甲基丙烷亞胺酰胺和0.44ml三乙胺在10mlDCM中的混合物冷卻到0℃，滴加1.05g制備2.2步驟A的化合物在10mlDCM中的溶液，在TA下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物用水洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于DCM中，添加異丙醚，生成的沉淀進行脫水。得到1.15g期望化合物。
制備5.2 N’-[[[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基]氧基]-2，2-二甲基丙烷亞胺酰胺 將0.32g制備4.1得到的化合物和0.44ml三乙胺在10ml DCM中的混合物冷卻到0℃，滴加1.05g制備2.2步驟A的化合物在10ml DCM中的溶液，在TA下攪拌2小時。該反應(yīng)混合物用水洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于異丙醚中，生成的沉淀進行脫水。得到1.19g期望化合物。
6.制備式(XIV)化合物 制備6.1 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N’-羥基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧亞胺酰胺 A)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺 10g制備1.2的化合物和5ml SOCl2在100ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在60℃下加熱1小時，然后該反應(yīng)混合物進行真空濃縮。這樣得到的?；热苡?00ml DCM中，把該溶液添加到預(yù)先冷卻到-10℃的40ml 2M氨在MeOH中的溶液，攪拌一夜，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用AcOEt提取，有機相用水洗滌，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑直到體積50ml，生成的沉淀進行脫水，再用異丙醚洗滌。得到9g期望化合物。
B)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-腈 往5g上述步驟的化合物和2.2ml吡啶在100ml THF中的混合物里，添加2.25ml三氟乙酸酐，在TA下攪拌20分鐘。添加5ml水，該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相用水洗滌，再用1N HCl溶液洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，然后用庚烷/AcOEt混合物(80/20v/v)梯度洗脫。在戊烷中結(jié)晶后得到3.25g期望化合物。
C)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N’-羥基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧亞胺酰胺 1g上述步驟的化合物、0.52ml 50％羥胺水溶液和10ml乙醇的混合物加熱回流5分鐘。冷卻到TA后，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，再用乙醇、用戊烷洗滌。得到0.997g期望化合物。
7.制備式(XII)化合物 制備7.1 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N’-[(2，2-二甲基丙?；?氧基]-4-甲基-1H-吡唑-3-羧亞胺酰胺 往0.5g制備6.1的化合物和0.21ml三乙胺在10ml DCM中的混合物里，滴加0.16ml 2，2-二甲基丙酰氯，在TA下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用水洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于異醚中，添加戊烷，生成的沉淀進行脫水。得到0.56g期望化合物。
制備7.2 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N’-[(3-苯基丙?；?氧]-1H-吡唑-3-羧亞胺酰胺 往0.48g制備6.1的化合物和0.2ml三乙胺在10ml DCM中的混合物里，滴加0.19ml 3-苯基丙酰氯，在TA下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用水洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到0.64g期望化合物。
制備7.3 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N’-[[3-(2-噻吩基)丙?；鵠氧]-1H-吡唑-3-羧亞胺酰胺 往0.4g制備6.1的化合物和0.158g 3-(2-噻吩基)丙酸在10ml DCM中的混合物里，添加0.168g HOBT，然后添加0.19ml N，N’-二異丙基碳化二亞胺，在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相用10％NaHCO3溶液洗滌，再用水洗滌，再用0.5M KHSO4溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。得到0.53g期望化合物。
實施例1化合物1 2-叔丁基-5-[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑 0.43g制備3.1得到的化合物和0.07g 4-甲苯磺酸一水合物在10ml甲苯中的混合物加熱回流一夜，同時借助迪安-斯達克除去生成的水。往該反應(yīng)混合物中添加醚，有機相用NaHCO3飽和溶液洗滌，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，先用水再用醚進行洗滌。脫水液澄清后，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物和前面分離的結(jié)晶產(chǎn)物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(70/30；v/v)梯度洗脫。得到的產(chǎn)物溶于異醚中，生成的沉淀進行脫水。得到0.29g期望化合物。
實施例2化合物3 2-叔丁基-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑 0.5g制備3.3得到的化合物和0.06g 4-甲苯磺酸一水合物在15ml甲苯中的混合物加熱回流18小時，同時借助迪安-斯達克除去生成的水。該反應(yīng)混合物用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(85/15；v/v)梯度洗脫。在戊烷中結(jié)晶后得到0.31g期望化合物。
實施例3化合物10 1-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]哌啶 0.42g制備3.1得到的化合物、0.16g 4-甲苯磺酰氯和1.2ml三乙胺在10ml DCM中的混合物在氮氣氛下攪拌5天。該反應(yīng)混合物用水洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(60/40；v/v)梯度洗脫。在異醚/戊烷混合物中結(jié)晶后得到0.21g期望化合物。
實施例4化合物11 5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-胺 2.3g在制備2.2得到的化合物和0.62g溴化氰在20ml乙醇中的混合物加熱回流3小時。然后往反應(yīng)混合物中添加30ml水，接著添加0.52gNaHCO3，然后生成的沉淀進行脫水，先用水再用醚進行洗滌。在乙醇中結(jié)晶后得到1.4g期望化合物。
實施例5化合物12 N-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]乙酰胺 往0.4g化合物11在4ml吡啶中的混合物里添加0.42ml乙酸酐，然后在60℃下加熱3小時。把該反應(yīng)混合物倒入水/1N HCl混合物中，然后生成的沉淀進行脫水，再用水洗滌。將該沉淀溶于醚中，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，得到0.13g期望化合物。
實施例6化合物13 N-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺 往0.4g化合物11在4ml吡啶中的混合物里，添加0.5ml新戊酸酐，然后在60℃下加熱3小時。然后添加0.5ml新戊酸酐，混合物在120℃下加熱一夜。把該反應(yīng)混合物倒在冰上，通過添加濃HCl溶液使其酸化到pH＝1，再用醚提取，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，再用水洗滌，然后用醚洗滌。結(jié)晶產(chǎn)物溶解在DCM中，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。在異醚中結(jié)晶后得到0.37g期望化合物。
實施例7化合物14 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1，3，4-二唑 0.85g制備3.1的化合物和0.07g 4-甲苯磺酸一水合物在20ml甲苯中的混合物加熱回流一夜。同時借助迪安-斯脫克除去生成的水。冷卻到TA后，該反應(yīng)混合物用NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，然后用庚烷/AcOEt(75/25；v/v)混合物洗脫。在異醚中結(jié)晶后，然后在EtOH/戊烷混合物中再結(jié)晶，得到0.265g期望化合物。
實施例8化合物24 5-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3，4-二唑-2-胺 0.25g二氯亞甲基二甲基氯化銨在10ml DCM中的溶液在氮氣氛下冷卻到-20℃，添加0.5g在制備2.3得到的化合物，攪拌10分鐘，然后添加1ml三乙胺，該混合物攪拌一夜，同時將溫度升至TA。該反應(yīng)混合物用水洗滌，再用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(50/50；v/v)梯度洗脫。在戊烷中結(jié)晶后得到0.325g期望化合物。
實施例9化合物25 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈 0.55g在制備3.21得到的化合物和0.07g 4-甲苯磺酸一水合物在10ml甲苯中的混合物加熱回流一夜，同時借助迪安-斯脫克除去生成的水。冷卻到TA后，添加醚稀釋該反應(yīng)混合物，有機相用10％NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(70/30；v/v)梯度洗脫。在異醚中沉淀后得到0.36g期望化合物。
實施例10化合物30 5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-異丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈 0.55g制備3.26得到的化合物和0.09g 4-甲苯磺酸一水合物在15ml甲苯中的混合物加熱回流3小時。同時借助迪安-斯脫克除去生成的水。該反應(yīng)混合物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)梯度洗脫。在異醚中沉淀后得到0.37g期望化合物。
實施例11化合物39 2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(2-苯氧基乙基)-1，3，4-二唑 0.34g制備3.35得到的化合物和3ml POCl3的混合物在100℃下加熱1小時30分鐘。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物溶于10％冷NaHCO3溶液中，再用醚提取，有機相用水洗滌，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)梯度洗脫。在醚/異醚混合物中結(jié)晶后得到0.11g期望化合物。
實施例12化合物43 5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯 12.5g制備3.39得到的化合物和100ml POCl3的混合物在100℃下加熱一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物溶于100ml EtOH中，然后冷卻到0℃，生成的沉淀進行脫水，再用EtOH洗滌，再用戊烷洗滌。得到7.98g期望化合物。
實施例13化合物44 N-叔丁基-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 0.5g化合物43和5ml叔丁胺在3ml二烷中的混合物在TA下攪拌5小時，然后在60℃下加熱48小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)梯度洗脫。得到0.32g期望化合物。
實施例14化合物48 5-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯 3.7g制備3.42的化合物和25ml POCl3的混合物在100℃下加熱一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用醚提取，有機相用10％NaHCO3溶液洗滌，再用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于EtOH中，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，先用EtOH再用異醚洗滌。得到2.34g期望化合物。
實施例15化合物49 5-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-N，N-二乙基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 0.5g化合物48和0.24ml二乙胺在5ml二烷中的混合物在TA下攪拌4天。添加1ml二乙胺，加熱回流24小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)梯度洗脫。在醚中沉淀后得到0.34g期望化合物。
實施例16化合物53 5-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-硫醇 3g制備2.3的化合物、0.44g KOH顆粒和1.2ml二硫化碳在60ml EtOH中的混合物加熱回流24小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物溶于水中，添加醚，該混合物攪拌10分鐘，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，先用水再用異丙醚洗滌。得到2.99g期望化合物。
實施例17化合物54 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(異丙基硫代)-1，3，4-二唑 0.62g化合物53、0.26g K2CO3和0.18ml 2-溴丙烷在6ml DMF中的混合物在TA下攪拌一夜。再次添加0.18ml 2-溴丙烷和0.2g K2CO3，在TA下攪拌48小時。把該反應(yīng)混合物倒入50ml水中，用AcOEt提取，有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。在異醚中結(jié)晶得到0.45g期望化合物。
實施例18化合物55 2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(異丙基磺?；?-1，3，4-二唑 0.3g化合物54和0.39g 3-氯過氧苯甲酸在5ml DCM中的混合物攪拌24小時。該反應(yīng)混合物用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物溶于乙醇中，該混合物進行攪拌，生成的沉淀進行脫水，用乙醇洗滌，再用戊烷洗滌。得到0.23g期望化合物。
實施例19化合物62 2-(芐基亞磺?；?-5-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑 0.4g化合物61和0.21g 3-氯過苯甲酸在10ml DCM中的混合物在TA下攪拌1小時30分鐘。該反應(yīng)混合物用10％NaHCO3溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥，真空蒸去溶劑。殘留物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，然后再用庚烷/AcOEt混合物(70/30；v/v)梯度洗脫。在乙醇中結(jié)晶后得到0.28g期望化合物。
下表說明了一些本發(fā)明化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
表2












(a)根據(jù)實施例1描述的制備方式，由制備3得到的相應(yīng)化合物制備的化合物。
(b)根據(jù)實施例2描述的制備方式，由制備3得到的相應(yīng)化合物制備的化合物。
(c)根據(jù)實施例7描述的制備方式，由制備3得到的相應(yīng)化合物制備的化合物。
(d)根據(jù)實施例9描述的制備方式，由制備3得到的相應(yīng)化合物制備的化合物。
(e)根據(jù)實施例10描述的制備方式，由制備3得到的相應(yīng)化合物制備的化合物。
(f)根據(jù)實施例13描述的制備方式，由化合物43和相應(yīng)的胺制備的化合物。
(g)根據(jù)實施例15描述的制備方式，由化合物48和相應(yīng)的胺制備的化合物。
(h)根據(jù)實施例17描述的制備方式，由化合物53和相應(yīng)的鹵代衍生物制備的化合物。
(i)根據(jù)實施例18描述的制備方式，由相應(yīng)的硫代化合物制備的化合物。
(j)根據(jù)實施例19描述的制備方式，由相應(yīng)的硫代化合物制備的化合物。
(k)根據(jù)實施例16描述的制備方式制備的化合物。
(l)根據(jù)實施例17描述的制備方式，由化合物67和相應(yīng)的鹵代衍生物制備的化合物。
化合物31H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.42，s，9H；2.33，s，3H；7.29，d，2H；7.49，d，2H；7.60，dd，1H；7.75-7.85，m，2H. 化合物71H NMRd6-DMSOδ(ppm)2.05，qt，2H；2.34，s，3H；2.70，t，2H；2.95，t，2H；7.10-7.35，m，7H；7.40-7.85，m，5H. 化合物161H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.13，t，3H；1.41，s，9H；2.74，q，2H；7.24，d，2H；7.55-7.70，m，3H；7.76-7.86，m，2H. 化合物341H NMRd6-DMSOδ(ppm)2.32，s，3H；3.09，t，2H；3.28，t，2H；7.13-7.36，m，7H；7.50，d，2H；7.61，dd，1H；7.77，d，1H；7.82，d，1H. 化合物471H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.12，t，3H；2.75，q，2H；3.23，mt，4H；6.93，mt，2H；7.23，d，2H；7.32，mt，1H；7.52-7.67，m，3H；7.72-7.81，m，2H. 化合物561H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.00，d，6H；1.12，t，3H；2.03，spt，1H；2.73，q，2H；3.22，d，2H；7.24，d，2H；7.53-7.69，m，3H；7.73-7.85，m，2H. 化合物591H NMRd6-DMSO(250MHz)δ(ppm)0.36，mt，2H；0.58，mt，2H；1.12，t，3H；1.24，mt，1H；2.74，q，2H；3.27，d，2H；7.24，d，2H；7.53-7.69，m，3H；7.73-7.85，m，2H. 實施例20化合物70 5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-異丙基-1，2，4-二唑 1.15g制備5.1的化合物在20ml正丁醇中的混合物加熱回流一夜。冷卻到TA后，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水，再用戊烷洗滌。得到0.77g期望化合物。
下表說明了一些本發(fā)明化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
表3

(a)根據(jù)實施例20描述的制備方式制備的化合物。
化合物711H NMRd6-DMSO(250MHz)1.38，s，9H；2.35，s，3H；7.30，d，2H；7.50，d，2H；7.62，dd，1H；7.75-7.85，m，2H。
實施例21化合物72 5-(叔丁基)-3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-二唑 0.4g制備7.1的化合物在10ml正丁醇中的混合物加熱回流一夜。冷卻到TA后，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水。結(jié)晶產(chǎn)物采用硅膠色譜法進行純化，用庚烷進行洗脫，再用庚烷/AcOEt混合物(90/10；v/v)梯度洗脫。得到0.2g期望化合物。
下表說明了一些本發(fā)明化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)列在。
表4

(a)根據(jù)實施例21描述的制備方式制備的化合物。
化合物721H NMRd6-DMSO(250MHz)1.44，s，9H；2.83，s，3H；7.29，d，2H；7.49，d，2H；7.60，dd，1H；7.76，d，1H；7.81，d，1H。
在M.Rinaldi-Carmona等人描述(FEBS Letters，1994，350.，240-244)的實驗條件下，式(I)化合物具有大麻素CB1受體的良好的體外親和力(IC50≤5×10-7M)。
按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339所描述的腙甙酸鹽-環(huán)化酶抑制模型得到的結(jié)果，證明了式(I)化合物的拮抗性質(zhì)。
式(I)化合物毒性與其作為藥品的用途一致。
因此，根據(jù)它的另一個方面，本發(fā)明的目的藥品，它們含有式(I)化合物或式(I)化合物的溶劑化物或水合物。
因此，本發(fā)明化合物可用于人或動物，治療或預(yù)防有關(guān)大麻素CB1受體的疾病。
例如非限制性地，這些式(I)化合物用作向精神藥物，主要用于治療精神病學(xué)紊亂，其中包括焦慮、抑郁，體液障礙、失眠、譫妄障礙、強迫觀念障礙、一般精神病、精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力和活動過度障礙(TDAH)，以及用于治療與使用精神藥物相關(guān)的障礙，特別在濫用藥物和/或依賴藥物，其中包括酒依賴性和煙堿依賴性的情況下。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療偏頭痛、應(yīng)激、心身源疾病、驚恐發(fā)作、癲癇、運動障礙，特別地運動障礙或帕金森病、發(fā)抖和肌張力障礙的藥物。
本發(fā)明的這些式(I)化合物還可以用作治療記憶障礙、認知障礙的藥物，特別地用作治療老年性癡呆，阿爾茨海默疾病的藥物，以及用作治療注意力或驚醒癥障礙的藥物。此外，這些式(I)化合物可以用作治療缺血、顱創(chuàng)傷，治療神經(jīng)變性疾病，其中包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥、圖雷特綜合癥的神經(jīng)保護劑。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療下述疼痛的藥物神經(jīng)病疼痛、外周急性疼痛、發(fā)炎性慢性疼痛。
本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療食欲、欲望(糖、碳水化合物、麻醉藥、醇類或任何刺激欲念的物質(zhì))和/或飲食行為障礙的藥物，特別用作治療肥胖癥或善饑的藥物，以及用作治療II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病和用作治療脂肪代謝障礙、代謝綜合癥的藥物。于是，本發(fā)明的這些式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的風(fēng)險，特別是心血管風(fēng)險。此外，本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療胃-腸障礙、腹瀉障礙、潰瘍、嘔吐、膀胱和尿障礙、內(nèi)分泌腺源障礙、心血管障礙、高血壓、出血性休克、膿毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、哮喘、雷諾綜合癥、青光眼、生育力障礙、早期妊娠中斷、炎癥現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自體免疫和神經(jīng)炎癥的免疫系統(tǒng)疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、引起脫髓鞘作用的疾病、板狀硬化癥、傳染性的和病毒性的疾病，例如腦炎、腦血管意外的藥物以及用作抗癌化治、治療格-巴綜合癥和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，這些式(I)化合物非常特別地用于治療精神病障礙，特別地精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力與活動過度障礙(TDAH)；用于治療欲望和肥胖癥障礙；治療記憶、認知缺陷；用于治療酒依賴性、煙堿依賴性，即斷酒、斷煙。
根據(jù)它的一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它的溶劑化物或水合物在治療上述障礙和疾病中的用途。
根據(jù)它的另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或所述化合物的溶劑化物或水合物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
根據(jù)期望的藥物劑型和給藥方式，所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑。
除了式(I)化合物，本發(fā)明的藥物組合物可含有用于治療上述障礙和疾病的一種(或多種)其它活性組分。
因此，本發(fā)明還有一個目的是藥物組合物，它們含有一種本發(fā)明的式(I)化合物與并用的一種(或多種)選自其中一種下述治療類的活性組分 -單獨或與利尿劑并用的血管緊縮素II AT1受體拮抗藥； -單獨或與利尿劑或鈣拮抗劑并用的轉(zhuǎn)化酶抑制劑； -鈣拮抗藥； -單獨或與利尿劑或鈣拮抗劑并用的β-阻滯劑； -抗高血脂劑或抗高膽固醇血癥劑； -抗糖尿藥； -其它抗-肥胖劑； -煙堿激動劑或部分煙堿激動劑； -抗抑郁藥或抗精神病劑； -抗癌劑或抗增生劑； -阿片受體拮抗劑； 以及 -在治療酒精中毒或斷奶癥狀中有用劑； -治療骨質(zhì)疏松癥有用劑； -非-甾族或甾族消炎劑； -抗感染劑； -止痛劑。
血管緊縮素II AT1受體拮抗藥應(yīng)該理解是例如坎得沙坦西來替昔酯(坎得沙坦cilexitil)、依普羅沙坦、伊貝沙坦、氯沙坦鉀、olmésartanmédoxomil、替米沙坦、纈沙坦，這些化合物中的每種化合物本身可能與利尿劑(例如氫氯噻嗪)并用。
轉(zhuǎn)化酶抑制劑應(yīng)該理解是化合物，例如阿拉普利、苯那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、特莫普利、群多普利、佐諾普利，這些化合物中的每種化合物本身可能與利尿劑(例如氫氯噻嗪或吲達帕胺)或鈣拮抗劑(氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平或維拉帕米)并用。
鈣拮抗劑應(yīng)該理解是化合物，例如氨氯地平、aranidipine、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫、依福地平鹽酸乙醇、法舒地爾、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、鹽酸樂卡地平、馬尼地平、鹽酸米貝地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特羅地林或維拉帕米。
β-阻滯劑應(yīng)該理解是化合物，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、阿膜索咯、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布菲洛爾、丁芐腈心安、丁菲洛爾、咔唑洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、二氯苯心安、依泮洛爾、艾司洛爾、茚旦醇、柳氨芐心定、蘭地洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、甲吲哚心安、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替尼索洛爾、噻嗎洛爾、扎莫特羅、克西白洛爾。
抗高血脂劑或抗高膽固醇血癥劑應(yīng)該理解是選自如下的化合物貝特類，例如安妥明酸鋁、芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特；他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、普伐他丁、羅伐他汀、辛伐他汀，或選自下述化合物例如阿西莫司、煙酸鋁、阿扎膽醇、降膽敏、右旋甲狀腺素、美格魯托、戊四煙酯、煙氯苯丁酯、煙酸、β-谷甾醇、tiadenol。
抗糖尿藥應(yīng)該理解是屬于下述其中一類的化合物磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類、metiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、甲磺冰片脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列排特、磺丁噻二唑、糖降嘧啶、甲環(huán)己脲、二甲雙胍、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮、伏格列波糖以及胰島素與胰島素類似物。
其它抗-肥胖劑應(yīng)該理解是化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、芐非他明、茚丙胺、嗎吲哚、氯丙苯丙胺、甲基苯丙胺、D-去甲偽麻黃堿、西布曲明、脂肪酶抑制劑(奧利司他、cetilistat)、PPAR激動劑、多巴胺激動劑、瘦素受體激動劑、5-羥色胺受體抑制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、MC4受體激動劑、蛙皮素激動劑。
阿片受體拮抗劑應(yīng)該理解是化合物，例如納屈酮、納洛酮或納美芬。
在治療酒精中毒或斷奶癥狀中有用劑應(yīng)該理解是acamprosate、苯并二氮類、β-阻滯劑、可樂定、卡馬西平。
治療骨質(zhì)疏松癥有用劑應(yīng)該理解是例如雙膦酸鹽，像依替膦酸鹽、氯屈膦酸二鈉、替魯磷酸鈉、利塞膦酸鈉。
在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述式(I)有效組分，或其可能的鹽、溶劑化物或水合物與通常的藥物賦形劑混合，以單位給藥劑型為人或動物給藥，用于預(yù)防或治療上述紊亂或疾病。
適當?shù)膯挝唤o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠囊或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液；通過舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)給藥劑型，通過吸入、外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型；直腸給藥劑型和植入物。對于外敷，可以在乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中使用本發(fā)明的化合物。
作為實例，本發(fā)明化合物的片劑單位給藥劑型可以含有下述組分 本發(fā)明化合物 50.0mg 甘露醇 223.75mg 交聯(lián)羥甲纖維素鈉 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羥丙基甲基纖維素 2.25mg 硬脂酸鎂 3.0mg 用于口服，有效成分的給藥劑量可達到每kg體重每天0.01-100mg，一次或多次給藥，優(yōu)選地0.02-50mg/kg。
可能有劑量或高或低都合適的情況這樣一些劑量不超出本發(fā)明范圍。根據(jù)慣例，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物，或在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
權(quán)利要求
1.符合式(I)的化合物
式中
-RI代表選自下述的雜環(huán)基
-R1a代表
.未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基
a)一個或多個鹵素原子；
b)(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基或苯氧基；
c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基；
.非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
.-NR5R6基團；
.-NR7COR8基團；
.-COOR9基團；
.-CONR10R11基團；
.-S-R12基團；
.-S(O)mR13基團，式中m是1或2；
.-O-R14基團；
-R1b代表
.未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基
a)一個或多個鹵素原子；
b)(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基或苯氧基；
c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基；
.非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
.-NR15R16基團；
.-NR7COR8基團；
-R1c代表
.未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基
a)一個或多個鹵素原子；
b)(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基或苯氧基；
c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基；
.非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
.-NR15R16基團；
.-NR7COR8基團；
-R2代表(C1-C5)烷基或氰基；
-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R5和R6彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基；
-或者R5和R6與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基；
-R7代表氫原子或(C1-C3)烷基；
-R8代表(C1-C4)烷基；
-R9代表(C1-C4)烷基；
-R10和R11彼此獨自代表氫原子、(C1-C4)烷基或芐基；
-或者R10和R11與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基；
-R12代表氫原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基甲基、芐基或苯乙基；
-R13代表(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基甲基、芐基或苯乙基；
-R14代表(C1-C7)烷基或苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
-R15和R16彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基，
及它的水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(IA)化合物，式中RI代表下述基
并且取代基R1a、R2、R3和R4是例如權(quán)利要求1中的式(I)化合物所定義的，
及它的水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(IB)化合物，式中RI代表下述基
并且取代基R1b、R2、R3和R4是例如權(quán)利要求1中的式(I)化合物所定義的，
及它的水合物或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(IC)化合物，式中RI代表下述基
并且取代基R1c、R2、R3和R4是例如權(quán)利要求1中的式(I)化合物所定義的，
及它的水合物或溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(IC)化合物，式中
-RI代表選自下述的雜環(huán)基
-R1a代表
.甲基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、3-苯基丙基、異丁基、叔丁基、1-丙基丁基、1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基、2-苯基乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、芐基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、4-苯基丁基、2-苯氧基乙基、(2-噻吩基)甲基、2-(2-噻吩基)乙基或3-(2-噻吩基)丙基；
.環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或1-金剛基；
.3-(三氟甲基)苯基；
.氨基、二甲基氨基或哌啶-1-基；
.乙酰氨基或新戊酰氨基；
.乙氧基羰基；
.叔丁基氨基羰基、二乙基氨基羰基、芐基氨基羰基或哌啶-1-基羰基；
.巰基、異丙基硫代、異丁基硫代、(1-乙基丙基)硫代、(環(huán)丙基甲基)硫代、芐基硫代或2-苯基乙基硫代；
.芐基亞磺?；?2-苯基乙基)亞磺酰基、異丙基磺?；?、(1-乙基丙基)磺?；?、(環(huán)丙基甲基)磺酰基、芐基磺酰或(2-苯基乙基)磺酰；
-R1b代表
.異丙基或叔丁基；
-R1c代表
.叔丁基、2-苯基乙基或2-(2-噻吩基)乙基；
-R2代表甲基、乙基或氰基；
-R3代表4-溴苯基或4-氯苯基；
-R4代表2-氯苯基或2，4-二氯苯基；
及它的水合物或溶劑化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中
-RI代表下述基
-R1a代表
.甲基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、3-苯基丙基、異丁基、叔丁基、1-丙基丁基、1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基、2-苯基乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、芐基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、4-苯基丁基、2-苯氧基乙基、(2-噻吩基)甲基、2-(2-噻吩基)乙基或3-(2-噻吩基)丙基；
.環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或1-金剛基；
.3-(三氟甲基)苯基；
.氨基、二甲基氨基或哌啶-1-基；
.乙酰氨基或新戊酰氨基；
.乙氧基羰基；
.叔丁基氨基羰基、二乙基氨基羰基、芐基氨基羰基或哌啶-1-基羰基；
.巰基、異丙基硫代、異丁基硫代、(1-乙基丙基)硫代、(環(huán)丙基甲基)硫代、芐基硫代或2-苯基乙基硫代；
.芐基亞磺?；?、(2-苯基乙基)亞磺?；?、異丙基磺酰基、(1-乙基丙基)磺?；?、(環(huán)丙基甲基)磺?；?、芐基磺?；?2-苯基乙基)磺酰；
-R2代表甲基、乙基或氰基；
-R3代表4-溴苯基或4-氯苯基；
-R4代表2-氯苯基或2，4-二氯苯基；
及它的水合物或溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中
-RI代表基
-R1b代表
.異丙基或叔丁基；
-R2代表甲基；
-R3代表4-氯苯基；
-R4代表2，4-二氯苯基；
及它的水合物或溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中
-RI代表基
-R1c代表
.叔丁基、2-苯基乙基或2-(2-噻吩基)乙基；
-R2代表甲基；
-R3代表4-氯苯基；
-R4代表2，4-二氯苯基；
及它的水合物或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要1所述的式(I)化合物選自
2-(叔丁基)-5-[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑；
2-[1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-異丙基-1，3，4-二唑；
2-(叔丁基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-異丙基-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-異丁基-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(1-乙基丙基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-環(huán)己基-1，3，4-二唑；
2-(1-金剛基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑；
1-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]哌啶；
5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-胺；
N-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]乙酰胺；
N-[5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3，4-二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-異丙基-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(叔丁基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(1-丙基丁基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(1，1-二甲基丙基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-環(huán)丙基-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-環(huán)丁基-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3，4-二唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-異丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
3-(5-(叔丁基)-1，3，4-二唑-2-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-腈；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-[5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]-1H-吡唑-4-腈；
5-(4-氯苯基)-3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-腈；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-異丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
5-(4-溴苯基)-3-(5-(叔丁基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-腈；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(5-(3-苯基丙基)-1，3，4-二唑-2-基]-1H-吡唑-4-腈；
2-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-(異丁基硫代)-1，3，4-二唑；
2-[5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5-[(環(huán)丙基甲基)硫代]-1，3，4-二唑；
5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-異丙基-1，2，4-二唑；
3-(叔丁基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-二唑；
5-(叔丁基)-3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，2，4-二唑；
3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1，2，4-二唑；
3-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，2，4-二唑；
及它們的水合物或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，式中
其特征在于讓下式化合物進行成環(huán)
式中R1a、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，式中
其特征在于讓下式化合物進行成環(huán)
式中R1b、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，式中
其特征在于讓下式化合物進行成環(huán)
式中R1c、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義的。
13.下式化合物
式中
-R1a代表
.未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基
a)一個或多個鹵素原子；
b)(C1-C4)烷氧基或苯氧基；
c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基；
.非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
.-NR5R6基團；
.-COOR9基團；
-R2代表(C1-C5)烷基、氰基；
-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R5和R6彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基；
-或者R5和R6與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成選自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉的雜環(huán)基；
-R9代表(C1-C4)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基。
14.下式化合物
式中
-R1b代表
.未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基
a)一個或多個鹵素原子；
b)(C1-C4)烷氧基或苯氧基；
c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基；
.非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代-次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
.-NR15R16基團；
-R2代表(C1-C5)烷基或氰基；
-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R15和R16彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基。
15.下式化合物
式中
-R1c代表
.未被取代或被下述基團取代的(C1-C7)烷基
a)一個或多個鹵素原子；
b)(C1-C4)烷氧基或苯氧基；
c)苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
d)選自噻吩基、吡咯基、咪唑基、呋喃基或吡唑基的芳族雜環(huán)基；
.非芳族C3-C12碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
.NR15R16基團；
-R2代表(C1-C5)烷基或氰基；
-R3代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、雙-或三取代，該取代基獨自選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或S(O)nAlk基團；
-R15和R16彼此獨自代表氫原子或(C1-C4)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基。
16.藥品，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
17.藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或該化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
18.權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，在制備用于治療和預(yù)防食欲障礙、胃腸道紊亂、發(fā)炎現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、酒依賴性、煙堿依賴性的藥品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的目的是符合式(I)的化合物，式中RI代表選自式中的雜環(huán)基，R2代表(C1-C5)烷基或氰基；R3代表未取代的苯基或取代苯基；R4代表未取代的苯基或取代苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。
文檔編號A61K31/4155GK101119990SQ200680004984
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日
發(fā)明者F·巴思, C·康吉, P·古勒, M·里納爾迪-卡莫納, D·范布羅克 申請人:賽諾菲—安萬特