專利名稱：：用于加壓計(jì)量吸入器的包含螯合劑的藥物氣霧制劑的制作方法用于加壓計(jì)量吸入器的包含螯合劑的藥物氣霧制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物溶液制劑，其與適合氣霧劑給藥的加壓計(jì)量吸入器(MDIs)—起使用。特別地，本發(fā)明涉及與加壓計(jì)量吸入器(MDIs)—起使用的溶液，該吸入器適合用于包含活性成分的氣霧劑給藥，其中活性成分對化學(xué)降解敏感，選自20-酮甾類和喹啉酮衍生物，通過存在螯合劑而使該活性成分穩(wěn)定。發(fā)明背景加壓計(jì)量吸入器是公知的用于通過吸入向呼吸道施用藥品的裝置。通常通過吸入遞送的藥物包括支氣管擴(kuò)張劑例如P廣激動劑和抗膽堿能藥，皮質(zhì)激素、抗白三烯藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥和其他可以有效通過吸入施用的物質(zhì)，因此增強(qiáng)了治療的效力并減少了副作用。MDIs使用拋射劑將包含藥品的微滴作為氣霧劑排出到呼吸道中。由于已知卣代拋射劑例如含氯氟烴一通常稱作氟利昂或CFCs會破壞臭氧層而被禁止，HFAs，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)是公認(rèn)的最好的非-CFC類拋射劑的候選者，已經(jīng)公開了很多使用這種HFA拋射劑系統(tǒng)的醫(yī)藥氣霧制刑。經(jīng)MDIs氣霧施用的制劑可以是溶液或混懸液。溶液制劑的優(yōu)點(diǎn)在于均勻，因?yàn)榛钚猿煞趾唾x形劑完全溶解在拋射劑載體或其與適當(dāng)共溶劑例如乙醇的混合物中。溶液制劑也解決了與混懸液制劑有關(guān)的物理穩(wěn)定性問題，可以保證以更均勻一致的劑量施用。近來已經(jīng)將很多種類的活性成分重新配制成非CFC氟代烴類(HFC)拋射劑和乙醇的溶液。但是，應(yīng)當(dāng)注意的是，由于HFA類拋射劑較高的極性(特別是HFA134a具有的介電常數(shù)D>9.5,而CFC載體D<2.3)，在這種類型的制劑中，活性成分可能會有化學(xué)穩(wěn)定性的問題并在貯存期間降解。當(dāng)將化合物溶解在制劑中時(shí)，化學(xué)降解是特別成問題的。活性成分的化學(xué)降解可以通過很多機(jī)制來發(fā)生，最顯著的是通過氧分子，在重金屬離子例如鋁、三價(jià)鐵或銅離子催化下的氧化降解，和pH依賴性的水解或酯化現(xiàn)象。結(jié)果，增強(qiáng)活性成分的穩(wěn)定性的嘗試已經(jīng)致力于在氣霧制劑中降低pH和使重金屬離子的量最小。對于降低pH，W094/13262提示了使用酸作為穩(wěn)定劑來減少溶液制劑中存在的活性成分與共溶劑和/或水之間的相互作用。大多數(shù)例子涉及一種抗膽堿能藥一異丙托溴銨，所存在的一個(gè)例子是p2-激動劑，即非諾特羅。在該申請中使用有機(jī)和無機(jī)酸沒有差別，優(yōu)選是有機(jī)酸。在該申請人的WO01/894S0中，報(bào)道了通過不同量的HC11.OM或0.08M穩(wěn)定HFA134a溶液制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，其中該溶液制劑包含p2腎上腺素能激動劑，特別是福莫特羅和鹽酸8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮(TA2005)。提到了磷酸但沒有舉例說明。在一個(gè)共待決的申請中，該申請人指出，用高濃縮的磷酸可以更好地穩(wěn)定TA2005(EP申請n。04011424.1)。在W02003/087097中，描述了一種不含拋射劑的可吸入溶液或混懸液，包含P廣激動劑和抗膽堿能藥的組合。使用有機(jī)酸和無機(jī)酸來調(diào)節(jié)pH。特別適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。根據(jù)該文獻(xiàn)，特別優(yōu)選使用鹽酸來調(diào)節(jié)pH。在WO2004/004704中描述了類似的制劑，涉及不含拋射劑的可吸入的溶液或混懸液，包含抗膽堿能藥和PDE-IV抑制劑的組合。為了使重金屬離子最小化，W000/78286C286)和W000/30608('608)建議使用具有惰性內(nèi)表面的氣霧劑容器。W096/40042披露了，在中性或堿性溶液中的曲安萘德水性制劑會在痕量級金屬離子，特別是銅的催化下氧化降解，并建議使用EDTA作為螯合劑和/或調(diào)節(jié)pH。在恒定pH和離子強(qiáng)度時(shí)，水溶液中曲安萘德的消失率顯示了對緩沖液濃度的依賴性。甚至非常低水平的EDTA就對降解具有很強(qiáng)的抑制作用。在W095/17195中公開了在HFC/HFA拋射劑中的氟尼縮松的溶液制劑，它指出，通過使用添加劑例如水、三油酸山梨坦和西吡氯銨可以增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)某些容器例如玻璃或涂敷樹脂的鋁增強(qiáng)了化學(xué)穩(wěn)定性和/或使氟尼縮松向容器壁上的吸收最小。本發(fā)明涉及改善在氣霧制劑中會氧化降解的活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性，其中該活性成分選自20-酮甾類和喹啉酮衍生物，該氣霧制劑包含液化HFA拋射劑和選自藥學(xué)可接受的醇的共溶劑。實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，包括加入選自磷酸和硫酸的螯合劑。螯合劑穩(wěn)定了在溶液中以痕量存在的處于較不活潑，態(tài)的金屬離子，因此使得它們難以有效地作為疏質(zhì)子HFA拋射劑/共溶劑系統(tǒng)(如本發(fā)明的制劑中那樣)中氧化反應(yīng)的催化劑。優(yōu)選的無機(jī)酸是高濃縮的。由于本發(fā)明的氣霧制劑可以包含超過一種的活性成分，它們可以以兩種不同的機(jī)制降解氧化反應(yīng)和水解或酯化，因此在該制劑中使用可以作為pH調(diào)節(jié)劑和螯合劑的添加劑是有利的。申請人發(fā)現(xiàn)，盡管通過兩種作用機(jī)制發(fā)揮作用，但無機(jī)酸在用于HFA拋射劑/共溶劑系統(tǒng)特別是HFA拋射劑/乙醇系統(tǒng)時(shí)是安全的，優(yōu)選在室溫下，可以制備具有藥學(xué)可接受的貯存期限的穩(wěn)定的制劑。發(fā)明簡述因此，本發(fā)明提供一種氣霧制劑，其包含至少一種選自20-酮甾類和喹啉酮衍生物的活性成分，液化的HFA拋射劑、選自藥學(xué)可接受的醇的共溶劑和選自磷酸和硫酸的螯合劑，其中改善了活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性。優(yōu)選無機(jī)酸是高濃縮的。優(yōu)選20-酮甾類選自布地奈德、氟尼縮松、曲安萘德、地塞米松和倍他米松17戊酸酯。由于在另一個(gè)發(fā)明中，本申請人已經(jīng)公開和要求保護(hù)特定濃度的特定量的磷酸作為pH調(diào)節(jié)劑在包含8-羥基-5-[(lR)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮及其鹽酸鹽的氣霧劑溶液制劑中的應(yīng)用，因此本發(fā)明排除了所述化合物與磷酸的組合。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物組合物，包含至少一種在液化HFA拋射劑、選自藥學(xué)可接受的醇的共溶劑和作為螯合劑的特定量的添加劑的溶液中的活性成分。優(yōu)選該制劑是活性成分完全溶解于其中的溶液。但是在組合的情況中，兩種活性成分中的一種可以混懸狀態(tài)存在。共溶劑通常是醇，優(yōu)選乙醇?；钚猿煞挚梢允侨我饣衔?，只要其適合從MDI氣霧施用，可溶于HFA拋射劑/共溶劑系統(tǒng)，特征性地在HFA拋射劑/共溶劑系統(tǒng)顯示顯著的降解或分解即可。活性成分是或包括至少一種化合物，該化合物包含對化學(xué)降解特別是氧化降解敏感的基團(tuán)或殘基或原子團(tuán)或側(cè)鏈。所述基團(tuán)或殘基或原子團(tuán)或側(cè)鏈可以包含或由環(huán)氧、酸性、醛、醇、氨合醇基團(tuán)或雙鍵，特別是共軛雙鍵組成。該活性成分可以進(jìn)一步包含會發(fā)生可以促進(jìn)水解和酯化的分解和/或降解的活性成分，其中反應(yīng)典型地是pH依賴性的。本發(fā)明第一類代表性的化合物是甾類，特別是糖皮質(zhì)激素，尤其是一些20-酮甾類。事實(shí)上，已經(jīng)報(bào)道了，當(dāng)與金屬容器，特別是在容器內(nèi)表面形成的金屬氧化物，例如Ah03層接觸時(shí)，會增強(qiáng)甾類，特別是具有C-20酮和在C-H位或C-H位具有OH基團(tuán)或兩者兼是的甾類的化學(xué)降解。在WO0078286中顯示了大量的天然和合成的20-酮甾類的典型母核結(jié)構(gòu)特別地，優(yōu)選的20-酮甾類是布地奈德、氟尼縮松、曲安萘德、地塞米松和倍他米松17戊酸酯，它們都是在C-21位具有0H基。其他種類的甾類諸如環(huán)索奈德也可以從本發(fā)明的制劑中獲得益處。本發(fā)明第二類代表性的化合物是苯基烷基氨基P2腎上腺素能激動劑，選自具有下列通式的喹啉酮衍生物其中R,是曱基，R2是氫，或者Ri和R2形成亞甲基橋-(CH丄-,其中n是l或2，R3、R4、Rs和Re分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈烷基、被一個(gè)或多個(gè)卣素原子和/或輕基取代的直鏈或支鏈C「C,烷基、鹵素、直鏈或支鏈d-C4烷氧基，R7是氫、羥基、直鏈或支鏈C「C4烷基、直鏈或支鏈d-C,烷氧基和IU和IU獨(dú)立地是氯、d-C4烷基或一起形成亞乙烯基(-CH-CH-)或亞乙基(-CH2CH廣)，及Ri是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R"R"IU是氫，R;是羥基并且n-l(福莫特羅)，和R!是甲基，R^是甲氧基，R2、R3、R5、Re是氫，R是羥基，R8和R9—起形成次亞乙烯基(-CH-CH-)并且n-l，即8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-奮啉酮，其鹽酸鹽也被報(bào)道為試驗(yàn)編碼TA2005和CHF4226。來自上述類型的化合物的活性成分可以單獨(dú)使用，互相聯(lián)合使用和/或與其他種類的化合物例如抗毒萆堿季銨類化合物如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨及類似的化合物聯(lián)合使用。由于本發(fā)明的氣霧制劑可以包含超過一種的活性成分，它們可以是通過兩種不同機(jī)制降解，即氧化反應(yīng)和水解或酯化，因此特別優(yōu)選該制劑中存在的添加劑可以作為pH調(diào)節(jié)劑和螯合劑來穩(wěn)定活性成分。所述添加劑是選自磷酸和石克酸的無機(jī)酸。這些酸完成螯合金屬離子，以抑制對氧化反應(yīng)的催化作用和以需要的范圍調(diào)節(jié)表觀pH的聯(lián)合作用。為了本發(fā)明的目的，優(yōu)選是磷酸，也稱正磷酸、偏磷酸和白磷酸。雖然前面提及了磷酸和硫酸是可以在涉及基于HFA拋射劑的氣霧制劑中使用的無機(jī)酸以調(diào)節(jié)pH，但現(xiàn)有技術(shù)沒有任何例子公開了它們可以在HFA拋射劑/共溶劑系統(tǒng)中作為螯合劑以穩(wěn)定20-酮甾類和壹啉酮4汙生物。在另一個(gè)發(fā)明中，本申請人已經(jīng)公開和要求保護(hù)特定濃度的特定量的磷酸作為pH調(diào)節(jié)劑在包含8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-壹啉酮及其鹽酸鹽的氣霧劑溶液制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明排除了8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-奮啉酮與磷酸的組合。磷酸的濃度優(yōu)選等于或高于約IOM，優(yōu)選高于約12M，特別是約15M。在一個(gè)實(shí)施例中，使用的是85%，即15.2M的磷酸。特別地，優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的磷酸的量等于0.0004到0.040。/。w/w的15M磷酸，優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的磷酸的量等于0.0Q08到0.020%w/w的15M磷酸，更優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的磷酸的量等于0.001到0.010%w/w的15M磷酸，仍然更優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的磷酸的量等于0.002到0.0075%w/w的15M磷酸。至于所關(guān)注的硫酸，優(yōu)選使用0.075M的疏酸。特別地，優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的硫酸的量等于0.0005到0.02%w/w的0.075M硫酸，優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的石危酸的量等于0.001到0.0P/。w/w的0.075M硫酸，更優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的硫酸的量等于0.001到0.0072%w/w的0.075M硫酸，仍然更優(yōu)選基于組合物的總重量，加入的硫酸的量等于0.002到0.0054%w/w的0.075M硫酸可使用不是15M的高濃縮磷酸或不是0.075M的硫酸。在該情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)本申請的內(nèi)容確定正確的百分含量。制劑的pH，更恰當(dāng)?shù)亩x是"表觀"pH優(yōu)選在2.5到5.5之間。使用性質(zhì)"表觀"描述pH實(shí)際上是其中水占優(yōu)勢組分(摩爾分?jǐn)?shù)>0.95)的水性液體的特征。在相對疏質(zhì)子的溶劑例如在這些研究中使用的HFA-乙醇栽體中，質(zhì)子是非水合的；它們的活性系數(shù)與在水性溶液中顯著不同。盡管對EMF適用的能斯特方程和pH-酸度計(jì)玻璃電極系統(tǒng)將會根據(jù)質(zhì)子濃度和載體極性產(chǎn)生可變的毫伏輸出，但"pH"酸度計(jì)的讀數(shù)并不是真正的pH值。酸度計(jì)的讀數(shù)代表的是表觀pH或酸度函數(shù)(pHO。酸對于活性化合物的溶液的酸度函數(shù)(pH'或表觀pH)的作用可以在商業(yè)可用的模型載體系統(tǒng)(HFA43-10MEE,VertrelXF，Dupont)中，根據(jù)申請人發(fā)展出的和如EP1157689所述的方法來確定。達(dá)到所需的表觀pH而加入的酸的量可以在先前報(bào)道的模型載體中預(yù)確定。本發(fā)明的制劑優(yōu)選包含在罐中，該罐具有由不銹鋼、陽極電鍍鋁或襯有惰性有機(jī)涂層的部分或全部的內(nèi)表面。優(yōu)選的涂層的例子是環(huán)氧-酚樹脂、全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯例如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯與聚醚砜的混合物。其他適當(dāng)?shù)耐繉涌梢允蔷埘０?、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚苯硫醚或它們的組合。最優(yōu)選的涂層是全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯例如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯和氟化-乙烯-丙烯-聚醚砜的共聚物。氟碳聚合物是以商標(biāo)例如TefIon出售。為了進(jìn)一步改善穩(wěn)定性，可以使用具有內(nèi)鑲邊并優(yōu)選具有一部分或完全的外鑲邊的罐?？梢酝ㄟ^計(jì)量閥來啟動制劑，其中該計(jì)量閥能夠遞送50m1到100jn1的體積。氟化烴拋射劑優(yōu)選自HFA134a、HFA227及其混合物。本發(fā)明的藥物制劑可以進(jìn)一步包含賦形劑，特別是低揮發(fā)性組分，以在吸入器啟動時(shí)增加總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑(匪AD)。但是，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，避免向制劑中加入其他組分。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的方面，提供一種用本發(fā)明的組合物填充氣霧劑吸入器的方法，該方法包括(a)向任選包含其他活性成分或賦形劑或適當(dāng)量的低揮發(fā)性組分的一種或多種共溶劑中加入一種或多種活性成分；(b)用所述溶液填充該裝置；(c)加入預(yù)定量的磷酸或硫酸；(d)加入包含氟化烴(HFA)的拋射劑；和(e)巻邊以配置閥門并充氣。在下文描述示例性的實(shí)施方案的過程中本發(fā)明的其他特征將會變得顯而易見，該實(shí)施方案是用于解釋本發(fā)明，而不是打算對其進(jìn)行限制。在20-酮甾類布地奈德的溶液制劑中試驗(yàn)了磷酸的穩(wěn)定作用。結(jié)果表明少量的85%(15.2M)磷酸(O.00074到0.0015%w/w)減少了主要的氧化降解產(chǎn)物21-醛的產(chǎn)生。進(jìn)一步的，量范圍為0.0031到0.0063°/。w/w的15.2M磷酸穩(wěn)定了布地奈德和TA2005聯(lián)合作為活性成分的制劑。也證明了，通過以0.0018到0.0054%w/w的濃度存在的0.075M硫酸改善了喹啉酮衍生物TA2005的化學(xué)穩(wěn)定性。在下面的實(shí)施例和本說明書全文中，除非另有說明，所有的份數(shù)和百分比都是指重量，所有的溫度都是攝氏度，在25X:和60%相對濕度下，在6個(gè)月后，優(yōu)選在12個(gè)月后，根據(jù)本發(fā)明在加壓計(jì)量吸入器中的一種或多種活性成分的百分回收率等于或大于95%。實(shí)施例1制備每次啟動遞送標(biāo)稱計(jì)量200ng布地奈德的制劑，并填充到配有計(jì)量閥的陽極電鍍鋁的罐中，其中該計(jì)量閥具有50jjl的計(jì)量室。進(jìn)行穩(wěn)定性研究，包括在40n和75%相對濕度下將制劑貯存在直立(Up)和倒轉(zhuǎn)(Inv)罐中。在這些條件下貯存3個(gè)月后，活性成分的百分回收率非常良好。同時(shí)，加入少量的磷酸可以減少主要的氧化降解產(chǎn)物，即降低布地奈德制劑中21-醛的含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例2用下列成分制備含8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-曱氧基苯基)-l-曱基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA2005)的制劑，以每次啟動遞送標(biāo)稱計(jì)量lng的活性成分<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將該制劑(120次啟動/罐，可以多啟動30次)填充到鋁罐中，該鋁罐具有Teflon包被的內(nèi)表面，并配有具有63jj1計(jì)量室的計(jì)量閥。通過在40X:下將制劑貯存于直立罐中進(jìn)行穩(wěn)定性研究。下面報(bào)告了在這些條件下貯存1個(gè)月后活性成分的百分回收率:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明的無機(jī)酸對于改善20-酮齒類布地奈德和壹啉酮衍生物TA2005的化學(xué)穩(wěn)定性是有效的。實(shí)施例3配制三個(gè)批次的HFA拋射劑/乙醇溶液，聯(lián)合使用約0.30mgTA2005和約30mg布地奈德("Bud"),改變磷酸(15M)和水的量。將該制劑裝入到包被Tef1on的鋁罐中，該鋁罐配有卣素丁基或丁基橡膠(丁基)閥。將該罐倒轉(zhuǎn)貯存于25^和60%相對濕度下長達(dá)12個(gè)月。在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。下表報(bào)告了更詳細(xì)的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>TA2005降解產(chǎn)物的總百分比結(jié)果在12到2%之間。布地奈德降解產(chǎn)物的總百分比結(jié)果在0.64到1.7%之間。顯然，可以根據(jù)上述的教導(dǎo)對本發(fā)明進(jìn)行各種修飾和變更是可能的。因此，可以理解，在附屬的權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以上述特定描述以外的方式實(shí)施。上述提到的所有專利和其他參考文獻(xiàn)都通過參考完整地引入本文，就像是將它們詳盡地列出一樣。權(quán)利要求1.一種氣霧制劑，其包含至少一種選自20-酮甾類和喹啉酮衍生物的活性成分、液化的HFA拋射劑、選自藥學(xué)可接受的醇的共溶劑和選自磷酸和硫酸的螯合劑，其中改善了活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性，條件是當(dāng)活性成分是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮或其鹽酸鹽(TA2005)時(shí)，螯合劑不是磷酸。2.根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中所述液化的HFA拋射劑選自至少以下一種HFA134a、HFA227及其混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中所述共溶劑是乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一的制劑，其中基于制劑的總重量，所述磷酸的量等于0.0004到0.040%w/w的15M磚酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一的制劑，其中基于制劑的總重量，所述石克酸的量等于0.0005到0.02%w/w的0.075M石克酸。6.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中基于制劑的總重量，所述磷酸的量等于O.0008到0.020%w/w的15M磷酸。7.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中基于制劑的總重量，所述硫酸的量等于O.OOl到0.01%w/w的0.075M硫酸。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一的制劑，其具有的表觀pH在2.5到5.5之間。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的制劑，其中所述共溶劑的量是6°/。到30%w/v。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一的制劑，其中所述共溶劑的量是6%到25%w/v。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一的制劑，其中所述制劑是活性成分完全溶解于其中的溶液形式。12.根振權(quán)利要求1-10任一的制劑，其中一種活性成分在混懸液中。13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中20-酮齒類選自布地奈德、氟尼縮松、曲安萘德、地塞米松和倍他米松17戊酸酯。14.根據(jù)權(quán)利妻求13的制劑，其中20-酮甾類是布地奈德。15.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中喹啉酮衍生物是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(lH)-喹啉酮鹽酸鹽(TA2005)。16.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，其中活性成分是布地奈德和8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(IR)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(lH)-喹啉酮鹽酸鹽(TA2005)的組合。17.選自磷酸和硫酸的螯合劑在如前述任一權(quán)利要求的制劑中改善活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性的應(yīng)用。18.—種加壓計(jì)量吸入器，其包含根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的加壓計(jì)量吸入器，其中其部分或全部內(nèi)金屬表面是不銹鋼、陽極電鍍鋁或襯有惰性有機(jī)涂層。20.根據(jù)權(quán)利要求19的加壓計(jì)量吸入器，其中其襯有的惰性有才幾涂層選自環(huán)氧-酚樹脂、全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯、聚醚砜、氟化-乙烯-丙烯與聚醚砜的混合物，及它們的混合物。21.根據(jù)權(quán)利要求19和20任一的加壓計(jì)量吸入器，其中在6個(gè)月，優(yōu)選在12個(gè)月后活性成分的百分回收率等于或大于95%。22.—種填充氣霧劑吸入器的方法，該方法包括(a)向一種或多種共溶劑中加入一種或多種活性成分；(b)用所述溶液填充該裝置；(c)加入預(yù)定量的螯合劑，特別是無機(jī)酸，優(yōu)選選自磷酸或硫酸；(d)向所述溶液中加入包含氟化烴(HFA)的拋射劑；和(e)巻邊以配置閥門并充氣，其中基于最終溶液的總重量，所述磷酸的量等于0.0004到0.040°/。w/w，優(yōu)選0.0008到0.020%w/w，更優(yōu)選0.001到0.010%w/w的15M磷酸，或基于組合物的總重量，所述硫酸的量等于0.0005到0.02%w/w,優(yōu)選0.001到0.01%w/w，更優(yōu)選0.001到0.0072%w/w，甚至更優(yōu)選0.002到0.0054%w/w的0.075M硫酸。全文摘要用于氣霧劑吸入器的氣霧劑溶液制劑，包含至少一種選自20-酮甾類和喹啉酮衍生物的活性成分，包含氟化烴的拋射劑和共溶劑，通過加入特定量的螯合劑將其穩(wěn)定化。文檔編號A61K31/58GK101119706SQ200680004725公開日2008年2月6日申請日期2006年2月13日優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日發(fā)明者B·J·米金,D·A·劉易斯,F·皮維蒂,M·戴爾卡內(nèi)爾申請人:奇斯藥制品公司