專利名稱：：包含非諾貝特和HMG-CoA還原酶抑制劑的固定劑量組合的穩(wěn)定藥物組合物的制作方法包含非諾貝特和HMG-CoA還原酶抑制劑的固定劑量組合的穩(wěn)定藥物組合物本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物組合物，其包含至少兩種活性藥物成分，即作為第一種成分的非諾貝特和作為第二種成分的HMGCoA還原酶抑制劑或其衍生物。更具體的說，本發(fā)明涉及供口服給藥的單個固體劑型，其包含在分開的實體中存在的活性物質(zhì)固體非諾貝特組合物和固體HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，優(yōu)選地他汀類化合物組合物。
背景技術(shù)：
：臨床指南表明不僅用貝特類治療而且用例如非諾貝特和他汀類化合物聯(lián)合治療應(yīng)當(dāng)都是處理膽固醇和脂的最有效方法。事實上，用非諾貝特的治療常常與他汀類化合物一起開處方，因為由于其降低甘油三酯和增加HDL-C的效果臨床醫(yī)師似乎喜歡使用例如非諾貝特，同時他汀類化合物由于其降低LDL-C和提高HDL-C的積極效果而被使用。然而，目前這樣的聯(lián)合治療只能通過使用兩個單獨的產(chǎn)品來實現(xiàn)，那就是患者需要服用例如一種非諾貝特片劑或膠嚢，同時服用另一種含有他汀類化合物的片劑或膠嚢。非諾貝特的化學(xué)名為2-[4-(4-氯苯曱?；鵠-2-曱基-丙酸，l-曱基乙基酯。非諾貝酸在所治療的患者中引起總膽固醇(total-C)、LDL-C、載脂蛋白B、總甘油三酯、和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的減少。此外，用非諾貝特治療引起高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白apoAI和apoAII增加。非諾貝特作為有效的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，提供獨一無二的和超過貝特類家族藥品中現(xiàn)有產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢。非諾貝特引起高甘油三酯血癥患者的血漿甘油三酯水平以及高膽固醇血癥和混合性血脂障礙的患者的血漿膽固醇和LDL-C實質(zhì)性的減少。他汀類藥物為HMGCoA還原酶抑制劑。有用的他汀類藥物包括洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。的組合。然而，已知某些他汀類藥物在受到不利的物理和/或化學(xué)條件時易于降解和/或氧化。并且，最佳化組合的藥品可要求每個活性物質(zhì)有不同的釋放性能。因此，對下列技術(shù)的需要尚未得到滿足包含非諾貝特和他汀類的化合物組合的單個劑型，其中所有的活性藥物保持穩(wěn)定，并且其中活性物質(zhì)以提供最大生物利用度和/或最大治療學(xué)的或藥理學(xué)的應(yīng)答的制劑提供。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了包含非諾貝特和HMG-CoA還原酶抑制劑的固定劑量的藥物組合產(chǎn)物可有利地被制成一個單個固體劑型，在其所采取的方式中兩種活性藥物在分開的實體中存在。因此，可有效地阻止活性物質(zhì)發(fā)生藥物間相互作用；可彼此獨立地以不同釋放形式(即以立即釋放、延遲釋放或控制釋放組合物)提供活性物質(zhì)；并且由于優(yōu)化制劑各個活性物質(zhì)的物理和/或化學(xué)條件的可能性使組合藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性可以達到最大。因此，在第一方面本發(fā)明涉及供口服給藥的藥物組合物，其包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性物質(zhì)的第二種固體藥物組合物，其中第一種和第二種藥物組合物以分開的實體存在于一個單個的固體劑型中。在第二方面，本發(fā)明涉及，用于治療患有動脈粥樣硬化、高脂血癥、和/或高膽固醇血癥的患者的藥物組合物。在第三方面，本發(fā)明涉及以固體口服劑型(例如多層片)制備本發(fā)明藥物組合物的方法。在另外方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明藥物組合物的單個固體劑型。發(fā)明詳述定乂本文所用的術(shù)語"活性物質(zhì)"、"活性藥物"、"活性成分"或"活性藥物成分"是指旨在在診斷、治愈、緩和、治療、或預(yù)防疾病中提供藥理學(xué)活性或其它直接效應(yīng)或影響人類和其它動物軀體的結(jié)構(gòu)或任何功能的任何成分。該術(shù)語包括可以在制備藥品中經(jīng)歷化學(xué)變化的和以被修飾形式存在于藥品中旨在提供指定活性或效果的那些成分。本文所用的術(shù)語"賦形劑"表示藥物產(chǎn)品中沒有藥理學(xué)作用的任何溶劑或栽體。例如，水是利多卡因的賦形劑(vehicle)而丙二醇是許多抗生素的賦形劑。在本文中，術(shù)語"固體分散體"表示藥物或活性成分或物質(zhì)在固體狀態(tài)下以微粒水平分散在惰性賦形劑、載體、稀釋劑或基質(zhì)中，即通常的小微粒分散。在本文中，術(shù)語"固溶體"表示藥物或活性成分或物質(zhì)在以分子水平溶解在固體狀態(tài)的惰性賦形劑、載體、稀釋劑或基質(zhì)中。本文所用的術(shù)語"類似物"表示在結(jié)構(gòu)上彼此相似的化合物。術(shù)語"藥物"是指預(yù)期用于診斷、治愈、緩和、治療、或預(yù)防人類和其它動物疾病的化合物。在本文中，術(shù)語"劑型"是指給患者遞送藥物的形式。它可以是胃腸外的、局部的、片劑、口服(液體或溶解的粉末)、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮的等。本文所用的術(shù)語"生物利用度"是表示藥物或其它物質(zhì)在施用后可被靶組織利用的程度。在本文中，術(shù)語"適當(dāng)?shù)纳锢枚?目的中的該活性物質(zhì)后所獲得的生物利用度高；或者與施用商業(yè)上可得到的含有同樣量的同樣活性物質(zhì)的產(chǎn)品后所獲得的生物利用度相比時該生物利用度是至少一樣的或提高的。特別地，期望獲得該活性化合物更快和更大和/或更完全的吸收，從而提供給藥劑量的減少或每日給藥次數(shù)的減少。此外，本發(fā)明藥物組合物也可以減少或取消與劑型(尤其相關(guān)于包含在本發(fā)明組合物中的一種或多種活性物質(zhì)即非諾貝特)同時服用食物的需求，從而使患者在服用藥物時有更多自由度。在本文中，術(shù)語"藥"表示用于治療疾病、損傷或疼痛的化合物。藥(Medicine)指定為"預(yù)防性的"，亦即保持健康方面，和"治療性的"，亦即恢復(fù)健康方面。在本文中，術(shù)語"控制釋放"和"改性釋放"旨在等同于這樣的術(shù)語，其涵蓋非諾貝特或他汀類化合物從本發(fā)明組合物的任何類型的釋放，在給受治療者施用后其可適當(dāng)?shù)孬@得特定的治療或預(yù)防反應(yīng)。本領(lǐng)域的沖支術(shù)人員知道控制釋方文/改性釋》文(modifiedrelease)如何不同于普通片劑或膠嚢的釋放。術(shù)語"以控制方式釋放"或"以改性方式釋放"具有上述同樣的意義。這些術(shù)語包括緩釋(slowrelease,其導(dǎo)致較低的C^和更遲的tmax,但半衰期保持不變)、延長釋放(extendedrelease,其導(dǎo)致較低的C,和更遲的t隨，但表觀半衰期更長)；延遲釋放(delayedrelease,其導(dǎo)致不變的Cmax，但滯后時間和(相應(yīng)地)Ux延遲，而半衰期保持不變)以及脈沖式釋放、突發(fā)釋放(burstrelease)、持續(xù)(sustained)釋放、長效釋放(prolongedrelease)、時間優(yōu)化釋放(chrono-optimized)、快速釋i丈(以獲得增強的起始活性)等。這些術(shù)語也包括例如利用身體內(nèi)的特定條件(例如，不同酶或pH的變化)來控制藥物的釋放。在本文中，術(shù)語"浸蝕"或"侵蝕"表示材料或結(jié)構(gòu)的表面(例如片劑的表面或片劑的包衣)逐漸崩潰。在第一方面，本發(fā)明涉及供口服給藥的藥物組合物，其包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性物質(zhì)的第二種固體藥物組合物，其中第一種和第二種藥物組合物以分開的實體存在于一個單個固體劑型中。HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類化合物，選自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。在優(yōu)選的實施方案中，第一種固體藥物組合物和/或第二種固體藥物組合物是粒狀(granulate)、顆粒(granules)、細粒(grains)、珠(beads)或小丸(pellets)的形式，通過常規(guī)方法將其混合并裝入膠嚢或小藥嚢(sachets)或壓制成片劑。任選地將含有他汀類化合物的粒狀、顆粒、細粒、珠或小丸形式進行腸溶包衣或用保護層包衣。在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了其中第一種和第二種藥物組合物位于至少兩個分開的層中的片劑，即雙層或多層片。包含第一種和第二種藥物組合物的層之間可以通過中間的、無活性的層分開，例如由包含一種或多種崩解劑的層所分開。在另一個方面，本發(fā)明提供了制備單個固體劑型的方法，所述劑型包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性物質(zhì)的第二種固體藥物組合物，其中第一種和第二種藥物組合物存在于分開的實體中，該方法包括下列步驟i)制備第一種固體藥物組合物，n)制備第二種固體藥物組合物，和Hi)將第一種和第二種組合物壓制成多層片，第一種和第二種組合物存在于分開的層中。本發(fā)明劑型和藥物組合物的笫一種藥物或活性物質(zhì)為如上所述的非諾貝特或其類似物。然而，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括含有兩種、三種或甚至四種不同貝特類和/或貝特酸(fibricacids)混合物的劑型和組合物。其它有用的貝特類的實例為苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝特(clofibrate)、羥乙茶堿(etofyl1ine)、氯貝特、非諾貝特、吉非貝齊、吡貝特、雙貝特和托考貝特；特別有用的為吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環(huán)丙貝特和它們的活性代謝物和類似物(包括任何相關(guān)的貝特酸例如非諾貝酸)。本發(fā)明劑型和藥物組合物的第二種藥物或活性物質(zhì)為HMG-CoA還原酶抑制劑或其衍生物，例如選自阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀的他汀類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。例如辛伐他汀為2，2-二甲基-l，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二曱基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基]-l-萘基丁酸酯，[lS-[l(ot)，3(cc)，7(P)，8(P)(2S'，4S')，-8a(P)]]。辛伐他汀的實驗式為(:25113805且其分子量為418.57。辛伐他汀為白色至灰白色的、不吸濕的、結(jié)晶性粉末，它幾乎不溶于水，易溶于氯仿、曱醇和乙醇。升高的總膽固醇(total-C)、LDL-C、和載脂蛋白B(ApoB)的血漿水平可加速人類動脈粥樣硬化并且是發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險因子，而增加的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和其轉(zhuǎn)運復(fù)合物ApoA-I的水平與減少心血管風(fēng)險相關(guān)。高血漿甘油三酯(TG)和膽固醇富集的TG豐富脂蛋白，包括極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、和殘余物，也可以加速人類動脈粥樣硬化。升高的血漿TG經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在具有低HDL-C和小LDL微粒的三聯(lián)征中，并與CHD的非脂代謝風(fēng)險因子相關(guān)。像這樣，總血漿TG沒有始終如一地顯示為CHD的獨立風(fēng)險因子。此外，還沒有確定升高HDL-C或降低TG對冠狀和心血管的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險的獨立性影響。辛伐他汀已經(jīng)顯示出減少正常的和升高的LDL-C濃度。LDL是由極低密度脂蛋白(VLDL)形成，并主要由高親和性LDL受體分解代謝。辛伐他汀在肝內(nèi)(其初步作用部位)經(jīng)歷廣泛的首過提取，繼后在膽汁中排泄藥物等價物。因為辛伐他汀廣泛的肝提取的結(jié)果(估計在男人內(nèi)〉60%),藥物進入全身循環(huán)的利用度低。阿托伐他汀為合成的降脂藥。阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。該酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，此為膽固醇生物合成的早期的和限速的步驟。阿托伐他汀使用例如其鈣鹽，亦即[R-(R'，R')]-2-(4-氟代苯基)-P,5-二羥基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸，鉤鹽(2:1)三水合物。阿托伐他汀釣的分子量為1209.42。阿托伐他汀釣為白色至灰白色的結(jié)晶性粉末，它在pH4和以下的水溶液中不能溶解。阿托伐他汀鈣在蒸餾水、pH7.4磷酸鹽緩沖液、和乙腈中為極微溶，在乙醇中微溶，和在甲醇中易溶。然而阿托伐他汀也使用其鎂鹽。阿托伐他汀的鹽可以是晶狀形式或無定形形式或晶狀和無定形的混合形式。阿托伐他汀口服后吸收迅速；最大血漿濃度出現(xiàn)在1至2小時內(nèi)。吸收程度與阿托伐他汀劑量成比例增加。阿托伐他汀(母體藥物)的絕對生物利用度大約為14°/。，而HMG-CoA還原酶抑制活性的全身性利用度(systemicavailability)大約為30%。全身性利用度低是歸因于胃腸粘膜和/或肝首過代謝的循環(huán)前清除率(presystemicclearance)。雖然食物減少藥物吸收的速度和程度(當(dāng)用Cmax和AUC評價時)分別地大約為25%和9%，據(jù)說不論阿托伐他汀是否與食物一起給予，LDL-C降低是相似的。阿托伐他汀晚間給藥與早晨給藥之后相比，其血漿濃度更低(大約30%,對于Cmax和AUC)。然而，據(jù)說與給藥時間的差異無關(guān)，LDL-C減少是一樣的。秀#2y凝^^裙/f在本文中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的輔料"是指任何材料，從它本身基本上沒有任何治療和/或預(yù)防效果的意義上來說其是惰性的。為了可能獲得藥物、化妝品和/或食品組合物的目的，可以加入這樣的具有可接受的技術(shù)性質(zhì)的輔料(excipients)。根據(jù)本發(fā)明的微粒材料或固體劑型可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)i劑、潤滑劑等或它:的混合物:由于根據(jù)本發(fā)明的組合物或固體劑型可以用于不同的目的，考慮這些不同的用途可正常地作出對輔料的選擇。適合使用的其它藥學(xué)上可接受的輔料為例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡(luò)合劑、乳化和/或增溶劑、矯味劑和香料、保濕劑、甜味劑、濕潤劑等。眾所周知羥酸形式的他汀類藥物具有藥理學(xué)活性，然而可以考慮其相應(yīng)的內(nèi)酯形式為前體藥物，其在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為活性羥酸。包括在藥物組合物中的活性成分阿托伐他汀為晶狀或無定形的藥理學(xué)活性羥酸形式的鹽，優(yōu)選為其半鈣鹽或鎂鹽。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，使用阿托伐他汀的晶狀鎂鹽形式。阿托伐他汀的羥酸形式-內(nèi)酯形式平衡和互變動力學(xué)是pH高度依賴性的。酸催化反應(yīng)是可逆的，而堿催化反應(yīng)實際上是不可逆的在pH>6，不能檢測到平衡反應(yīng)并極有利于羥酸形式(Kearney等，尸力s/7zacew〃ca/iesearc力，1993，vol.10,no.10，p.1461-65)。因此，在藥物組合物中為阿托伐他汀建立近中性或堿性微環(huán)境是明智的，以穩(wěn)定平衡，亦即避免無活性的內(nèi)酯形式出現(xiàn)，例如微環(huán)境具有pH大約5以上或甚至pH大約6以上。據(jù)公知，將藥學(xué)上可接受的無機堿性化合物摻入包含阿托伐他汀的藥物組合物中可作為穩(wěn)定劑。這樣的無機堿性化合物為一般常規(guī)的金屬或堿土金屬的堿性鹽，例如釣鹽(碳酸釣、氫氧化4丐、磷酸二釣、磷酸三鈣)、鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、和氫氧化鋁鎂、鋰鹽(氫氧化鋰)、鉀鹽(氫氧化鉀)和鈉鹽(碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉)。常規(guī)地，以在大約0.1至1和大約50至1之間的鹽化合物對阿托伐他汀(即活性成分)重量比使用釣、鋰或鎂的堿性無機鹽。一般地，使用碳酸鈣的量為藥物組合物的至少5。/。w/w至最高達大約70%w/w，一般地阿托伐他汀-碳酸釣的w/w比在1:1和4:1之間。不受該理論限制，由于碳酸鈣的低水溶性(在中性pH時低于0.1mg/mL),應(yīng)考慮需要使用高量的碳酸4丐。其它有用的藥學(xué)上可接受的無機化合物為例如滑石粉和膨潤土。然而也可以通過將一種或多種藥學(xué)上可接受的有機堿性化合物摻入藥物組合物中建立阿托伐他汀的堿性或近中性微環(huán)境。有用的有機化合物包括胺、酰胺和銨化合物。具體的實例為氨、乳酸銨、碳酸氫銨、氫氧化銨、磷酸氫二銨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三幾甲基氨基甲烷、乙二胺、N-曱基葡糖酰胺、6N-甲基葡糖胺(6N-methylglucamine)、膽影葡胺和L-賴氨酸。優(yōu)選的化合物為氨丁三醇(IUPAC名稱2-氨基-2-(羥甲基)-l，3-丙二醇；也稱為緩血酸胺緩沖劑、三羥甲氨基甲烷、三羥甲基氨基甲烷、氨基丁三醇、或三羥甲基甲胺(trisamine))。氨丁三醇所使用的量低于藥物組合物10%w/w，優(yōu)選低于5。/。w/w。一般地，包含阿托伐他汀的藥物組合物中使用氨丁三醇的量至多為組合物的約1%w/w。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，氨丁三醇所使用的量低于本發(fā)明組合物的1%w/w，優(yōu)選低于組合物的0.8%w/w，更優(yōu)選低于0.7%w/w，甚至更優(yōu)選低于約0.6%w/w，例如約0.5%w/w。適合的填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的實例包括乳糖(例如噴霧干燥乳糖、ct-乳糖、P-乳糖、Tabletose⑧、多種級別的Pharmatose⑧、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(多種級別的Avicel、Elcema⑧、Vivacel⑧、MingTai⑧或Solka-Floc⑧)、幾丙基纖維素、L-幾丙基纖維素(低取代的)、幾丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu，Ltd的MethocelE、F和K,MetoloseSH,例如4，000cps級另'J的MethocelE和Metolose60SH，4,000cps級另'J的MethocelF和Metolose65SH,4,000、15,000和100,000cps級別的MethocelK;以及4,000、15,000、39,000和100,000級別的Metolose90SH)、曱基纖維素聚合物(例如，MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、carboxymethylene、羧曱基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇(例如Pearlitol50C)、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸釣、磷酸氫釣、磷酸二鉤水合物)、硫酸4弓、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原等。稀釋劑的具體實例為例如碳酸釣、磷酸氫鉤、磷酸釣、硫酸鉀、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖酐、糊精、葡萄糖、果糖、白陶土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糖等。崩解劑的具體實例為例如海藻酸或海藻酸鹽、微晶纖維素、鞋丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol)、交聚維酮、波爾阿克里林鉀鹽(polacrillinpotassium)、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。粘合劑的具體實例為例如阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、幾丙基曱基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預(yù)膠化淀粉等。助流劑和潤滑劑也可以包括在第一種或，優(yōu)選地包括在第二種(含有他汀類化合物)組合物中。其實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它硬脂酸金屬鹽、滑石粉、蠟類和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、硬脂酸甘油酯、膠體硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰醇富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基疏酸鹽、苯曱酸鈉、醋酸鈉等。可包括在本發(fā)明組合物或固體劑型中的其它輔料為例如矯味劑、著色劑、掩味劑、pH-調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、濕潤劑、濕度調(diào)節(jié)劑(humidity-adjustingagents)、表面活性劑(例如聚山梨酯80/吐溫80)、懸浮劑、吸收促進劑、改性釋放劑等。根據(jù)本發(fā)明的組合物或固體劑型中的其它添加劑可以為抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、枸櫞酸、次磷酸、單硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、甲醛合次硫酸氬鈉(sodiumformaldehyldesulfoxylate)、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化疏、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯(tocopherolhemisuccinate)、TPGS或其它生育酚衍生物等。栽體組合物中抗氧化劑的濃度通常為大約0.1%w/w至大約5%w/w。根據(jù)本發(fā)明的組合物或固體劑型也可以包括一種或多種表面活性劑或具有表面活性性質(zhì)的物質(zhì)。預(yù)期這樣的物質(zhì)涉及微溶活性物質(zhì)的潤濕，因此促成活性物質(zhì)溶解性質(zhì)的改善。根據(jù)本發(fā)明的組合物或固體劑型中適用的表面活性劑為例如疏水和/或親水表面活性劑，如以Lipocine，Inc名義申請的W000/50007中所公開的那些表面活性劑。適用表面活性劑的具體實例為聚乙氧基化(polyethoxylated)脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸單或二酯或它們的混合物，例如聚乙二醇與月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單或二酯(其中聚乙二醇可選自PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG15、PEG20、PEG25、PEG30、PEG32、PEG40、PEG45、PEG50、PEG55、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG1000、PEG10，000、PEG15,000、PEG20,000、PEG35,000),聚乙二醇甘油脂肪酸酯(polyethyleneglycolglycerolfattyacidesters),艮卩3口同上述的酉旨，但為各自脂肪酸的甘油酯；甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇與例如植物油(如氫^ft荒麻油、杏仁油、棕櫚仁油、蓖麻油、杏核油、橄一覽油、花生油、和氫化棕櫚仁油等)的酯，聚甘油基脂肪酸例如聚甘油基硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油亞油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇單月桂酸酯、和丙二醇蓖麻油酸酯等，甘油一酯和甘油二酯像例如單油酸甘油酯、甘油基二油酸酯、甘油基單和/或二油酸酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯等；甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯(PEG-山梨糖醇酐脂肪酸酯)例如具有上述指明的各種分子量的PEG酯，和各種Tween⑧系列(來自ICIAmerica,Inc.);聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；糖酯(sugarester)像例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；聚乙二醇烷基酚4象例如TritonX或N系歹'J(UnionCarbideChemicals&PlasticsTechnologyCorporation);聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例:i口來自BASFAktiengesellschaft的Pluronic系歹'j，來自ICIAmerica,Inc.的Synperonic系歹'J，來自BASFAktiengesel1schaft的Emkalyx、Lutrol,普魯羅尼克(Supronic)等。這些聚合物總稱為"泊洛沙姆"，在本文中相關(guān)的實例為泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407;山梨糖醇酐脂肪酸酯如Span⑧系列(來自ICI)或Arlacel⑧系列(來自ICI)例如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯等；低級醇脂肪酸酯，例如油酸、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等；離子表面活性劑包括陽離子、陰離子和兩性離子表面活性劑例如脂肪酸鹽、膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧化物、硫酸鹽和磺酸鹽等。當(dāng)表面活性劑或表面活性劑混合物存在于本發(fā)明組合物或固體劑型中時，表面活性劑的濃度通常為大約0.1~80%w/w，例如大約O.1至大約20y。w/w、大約0.1至大約15%w/w、大約0.5至大約10%w/w、或者，大約0.10至大約80%w/w例如大約10至大約70%w/w、大約20至大約60%w/w或大約30至大約50%w/w。在本發(fā)明的具體方面，一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料中的至少一種選自硅酸或其衍生物或鹽(包括硅酸鹽、二氧化硅和其聚合物)；硅酸鋁鎂和/或偏硅酸鋁鎂、膨潤土、白陶土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或皂石。^伴浙型設(shè)^浙務(wù)才法本發(fā)明的第一種固體組合物可以使用任何適合摻合弱水溶性活性物質(zhì)的方法制備?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法例如制粒法、混合、噴霧干燥等制得該藥物組合物。尤其有用的方法為申請人共同未決的國際申請公布WO03/004001中公開的方法，其描述了通過控制聚集的方法(即能夠控制微粒大小生長的方法)制備微粒材料(particulatematerial)。此方法涉及將液體形式的包含活性物質(zhì)和賦形劑的第一種組合物噴射到固體載體上。正常地，此賦形劑具有至少5'C的熔點，但其熔點必須低于活性物質(zhì)的熔點。在本發(fā)明中，賦形劑的熔點應(yīng)不超過250°C。在一般從業(yè)者的技能內(nèi)，使用一般知識和常規(guī)實驗可選擇適宜賦形劑，其為藥學(xué)上可接受的、能夠分散或完全地或至少部分溶解活性物質(zhì)并具有預(yù)期范圍內(nèi)的熔點。適合的候選的栽體描述在WO03/004001,在此將其引入作為參考。在本文中，適合的載體例如為作為栽體或作為油性材料敘述的那些以及WO03/004001中公開的那些。使用WO03/004001描述的控制聚集方法的好處是可以應(yīng)用相對大量的液體系統(tǒng)于微粒材料，并且沒有不希望的微粒大小生長。因此，本發(fā)明的一個實施方案中，藥物組合物的微粒材料具有的幾何加權(quán)平均粒徑(geometricweightmeandiameter)為dgw>10mm例如〉20mm、大約20至大約2000、大約30至大約2000、大約50至大約2000、大約60至大約2000、大約75至大約2000例如大約IOO至大約1500mm、大約IOO至大約1000mm或大約100至大約700mm、或最多大約400mm或最多大約300mm例如大約50至大約400mm例如大約50至大約350mm、大約50至大約300mm、大約50至大約250mm或大約100至大約300mm。優(yōu)選地，通過噴霧干燥技術(shù)、控制聚集、冷凍干燥或栽體微粒上涂布或任何其它溶劑除去方法，形成本發(fā)明的第一種組合物。干燥產(chǎn)物含有活性物質(zhì)，優(yōu)選以溶解形式或者完全地溶解為固溶體或部分溶化為固體分散體(包括分子分散和固溶體)存在。優(yōu)選地，使用包括下列步驟的方法可制備本發(fā)明的第一種組合物i)使賦形劑成為液體形式，即如果室溫下為固體則熔化賦形劑，iU維持該液體賦形劑在貝特類化合物熔點的溫度下，iii)在該賦形劑中溶解預(yù)期量的貝特類，iv)將生成的溶液噴射到具有低于賦形劑熔點溫度的固體載體上，v)將生成的組合物用機械操作以獲得微粒，即微粒材料，和vi)任選地使微粒材料經(jīng)受制備固體劑型的常規(guī)方法。在本發(fā)明重要的實施方案中，至少部分貝特類是以包括分子分散和固溶體的固體分散體形式存在于組合物中。正常地，大約10%或更多例如大約20%或更多、大約30。/?；蚋?、大約40%或更多、大約50%或更多、大約60%或更多、大約70%或更多、大約80°/?；蚋?、大約90%或更多例如大約95%或更多或大約100。/。w/w的貝特類是以固體分散體形式存在于賦形劑中，前提是至少大約80°/。w/w總量的活性成分溶解在賦形劑中。也可以使用微粉化非諾貝特的分散體制得第一種(含有貝特類)組合物，即晶狀非諾貝特受到微粉化(例如在常規(guī)的氣流粉碎器中)以獲得微米范圍內(nèi)的減小的晶體粒度。納米范圍內(nèi)的非諾貝特微粒也有用于本發(fā)明。可以以不同方法例如通過有機溶劑或通過在其它合適介質(zhì)(例如在室溫或提高溫度時為液體形式的油性材料)中分散或溶解活性物質(zhì)獲得固體分散體。通過在普通有機溶劑中溶解活性物質(zhì)(例如藥物)和栽體的物理混合物，隨后蒸發(fā)溶劑制得固體分散體(溶劑法)。所述載體常常為親水聚合物。適用的有機溶劑包括藥學(xué)上可接受的能溶解活性物質(zhì)的溶劑例如曱醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮和它們的混合物。通過如同下面實施例中公開的常規(guī)濕法制粒技術(shù)可以制得第二種固體(包含他汀類化合物)組合物。適用的水溶性載體包括聚合物例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚s-己內(nèi)酯(poly-epsilon-caprolactone)、聚乙烯吡咯酮(PVP)、聚乙烯吡咯酮-聚乙烯乙酸酯共聚物PVP-PVA(KollidonVA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)和聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、曱基纖維素、和聚(氧化乙烯)(PE0)。包含酸性官能團的聚合物可適用于固體分散體，其在優(yōu)選pH范圍內(nèi)釋放活性物質(zhì)以提供腸內(nèi)可接受的吸收。這樣的聚合物可以是選自下組的一種或多種鄰苯二曱酸(phtalate)羥丙基曱基纖維素酯(HMPCP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、琥珀酸醋酸幾丙基甲基纖維素(HPMCAS)、海藻酸鹽、卡波姆、羧曱基纖維素、曱基丙烯酸共聚物(EudragUL、EudragitS)、蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥基乙酸淀粉、polacrylin、鄰苯二甲酸醋酸甲基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸羥丙纖維素(hydroxypropyulcellulose)、對苯二曱酸醋酸纖維(celluloseacetateterephtahalate)、間苯二曱酸醋酸纖維素和偏苯三酸醋酸纖維素(celluloseacetatetrimel1itate)?；钚晕镔|(zhì)對聚合物的重量比可以在大約3:1至大約1:20的范圍。然而，也可以使用更窄的從大約3:1至大約1:5的范圍例如從大約1:1至大約1:3或大約。除了使用以有機溶劑為基礎(chǔ)的方法外，使用控制聚集法將活性化合物分散和/或溶解在載體組合物中，也可以獲得一種或多種貝特類的固體分散體或固溶體。為了確保固體分散體或固溶體的穩(wěn)定性，可以加入穩(wěn)定劑等。使用下述方法，可以將非諾貝特和他汀類化合物組合在本發(fā)明的組合物或固體劑型中如同W02005/034920和本文實施例1所7>開制備非諾貝特顆粒。使用常規(guī)濕法制粒法制備他汀類化合物顆粒。將兩種顆?；旌喜褐瞥善瑒┗蛘哐b入硬明膠膠嚢或小藥嚢。他汀類化合物顆?？梢允悄c溶包衣的或用保護層包衣的，例如用形成薄膜的聚合物和穩(wěn)定劑(抗氧化劑)包衣。片劑可以在用下述他汀類化合物混懸液包衣之前用形成薄膜的聚合物次級包衣(sub-coated)。薄膜聚合物的實例包括水溶性試劑例如鞋丙基甲基纖維素、Metolose⑧(HPMC),羥丙基甲基纖維素、Klucel(HPC)，聚乙烯醇(PVA),聚乙烯吡咯酮(PVP)或PVA與PVP的組合(Kollicoat⑧IR)和酸溶性丙烯酸聚合物(EudragitE，胃液中可溶)?？寡趸瘎┑膶嵗ǘ×u基茴香醚(BHA)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸或者BHA、抗壞血酸棕櫚酸酯與枸櫞酸的組合?？稍诎禄鞈乙褐邪櫇駝┖蚿H調(diào)節(jié)劑。在常規(guī)的包衣設(shè)備例如鼓式涂布機、多孔容器和流化床(Wursterinsert)中進行他汀類化合物組合物的包衣。固體劑型將本發(fā)明藥物組合物制成固體劑型，其可以是單個劑型或含有多個個體單位(例如小丸、珠和/或顆粒)的polydepot(多儲庫)劑型形式。通常地，本發(fā)明固體劑型形式的藥物組合物旨在經(jīng)由口、頰或舌下給藥途徑給藥。本發(fā)明也涉及上述的表現(xiàn)形式。旨在以快速釋放、延遲釋放或改性釋放方式釋放活性物質(zhì)的組合物/固體劑型在本發(fā)明范圍內(nèi)。有用的周體劑型包括為如上所述的微粒形式的藥物組合物。將本它方面。因此，本文中對微粒形式的藥物組合物所述和/或所要求保護的關(guān)于增加生物利用度、治療性的和/或藥理學(xué)反應(yīng)、改變生物利用度參數(shù)、減少不良食物影響以及釋放一種或多種貝特類等的性質(zhì)，類似于根據(jù)本發(fā)明的固體劑型的這方面的性質(zhì)。固體劑型(即以單元劑型)包含大約100至大約170mg的非諾貝特，例如100mg或110mg或120mg或130mg或145mg或160mg的非諾貝特，和大約5至大約80mg的他汀類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如5mg或10mg或20mg或40mg或80mg的辛伐他汀或阿托伐他汀。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，以單個固體劑型提供藥物組合物，其包含選自下列的固定劑量的組合5mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和100mg非^^貝特；20mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；80mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；20mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；80mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特20mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；以及80mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特20mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；以及80mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特20mg阿托伐他汀和145mg;非諾貝特40mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特；以及80mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特。在另一個優(yōu)選實施方案中，以單個固體劑型提供藥物組合物，其包括選自下列的固定劑量的組合5mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；80mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；lOmg辛伐他汀和llOmg非諾貝特；20mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和llOnig非諾貝特；80mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和120mg非諾貝特20mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；以及80mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和130mg非諾貝特20mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和13Gmg非諾貝特；80mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；以及80mg辛伐他汀和145mg非諾貝特。包含本發(fā)明藥物組合物的固體劑型是非常穩(wěn)定的。例如，在溫度大約40。C和相對濕度大約75%下貯存3個月后測定貝特類存在的量，相對貯存前的量其至少為大約90%、或至少為大約95%、或至少為大約100%。并且，其物理穩(wěn)定性是非常高的，這一點可參見下面的實施例。依靠本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，加工處理根據(jù)本發(fā)明的微粒材料得到根據(jù)本發(fā)明的固體劑型。通常，這會涉及進一步添加一種或多種本文提及的藥學(xué)上可接受的輔料。放非諾貝特和/或辛伐他汀/阿托伐他汀，條件是確保生物利用度的增加。因此，活性物質(zhì)可以相對快地釋放以獲得增強的起始活性，它可以按照零級或一級動力學(xué)釋放或者它可以以受控或改性方式釋放以獲得預(yù)定的釋放模式。普通制劑(plainformulation)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可以用薄膜包衣、腸溶包衣、改性釋放包衣(modifiedreleasecoating)、保護層包衣、抗粘連包衣等將根據(jù)本發(fā)明的組合物或固體劑型包衣?；钚晕镔|(zhì)釋放而論)。包衣可用于單個單元劑型(例如片劑、膠嚢)或它可用于多儲庫(polydepot)劑型或其個體單元。適用的包衣材料為例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素酯、聚乙烯醇、羧曱基纖維素鈉、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟(carnaubawax)、-微晶蠟、玉米朊。包衣材料中可以加入增塑劑和其它成分。包衣材料中也可以加入同樣的或不同的活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型被設(shè)計成以適合的方式釋放貝特類。本發(fā)'效的^它才面根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型被設(shè)計成以適合的方式釋放貝特類。具體釋放模式和具體吸收模式敘述如下。在具體實施方案中，當(dāng)根據(jù)USP(美國藥典)溶出試驗法(槳法)在溫度大約3rC和100rpm下應(yīng)用水作為溶出介質(zhì)進行體外溶出試驗時，在口服給予后的大約2小時內(nèi)例如在大約1.5小時內(nèi)或在大約1小時內(nèi)貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約30分鐘內(nèi)大約50%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約20分鐘內(nèi)大約50%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約].5小時內(nèi)大約60。/。w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約1小時內(nèi)大約60%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約1,5小時內(nèi)大約70%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約1小時內(nèi)大約70%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在口服給予后的大約45分鐘內(nèi)大約85%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放。在另一個實施方案中，當(dāng)根據(jù)USP溶出試驗法(槳法)在溫度大約37。C和100rpm下應(yīng)用水作為溶出介質(zhì)進行體外溶出試驗時，在大約20分鐘、15分鐘或IO分鐘內(nèi)大約5(T/。w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在大約20分鐘或15分鐘的大約60%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放，和/或在大約20分鐘或15分鐘內(nèi)大約70。/。w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物從組合物中釋放。在又一個實施方案中，包含在組合物中的大約50%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物在大約8小時、7小時、6小時或5小時內(nèi)被吸收，和/或包含在組合物中的大約60%w/w或更多的貝特類和/或他汀類化合物在口服給予后的大約8小時或7小時內(nèi)被吸收，和/或包含在組合物中的大約60%w/w或更多的貝特類在口服給予后的大約7小時內(nèi)被吸收，和/或包含在組合物中的大約7(T/。w/w或更多的貝特類在口服給予后的大約8小時或7小時內(nèi)被吸收。將本發(fā)明該主要方面所公開的細節(jié)和詳情進行必要的修正適用于本發(fā)明其它方面。因此，本文中對微粒形式的藥物組合物所述和/或所要求保護的關(guān)于增加生物利用度，改變生物利用度參數(shù)、減少不良食物影響以及釋放一種或多種貝特類等的性質(zhì)，類似于根據(jù)本發(fā)明的固體劑型的這方面的性質(zhì)。#辨和才法辦非諾貝特(由Sigma提供)阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀4丐(由Biocon提供)辛伐他汀(Biocon提供)乳糖一水合物2G0目(來自DMV)甘露醇Pearlitol50C(來自Roquette，F(xiàn)rance)聚乙二醇6000，PluracolE6000(來自BASF)泊洛沙姆188，PluronicF-68(來自BASF)AvicelPH200(微晶纖維素)(來自FMC)Ac-di-sol(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，來自FMCCorp.,U.S.A.)氨丁三醇(來自DowFrance(Angus))Klucel(羥丙纖維素，來自HerculesInc，U.S.A.)硬脂酸鎂可以用不同類型聚合物將片劑、膠嚢或顆粒包腸溶衣，例如用琥珀酸醋酸鞋丙基甲基纖維素(Aqoat)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP、鄰苯二曱酸幾丙基甲基纖維素酯HPMCP、或甲基丙烯酸共聚物例如EudragitL30D、Eudragit100/S、Eudragit100/L。儀器實驗室規(guī)模的流化床儀器Strea-1熔化物進料單元是標(biāo)準(zhǔn)裝置，由用于加熱向噴霧器供給的空氣的分開的單元、壓力罐和進料管組成。手工篩過顆粒并在震蕩(Turbula)混合器中與顆粒外輔料混合。在多層(雙層)壓片機上進行壓片。才法可將非諾貝特藥物如下溶解在熔化的一種或多種賦形劑中并涂在一種或多種微粒載體上在位于微波爐中的燒杯中熔化賦形劑。將該燒杯轉(zhuǎn)移到提供磁攪拌的控制溫度的加熱板上。磁攪拌下，在75。C溫度的熔化物中慢慢地溶解非諾貝特。將該熱溶液轉(zhuǎn)移到壓力罐中，用于噴霧涂布熔化物到流化床中的載體上。將顆粒產(chǎn)物從流化床中取出，并用0.7咖或1.0mm的篩手工篩過。將篩選過的產(chǎn)物與硬脂酸鎂在Turbu1a混合器中混合O.5分鐘。如果必須摻合顆粒外部分(extragranularphase)，將顆粒外部分與顆粒在Turbula混合器中預(yù)混合的3分鐘。釋放試驗將得自BDHVWRInternational的14.3mg脂溶性著色劑蘇丹II,Gur⑧)溶解在50.0gviscoleo(精餾的中鏈甘油三酯)中。向待測的用于本發(fā)明的10.0g藥學(xué)上可接受的固體材料上加入10g油，混合直至油被固體材料完全吸收為止。隨后將混合物經(jīng)0.3mm篩篩過，以得到均質(zhì)的混合物。將1.00g的該混合物轉(zhuǎn)移至離心試管中并加入3.00ml的^c。將該混懸液在血樣翻動機(turner)中混合1小時，隨后以5000rpm離心10分鐘。小心地將上層油相和水轉(zhuǎn)移至燒杯中，然后在80。C的烘箱中蒸發(fā)水分直至恒重。基于水相蒸發(fā)后剩余的重量計算從固體材料中釋放的油量。崩解試驗按照Ph.Eur.(歐洲藥典)中描述的方法測定崩解時間。溶出試驗根據(jù)Ph.Eur2.9.3使用槳法裝置進行試驗。使用具有UV檢測的HPLC進行定量。介質(zhì)含有0.75%月桂基硫酸鈉(SLS)的900ml水轉(zhuǎn)速50rpm溫度37°C取樣時間10、20、30、45和60分鐘驗收標(biāo)準(zhǔn)在45分鐘〉75%(對于穩(wěn)定性研究)說明書第22/27頁雜質(zhì)試驗辛伐他汀的樣品制備將IO粒片劑研磨，將大約957mg研磨過的片劑物質(zhì)置于25mL容量瓶中。加入5mL水，然后將該混合物超聲處理IO分鐘。加入乙腈直至25mL的總體積，并將該混合物再超聲處理IO分鐘，隨后濾過(O.45微米過濾器)。將得到的物質(zhì)稀釋25倍用于定量。阿托伐他汀的樣品制備將10粒片劑研磨，將大約963mg±10mg研磨過的片劑物質(zhì)置于25mL容量瓶中。加入5mL水和15ml乙腈，然后將該混合物在^f茲力攪拌器上攪動60分鐘。加入乙腈直至25mL的總體積，經(jīng)0.45;微米過濾器濾過。將樣品稀釋25倍用于定量。將濃的和稀釋的樣品注入HPLC系統(tǒng)。HPLC:在有自動進樣器冷卻和雙波長UV檢測器的Shimadzu2010A上，對樣品進行HPLC分析。洗脫劑A:10.6mM甲酸(在水中)。洗脫劑B:10.6mM甲酸(在乙腈中)。柱VarianPursuitC183micro，150x3.0mm爐溫30°C注入體積15微升流速0.5mlVmin梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>檢測波長-非諾貝特295nm檢測波長-辛伐他汀/阿托伐他汀240mn重量差異測定按照歐洲藥典所述的方法對本文實施例中制備的片劑進行重量差異試驗。平均片劑硬度測定應(yīng)用SchleunigerModel6D儀器并根據(jù)該儀器的一般性說明對本文實施例所制備的片劑進行片劑硬度試驗。固溶體測定根據(jù)本發(fā)明，將貝特類溶解在賦形劑中。為了證實這一點，進行涉及差示掃描量熱分析法的試驗。對微粒組分、固體劑型或賦形劑和貝特類的混合物(在假定形成固溶體后)進行該試驗。使用連接到PC的標(biāo)準(zhǔn)DSC儀器。樣品量鋁盤(alupans)中10mg加熱速率從27。C至ll(TC每分鐘5°C評價如果沒有觀察到貝特類吸熱峰(endotermpeak)并且如果與單獨的賦形劑相比熔融間隔(meltinginterval)沒有顯著地移動，則認(rèn)為貝特類是溶解狀態(tài)或非結(jié)晶的?？梢栽跊]有脫離本發(fā)明精神或本質(zhì)特性下，以其它形式實施或以其它方法實現(xiàn)本發(fā)明。因此本公開內(nèi)容被認(rèn)為是在所有方面舉例說明性的而不是限制性的，那么來自等同意義和范圍的所有變化旨在被包括在本發(fā)明中。實施例1非諾貝特顆粒的制備按上述方法部分所述和W0-A-2005/034920(其全文并入作為參考)所述，制備以下1A所表示的非諾貝特顆粒。'mg/片，表示單個固體劑型(一片)的本發(fā)明藥物組合物中存在的量<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>按上述方法部分所述和WO-A-2005/034920(其全文并入作為參考)所述，制備以下1B、1C、1D和1E所表示的非諾貝特顆粒。'mg/片，表示單個固體劑型(一片)的本發(fā)明藥物組合物中存在的量<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例2辛伐他汀顆粒的制備使用常規(guī)的濕法制粒法制備以下2A所表示的辛伐他汀顆粒。'mg/片，表示單個固體劑型(一片)的本發(fā)明藥物組合物中存在的量<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>枸櫞酸/BHA(抗氧化劑)1,12.5AvicelPH200(微晶纖維素)49.5102.0實施例3阿托伐他汀顆粒的制備用濕法制粒的常規(guī)方法制備以下3A所表示的阿托伐他汀顆粒，即混合阿托伐他汀、乳糖(載體)和碳酸鉤(穩(wěn)定劑)，加入適當(dāng)量的幾丙基纖維素(Klucel;粘合劑)和羧曱基纖維素鈉(Ac-di-sol;崩解劑)，加入無菌水至混合物中，混合并干燥出水分，篩分干燥后的混合物并加入硬脂酸鎂(潤滑劑)和微晶纖維素(Avice1)。用濕法制粒的常規(guī)方法制備以下3B所表示的阿托伐他汀顆粒將羥丙基纖維素(粘合劑)和氨丁三醇(穩(wěn)定劑)溶解在水(可以加入表面活性劑，例如聚山梨酯80)中制備粘合劑溶液。將阿托伐他汀、甘露醇(栽體)、羥丙基纖維素(粘合劑)和微晶纖維素(Avicel;填充劑)轉(zhuǎn)移到高速剪切式混合器中。將該干燥成分預(yù)混合2分鐘，隨后在150rpm(攪拌葉輪)和2000rpm(切碎機)下加入粘合劑溶液，以形成潮濕的團塊。加入水，將混合物混合2分鐘，導(dǎo)致顆粒生成。將濕顆粒過篩(l.Omm圓形孔)，然后在流化床中干燥。將干顆粒過篩(L0mm圓形孔)。'％，表示顆粒的百分?jǐn)?shù)。'mg/片，表示單個固體劑型(一片)的本發(fā)明藥物組合物中存在的量<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例4本發(fā)明-阿托伐他汀的片劑在壓片機(德國FetteGmbH制備)中，使用實施例1的非諾貝特顆粒1E和實施例3的阿托伐他汀顆粒3B,以常規(guī)方法制備4E所表示的雙層片，所得片劑具有大約1060mg的重量。在壓片機(德國FetteGmbH制備)中，使用實施例1的非諾貝特顆粒1F和實施例3的阿托伐他汀顆粒3B，以常規(guī)方法制備4B所表示的雙層片，所得片劑具有大約930mg的重量。實施例5本發(fā)明-辛伐他汀的片劑在壓片機(德國FetteGmbH制備)中，使用實施例1的非諾貝特顆粒1E和實施例2的辛伐他汀顆粒2A,以常規(guī)方法制備5E所表示的雙層片，所得片劑具有大約938mg的重量。在壓片機(德國FetteGmbH制備)中，使用實施例1的非諾貝特顆粒1B和實施例2的辛伐他汀顆粒2A,以常規(guī)方法制備5B所表示的雙層片，所得片劑具有大約853mg的重量。實施例6比較實施例-本發(fā)明(辛伐他汀)藥物組合物的穩(wěn)定性已知辛伐他汀在貯存中可以降解為相應(yīng)羥酸，因此在包含辛伐他汀的藥物組合物中產(chǎn)生'雜質(zhì)，。如上所述(雜質(zhì)試驗)測量根據(jù)本發(fā)明(實施例5)制備的固定劑量非諾貝特和辛伐他汀片在25。C和60%RH下貯存1個月后的穩(wěn)定性。對照片是通過混合非諾貝特顆粒1E(實施例l)和辛伐他汀顆粒2A(實施例2)，然后將合并后的顆粒壓制成片所制得的片劑。結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>該結(jié)果清楚地證明根據(jù)本發(fā)明所制備的單個固體劑型(實施方案中的雙層片)比簡單混合相似活性物質(zhì)顆粒所制備的片劑明顯地更穩(wěn)定。實施例7本發(fā)明(阿托伐他汀)藥物組合物的穩(wěn)定性如上所述(改變氨丁三醇穩(wěn)定劑的量測試內(nèi)酯形式阿托伐他汀的存在)測量根據(jù)本發(fā)明(實施例4)制備的固定劑量非諾貝特和阿托伐他汀片在4(TC和75%RH下貯存1個月后的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>權(quán)利要求1.供口服給藥的藥物組合物，其包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性物質(zhì)的第二種固體組合物的固定劑量的組合，其中第一種和第二種藥物組合物以分開的實體存在于一個單個固體劑型中。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第一種固體藥物組合物為粒狀、顆津立、細粒、珠或小丸的形式。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第二種固體藥物組合物為粒狀、顆凈立、細粒、珠或小丸的形式。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中粒狀、顆粒、細粒、珠或小丸為腸溶包衣的。5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中粒狀、顆粒、細粒、珠或小丸用保護層包衣。6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其為膠嚢或小藥嚢形式。7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其為片劑形式。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中第一種和第二種藥物組合物以分開的片層存在于片劑中。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中包含第一種藥物組合物的層通過中間的、無活性的層與包含第二種藥物組合物的層分開。10.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類化合物，選自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其包含選自下列的固定劑量的組合5mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；80mg辛伐他汀和100mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；80mg辛伐他汀和110mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；以及80mg辛伐他汀和120mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和HOmg非諾貝特；80mg辛伐他汀和130mg非諾貝特；5mg辛伐他汀和l^mg非諾貝特；10mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；20mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；40mg辛伐他汀和145mg非諾貝特；以及80mg辛伐他汀和145mg非諾貝特。13.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中阿托伐他汀選自晶狀阿托伐他汀鈣、無定形阿托伐他汀鉤、晶狀阿托伐他汀鎂、無定形阿托伐他汀鎂、無定形和晶狀阿托伐他汀4丐的混合物以及無定形和晶狀阿托伐他汀鎂的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中阿托伐他汀為晶狀阿托伐他汀鎂。16.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其包含選自下列的固定劑量的組合5mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；20mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；80mg阿托伐他汀和100mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；20mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；80mg阿托伐他汀和110mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；20mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；以及80mg阿托伐他汀和120mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；IOmg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；20mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；40mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；以及80mg阿托伐他汀和130mg非諾貝特；5mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特；10mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特；20mg阿托伐他汀和145mg;非諾貝特40mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特；以及80mg阿托伐他汀和145mg非諾貝特。17.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其進一步包含能夠為阿托伐他汀提供pH至少為大約5的微環(huán)境的穩(wěn)定劑。18.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其進一步包含能夠為阿托伐他汀提供pH至少為大約6的微環(huán)境的穩(wěn)定劑。19.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其進一步包含選自無機堿性化合物的穩(wěn)定劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自金屬鹽、堿土金屬鹽、滑石粉和膨潤土。21.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自鈣鹽(碳酸鉤、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣)、鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、和氫氧化鋁鎂、鋰鹽(氫氧化鋰)、鉀鹽(氫氧化鉀)和鈉鹽(碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉)。22.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其進一步包含選自有機堿性化合物的穩(wěn)定劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自胺、酰胺和銨化合物。24.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自氨、乳酸銨、碳酸氫銨、氫氧化銨、磷酸氫二銨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥曱基氨基曱烷、乙二胺、N-曱基葡糖酰胺、6N-曱基葡糖胺、膽影葡胺、L-賴氨酸和2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇。25.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑為2-氨基-2-(羥曱基)-l，3-丙二醇。26.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第二種組合物包含阿托伐他汀和大約0.01%w/w至大約5%w/w的2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇。27.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第一種和第二種組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的輔料。28.根據(jù)權(quán)利要求1的物組合物，其中第一種組合物包含微粉化的晶狀非諾貝特。29.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第一種組合物包含溶解在包含聚乙二醇(PEG)的賦形劑中的非諾貝特固溶體。30.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中第一種組合物包含溶解在包含聚乙二醇6000(PEG6000)和泊洛沙姆188的賦形劑中的非諾貝特固溶體。31.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中第一種組合物包含作為載體的乳糖。32.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中第一種組合物包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂。33.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第二種組合物包含辛伐他汀和作為栽體的乳糖。34.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中第二種組合物包含阿托伐他汀鎂和作為栽體的甘露醇。35.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中第二種組合物包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂。3637.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中第二種組合物包含一種或多種抗氧化劑，選自抗壞血酸、枸櫞酸和丁基羥基茴香醚。38.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中第二種組合物包含作為填充劑的微晶纖維素。39.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中單個固體劑型是通過將顆粒形式的第一種藥物組合物與顆粒形式的第二種藥物組合物一起壓制制備的雙層片。40.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中單個固體劑型是通過將顆粒形式的第一種藥物組合物與具有保護層的顆粒形式的第二種藥物組合物一起壓制制備的雙層片。41.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中單個固體劑型是通過將顆粒形式的第一種藥物組合物與腸溶包衣顆粒形式的第二種藥物組合物一起壓制制備的雙層片。42.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其在4(TC和75°/。相對濕度下貯存1個月后含有的內(nèi)酯形式的阿托伐他汀不多于0.5%。43.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其在4(TC和75%相對濕度下貯存1個月后含有的內(nèi)酯形式的阿托伐他汀不多于0.1%。44.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其在4(TC和75%相對濕度下j^存1個月后含有的內(nèi)酯形式的阿托伐他汀不多于0.05%。45.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，用于治療患有動脈粥樣硬化、高脂血癥、和/或高膽固醇血癥的患者。46.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物組合物，用于治療人類受治療者。47.制備片劑的方法，該片劑包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性物質(zhì)的第二種固體藥物組合物，第一種和第二種藥物組合物存在于分開的實體中，該方法包括下列步驟i)通過將非諾貝特溶解在賦形劑中，然后以控制聚集的過程將所得到的液體溶液噴射到固體載體上，任選地將聚附的微粒與潤滑劑混合，將聚附的微?；旌闲纬深w粒，制備第一種固體藥物組分，ii)通過濕法制粒制備第二種固體藥物組合物，和iii)將第一種和第二種組合物壓制成多層片，第一種和第二種組合物存在于分開的層中。48.供口服給藥的包含藥物組合物的單個固體劑型，所述組合物包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性物質(zhì)的第二種固體藥物組合物，其中第一種和第二種藥物組合物存在于分開的實體中。全文摘要供口服給藥的藥物組合物，其包含含有非諾貝特作為活性物質(zhì)的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA還原酶抑制劑例如他汀類化合物作為活性物質(zhì)的第二種固體藥物組合物的固定劑量的組合，其中第一種和第二種藥物組合物以分開的實體存在于一個單個固體劑型中。例如在分開的顆粒或珠中含有活性成分的多層片、雙層片、或膠囊或小藥囊，或者任選地將顆粒或珠包以保護層或腸溶包衣。文檔編號A61K9/16GK101115478SQ200680004608公開日2008年1月30日申請日期2006年2月10日優(yōu)先權(quán)日2005年2月10日發(fā)明者P·霍爾姆,T·諾林申請人:生命周期藥物公司