專利名稱：用于提純降羥嗎啡酮化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于提純降羥嗎啡酮(noroxymorphone)化合物 的方法。本發(fā)明還涉及一種用于制備純的降羥嗎啡酮，尤其是制備納 曲酮和納洛酮，特別是制備純的納曲酮的方法。
背景技術(shù)：
化學(xué)上將降羥嗎啡酮命名為7，8-二氫-14-羥基二氫降嗎啡酮 (hydroxynormorphi,e)或者a ， P -二氫-14-羥基二氫降嗎啡酮 (hydroxynormorphinone)， 并且對(duì)應(yīng)于下式
例如，在DE 272 78 05中描述了降羥嗎啡酮化合物以及它們的 制備方法。 一個(gè)經(jīng)選擇的降羥嗎啡酮衍生物是被稱為納曲酮的化合 物，它對(duì)應(yīng)于以下化學(xué)式
納曲酮
納曲酮及其衍生物和鹽，例如納曲酮鹽酸鹽、溴化N-甲基納曲 酮(甲基納曲酮)或納曲酮甲溴化物，是被特別地用于減少藥物濫用 時(shí)的心理依賴的已知藥學(xué)活性化合物。例如，為了防止麻醉藥的副作
用，使用納曲酮甲溴化物作為mu受體拮抗劑。納洛酮(CAS No. 465-65-5)在氮原子上被烯丙基取代并且以類似的方式產(chǎn)生藥學(xué) 活性。作為嗎啡衍生物，這些化合物由源自虞美人的嗎啡樣生物堿的 前體來合成。因?yàn)檫@類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然物質(zhì)的全合成非常復(fù)雜，所以 通過提取法從植物中獲得用于合成降羥嗎啡酮化合物的起始原料。然 而，植物(在目前的情況下為罌粟)的提取不能選擇性地獲得僅僅一 種單獨(dú)的化合物，而是獲得許多結(jié)構(gòu)相似化合物的混合物。這些提取 的化合物中許多化合物是有毒的，或者在進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化期間，例如 在生成羥嗎啡酮、降羥嗎啡酮和納曲酮的進(jìn)一歩合成過程中，能產(chǎn)生 有毒的化合物。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成問題的雜質(zhì)是a， P-不飽和化合 物，例如式(Ia) 、 (Ib)、以及(Ic)的化合物。
這些化合物的潛在前體，例如相應(yīng)的a -取代和/或3 -取代醇， 同樣可能作為雜質(zhì)存在于植物提取混合物中，它們可以隨后形成a ， P不飽和化合物，例如式(Ia) 、 (Ib)和(Ic)的化合物。此外， 以上述植物提取物為原料制備納曲酮的過程中可以形成進(jìn)一步的a， P-不飽和毒性化合物，并且這樣的化合物可能引起突變、致畸和/ 或致癌。因此，已經(jīng)將納曲酮和納曲酮的衍生物中這些化合物的限值 降低至100ppm，并且有時(shí)降低至10ppm。然而，對(duì)于以從植物中提取
的原材料為起始物合成的產(chǎn)品，通常難以達(dá)到這種指標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，、當(dāng)將植物提取物(除了降羥嗎啡酮化合物以外，
該植物提取物還含有相應(yīng)的a, e-不飽和化合物以及進(jìn)一步的雜質(zhì)，
或者在所選降羥嗎啡酮化合物合成中后續(xù)階段的產(chǎn)物)進(jìn)行如下處理
時(shí)，可以符合或者低于關(guān)于上述a， P不飽和化合物所提到的10ppm 限值(a)將該植物提取物進(jìn)行反應(yīng)，使存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn) 化為離去基團(tuán)，(b)任選再次除去這些離去基團(tuán)，然后(c)將所得 到的混合物進(jìn)行選擇氫化。
步驟(a)和步驟(b)可能包括反應(yīng)物的分離，這兩個(gè)步驟的操 作優(yōu)選在非水介質(zhì)中進(jìn)行，同樣可在非醇介質(zhì)中進(jìn)行。優(yōu)選在氫化之 前除去離去基團(tuán)。氫化，即步驟(c)，可以在非質(zhì)子溶劑的存在下 進(jìn)行，并且也可以在溫和條件下，在例如水和醇的質(zhì)子溶劑存在下進(jìn) 行。在氫化之后，可以通過水解另外除去仍然存在的任何離去基團(tuán)。
由于將存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)[步驟(a)]并且 任選隨后除去這些離去基團(tuán)[步驟(b)]，因此一般約為1000卯m的 量的存在于起始原料中的全部有害雜質(zhì)在氫化[步驟(c)]中被除去， 甚至于通過HPLC也不再能將它們分析檢測(cè)到。
特別令人驚奇的是，由于對(duì)粗產(chǎn)品(即植物提取物)進(jìn)行具有創(chuàng) 造性的預(yù)處理，氫化進(jìn)行得如此具有選擇性以致于事實(shí)上所有的有害 副產(chǎn)物完全地被除去，同時(shí)在降羥嗎啡酮化合物中所需要的羥基由于 離去基團(tuán)的離去而再一次形成，而不需要將存在的酮基氫化或除去或 轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。通過對(duì)粗混合物的簡(jiǎn)單氫化不能獲得如此高的純度。我 們猜想，通過在步驟(a)或步驟(a)和(b)中的具有創(chuàng)造性的反 應(yīng)，作為雜質(zhì)存在于植物提取混合物中的降羥嗎啡酮化合物的潛在前 體(例如相應(yīng)的a-取代和/或3-取代醇)被改變到如此程度，以致
于通過在步驟(C)中的氫化，這些前體或由此反應(yīng)所得的后續(xù)產(chǎn)物 (例如消除產(chǎn)物)被轉(zhuǎn)變成亞甲基化合物。然而，本發(fā)明并不受此解 釋的約束。
根據(jù)本發(fā)明，例如在降羥嗎啡酮的制備過程或其進(jìn)一步處理以形 成納曲酮或納洛酮以及它們的鹽的過程中，將起始混合物或任何中間 體或者最終產(chǎn)物(即納曲酮或納洛酮)，優(yōu)選將起始混合物或者中間
體，進(jìn)行步驟(a)和步驟(b)中具有創(chuàng)造性的處理然后氫化，這同 樣是可行的。
起始混合物通常由羥嗎啡酮組成，
其已經(jīng)由從植物材料中提取的蒂巴因或東罌粟堿天然物質(zhì)而制備。
本發(fā)明涉及一種提純植物提取物的方法，該植物提取物基本上由 式(II)的降羥嗎啡酮化合物組成并且其含有作為雜質(zhì)的a， p-不飽 和降羥嗎啡酮化合物以及進(jìn)一步的雜質(zhì)降羥嗎啡酮化合物
其中，
R,是氫、任選地由苯基或氯取代的(C,-C》-烷基、(C2-C》-烯基或 本身已知的可分離的離去基團(tuán)，該方法的特征在于(a)將該植物
提取物或在所選的降羥嗎啡酮化合物的合成中后續(xù)階段的產(chǎn)物在一
反應(yīng)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)將存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為式-0R2的離 去基團(tuán)，其中R2是離去基團(tuán)引入的基團(tuán)，(b)任選再次使這些離去 基團(tuán)分離，然后(c)將所得到的混合物進(jìn)行選擇氫化，結(jié)果在含有 雜質(zhì)的降羥嗎啡酮化合物的a , P-位形成了飽和鍵，并且所有剩余的 離去基團(tuán)各自被轉(zhuǎn)化為羥基，然后，任選地，(d)分離該純的降羥 嗎啡酮化合物。
本發(fā)明還涉及用本發(fā)明方法提純的式(II)羥嗎啡酮化合物或者 這種化合物的混合物，以及包含這種化合物的藥物制劑。
!^優(yōu)選為氫、(d-G)-烷基、(C2-Cj-烯基或者離去基團(tuán)；進(jìn)一步 優(yōu)選為(c「a)-烷基、烯丙基或者氫，更優(yōu)選為(C,-G)-烷基或者氫。
作為離去基團(tuán)的R,優(yōu)選為(C,-CJ-烷氧羰基[(C,-C )-烷基 -0-C(0)-]或者苯氧羰基[苯基-O-C(0)-]，進(jìn)一步優(yōu)選為乙氧羰基、 異丁氧羰基、或者叔丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧羰基，更優(yōu)選為乙氧羰 基或者叔丁氧羰基(Boc)。用于引入基團(tuán)的方法本身是已知的，可以 通過將通式(II)的化合物(其中R,是氫或者可置換基團(tuán))與例如 Boc酐(Boc-0-Boc) ((CH丄,C-0-C(O)]廠0}或者Boc氨基甲酸酯 [(CH丄,C-0-C(0)-N(Cw-烷基)J反應(yīng)。這種基團(tuán)以及它們?cè)诘由?的引入方法本身是己知的。
當(dāng)式(II)化合物為最終產(chǎn)物時(shí)，其中R,優(yōu)選為亞甲基環(huán)丙基 (_CH2-C3H5)或者烯丙基(-CH2-CH=CH2)。優(yōu)選氫化一種R,既不是亞甲基 環(huán)丙基又不是烯丙基的化合物或者化合物混合物，并且由該氫化產(chǎn)物 來制備優(yōu)選的最終產(chǎn)物。
定義"基本上由式(II)的降羥嗎啡酮化合物組成并且其含有作 為雜質(zhì)的a , P -不飽和降羥嗎啡酮化合物以及進(jìn)一步的雜質(zhì)降羥嗎 啡酮化合物"是指作為固體的植物提取物包含總共約至少70重量%， 優(yōu)選至少80重量％并且進(jìn)一步優(yōu)選至少約90重量％的降羥嗎啡酮化合
物，式(II)降羥嗎啡酮化合物與雜質(zhì)降羥嗎啡酮化合物的比例為
式(II)降羥嗎啡酮化合物約為99.800%-99. 999重量％，雜質(zhì)化合物 約為0.001%-0.200重量％，并且以重量計(jì)，存在于該提取物中的所有 固體一起累加達(dá)到100%。
在式-0R2的離去基團(tuán)中，-0&優(yōu)選形成酯部分，例如甲酰酯基 [R2=HC(0)]-、乙酰酯基[RFCH:,C(0)-，甲基羰基]、三氯乙酰酯基 [R2二CC1:,C(0)-]、三氟乙酰酯基[RfCF:,C(O)-，三氟甲基羰基]、苯甲 酰酯基[R^C扎C(0)-]，任選取代的芐基酯基團(tuán)，或者R"尤選為甲基 磺?；?、芐基磺酰基或?qū)妆交酋；幕撬狨?。此外?OR,也可以形 成碳酸酯部分，其中R:,為(C,-Cj-烷氧羰基或苯氧羰基；優(yōu)選為乙氧 羰基、異丁氧羰基或者叔丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧羰基，進(jìn)一步優(yōu)選 為乙氧羰基、或者叔丁氧羰基(Boc)。
用于形成酯部分的方法本身是已知的，例如在引入乙酰基或者叔 丁氧羰基(Boc)情況下，可以通過將通式(II)的化合物與乙酸酐或 者乙酰氯或者Boc (Boc-0-Boc) {[(CH3)3C-0-C(0)L-0)酐反應(yīng)。這里 的乙?；虰oc表示以相同方式起反應(yīng)的其它化合物，即，甲基或者 叔丁基己經(jīng)被相同反應(yīng)性的另一基團(tuán)所取代的化合物。通常在反應(yīng)的 過程中除去離去基團(tuán)，例如在步驟(b)或者在氫化過程中，然而此 外，如果在某些特殊情況中有必要的話，也可以在氫化之后用本身已 知的方法將它們除去。
優(yōu) 選通過與?；然蛘咚狒?例如乙酸酐、乙酰氯、三氟醋酐、 甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯)以及本身已知的有關(guān)化合物反應(yīng) 來引入離去基團(tuán)，或者進(jìn)行衍生化。
如果R,是烷基，則從R,到離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)化是已知的，因?yàn)槲墨I(xiàn) 中已經(jīng)記載了相似的反應(yīng)，在這里不需要進(jìn)一步描述。
因?yàn)樗拇嬖谀軌蛞痣s質(zhì)的形成，尤其是a -或P -位醇的形成 (由在a， 不飽和化合物中加入水，同時(shí)也可能是加入醇而引起)，
所以優(yōu)選在無水介質(zhì)中，還優(yōu)選在無醇介質(zhì)中使步驟(a)中所得反 應(yīng)混合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。這適用于步驟(a)的操作以及按照步驟(b) 除去離去基團(tuán)的過程，包括反應(yīng)物的適當(dāng)分離。按照步驟(c)的氫 化可以在溫和條件下、在水和/或醇溶劑中進(jìn)行。因?yàn)檫@種處理適合 在無水并且優(yōu)選在無醇介質(zhì)中，特別是在非質(zhì)子溶劑，例如叔丁基醚 中進(jìn)行。
通過將反應(yīng)混合物用如上所述的?；瘎┨幚恚芜x加熱，來引入 根據(jù)步驟(a)的離去基團(tuán)。隨后加入有機(jī)溶劑，例如MTBE (甲基叔 丁基醚)，沉淀析出產(chǎn)物。
步驟(b)中用于除去離去基團(tuán)的過程優(yōu)選為在非水溶劑中加熱 來自步驟(a)的反應(yīng)產(chǎn)物，如果加熱幾小時(shí)是合適的，則優(yōu)選在例 如THF、 二瞎烷、乙酸乙酯、MTBE、 DMF、 DMS0等的非質(zhì)子溶劑中， 任選在例如THF、 二瞎、烷或乙酸乙酯的非質(zhì)子溶劑中加入例如叔丁醇 鉀或氫氧化鋰的堿的情況下來加熱該反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選隨后通過加入非 質(zhì)子溶劑使該產(chǎn)物沉淀。
氫化條件本身是已知的，并且，它們?cè)诶鏓P 0 158 476、 W099/02529、 W095/32973或W091/05768中已經(jīng)被提到。對(duì)于步驟(c) 中的氫化，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的氫化條件為使用單質(zhì)氫和/或能就 地產(chǎn)生單質(zhì)氫的化合物或者條件。在本文中，對(duì)于步驟(c)的氫化， 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的氫化條件為使用單質(zhì)氫、環(huán)己烯和/或環(huán)己二烯
(其反應(yīng)產(chǎn)生苯的同時(shí)伴隨著氫的釋放)禾n/或甲酸銨(其分解為二
氧化碳和氨的同時(shí)伴隨著氫的釋放)作為氫源或者在極性有機(jī)溶劑 中，使用例如氫化催化劑，任選地加入水用于增溶。在下文中描述了 這種氫化催化劑。轉(zhuǎn)移氫化通?？梢栽跇?biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行并且其本身是 已知的。
優(yōu)選使用運(yùn)用非均相或者均相貴金屬催化劑的催化氫化。這種貴 金屬催化劑優(yōu)選選自元素周期表過渡金屬族的化合物，尤其是選自周
期表第vin族的金屬、它們的化合物以及絡(luò)合物，特別是釕(RU) 和鋨(0s)、鈷(Co)、銠(Rh)和銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)和鉬 (Pt)。優(yōu)選銠、鈀以及鉑，特別是鈀。用本身己知的方式將這些金 屬用作氫化催化劑。因此，以非均相的形式進(jìn)行氫化是可能的，而在 這種情況下，催化劑被施用至載體材料上，優(yōu)選施用至活性碳或礬土 或其它本身已知的載體材料上，優(yōu)選施用至活性碳上。
這些金屬的化合物也可以優(yōu)選用作均相催化劑，該均相催化劑優(yōu) 選為鈀的化合物。這種鈀化合物的例子為本身已知的Pd (0)化合物， 例如四(三苯基膦)鈀和具有配位體三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃 基)膦、三(叔丁基)膦、或二齒配位體dppm[l， 1-雙(二苯基膦基 甲烷)]、dppe[l，2-雙(二苯基膦基)乙烷]的相應(yīng)絡(luò)合物以及相關(guān) 化合物，以及三(二亞芐基丙酮)二鈀-三氯甲烷絡(luò)合物，以及Pd(II) 化合物，優(yōu)選PdCL、 Pd(dppe)CL、 Pd(0Ac)」'、Pd(dppe) (0Ac)L'、 Jt— 烯丙基-Pd絡(luò)合物、優(yōu)選氯化n-烯丙基鈀二聚體。優(yōu)選使用Pd (0) 化合物。這些化合物、鹽以及絡(luò)合物本身是已知的并且在文獻(xiàn)中已有 描述。
以催化量使用催化劑,基于粗反應(yīng)物的重量，優(yōu)選為0. 0005-0. 01 重量％的貴金屬，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 001-0. 005重量％的貴金屬使用催化 劑。然而，所指定的上限并非極限。因此，使用更高數(shù)量的催化劑是 可能以的，例如使用基于粗產(chǎn)品等摩爾量的催化劑。然而，這通常是 不必要的。
優(yōu)選以如下條件來進(jìn)行氫化使用氫氣，優(yōu)選在惰性溶劑中，例
如有機(jī)酸，優(yōu)選冰醋酸、甲酸、丙酸或這些化合物的混合物；醇，優(yōu) 選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或這些化合物的混合物；腈，優(yōu)選乙 腈和/或丙腈；酮，優(yōu)選丙酮和/或2-丁酮；酯，例如乙酸乙酯，在 極性非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基磺酰胺(DMSO)， 并且任選地加入水。優(yōu)選使用質(zhì)子溶劑，特別是甲醇、乙醇、異丙醇、
正丁醇，或非質(zhì)子性極性溶劑，優(yōu)選丙酮、DMF、乙腈，任選地以按 水重量計(jì)1-99%的混合物形式，并且優(yōu)選有機(jī)酸，例如乙酸、三氟乙 酸、丙酸、甲酸，優(yōu)選乙酸，優(yōu)選以按重量計(jì)0. 1%至按重量計(jì)99% 的濃度存在。優(yōu)選在(TC至150°C，進(jìn)一步優(yōu)選2(TC至IO(TC的溫度 下，優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力至100bar，進(jìn)一歩優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)壓力至10 bar的壓 力下進(jìn)行氫化。
同樣也可以使用能在反應(yīng)中就地釋放出氫的化合物來代替氫氣， 例如使用甲酸銨、環(huán)己烯和/或環(huán)己二烯的轉(zhuǎn)移氫化。在這種情況下， 氫氣在先前的反應(yīng)過程中隨著試劑的催化作用而被除去。
本發(fā)明還涉及用于從植物提取物制備純的降羥嗎啡酮的方法，其 中植物提取物基本上由降羥嗎啡酮組成并且包含雜質(zhì)降羥嗎啡酮化 合物，該方法的特征在于首先加入作為植物提取物的上述定義的式 (II)羥嗎啡酮，其中R,為甲基，并且(a)使該植物提取物進(jìn)行反 應(yīng)，通過該反應(yīng)，存在于混合物中的羥基被轉(zhuǎn)化為式-OR,的離去基團(tuán)， 其中R,是離去基團(tuán)的被引入基團(tuán)，如先前描述過的那些R,基團(tuán)，優(yōu) 選為?；?，進(jìn)一步優(yōu)選為乙酰基；
(al)除去N-甲基(對(duì)應(yīng)于式(II)化合物的R,的定義)并且 用離去基團(tuán)IM每其代替，其中R3是如先前所描述的R,基團(tuán)、優(yōu)選為 烷氧基羰基，進(jìn)一步優(yōu)選為乙氧基羰基或Boc，更優(yōu)選為乙氧基羰基
的離去基團(tuán)；
(a2)任選從步驟(a)和(al)所獲得的反應(yīng)產(chǎn)物中除去離去 基團(tuán)R2和R3;
(b) 將在步驟(a) 、 (al)禾卩/或(a2)中獲得的產(chǎn)物中的至 少一種，優(yōu)選使一種在步驟(al)或(a2)、進(jìn)一步優(yōu)選在步驟(a2) 中獲得的產(chǎn)物進(jìn)行如上所述的選擇氫化反應(yīng)，并且
(c) 任選分離純的降羥嗎啡酮化合物。 也可以進(jìn)一步處理步驟(a2)中獲得產(chǎn)物，以優(yōu)選獲得納曲酮或 納洛酮或這些化合物的鹽或者這些化合物的季銨衍生物，進(jìn)一步優(yōu)選 獲得鹽酸鹽、氫溴化物、甲氯化物或甲溴化物，更優(yōu)選獲得納曲酮相 應(yīng)的鹽或季銨衍生物。
選擇氫化同樣除去離去基團(tuán)，但是這些可以任選分別在步驟(a2)
中進(jìn)行和/或在氫化之后(在必要時(shí))進(jìn)行以完全除去離去基團(tuán)。
在步驟(a)中，優(yōu)選用乙酸酐將羥嗎啡酮酯化以產(chǎn)生甲基叔丁 基醚(MTBE)，以及在無水條件下操作并且分離以獲得二乙?；u嗎 啡酮(R」=乙?；?。
在歩驟(al)中，優(yōu)選使用氯甲酸乙酯，在非質(zhì)于溶劑(優(yōu)選乙
腈)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，在堿性條件下(例如用iw:o:,)進(jìn)行脫甲基，以分
離R:,為乙氧羰基的羥嗎啡酮化合物，或者分離是相應(yīng)的二乙?；u嗎 啡酮乙氧基氨基甲酸酯該得到的化合物。
在步驟(a2)中，從由步驟(a)和(al)獲得的反應(yīng)產(chǎn)物中除 去離去基團(tuán)R2和R3。為此，在非水溶劑，優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑，例如在 THF、 二嗯烷、乙酸乙酯、MTBE、 DMF、 DMSO等中，加熱由步驟(a) 或(a])獲得的反應(yīng)產(chǎn)物，如果加熱幾小時(shí)是合適的，如果加入例如 叔丁醇鉀或氫氧化鋰的堿是合適的，則在非質(zhì)子溶劑中，例如在THF、 二嗯烷、乙酸乙酯中進(jìn)行加熱。優(yōu)選隨后通過加入非質(zhì)子溶劑將產(chǎn)物 沉淀。
在步驟(b)中，優(yōu)選將分離的產(chǎn)物(例如二乙酰基羥嗎啡酮乙 氧基氨基甲酸酯)溶于冰醋酸中并且通過在上述指定的條件下引入氫 氣進(jìn)行氫化，由附著于活性碳上的鈀進(jìn)行催化。隨后，通過在反應(yīng)混 合物中加入40%的硫酸來除去殘留的離去基團(tuán)&和R5，從而形成能夠 任選被分離的降羥嗎啡酮硫酸鹽。堿的加入，例如通過在乙醇/水中 加入氨溶液，能夠中和反應(yīng)混合物，并且分離游離的降羥嗎啡酮。游 離的降羥嗎啡酮在水/乙醇混合物中、在弱堿性pH，優(yōu)選pH8-IO條 件下是不溶的，并且當(dāng)pH合適時(shí)，其能以結(jié)晶固體的形式沉淀析出，
這使得它能夠被濾出。在分離出的降羥嗎啡酮中，通過HPLC沒有檢
測(cè)到a， e-不飽和化合物。因而可以進(jìn)一步處理用這種方法獲得的降 羥嗎啡酮，優(yōu)選地獲得高純度的納曲酮或納洛酮(CASNo.465-65-5) 或者獲得鹽或季銨衍生物。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽以及氫溴化物。優(yōu)選的 季銨衍生物為化合物納曲酮甲溴化物(也被稱為甲基納曲酮)或者納 洛酮甲溴化物[也被稱為甲基納洛酮(CAS No. 73232-50-5)]。優(yōu)選 納曲酮鹽酸鹽或者氫溴化物以及納曲酮甲溴化物。
例如，可以處理根據(jù)本發(fā)明制備的降羥嗎啡酮以獲得高純度的納 曲酮或高純度的納洛酮，或者獲得這些化合物高純度的鹽或季銨衍生 物。
在本文中，本發(fā)明涉及月j于制備關(guān)鍵性的烯屬雜質(zhì)含量低于檢測(cè) 限的納曲酮以及納洛酮的高純度鹽和季銨衍生物，優(yōu)選鹽或者納曲酮 的方法，該方法通過將降羥嗎啡酮起始材料與適當(dāng)?shù)耐榛噭即 與環(huán)丙基甲基溴(用于納曲酮)或者與烯丙基溴(用于納洛酮)]反 應(yīng)，并且將納曲酮或者納洛酮產(chǎn)物之一與酸，優(yōu)選與稀鹽酸或溴化氫 反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的鹽(在所述情形中產(chǎn)生鹽酸鹽或氫溴化物)；或者 將納曲酮或納洛酮產(chǎn)物之一與進(jìn)一步的烷基化試劑反應(yīng)，優(yōu)選與甲基 溴反應(yīng)，以獲得納曲酮甲溴化物或者納洛酮甲溴化物；該方法的特征 在于將至少起始材料或作為中間體得到的步驟(a)或(b)的產(chǎn)物 或最終產(chǎn)物，優(yōu)選將步驟(a)或(b)的產(chǎn)物，進(jìn)一步優(yōu)選將作為中 間體獲得的步驟(b)的產(chǎn)物進(jìn)行如上所述的氫化反應(yīng)。以下用實(shí)施 例舉例說明本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l[制備二乙?；u嗎啡酮(M0M)，伴隨著離去基團(tuán)的 直接消除引入離去基團(tuán)]
在室溫下，將20g羥嗎啡酮懸浮在10g叔丁基甲基醚和21g乙酸
酐(3.24eq.)的混合物中。在回流下加熱該反應(yīng)溶液5小時(shí)。隨后 冷卻并且加入70g叔丁基甲基醚。再--次將該懸浮液加熱至回流溫 度，然后冷卻至0-4'C并且進(jìn)一步攪拌直到完全沉淀。用抽吸將該產(chǎn) 物濾出，用叔丁基甲醚洗滌并且9(TC減壓干燥至恒重。產(chǎn)率:23g(9P/。， 基于所使用的羥嗎啡酮)；HPLC純度98%，產(chǎn)品包含微量(大約 1000ppm)的a ，日-不飽和化合物；沒有檢測(cè)到3， 8， 14 -三乙?；u 嗎啡酮。
SfflJi制備二乙酰基羥嗎啡酮(DA0M)，所述二乙?；u嗎 啡酮包含微量的3，8，14 -三乙酰基羥嗎啡酮；引入離去基團(tuán)]
在室溫下，將20g羥嗎啡酮懸浮在10g叔丁基甲基醚和21g乙酸 酐(3.24 eq.)的混合物中。在最高30-40。C加熱該反應(yīng)溶液48小 時(shí)。隨后冷卻并且加入70g叔丁基甲基醚。將該混合物冷卻至o-4t: 并且攪拌直到完全沉淀。用抽吸將該產(chǎn)物濾出，用叔丁基甲基醚沖洗 并且在3(TC下減壓干燥至恒重。產(chǎn)率26.8 g (91%，基于所使用的 羥嗎啡酮)；HPLC純度98%，產(chǎn)品包含微量的3,8， 14 -三乙?；u 嗎啡酮。
實(shí)施例3 (制備二乙酰基羥嗎啡酮氨基甲酸酯) 將30 g 二乙?；u嗎啡酮和66g氯甲酸乙酯(8 eq.)以及非 均相堿(1 eq.碳酸鉀) 一起懸浮于有機(jī)溶劑(74g乙腈)中并且在 高溫(65-68°C)下加熱幾小時(shí)(24-28小時(shí))。在反應(yīng)結(jié)束后，減壓 蒸餾出乙腈和氯甲酸乙酯。在殘余液中加入73g乙腈。然后在室溫下 將非均相堿(KHCO:,/IWX).0濾出。減壓蒸餾出乙腈并且加入60g叔丁 基甲基醚使其完全沉淀。在加熱至回流溫度后，將該混合物冷卻至 0-5。C并且進(jìn)一步攪拌，隨后用抽吸濾出沉淀的固體并且先用叔丁基 甲基醚洗滌，然后用水洗滌。在8(TC下，將該無色產(chǎn)物減壓干燥至
恒重。根據(jù)HPLC檢測(cè)，該產(chǎn)品包含〉1000ppm的a ， p -不飽和化合物。 產(chǎn)率29 g (86%，基于所使用的二乙?；u嗎啡酮)。HPLC純度 〉95%。
實(shí)施例4 [將包含微量3，8，14-三乙酰基羥嗎啡酮的3， 14-二乙 ?；u嗎啡酮(DAOM)轉(zhuǎn)化為不含3， 8， 14-三乙酰基羥嗎啡酮的3， 14-二乙?；u嗎啡酮(DAOM);除去離去基團(tuán)]
在室溫下，將20g含有微量3， 8, 14-三乙?；u嗎啡酮的二乙酰 基羥嗎啡酮懸浮在20g叔丁基甲基醚和3-5g乙酸的混合物中。在70 r下將該反應(yīng)溶液加熱10-15小時(shí)。隨后冷卻并且加入70g叔丁基甲 基醚。將該混合物冷卻至0-4'C并且攪拌直至完全沉淀。用抽吸將該 產(chǎn)物濾出，用叔丁基甲基醚洗滌并且在3(TC下減壓干燥至恒重。產(chǎn) 率:15.7g(91%，基于所使用的二乙?；u嗎啡酮)；HPLC純度:98%， 產(chǎn)品包含大約1000ppm的a ， p -不飽和化合物，沒有檢測(cè)到3， 8， 14-三乙?；u嗎啡酮。
實(shí)施例5 (氫化離去基團(tuán))
在室溫下，將根據(jù)實(shí)施例2制備的、含有微量3，8，14-三乙?；?羥嗎啡酮的20 g 二乙酰基羥嗎啡酮溶于60g冰醋酸中。此外，又加 入0.6g附著于活性碳上的含水的鈀(10% Pd，基于干物質(zhì)，含水量 約50%)。然后，在內(nèi)部溫度50-60。C并且2. 7bar的壓力下引入氫氣。 在氫化之后，濾出催化劑并且在減壓下將該溶液濃縮至一半。隨后， 加入MTBE并且將該混合物冷卻至0-4°C。用抽吸將該產(chǎn)物濾出，用 MTBE洗滌并且在70。C下減壓干燥。純度98%;既沒有檢測(cè)到a ，戸-不飽和化合物也沒有檢測(cè)到3,8, 14-三乙?；u嗎啡酮，產(chǎn)率85% (二乙?；u嗎啡酮，基于所使用的二乙?；u嗎啡酮)。 實(shí)施例6 (氫化被除去的離去基團(tuán)；制備降羥嗎啡酮) 在室溫下，將根據(jù)實(shí)施例3制備的30 g 二乙?；u嗎啡酮氨基
甲酸酯溶于60g冰醋酸中。此外，又加入0. 6g附著于活性碳上的含 水的鈀(10% Pd，基于干物質(zhì)，含水量約50%)。然后，在內(nèi)部溫度 50-6(TC以及2.7bar的壓力下引入氫氣。在氫化之后，濾出催化劑并 且在減壓下將該溶液濃縮辛:一十.。在濃縮的冰醋酸溶液中加入三倍體 積的40%硫酸。在回流下，煮沸該氨基甲酸酯以產(chǎn)生游離胺。在這個(gè) 過程中，該產(chǎn)物以硫酸酯鹽的形式沉淀析出。將該形成的鹽濾出并且 用略微冷卻的乙醇洗滌。將所得的固體溶于水/乙醇中并且用氨水溶 液將該溶液調(diào)至pH 9 (九)。在此pH下，游離的降羥嗎啡酮沉淀析 出并且被濾出。通過HPLC分析，沒有檢測(cè)到a, 不飽和副產(chǎn)物。 產(chǎn)率70-75% (基于所使用的二乙?；u嗎啡酮氨基甲酸酯)。
HPLC純度〉98%，既沒有檢測(cè)到a ， P-不飽和化合物也沒有檢 測(cè)到3， 8， 14-三乙?；u嗎啡酮。
權(quán)利要求
1.一種用于提純植物提取物的方法，該植物提取物基本上由式(II)的降羥嗎啡酮化合物組成，并且其含有作為雜質(zhì)的α，β-不飽和降羥嗎啡酮化合物以及進(jìn)一步的雜質(zhì)降羥嗎啡酮化合物其中，R1是氫、任選地由苯基或氯取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C4)-烯基或本身已知的可分離的離去基團(tuán)，優(yōu)選是氨基甲酸酯基，該方法的特征在于(a)將所述植物提取物或所選定的降羥嗎啡酮化合物的合成的后續(xù)階段的產(chǎn)物在一反應(yīng)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)將存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為式-OR2的離去基團(tuán)，其中R2是離去基團(tuán)所引入的基團(tuán)，(b)任選再次使這些離去基團(tuán)分離，然后(c)將所得到的混合物進(jìn)行選擇氫化，結(jié)果在含有雜質(zhì)的降羥嗎啡酮化合物的α，β-位形成了飽和鍵，并且所有剩余的離去基團(tuán)各自被轉(zhuǎn)化為羥基，然后，任選地，(d)分離該純的降羥嗎啡酮化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在所述氫化之前除去所 述離去基團(tuán)。
3. 如權(quán)利要求1或者2所述的方法，其特征在于，在非水介質(zhì)中， 還優(yōu)選在非醇介質(zhì)中進(jìn)行包括可能的分離反應(yīng)產(chǎn)物的步驟的步驟(a) 和步驟(b)的操作。
4. 如權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在非質(zhì)子 溶劑或質(zhì)子溶劑的存在下，優(yōu)選在水和醇的存在下進(jìn)行所述的氫化 [步驟(c)]。
5. 如權(quán)利要求卜4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通過水解， 將在所述氫化[步驟(c)]之后仍然存在的離去基團(tuán)除去。
6. 如權(quán)利要求1-5任意--項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R,是氫、 (C「C》-烷基、(C廠C,)-烯基或者離去基團(tuán)；優(yōu)選為(C,-Ch)-烷基、烯 丙基或者氫，進(jìn)一步優(yōu)選為(C,-G)-烷基或者氫，并且，當(dāng)式(II) 化合物為最終產(chǎn)物時(shí)，其中R,優(yōu)選為亞甲基環(huán)丙基或者烯丙基。
7. 如權(quán)利要求l-5任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，作為離去 基團(tuán)的R!是(C,-C》-烷氧羰基或者苯氧羰基，優(yōu)選為乙氧羰基、異丁 氧羰基、或者叔丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧羰基，進(jìn)一步優(yōu)選為乙氧羰 基或者叔丁氧羰基(Boc)。
8. 如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式-0R2 的離去基團(tuán)為酯部分，優(yōu)選為甲酰酯基、乙酰酯基、三氯乙酰酯基、 三氟乙酰酯基、苯甲酰酯基、任選取代的節(jié)基酯基團(tuán)，即，在-0R:,基 團(tuán)中的&是任選被取代的甲酖基、甲基羰基、三氯甲基羰基、三氟甲 基羰基、苯基羰基、任選取代的苯基羰基，或者-0R2為磺酸酯部分， 其中R2是甲基磺?；?、芐基磺酰基或?qū)妆交酋；?br> 9. 如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，-0&是碳 酸酯部分，其中R2為(C廣Q0-垸氧羰基或者苯氧羰基；優(yōu)選為乙氧羰基、'異丁氧羰基或者叔丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧羰基，進(jìn)一步優(yōu)選為 乙氧羰基或者叔丁氧羰基(Boc)。
10. 如權(quán)利要求l-9任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將基團(tuán)R,既不是亞甲基環(huán)丙基又不是烯丙基的植物提取物氫化，并且由該被氫化的產(chǎn)物制備R,為亞甲基環(huán)丙基或者烯丙基的化合物。
11. 如權(quán)利要求i-io任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，作為固 體的所述植物提取物包含總共約至少70重量％，優(yōu)選至少80重量％ 并且進(jìn)一步優(yōu)選至少約90重量％的降羥嗎啡酮化合物，式(II)的降羥嗎啡酮化合物與雜質(zhì)降羥嗎啡酮化合物的比例為式(II)的降羥嗎啡酮化合物約為99. 800%-99. 999重量％，相對(duì)于雜質(zhì)化合物約為 0. 001-0. 200%重量％，并且以重量計(jì)，存在于該提取物中的所有固體 一起累加達(dá)到100%。
12. 如權(quán)利要求1-ll任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將單質(zhì) 氫和/或能就地產(chǎn)生單質(zhì)氫的化合物用于所述氫化過程。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，在選自極性有機(jī)溶 劑和水的溶劑中，以及在氫化催化劑的存在下，將單質(zhì)氫、環(huán)己烯、 環(huán)已二烯和/或甲酸銨用于所述氫化過程。
14. 如權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用非 均相或者均相貴金屬催化劑，用氫來實(shí)現(xiàn)氫化，所述貴金屬催化劑優(yōu) 選選自元素周期表中的過渡金屬族的化合物，優(yōu)選為選自周期表第 vni族的金屬、它們的化合物以及絡(luò)合物，進(jìn)一步優(yōu)選選自釕、鋨、 鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉬，更優(yōu)選選自銠、鈀以及鉑，特別優(yōu)選為鈀。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，以非均相形式來實(shí) 現(xiàn)氫化，在這種情況下，催化劑被施加于載體材料上，優(yōu)選被施加于 活性碳或者礬土或者其它本身已知的載體材料上，進(jìn)一步優(yōu)選被施加 于活性碳上。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，將均相催化劑用于 氫化過程，優(yōu)選使用鈀化合物，進(jìn)一步優(yōu)選使用本身已知的Pd (0) 化合物。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，作為催化劑，使用 四(三苯基膦)鈀、具有配位體三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基) 膦、三(叔丁基)膦，或二齒配位體dppm[1， 1-雙(二苯基膦基甲烷)]、 dppe[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]的相應(yīng)絡(luò)合物以及相關(guān)化合物、三(二亞芐基丙酮)二鈀-三氯甲烷絡(luò)合物、Pd (II)化合物、優(yōu)選PdCL、 Pd(dppe)Cl 、 Pd(0Ac)" Pd(dppe) (0Ac)L'、 ^ _烯丙基-Pd絡(luò)合物、進(jìn) 一步優(yōu)選氯化^ -烯丙基鈀二聚體。
18. 如權(quán)利要求1-17所述的方法，其特征在于，以催化量使用所 述催化劑，基于粗反應(yīng)物的重量，優(yōu)選以0.0005-0.01重量％的貴金 屬的量使用，進(jìn)一步優(yōu)選以約0.001-0.005重量％的貴金屬的量使用 所述催化劑。
19. 如權(quán)利要求l-18任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在惰性 溶劑中，優(yōu)選在有機(jī)質(zhì)子或非質(zhì)子極性溶劑中，任選在具有1-99%重 量水的混合物中，優(yōu)選在有機(jī)酸的存在下，以按重量計(jì)O. 1%至按重 量計(jì)99%的濃度并且優(yōu)選在(TC至150°C，更優(yōu)選在2(TC至100°C，以及優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力至100bar的壓力下，進(jìn)一步優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力至 10 bar的壓力下用氫氣進(jìn)行所述的氫化。
20. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，使用在反應(yīng)中就地 釋放氫的化合物代替氫氣，優(yōu)選采用使用甲酸銨、環(huán)己烯或者環(huán)已二 烯的轉(zhuǎn)移氫化形式。
21. —種用于從基本上由降羥嗎啡酮組成并且含有雜質(zhì)降羥嗎啡 酮化合物的植物提取物制備純的降羥嗎啡酮的方法，其特征在于，首 先加入作為植物提取物的按照權(quán)利要求1的式(II)的羥嗎啡酮，其中 R,為甲基，并且(a)使所述植物提取物進(jìn)行一反應(yīng)，通過該反應(yīng)，存 在于混合物中的羥基被轉(zhuǎn)化為式-OR,的離去基團(tuán)，其中R2是按照權(quán)利 要求l、 8、 9的離去基團(tuán)的被引入基團(tuán)，優(yōu)選為?；M(jìn)一步優(yōu)選為 乙?；?；(al)除去N-甲基并且用離去基團(tuán)R3將其代替，其中R3是按照權(quán) 利要求l、 8、 9的離去基團(tuán)的被引入基團(tuán)，優(yōu)選為烷氧基羰基，進(jìn)一 步優(yōu)選為乙氧基羰基或Boc，更優(yōu)選為乙氧基羰基；(a2)任選從步驟(a)和(al)所獲得的反應(yīng)產(chǎn)物中除去離去基團(tuán)R, 和R:,;(b) 將在步驟(a)、 (al)和/或(a2)中獲得的產(chǎn)物中的至少一種， 優(yōu)選將在步驟(al)或(a2)、優(yōu)選在步驟(a2)中獲得的產(chǎn)物進(jìn)行如上所 述的選擇氫化反應(yīng)，并且(c) 任選分離純的降羥嗎啡酮化合物。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步處理步驟 (a2)中獲得的所述降羥嗎啡酮，從而形成納曲酮或者納洛酮或者這些化合物的鹽或者這些化合物的季銨衍生物，優(yōu)選形成鹽酸鹽、氫溴化物、甲氯化物或者甲溴化物，進(jìn)一歩優(yōu)選形成納曲酮鹽酸鹽、納曲 酮?dú)滗寤?、甲氯納曲酮或者納曲酮甲溴化物。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述降羥嗎啡酮起始材料與 環(huán)丙基甲基溴(用于納曲酮)或者與烯丙基溴(用于納洛酮)反應(yīng)， 并且所得產(chǎn)物(納曲酮或者納洛酮)或者與酸反應(yīng)，優(yōu)選與稀鹽酸或 者溴化氫反應(yīng)，以形成相應(yīng)的鹽酸鹽或者氫溴化物；或者與溴代甲烷 反應(yīng)以形成納曲酮甲溴化物或者納洛酮甲溴化物；該方法的特征在 于，將至少所述起始材料或作為中間體獲得的步驟(a)或(b)的產(chǎn) 物，或者最終產(chǎn)物，優(yōu)選將以中間體得到的步驟(a)或(b)的產(chǎn)物， 進(jìn)一步優(yōu)選將步驟(b)的產(chǎn)物，進(jìn)行根據(jù)權(quán)利耍求12-20任意--項(xiàng) 的氫化反應(yīng)。
24. 高純度式(II)的羥嗎啡酮化合物，或者這種化合物的混合 物，所述高純度式(II)羥嗎啡酮化合物通過如權(quán)利要求1-23任意 一項(xiàng)中所述的方法獲得。
25. 藥物制劑，其含有如權(quán)利要求24所述的化合物。
全文摘要
一種用于提純基本上由降羥嗎啡酮化合物組成并且含有α，β-不飽和降羥嗎啡酮化合物作為雜質(zhì)的植物提取物的方法，其通過(a)將所述植物提取物或所選的降羥嗎啡酮化合物的合成中后續(xù)階段的產(chǎn)物在一反應(yīng)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)將存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為式-OR₂的離去基團(tuán)，其中R₂是離去基團(tuán)所引入的基團(tuán)，(b)任選再次使這些離去基團(tuán)分離，然后(c)將所得到的混合物進(jìn)行選擇氫化，結(jié)果在不飽和的降羥嗎啡酮化合物的α，β-位形成了飽和鍵，并且所有剩余的離去基團(tuán)各自被轉(zhuǎn)化為羥基，隨后任選地(d)分離該純的降羥嗎啡酮化合物；處理用這種方法提純的降羥嗎啡酮以獲得納曲酮或者納洛酮或者這些化合物的鹽或者這些化合物的季銨衍生物；含有這種化合物的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/00GK101115757SQ200680004523
公開日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2006年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月11日
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