專(zhuān)利名稱(chēng)：蛋白酶體抑制劑及其使用方法
本申請(qǐng)要求2005年2月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.60/652,370的優(yōu)先權(quán)，其因此以全文引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可用作蛋白酶體抑制劑的硼酸和硼酸酯化合物，以及對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。

背景技術(shù)：
蛋白酶體(也稱(chēng)作多催化活性的蛋白酶(MCP)、多催化活性的蛋白酶復(fù)合體、多催化活性的內(nèi)肽酶復(fù)合體、20S、26S或ingensin)是一種大的多蛋白復(fù)合體，存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。蛋白酶體是負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞蛋白的ATP依賴(lài)性蛋白水解的高度保守細(xì)胞結(jié)構(gòu)(Tanaka，Biochem Biophy.Res.Commun.，1998，247，537)。26S蛋白酶體由在各末端由19S調(diào)節(jié)亞基加帽的20S中心催化復(fù)合體組成。古細(xì)菌20S蛋白酶體含有14個(gè)拷貝的兩種不同類(lèi)型的亞基α和β，其形成了由4個(gè)疊加環(huán)組成的圓柱狀結(jié)構(gòu)。頂部和底部的環(huán)各含有7個(gè)α亞基，而內(nèi)環(huán)含有7個(gè)β亞基。更復(fù)雜的真核20S蛋白酶體含有約15個(gè)不同的20-30kDa亞基，其特征在于針對(duì)肽底物的3種主要活性。例如，蛋白酶體顯示胰蛋白酶、糜蛋白酶和肽基谷氨?；乃饣钚?Rivett，Biochem，J.，1993，291，1 and Orlowski，Biochemistry，1990，29，10289)。此外，蛋白酶體具有獨(dú)特的活性位點(diǎn)機(jī)制，該機(jī)制被認(rèn)為是利用蘇氨酸殘基作為催化性親核體(Seemuller，et al.，Science，1995，268，579)。
26S蛋白酶體能使已經(jīng)通過(guò)添加泛素分子標(biāo)記的蛋白降解。通常，泛素通過(guò)多步驟過(guò)程利用ATP和E1(泛素活化)以及E2(泛素結(jié)合)酶與賴(lài)氨酸的∈-氨基相連。多泛素化底物蛋白經(jīng)26S蛋白酶體識(shí)別，并被降解。多泛素鏈通常從復(fù)合體釋放出來(lái)，泛素重復(fù)利用(Goldberg，et al.，Nature，1992，357，375)。
大量調(diào)節(jié)蛋白是泛素依賴(lài)性蛋白水解的底物。許多這樣的蛋白作為生理學(xué)及病理生理學(xué)細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。蛋白酶體活性的改變與許多病理，包括神經(jīng)退行性疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病以及閉塞/缺血再灌注損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老有關(guān)。
泛素-蛋白酶體途徑還在贅生物的生長(zhǎng)中起作用。蛋白，例如細(xì)胞周期蛋白、CDK2抑制因子和腫瘤抑制因子的經(jīng)調(diào)節(jié)的降解被認(rèn)為對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程和有絲分裂很重要。蛋白酶體的已知底物是參與多個(gè)細(xì)胞過(guò)程的腫瘤抑制因子p53(參見(jiàn)，例如Ko，L.J.Genes Dev.，1996，10，1054)?，F(xiàn)已證實(shí)腫瘤抑制因子p53在多種造血細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Oren，M.，Semin.Cancer Biol，1994，5，221)。p53的誘導(dǎo)通過(guò)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在細(xì)胞周期的G1相以及細(xì)胞死亡。已知腫瘤抑制因子p53的降解通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑進(jìn)行，并且通過(guò)抑制蛋白酶體破壞p53降解是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的可能模式。
蛋白酶體也是轉(zhuǎn)錄因子NF-κB通過(guò)使其抑制性蛋白IκB降解而活化所必需的(Palombella，et al.，Cell，1994，78，773)。NF-κB在通過(guò)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞凋亡抑制因子保持細(xì)胞存活中起作用。現(xiàn)已證實(shí)，NF-κB活性的阻斷使細(xì)胞更易發(fā)生凋亡。
現(xiàn)已報(bào)道若干蛋白酶體的蛋白水解活性抑制劑。參見(jiàn)，例如Kisselev，et al.，Chemistry & Biology，2001，S，739。乳胞素(Lactacystin)是鏈霉菌屬的代謝產(chǎn)物，其特異性抑制蛋白酶體復(fù)合體的蛋白水解活性(Fenteany，et al.，Science，1995，268，726)。該分子能抑制若干細(xì)胞類(lèi)型的增殖(Fenteany，et al.，Proc.Natl.Acad.Sd.USA，1994，91，3358)。現(xiàn)已證實(shí)，乳胞素通過(guò)其β-內(nèi)酯部分與位于蛋白酶體的β-亞基的氨基端的蘇氨酸殘基不可逆地結(jié)合。
據(jù)報(bào)道，肽醛抑制與蛋白酶體有關(guān)的糜蛋白酶樣活性(Vinitsky，etal.，Biochemistry，1992，31，9421；Tsubuki，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，196，1195和Rock，et al.，Cell，1994，78，761)。體外IC50值在10-100nM范圍內(nèi)的二肽基醛抑制劑(Iqbal，M.，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，2276)也已有報(bào)道。還報(bào)道了一系列效力相似的來(lái)自α-酮羰基和硼酸酯衍生二肽的體外抑制劑(Iqbal，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，287；美國(guó)專(zhuān)利No.5,614,649；5,830,870；5,990,083；6,096,778；6,310,057；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)No.2001/0012854和WO 99/30707)。
先前已有人報(bào)道了N末端肽基硼酸酯和酸化合物(美國(guó)專(zhuān)利No.4,499,082和4,537,773；WO 91/13904；Kettner，et al.，J.Biol.Chem.，1984，259(24)，15106)。據(jù)報(bào)道，這些化合物是某些蛋白水解酶的抑制劑。業(yè)已證明，N-末端三肽硼酸酯和酸化合物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)(美國(guó)專(zhuān)利No.5,106,948)。有人指出，一大類(lèi)N末端三肽硼酸酯和酸化合物及其類(lèi)似物抑制腎素(美國(guó)專(zhuān)利No.5,169,841)。
各種蛋白酶體的肽酶活性抑制劑也已有報(bào)道。參見(jiàn)，例如Dick，etal.，Biochemistry，1991，30，2725；Goldberg，et al.，Nature，1992，357，375；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9；Orlowski，Biochemistry，1990，29，10289；Rivett，et al.，Archs.Biochem.Biophys.，1989，218，1；Rivett，et al.，J.Biol.Chem.，1989，264，12215；Tanaka，et al.，New Biol，1992，4，1；Murakami，et al.，Proc.Natl.Acad Sci USA，1986，S3，7588；Li et al.，Biochemistry，1991，30，9709；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9和Aoyagi，et al.，Proteases and Biological Control，Cold SpringHarbor Laboratory Press(1975)，pp.429-454。
Stein等人于1994年3月15日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.08/212,909報(bào)道，肽醛可用于降低動(dòng)物的肌肉質(zhì)量喪失的速率及細(xì)胞內(nèi)蛋白降解的速率。據(jù)說(shuō)這些化合物還降低動(dòng)物的p53蛋白的降解速率。Palombella等人的專(zhuān)利WO 95/25533報(bào)道了通過(guò)使動(dòng)物細(xì)胞與蛋白酶體功能或泛素結(jié)合的肽醛抑制劑接觸，用肽醛降低動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)容物和NF-κB的活性。Goldberg和Rock的WO 94/17816報(bào)道了使用蛋白酶體抑制劑抑制MHC-I抗原呈遞。Stein等人的美國(guó)專(zhuān)利No.5,693,617報(bào)道了以肽醛化合物為蛋白酶體抑制劑可用于降低動(dòng)物的蛋白降解速率。Lum等人的美國(guó)專(zhuān)利No.5,834,487報(bào)道了茚滿酮衍生物對(duì)26S和20S蛋白酶體的抑制作用，以及用茚滿酮衍生物抑制細(xì)胞增殖的方法。Wang等人的美國(guó)專(zhuān)利No.6,075,150報(bào)道了可治療哺乳動(dòng)物的20S蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的α-酮酰胺化合物。France等人的WO 00/64863報(bào)道了使用2，4-二氨基-3-羥基羧酸衍生物作為蛋白酶體抑制劑。Yamaguchi等人的EP1166781報(bào)道了作為蛋白酶體抑制劑的羧酸衍生物。Ditzel等人的EP 0995757報(bào)道了蛋白酶體的二價(jià)體抑制劑(bivalent inhibitor)。GarciaEcheverria，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1317報(bào)道了非共價(jià)性抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性的2-氨基芐基-statine衍生物。
另外一些蛋白酶體抑制劑可以包括硼部分。例如，Drexler等人的WO 00/64467報(bào)道了通過(guò)利用含有蛋白酶體抑制劑的四肽硼酸鹽在具有高c-myc表達(dá)水平的活化的內(nèi)皮細(xì)胞或白血病細(xì)胞中選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方法。Furet等人的WO 02/096933報(bào)道了治療溫血?jiǎng)游锏脑錾约膊〉?-[[N-(2-氨基-3-(雜芳基或芳基)丙?；?氨?；鵠氨基]烷基硼酸及酯。美國(guó)專(zhuān)利No.6,083,903；6,297,217；5,780454；6,066,730；6,297,217；6,548,668；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)2002/0173488；以及WO96/13266報(bào)道了硼酸酯和酸化合物以及降低蛋白降解速率的方法。美國(guó)專(zhuān)利No.6,465,433和WO 01/02424還報(bào)道了用某些硼酸和酯抑制病毒復(fù)制的方法。Plamondon等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)No.2002/0188100報(bào)道了硼酸和新的硼酸酐以及硼酸酯化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。Gardner，et al.，Biochem.J.，2000，346，447證明了一系列二肽基和三肽基硼酸為20S和26S蛋白酶體的抑制劑。
其它含硼肽基及相關(guān)化合物報(bào)道于美國(guó)專(zhuān)利5,250,720；5,242,904；5,187,157；5,159,060；5,106,948；4,963,655；4,499,082和WO 89/09225；WO/98/17679；WO 98/22496；WO 00/66557；WO 02/059130；WO03/15706；WO 03/59898；WO 96/12499；WO 95/20603；WO 95/09838；WO 94/25051；WO 94/25049；WO 94/04653；WO 02/08187；EP 632026以及EP 354522中。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.10/918,664和10/918,610進(jìn)一步報(bào)道了其它含硼肽基類(lèi)蛋白酶抑制劑，其公開(kāi)內(nèi)容均以全文引入本文作為參考。
上述參考文獻(xiàn)證明，能調(diào)節(jié)蛋白酶體活性的藥物有很大的益處。例如，能抑制蛋白酶體活性的分子可以通過(guò)干擾細(xì)胞周期蛋白或腫瘤抑制因子的有序降解使癌癥進(jìn)展停滯或延緩。因此，存在著對(duì)新型和/或改良蛋白酶體抑制劑的需求。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及新型用作蛋白酶體抑制劑的硼酸和硼酸酯化合物以及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。本發(fā)明還包括抑制與某些病癥有關(guān)的多催化活性蛋白酶(“MCP”)，包括治療肌肉萎縮病癥的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有下式(I)的化合物
其中組成成分及優(yōu)選組成成分在下文中定義。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了為式(I)的化合物的硼酸酐的化合物，例如環(huán)硼酸酐。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制蛋白酶體活性的方法，包括使式(I)的化合物與蛋白酶體接觸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括向患有癌癥或易患癌癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的式(I)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括向患有癌癥或易患癌癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的式(I)的化合物，并且其中的癌癥選自皮膚、前列腺、結(jié)直腸、胰腺、腎、卵巢、乳腺、肝、舌、肺和平滑肌組織癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括向患有癌癥或易患癌癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的式(I)的化合物，并且其中所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括與一種或多種抗腫瘤或抗癌劑和/或放射療法聯(lián)合，向患有癌癥或易患癌癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的式(I)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性的方法，包括使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抑制劑IκB與式(I)的化合物接觸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療的式(I)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物在生產(chǎn)治療癌癥的藥劑中的用途。
隨著公開(kāi)的繼續(xù)進(jìn)行，化合物的這些以及其它特征將以展開(kāi)的形式闡述。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了尤其是能抑制蛋白酶體活性，并用于治療與蛋白酶體活性相關(guān)的疾病或病癥的化合物。本發(fā)明的化合物包括下式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)硼酸酯，其中所述環(huán)硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，及任選的雜原子，所述雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NR1aR1； Hy是任選與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy任選地被1、2或3個(gè)R4取代； R1是H、C1-10烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-10烷基-C(＝O)-、C2-10烯基-C(＝O)-、C2-10炔基-C(＝O)-、碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、碳環(huán)基烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、碳環(huán)基-S(＝O)2-、雜環(huán)基-S(＝O)2-、碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-、雜環(huán)基烷基-S(＝O)2-、C1-C10烷基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、C1-C10烷基-OC(＝O)-、碳環(huán)基-OC(＝O)-、雜環(huán)基-OC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-OC(＝O)-、C1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、雜環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、C1-10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-或氨基保護(hù)基；其中R1被1、2或3個(gè)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2的取代基任選取代；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基；以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基； R1a是H；或者R1a和R1與其相連的N原子一起形成被1、2或3個(gè)R3任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)基； R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基； 或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基； R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、(烷基-O)r-烷基、HO-(烷基-O)r-烷基-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基； R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基； R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、(烷基-O)r-烷基、HO-(烷基-O)r-烷基-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； 前提條件是，當(dāng)Z是-CH(OH)CH3，并且Q是

或

時(shí)， 則Hy不是

或
在一些實(shí)施方案中，Q是硼酸(B(OH)2)或環(huán)硼酸酯，其中所述環(huán)硼酸酯含有6-10個(gè)碳原子，并且含有至少一個(gè)環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，Q是B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯。
在一些實(shí)施方案中，Q是蒎烷二醇硼酸酯。
在一些實(shí)施方案中，Z是-CH(OH)CH3。
在一些實(shí)施方案中，Z是-CH2NR1aR1。
在一些實(shí)施方案中，Z是-CH2NHR1。
在一些實(shí)施方案中，Z是-CH2NHR1，并且R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或碳環(huán)基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基； 以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，Z是-CH2NHR1，并且R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的芳基-C(＝O)-或芳基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，Z是-CH2NHR1，并且R1是各自被C1-4烷基、F、Cl、Br、I或芳基任選取代的苯基-C(＝O)-或苯基-S(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的芳基-C(＝O)-或芳基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，R1是被1、2或3個(gè)選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I和C1-4鹵代烷基的取代基任選取代的芳基-C(＝O)-。
在一些實(shí)施方案中，R1是被1、2或3個(gè)選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I和C1-4鹵代烷基的取代基任選取代的苯基-C(＝O)-。
在一些實(shí)施方案中，R1是-CO-(4-甲基苯基)。
在一些實(shí)施方案中，R1被1或2個(gè)取代基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R1被1個(gè)取代基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R1被1個(gè)取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R1被C1-6烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，R1被甲基取代。
在一些實(shí)施方案中，Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是各自被1或2個(gè)C1-8烷基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基或被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是各自被1或2個(gè)甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的芳基或被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜芳基任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是各自被1或2個(gè)甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的芳基或被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜芳基任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噁唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡咯基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹唑啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噻唑基或被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噁唑基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噁唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡咯基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹唑啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噻唑基或被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噁唑基，其中R4是C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基或被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基或被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基，其中R4是C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基或被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基，其中R4是C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，Hy選自

和
在一些實(shí)施方案中，R1a是H。
在一些實(shí)施方案中，RB是H。
在一些實(shí)施方案中，R4未被取代。
在一些實(shí)施方案中，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的芳基或被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，R4是C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，R4是甲基、丁基、苯基、噻吩基或嗎啉基。
在一些實(shí)施方案中 Z是-CH(OH)CH3；并且 Hy是任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy被1、2或3個(gè)R4任選取代。
在一些實(shí)施方案中 Z是-CH(OH)CH3；并且 Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
在一些實(shí)施方案中 Z是-CH2NHR1； Hy是任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy被1、2或3個(gè)R4任選取代；并且 R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或碳環(huán)基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中 Z是-CH2NHR1； Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；并且 R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或碳環(huán)基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NHR1； Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基； R1是各自被1、2或3個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或雜環(huán)基-C(＝O)-； R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(-O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、芳基和雜環(huán)基； 前體條件是，當(dāng)Z是-CH(OH)CH3，并且Q是

或

時(shí)， 則Hy不是

或
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NHR1； Hy是各自被1、2或3個(gè)C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基； R1是各自被1、2或3個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或雜環(huán)基-C(＝O)-； R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(-O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、芳基和雜環(huán)基； 前體條件是，當(dāng)Z是-CH(OH)CH3，并且Q是

或

時(shí)， 則Hy不是

或
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NHR1； Hy是各自被1、2或3個(gè)C1-6烷基、苯基、噻吩基或嗎啉基任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基； R1是各自被1、2或3個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或雜環(huán)基-C(＝O)-； R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(-O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； R4獨(dú)立地選自C1-6烷基、芳基和雜環(huán)基； 前體條件是，當(dāng)Z是-CH(OH)CH3，并且Q是

或

時(shí)， 則Hy不是

或
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NHR1； Hy選自
和
R1是各自被1、2或3個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或雜環(huán)基-C(＝O)-；并且 R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NHR1； Hy選自
和

并且 R1是-CO-(4-甲基苯基)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯； Z是-CH(OH)CH3或-CH2NHR1； Hy選自

和

并且 R1是-CO-(4-甲基苯基)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3； Hy是任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy任選地被1、2或3個(gè)R4取代； R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基； R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基； R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； 前提條件是，當(dāng)Q是

或

時(shí)， 則Hy不是

或
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3； Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選 取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選 取代的噁唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡咯基、被1或2個(gè)R4任選 取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選 取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹唑啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噻唑基或被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噁唑基； R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基； R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；并且 R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3； Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-3-基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶-4-基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的 嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的 噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的 喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基或被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基； R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基； R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；并且 R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH(OH)CH3；并且 Hy選自
和
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯； Z是-CH(OH)CH3；并且 Hy選自
和
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基；Z是-CH2NR1aR1； Hy是任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy任意地被1、2或3個(gè)R4取代； R1是H、C1-10烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-10烷基-C(＝O)-、C2-10烯基-C(＝O)-、C2-10炔基-C(＝O)-、碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、碳環(huán)基烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、碳環(huán)基-S(＝O)2-、雜環(huán)基-S(＝O)2-、碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-、雜環(huán)基烷基-S(＝O)2-、C1-C10烷基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、C1-C10烷基-OC(＝O)-、碳環(huán)基-OC(＝O)-、雜環(huán)基-OC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-OC(＝O)-、C1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、雜環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、C1-10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-或氨基保護(hù)基；其中R1被1、2或3個(gè)取代基任選取代，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基； R1a是H；或者R1a和R1與其相連的N原子一起形成被1、2或3個(gè)R3任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)基； R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基； 或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基； R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基； R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；并且 R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基；Z是-CH2NR1aR1； Hy是被至少1或2個(gè)R4取代的吡嗪、被1或2個(gè)R4任選取代的吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的N-氧代-吡啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的嘧啶基、被1或2個(gè)R4任選取代的咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噻唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的噁唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡咯基、被1或2個(gè)R4任選取代的吡唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的異喹啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹噁啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的吲哚基、被1或2個(gè)R4任選取代的喹唑啉基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并咪唑基、被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噻唑基或被1或2個(gè)R4任選取代的苯并噁唑基； R1是H、C1-10烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-10烷基-C(＝O)-、C2-10烯基-C(＝O)-、C2-10炔基-C(＝O)-、碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、碳環(huán)基烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、碳環(huán)基-S(＝O)2-、雜環(huán)基-S(＝O)2-、碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-、雜環(huán)基烷基-S(＝O)2-、C1-C10烷基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、C1-C10烷基-OC(＝O)-、碳環(huán)基-OC(＝O)-、雜環(huán)基-OC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-OC(＝O)-、C1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、雜環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、C1-10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-或氨基保護(hù)基；其中R1任意地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基； R1a是H；或者R1a和R1與其相連的N原子一起形成被1、2或3個(gè)R3任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)基； R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基； 或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基； R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-； R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基； R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；并且 R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH2NR1aR1； Hy選自
和
R1是H、C1-10烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-10烷基-C(＝O)-、C2-10烯基-C(＝O)-、C2-10炔基-C(＝O)-、碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、碳環(huán)基烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、碳環(huán)基-S(＝O)2-、雜環(huán)基-S(＝O)2-、碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-、雜環(huán)基烷基-S(＝O)2-、C1-C10烷基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、C1-C10烷基-OC(＝O)-、碳環(huán)基-OC(＝O)-、雜環(huán)基-OC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-OC(＝O)-、C1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、雜環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、C1-10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-或氨基保護(hù)基；其中R1被1、2或3個(gè)取代基任選取代，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基； R1a是H；或者R1a和R1與其相連的N原子一起形成被1、2或3個(gè)R3任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)基； R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基； 或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基；并且 R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH2NHR1； Hy選自

和
R1是H、C1-10烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-10烷基-C(＝O)-、C2-10烯基-C(＝O)-、C2-10炔基-C(＝O)-、碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、碳環(huán)基烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、碳環(huán)基-S(＝O)2-、雜環(huán)基-S(＝O)2-、碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-、雜環(huán)基烷基-S(＝O)2-、C1-C10烷基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、C1-C10烷基-OC(＝O)-、碳環(huán)基-OC(＝O)-、雜環(huán)基-OC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-OC(＝O)-、C1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、雜環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、C1-10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O、)2-NH-C(＝O)-或氨基保護(hù)基；其中R1任意地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基； R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基； 或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基；并且 R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH2NHR1； Hy選自
和
R1是碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-，其中R1任意地被1、2或3個(gè)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基和被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基的取代基取代； R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基； 或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基；并且 R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH2NHR1； Hy選自
和
R1是芳基-C(＝O)-，其中R1任選地被1或2個(gè)選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I和C1-4鹵代烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O； RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基； Z是-CH2NHR1； Hy選自

和

以及 R1is-CO-(4-甲基苯基)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中 Q是-B(OH)2蒎烷二醇硼酸酯； Z是-CH2NHR1； Hy選自
和

并且 R1是-CO-(4-甲基苯基)。
應(yīng)該了解的是，為了清楚而在分開(kāi)的實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征也可以在單個(gè)實(shí)施方案中組合提供。相反地，為了簡(jiǎn)練而在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的多種特征也可以單獨(dú)或以任何適宜的亞組合的形式提供。
本文所用短語(yǔ)“硼酸”是指包括B(OH)2部分的化合物。在一些實(shí)施方案中，硼酸化合物可以通過(guò)硼酸部分脫水而形成低聚酐。例如，Snyder，et al.，J.Am.Chem.Soc，1958，80，3611報(bào)道了低聚芳基硼酸。因此，除非另有說(shuō)明，“硼酸”或者包括-B(OH)2部分的化學(xué)式意指包括游離硼酸、低聚酐，包括但不限于二聚體、三聚體、四聚體及其混合物。
本文用到的“硼酸酐”是指由兩個(gè)或兩個(gè)以上式(I)的硼酸化合物分子的組合物從硼酸部分失去一個(gè)或多個(gè)水分子后形成的化合物。當(dāng)與水接觸時(shí)，硼酸酐化合物可以水合，從而釋放出游離的硼酸化合物。在一些實(shí)施方案中，硼酸酐結(jié)構(gòu)可以包括2、3、4或4個(gè)以上硼酸單元，并且可以具有環(huán)狀或線型構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，硼酸酐化合物幾乎以單一低聚形式存在；然而，硼酸酐也包括不同低聚硼酸酐及游離硼酸的混合物。
本發(fā)明的硼酸酐的非限制性例子包括式(II)和(III)的化合物，其中G是式(IV)，并且t是0-10，或者1、2、3或4。

在一些實(shí)施方案中，硼酸酐化合物中至少約80％的硼酸以單一的低聚酐形式存在。在其它實(shí)施方案中，硼酸酐中至少約85％、約90％、約95％或約99％的硼酸以單一的低聚酐形式存在。在一些實(shí)施方案中，硼酸酐化合物主要由單一的低聚硼酸酐組成。在其它實(shí)施方案中，硼酸酐化合物由單一的低聚硼酸酐組成。在其它實(shí)施方案中，硼酸酐化合物包括式(III)的boroxine，其中t是1。
硼酸酐化合物可以由相應(yīng)的硼酸化合物通過(guò)暴露在脫水條件，包括，例如結(jié)晶、凍干、熱暴露和/或暴露于干燥劑下而制成。一些適宜的結(jié)晶溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、乙醚、苯、乙腈、乙醇及其混合物。
本文所用短語(yǔ)“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。本文用到的“環(huán)狀硼酸酯”意指穩(wěn)定的具有通式-B(OR)(OR)的環(huán)狀硼酸部分，其中兩個(gè)R取代基結(jié)合在一起形成任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基進(jìn)一步取代，或者與一個(gè)或多個(gè)其它碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合(共用至少一個(gè)鍵)的環(huán)狀部分(例如，3-10元環(huán)烷基)。環(huán)狀硼酸酯可以含有2-20個(gè)碳原子，并任選地含有雜原子，該雜原子可以是N、S或O。環(huán)狀硼酸酯是本領(lǐng)域公知的。環(huán)狀硼酸酯的例子包括但不限于蒎烷二醇硼酸酯、頻哪醇硼酸酯、1，2-乙二醇硼酸酯、1，3-丙二醇硼酸酯、1，2-丙二醇硼酸酯、2，3-丁二醇硼酸酯、1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯、1，2-二異丙基乙二醇硼酸酯、5，6-癸二醇硼酸酯、1，2-二環(huán)己基乙二醇硼酸酯、聯(lián)環(huán)己基-1，1′-二醇、二乙醇胺硼酸酯和1，2-二苯基-1，2-乙二醇硼酸酯。
在一些實(shí)施方案中，“環(huán)狀硼酸酯”具有式(II-a)
其中 D不存在，或者是O、S、NR16或CR15eR15f； R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f各自獨(dú)立地為H、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代； 或者，R15a和R15b與其相連的C原子一起形成各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的C3-C10環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)烷基； 或者，R15c和R15d與其相連的C原子一起形成各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的C3-C10環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)烷基； 或者，R15b和R15c與其相連的C原子以及中間的D部分一起形成各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的芳基、雜芳基、C3-C10環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)烷基； R16是H或C1-C6烷基；并且 P和q各自獨(dú)立地為1、2或3。
在一些實(shí)施方案中，D不存在。
在一些實(shí)施方案中，D是NR16。
在一些實(shí)施方案中，D是NH。
在一些實(shí)施方案中，D是CH2。
在一些實(shí)施方案中，R15a和R15b與其相連的C原子一起形成各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的C3-C10環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)烷基；并且R15c和R15d與其相連的C原子一起形成各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的C3-C10環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R15a和R15b與其相連的C原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；并且R15c和R15d與其相連的C原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在一些實(shí)施方案中，D不存在，并且R15b和R15c與其相連的C原子一起形成各自任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的芳基、雜芳基、C3-C10環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，D不存在，并且R15b和R15c與其相連的C原子一起形成任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基取代的C3-C10環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，D不存在，并且R15b和R15c與其相連的C原子一起形成任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素或C1-C4烷基取代的C3-C10環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，D不存在，并且R15b和R15c與其相連的C原子一起形成任選地被1、2、3或4個(gè)鹵素或C1-C4烷基取代的C7-C10雙環(huán)環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，p和q都是1。
在一些實(shí)施方案中，R15a、R15b、R15c、R15d中至少有一個(gè)不是H。
本文所定義的“環(huán)狀硼酸酯”的其它例子包括具有以下結(jié)構(gòu)的硼酸酯


和
其中W是取代或未取代的C4-C10環(huán)烷基環(huán)，或者取代或未取代的苯基環(huán)；W1在各種情況下均獨(dú)立地為取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基環(huán)?；鶊F(tuán)R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f，p和q的定義均與上文提供的一致。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”或“亞烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可以含有1至約20、2至約20、1至約10、1至約8、1至約6、1至約4或1至約3個(gè)碳原子。
本文用到的“烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的烷基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。
本文用到的“炔基”是指含有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的烷基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
本文用到的“鹵代烷基”是指含有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的烷基。鹵代烷基的例子包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。其中所有氫原子均被鹵素原子替代的烷基可稱(chēng)為“全鹵代烷基”。全鹵代烷基的例子包括CF3和C2F5。
本文用到的“碳環(huán)基”是飽和(即，不含雙鍵或三鍵)或不飽和(即，含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵)的環(huán)狀烴基。碳環(huán)基可以是單環(huán)或多環(huán)的。碳環(huán)基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、norcarnyl、金剛烷基、苯基等。碳環(huán)基可以是芳香族(例如，“芳基”)或非芳香族(例如，“環(huán)烷基”)的。在一些實(shí)施方案中，碳環(huán)基可以含有3至約20、3至約10或3至約7個(gè)碳原子。
本文用到的“芳基”是指芳香族碳環(huán)基，包括單環(huán)或多環(huán)芳烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在一些實(shí)施方案中，芳基具有6至約18個(gè)成環(huán)碳原子。
本文用到的“環(huán)烷基”是指非芳香族碳環(huán)基，包括成環(huán)烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可以包括雙環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、norcarnyl、金剛烷基等。包括在環(huán)烷基的定義內(nèi)的還有環(huán)烷基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)稠合(即，共用一個(gè)鍵)的基團(tuán)，例如環(huán)戊烷(茚滿基)、環(huán)己烷(四氫萘基)與苯并合的衍生物等。其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被橋氧基取代的基團(tuán)也包括在環(huán)烷基的定義內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可以含有3、4、5、6或7個(gè)成環(huán)碳原子。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可以含有0、1或2個(gè)成環(huán)雙鍵或三鍵。
本文用到的“雜環(huán)基”可以是飽和或不飽和的碳環(huán)基，其中碳環(huán)基的一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被例如O、S或N的雜原子替代。雜環(huán)基可以是芳香族(例如，“雜芳基”)或非芳香族(例如，“雜環(huán)烷基”)的。雜環(huán)基可以相當(dāng)于氫化或部分氫化的雜芳基。除了至少一個(gè)雜原子外，雜環(huán)基還可以含有約1至約20、約2至約10或約2至約7個(gè)碳原子，并且多個(gè)雜環(huán)基可以通過(guò)碳原子或雜原子連接起來(lái)。此外，成環(huán)碳原子或雜原子可以被一個(gè)或兩個(gè)橋氧基或硫醚基取代。雜環(huán)基的例子包括嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是5或6元雜環(huán)基。
本文用到的“雜芳基”是芳香族雜環(huán)基，其包括至少有一個(gè)成環(huán)雜原子，例如硫、氧或氮的單環(huán)和多環(huán)芳烴。雜芳基包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基(purinyl)、咔唑基、苯并咪唑基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基可以含有3至約20個(gè)成環(huán)碳原子，并且在其它實(shí)施方案中含有約3至約12個(gè)成環(huán)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基含有1至約4、1至約3或1至2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子。
本文用到的“雜環(huán)烷基”是指非芳香族雜環(huán)基，包括成環(huán)的烷基、烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被例如O、N或S原子的雜原子所替代。雜環(huán)烷基部分的成環(huán)碳和雜原子，例如S和N可以進(jìn)一步被氧化。例如，成環(huán)碳或雜原子可以帶有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫(例如，＞C＝O、＞S＝O、＞S(＝O)2、N→O等)。包括在雜環(huán)烷基的定義內(nèi)的還有非芳香族雜環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)稠合(即，共用一個(gè)鍵)的基團(tuán)，例如苯鄰二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基(naphthalimidyl)、均苯四甲酰二亞胺基(pyromellitic diimidyl)、phthalanyl以及飽和雜環(huán)，例如indolene和isoindolene基團(tuán)與苯并合的衍生物。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有3至約20個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有3、4、5、6或7個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0、1或2個(gè)成環(huán)雙鍵或單鍵。
本文用到的“鹵”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文用到的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。在一些實(shí)施方案中，烷氧基含有1至20、1至12、1至8、1至6、1至4或1至3個(gè)碳原子。
本文用到的“烷氧基烷氧基”是指-O-烷基-O-烷基。
本文用到的“烷硫基”是指其中O原子被S原子替代的烷氧基。
本文用到的“芳氧基”是指-O-芳基。芳氧基的例子有苯氧基。
本文用到的“芳硫基”是指其中O原子被S原子替代的芳氧基。
本文用到的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括芐基和萘甲基。在一些實(shí)施方案中，芳烷基具有7至11個(gè)碳原子。
本文用到的“氨基”是指-NH2?！巴榛被笔侵副灰粋€(gè)烷基取代的氨基，“二烷基氨基”是指被兩個(gè)烷基取代的氨基。反過(guò)來(lái)，“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
本文用到的“羰基”是指＞C＝O。
本文用到的“羧基”是指-COOH。
本文用到的“羥基”是指-OH。
本文用到的“巰基”是指-SH。
本文用到的“脲基”是指-NHCONH2。
本文用到的“亞硫?；笔侵福維O。
本文用到的“磺?；笔侵福維O2。
本文用到的“氧”是指-O-。
上述化學(xué)術(shù)語(yǔ)可以組合起來(lái)表示包括化學(xué)基團(tuán)的組合物的基團(tuán)。該組合術(shù)語(yǔ)通常以這樣的方式理解，即前一術(shù)語(yǔ)被認(rèn)為是下一術(shù)語(yǔ)的取代基。例如，“烷基羰基烯基”是指被羰基取代的烯基，該羰基依次被烷基取代。下列術(shù)語(yǔ)也可以舉例說(shuō)明這種組合。
本文用到的“碳環(huán)基烷基”是指被碳環(huán)基取代的烷基。碳環(huán)基烷基的例子包括“芳烷基”(被芳基取代的烷基)和“環(huán)烷基烷基”(被環(huán)烷基取代的烷基)。
本文用到的“碳環(huán)基烯基”是指被碳環(huán)基取代的烯基。碳環(huán)基烯基的例子包括“芳基烯基”(被芳基取代的烯基)和“環(huán)烷基烯基”(被環(huán)烷基取代的烯基)。
本文用到的“碳環(huán)基炔基”是指被碳環(huán)基取代的炔基。碳環(huán)基炔基的例子包括“芳基炔基”(被芳基取代的炔基)和“環(huán)烷基炔基”(被環(huán)烷基取代的炔基)。
本文用到的“雜環(huán)基烷基”是指被雜碳環(huán)基取代的烷基。雜環(huán)基烷基的例子包括“雜芳基烷基”(被雜芳基取代的烷基)和“雜環(huán)烷基烷基”(被雜環(huán)烷基取代的烷基)。
本文用到的“雜環(huán)基烯基”是指被雜環(huán)基取代的烯基。雜碳環(huán)基烯基的例子包括“雜芳基烯基”(被雜芳基取代的烯基)和“雜環(huán)烷基烯基”(被雜環(huán)烷基取代的烯基)。
本文用到的“雜環(huán)基炔基”是指被雜碳環(huán)基取代的炔基。雜環(huán)基炔基的例子包括“雜芳基炔基”(被雜芳基取代的炔基)和“雜環(huán)烷基炔基”(被雜環(huán)烷基取代的炔基)。
本文用到的短語(yǔ)“任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子”是指各自在5或6元環(huán)內(nèi)含有至少一個(gè)N原子，并任意地含有其它雜原子(例如，1、2或3個(gè)其它選自N、O和S的雜原子)的5或6元雜環(huán)烷基，或5或6元雜芳基。含至少一個(gè)成環(huán)N原子的6元雜環(huán)基的例子包括芳香族基團(tuán)，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。含至少一個(gè)成環(huán)N原子的6元雜環(huán)基的例子包括非芳香族基團(tuán)，例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。含至少一個(gè)成環(huán)N原子的5元雜環(huán)基的例子包括芳香族基團(tuán)，例如咪唑基、吡咯基、pyrrazolyl、trizaolyl、oxoazoyl、噻唑基等。含至少一個(gè)成環(huán)N原子的5元雜環(huán)基的例子包括非芳香族基團(tuán)，例如吡咯烷、imidazolino、imidazolidino等。5或6元環(huán)可以通過(guò)C原子或雜原子相連。如上所述，5或6元環(huán)可以與芳基或雜芳基稠合，意味著5或6元環(huán)與芳基或雜芳基共用鍵。稠合的芳基或雜芳基可以是5或6元基團(tuán)，例如苯基、萘基、吡啶基、pyimidinyl、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、吡咯基、pyrrazolyl、trizaolyl、oxoazoyl、噻唑基等。含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基的例子包括喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基優(yōu)選通過(guò)5或6元雜環(huán)基的C或雜原子相連。
本文用到的短語(yǔ)“保護(hù)基”是指可以選擇性地附加至官能團(tuán)，例如，羥基、氨基和羧基，并從該官能團(tuán)上移除的化學(xué)官能團(tuán)。通常向化合物中引入保護(hù)基，以使該官能團(tuán)對(duì)該化合物暴露的化學(xué)反應(yīng)條件呈惰性。本發(fā)明可以采用多種保護(hù)基中的任何一種。氨基的保護(hù)基可稱(chēng)作“氨基保護(hù)基”。氨基保護(hù)基可以具有式芳基-SO2-、烷基-SO2-、芳基-C(＝O)-、芳烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳烷基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)-、芳基-NHC(＝O)-、烷基-NHC(＝O)-等，其中所述烷基、芳基和芳烷基可以是取代或未取代的。氨基和胍基保護(hù)基還包括叔丁氧基羰基(BOC)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(Cbz)和苯二甲酰亞氨基。其它典型的保護(hù)基可以在T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)中找到，其以全文引入本文作為參考。
本文用到的“取代的”表示化學(xué)基團(tuán)的至少一個(gè)氫原子被非氫基團(tuán)替代。取代基的例子包括F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、鹵代烷基、NRERF、N3、NO2、CN、CNO、CNS、C(＝O)ORE、RECO、REC(＝O)O、RECONRE、RERFNCO、脲基、ORE、SRE、SO2-烷基、SO2-芳基和SO2-NRERF，其中RE和RF各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基?；蛘?，RE和RF可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和N-甲基哌嗪基。當(dāng)本文中的化學(xué)基團(tuán)是“取代的”時(shí)，如果得到的化合物是穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，則其可以一直取代至滿價(jià)取代；例如，甲基可以被1、2或3個(gè)取代基取代，亞甲基可以被1或2個(gè)取代基取代，苯基可以被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代等。
本文用到的“離去基團(tuán)”是指任何可以通過(guò)親核取代而被親核基團(tuán)替代的基團(tuán)。離去基團(tuán)的例子包括鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、triflate、烷基磺?；?、取代烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、取代芳基磺酸酯、雜環(huán)磺酸酯或三氯乙酰亞胺酯。代表性的例子包括對(duì)(2，4-二硝基苯胺基)苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲基磺酸酯、對(duì)甲基苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、三氯乙酰亞胺酯、酰氧基、2，2，2-三氟乙烷磺酸酯、咪唑磺?；?，4，6-三氯苯基。
本文用到的“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指足夠穩(wěn)健，可以從反應(yīng)混合物中以有用程度的純度分離出來(lái)，并且優(yōu)選能制成有效治療劑的化合物。本發(fā)明僅涉及穩(wěn)定化合物。
本文所述化合物可以是不對(duì)稱(chēng)的(例如，有一個(gè)或多個(gè)立體中心)。除非另有說(shuō)明，所有立體異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，均包括在本發(fā)明內(nèi)。含有不對(duì)稱(chēng)取代碳原子的本發(fā)明的化合物可以以光學(xué)活性形式或消旋形式分離。如何從光學(xué)活性起始原料制備光學(xué)活性形式的方法是本領(lǐng)域已知的，例如通過(guò)拆分消旋混合物，或者通過(guò)立體選擇性合成。許多烯烴的幾何異構(gòu)體、C＝N雙鍵等也可以存在于本文所述化合物中，所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體均包括在本發(fā)明內(nèi)。描述了本發(fā)明的化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體可以作為異構(gòu)體的混合物或者作為分離的異構(gòu)體形式被分離。
除了以上內(nèi)容，本文所述化合物可以具有這樣的不對(duì)稱(chēng)中心，其導(dǎo)致式(I)的化合物的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體表現(xiàn)出比相反的對(duì)映異構(gòu)體更好的生物活性。需要時(shí)，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知方法完成消旋原料的分離。
本發(fā)明的化合物還可以包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)形式可以處于互變異構(gòu)平衡狀態(tài)，或者通過(guò)適當(dāng)?shù)娜〈诹Ⅲw上鎖定為一種形式。
本發(fā)明的化合物還可以包括所有出現(xiàn)在中間體或最終化合物中的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
本文用到的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指那些化合物、原料、組合物和/或劑型都在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人類(lèi)和動(dòng)物的組織接觸而無(wú)過(guò)多毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)。
本發(fā)明還包括本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文用到的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開(kāi)化合物的衍生物，其中母體化合物通過(guò)使現(xiàn)有的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽的形式而得到修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性殘基，例如胺的礦酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基，例如羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)鹽等。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)無(wú)毒鹽包括由無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生得到的無(wú)毒鹽；以及由有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、油酸、羥乙磺酸等制備得到的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以由含有堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，這些鹽可以通過(guò)這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)算量的適宜堿或酸在水或有機(jī)溶劑，或兩者的混合物中反應(yīng)而制備；通常優(yōu)選非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的目錄在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中提供，其公開(kāi)內(nèi)容均因此引入本文作為參考。
合成 本發(fā)明的化合物，包括其鹽或溶劑合物，可以用已知有機(jī)合成技術(shù)制備，并且可以根據(jù)多種可能合成途徑中的任何一種來(lái)合成。
制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)可以在適宜溶劑中進(jìn)行，該溶劑可以由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。適宜溶劑可以在反應(yīng)進(jìn)行的溫度，即，范圍在溶劑的凍結(jié)溫度至溶劑的沸騰溫度內(nèi)的溫度下幾乎不與起始原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)。指定反應(yīng)可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定反應(yīng)步驟，可以選擇適合特定反應(yīng)步驟的溶劑。
本發(fā)明的化合物的制備可以包括對(duì)各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。保護(hù)和去保護(hù)的必要性，以及適宜保護(hù)基的選擇可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。保護(hù)基化學(xué)可以在例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)中找到，其以全文引入本文作為參考。
反應(yīng)可以根據(jù)任何本領(lǐng)域已知的適宜方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。例如，產(chǎn)物的形成可以通過(guò)光譜方法，例如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，紫外-可見(jiàn)光譜法)或質(zhì)譜法，或者通過(guò)色譜法，例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域，例如美國(guó)專(zhuān)利No.4,537,773和5,614,649中描述的制備氨基硼酸、其酯和相關(guān)化合物的方法制備，其均以全文引入本文作為參考。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)依次偶聯(lián)下文所述3個(gè)片段組分(F1、F2和F3)來(lái)制備。
F1片段 本發(fā)明的化合物的合成可以包括具有式(A)所示基本結(jié)構(gòu)的含硼片段(F1)。

F1的硼酸酯部分可以包括，例如，如式(A)中連接氧原子的環(huán)所表示的二醇酯。
式(A)中硼原子的α碳原子的立體化學(xué)可以在F1的制備過(guò)程中用不對(duì)稱(chēng)硼酸酯基進(jìn)行控制。例如，硼酸的蒎烷二醇酯可以促進(jìn)立體化學(xué)純，或者幾乎為立體化學(xué)純的F1片段的制備。例如，F(xiàn)1片段的制備可以通過(guò)式(B)(顯示由(+)-蒎烷二醇獲得的蒎烷二醇硼酸酯)的化合物與強(qiáng)堿(例如，二異丙基氨基鋰或二環(huán)己基氨基鋰)在二氯甲烷或二溴甲烷存在下反應(yīng)，然后加入Lewis酸(例如，ZnCl2、ZnBr2或FeCl3)，產(chǎn)生在硼的α碳上新近引入立體中心的式(C)(其中L是鹵素)的化合物。

式(C)的化合物可以依次與氨基堿金屬(例如，二(三甲基硅烷基)氨基鋰、二(三甲基硅烷基)氨基鈉和二(三甲基硅烷基)氨基鉀)或其它有效反轉(zhuǎn)新近形成的立體中心(例如通過(guò)SN2類(lèi)機(jī)制)，并在離去基團(tuán)L(例如，氯)的位置上引入氨基(NR2)的親核試劑反應(yīng)，從而形成式(D)(其中各R可以獨(dú)立地為，例如，烷基、Si(烷基)3、芳基或芳烷基)的化合物。

式(D)的化合物可以進(jìn)一步與能使NR2轉(zhuǎn)化為NH2的試劑或其鹽反應(yīng)，形成基本上能與其它片段通過(guò)胺偶聯(lián)的F1片段。適于將NR2轉(zhuǎn)化為NH2的試劑，例如當(dāng)R是硅烷基(例如，三甲基硅烷基)時(shí)可以是質(zhì)子酸，例如HCl。
式(B)的化合物還可以根據(jù)二步驟程序制備，該程序包括三烷氧基硼烷，例如三異丙氧基硼烷與(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇反應(yīng)，得到單烷氧基[(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇]硼烷中間體，其中三烷氧基硼烷的兩個(gè)烷氧基被(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇替代。該混合的蒎烷二醇烷氧基硼烷與適宜的有機(jī)金屬衍生物，例如，Grignard試劑R’CH2MgBr(其中R’是丙-2-基)或烷基鋰R’CH2Li(其中R’是丙-2-基)反應(yīng)后，產(chǎn)生收率和純度良好的化合物(B)。從三異丙氧基硼烷開(kāi)始生產(chǎn)混合的蒎烷二醇異丙氧基硼烷(F)中間體和式(B)的化合物的過(guò)程在下列流程圖中描述
F2片段 本發(fā)明的化合物的中間部分可以表示為片段F2，其通過(guò)肽鍵生成反應(yīng)與片段F1偶聯(lián)，形成F2-F1中間體。通過(guò)肽鍵或酰胺堿使化合物偶聯(lián)的方法是本領(lǐng)域公知的，并在例如The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology，Vol.I.，eds.Gross，et al.，Academic Press，1979中有描述，其以全文引入本文作為參考。F2片段的例子在式(E)(Pg是氨基保護(hù)基，Z在本文中定義)中提供。此外，用Boc或其它氨基保護(hù)基保護(hù)氨基酸的氨基是本領(lǐng)域公知的。

為氨基酸或氨基酸衍生物的式(E)的化合物可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到，或者通過(guò)常規(guī)方法制備。例如，重氮絲氨酸通?？梢酝ㄟ^(guò)Hoffman重排(Hoffman反應(yīng))，用例如，天冬酰胺側(cè)鏈的酰胺基被轉(zhuǎn)化為胺(可以隨后被保護(hù))的天冬酰胺制備。實(shí)現(xiàn)Hoffman重排的方法，例如，適用于氨基酸的方法，都是本領(lǐng)域已知的，并且也在下文的實(shí)施例中提供。此外，重氮絲氨酸還可以按照Z(yǔ)hang，et al.J Org.Chem.，1997，62，6918-6920中所公開(kāi)的方法制備，其以全文引入本文作為參考。F2片段可以獲自商業(yè)來(lái)源，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
F3片段 另一個(gè)片段(F3)可以通過(guò)各種方法中的任何一種，例如通過(guò)親核取代或加成反應(yīng)與F2-F1中間體的F2片段偶聯(lián)，其中，例如，F(xiàn)2含有親核基團(tuán)(例如，胺)，并且F3含有親電基團(tuán)(例如，CO)及任選的離去基團(tuán)(例如，鹵素、羥基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺?；?。F3片段的例子可以具有式HyCOOH。HyCOOH與F2-F1中間體的偶聯(lián)可以根據(jù)肽鍵生成反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行，以制備具有式F3-F2-F1的化合物，其中F3片段和F2片段通過(guò)酰胺鍵偶聯(lián)。其它本領(lǐng)域公知的偶聯(lián)方法也適用于本發(fā)明。F3片段可以獲自商業(yè)來(lái)源，或者通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備。
F3-F2-F1產(chǎn)物 F3-F2-F1產(chǎn)物包括本發(fā)明的化合物，并且還可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法衍生，以制備其它本發(fā)明的化合物。例如，其中Z是-CH2NH2的本發(fā)明的化合物可以通過(guò)除去氨基保護(hù)基，例如與重氮絲氨酸基的一個(gè)氮相連的芐氧基羰基(-C(＝O)OCH2(C6H5))來(lái)制備(例如，式(I)的化合物，其中Z是-CH2NHR1，并且R1是-C(＝O)OCH2(C6H5))。芐氧基羰基的去除可以通過(guò)用還原劑，例如氫化劑處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，氫化劑包括H2，其任選地在金屬催化劑(例如，Pd/C10％)存在下使用。另外，氫化反應(yīng)可以在質(zhì)子酸，例如HCl存在下，在適宜的氫化溶劑，包括，例如醇(例如，甲醇)和/或醚溶劑(例如，1，4-二氧雜環(huán)己烷)中進(jìn)行。
其中Z是-CH2NHR1的本發(fā)明的某些化合物可以通過(guò)除去R1氨基保護(hù)基，以形成相應(yīng)的去保護(hù)胺(如上所述)，然后與具有式R1XL(但R1不是H；并且XL是例如鹵素或磺酸衍生物的離去基團(tuán)；或者，其中R1和XL聯(lián)合起來(lái)表示，例如反應(yīng)性烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基異氰酸酯，或者烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基磺?；惽杷狨?的試劑反應(yīng)來(lái)制備。
硼酸酯/硼酸的轉(zhuǎn)化 本發(fā)明的化合物包括硼酸酯，例如蒎烷二醇酯，其可以通過(guò)任何適宜的方法水解，以制備相應(yīng)的硼酸(-B(OH)2)衍生物。水解條件可以包括使硼酸酯與過(guò)量酸，例如，如HCl的質(zhì)子酸接觸。
相反地，硼酸可以通過(guò)使酸化合物(-B(OH)2)與醇，例如二醇接觸足以生成相應(yīng)酯的時(shí)間而被酯化。酯化反應(yīng)可以是酸或堿催化的。
本發(fā)明將通過(guò)特定實(shí)施例的方式進(jìn)行更詳細(xì)的描述。提供下列實(shí)施例是為了說(shuō)明性的目的，而不希望以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地認(rèn)識(shí)到，各種非關(guān)鍵參數(shù)可以改變或修改后產(chǎn)生基本相同的結(jié)果。
實(shí)施例 實(shí)施例A.1 中間體(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽的合成 步驟12-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷
在室溫下將(+)-蒎烷二醇(23.9g，0.140mol)與2-甲基丙基硼酸(15g，0.147mol)在二乙醚(300ml)的混合物攪拌24小時(shí)?；旌衔镌跓o(wú)水硫酸鈉上干燥，并經(jīng)柱層析(硅膠230-400目)用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)混合洗脫純化。獲得的產(chǎn)物為澄清油狀物(32.6g，收率94％)。
1H NMR(DMSO-d6)4.28(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0)；2.30(1H，m)；2.18(1H，m)；1.96(1H，t，J＝5.3)；1.86(1H，m)；1.78(1H，set，J＝6.8)；1.68(1H，m)；1.30(3H，s)；1.25(3H，s)；1.01(1H，d)；0.9(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)；0.69(2H，m)。
步驟22-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷
通過(guò)在-50℃向二異丙基胺(35.7ml，0.254mol)在干燥四氫呋喃(60ml)的溶液中加入10.0M丁基鋰在己烷(25.4ml，0.254mol)的溶液，然后使溫度升高至-30℃，來(lái)制備二異丙基氨基鋰。將該溶液通過(guò)導(dǎo)管轉(zhuǎn)移至步驟1的2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷(50g，0.212mol)和CH2Cl2(50ml，0.848mol)在干燥四氫呋喃(700ml)的溶液中，同時(shí)使溫度保持在-70℃以下。然后在30分鐘內(nèi)加入1.0M的干燥氯化鋅在二乙醚(339ml，0.339mol)的溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于-70℃。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后將其加熱至室溫。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑之后，殘留物在石油醚(1000ml)和10％氯化銨的水溶液(800ml)間分配。水層進(jìn)一步用石油醚(300ml)萃取。合并的有機(jī)相在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并濃縮。獲得的產(chǎn)物為含有約9％(mol/mol)起始原料(1H-NMR)的棕色油狀物(59.0g，收率98％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于隨后的步驟。
1H NMR(DMSO-d6)4.43(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.59(1H，m)；2.33(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，m)；1.88(1H，m)；1.84-1.55(5H，m)；1.34(3H，s)；1.26(3H，s)；1.09(1H，，J＝10.1)；0.9(3H，d，J＝6.8)；0.87(3H，d，J＝6.4)；0.82(3H，s)。
步驟3N，N-二(三甲基硅烷基)-(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺
在于-78℃冷卻的條件下，在30分鐘內(nèi)向步驟2的粗制2-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷(59.0g，純度91％，0.189mol)在四氫呋喃(580ml)的溶液中加入1.0M的二(三甲基硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃(189ml，0.189mol)的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，過(guò)夜。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用干燥己烷(800ml)處理。所得懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在硅藻土塊上過(guò)濾除去固體，用干燥己烷(3×100ml)洗滌。濃縮濾液，得到純度滿意、收率幾乎定量的為棕色油狀物(79g)的產(chǎn)物。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于隨后的步驟。
1H NMR(DMSO-d6)4.33(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6)；2.58(1H，m)；2.29(1H，m)；2.18(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.9)；1.85(1H，m)；1.9-1.55(3H，m)；1.31(3H，s)；1.24(3H，s)；1.17(1H，m)；1.01(1H，d，J＝10.6)；0.85(3H，d，1＝6.6)，0.83(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)；0.08(18H，s)。
步驟4(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽
在于0℃冷卻的條件下，向步驟3的粗制N，N-二(三甲基硅烷基)-(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺(79g，0.193mol)在二氧雜環(huán)己烷(100ml)和乙醚(200ml)混合物的溶液中加入4N的氯化氫在二氧雜環(huán)己烷(193ml，0.772mol)的溶液。然后室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，濃縮。殘留物用無(wú)水己烷(400ml)處理，并加入2M的氯化氫在乙醚(48ml，0.096mol)的溶液?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，然后濃縮。殘留物用無(wú)水己烷處理，所得懸浮液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集固體，并真空干燥，得到38.1g產(chǎn)物(收率66％)。從母液中得到第二次產(chǎn)物(4.13g，收率7％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.85(3H，br)；4.45(1H，dd，J＝9.2Hz)；2.78(1H，m)；2.34(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，t，J＝5.3)；1.89(1H，m)；1.82-1.65(2H，m)；1.49(1H，m)；1.38(3H，s)；1.27(3H，s)；1.12(1H，d，J＝I.12)；0.87(6H，d，J＝6.6)；0.83(3H，s)。
實(shí)施例A.2 中間體2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷的替代合成(alternate Synthesis) 步驟12-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷
在0℃于氮?dú)庀逻厰嚢柽呄?1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇(50.0g，0.293mol)在無(wú)水四氫呋喃(350ml)的溶液中緩慢加入三異丙氧基硼烷。2h后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使油狀殘留物重新溶解在己烷(150ml)中，將溶液過(guò)濾，以除去非常小量的白色固體。濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到的產(chǎn)物為澄清油狀物(62.6g，收率90％)。
1H NMR(DMSO-d6)4.31-4.20(2H，m)；2.34-2.16(2H，m)；1.96(1H，t，J＝5.5)；1.90-1.85(1H，m)；1.74-1.67(1H，m)；1.32(3H，s)；1.31(1H，d，J＝7.6)；1.25(3H，s)；1.14(3H，d，J＝6.1)；1.13(3H，d，J＝6.1)；0.81(3H，s)。
步驟22-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷
在-78℃，于氮?dú)庵?，在攪拌下?小時(shí)內(nèi)向步驟1中獲得的2-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷(62.6g，0.263mol)在無(wú)水四氫呋喃(330ml)的溶液中逐滴加入2M的異丁基溴化鎂在乙醚(131.5ml，0.263mol)的溶液。然后混合物加熱至室溫，接著轉(zhuǎn)移至2N硫酸(150ml)和二異丙醚(250ml)的混合物中。攪拌10分鐘后，加入NaCl的飽和溶液(100ml)，并分離各層。有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并濃縮。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠)用5％乙醚在己烷的溶液洗脫純化。獲得的產(chǎn)物為澄清油狀物(38.45g，收率62％)。
實(shí)施例B.2 中間體N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥丙基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯的制備
在室溫下將Boc-L-蘇氨酸(870mg，3.97mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(30ml)中。向該溶液中加入TBTU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸酯；1270mg，3.97mmol，1.2當(dāng)量)，混合物冷卻至0-5℃。然后加入NMM(N-甲基嗎啉，0.9ml，8.27mmol，2.5當(dāng)量)和實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(1000mg，3.3mmol，1當(dāng)量)?；旌衔锸覝?cái)嚢?6h，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗滌2％檸檬酸(50ml)、2％碳酸氫鈉(50ml)、2％NaCl(50ml)。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干，得到1290mg玻璃狀固體。收率84.3％。
M.p.25-30℃ 1H NMR(DMSO-d6)8.88(1H，br)；6.49(1H，d，J＝8.4Hz)；4.88(1H，d，J＝5.8)；4.05(1H，dd)；3.93(1H，m)；(1H，m)；2.51(1H，m)；2.19(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.9)；1.78(1H，m)；1.68(1H，m)；1.62(1H，m)；1.39(9H，s)；1.34(1H，d，J＝10.0)；1.24(3H，s)；1.22(3H，s)；1.06(3H，d，J＝6.4)；0.85(6H，d，J＝6.4)；0.80(3H，s) 實(shí)施例B.3 中間體N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥丙基]氨基甲酸芐酯的制備
該中間體采用與實(shí)施例B2類(lèi)似的程序用適宜的起始原料制備。
M.p.57-60℃.1H NMR(DMSO-d6)8.66(1H，s)；7.40-7.29(5H，m)；7.09(1H，d，J＝8.75)；5.06(2H，s)；4.90(1H，J＝5.68)；4.11-3.99(2H，m)；3.91-3.77(1H，m)；2.58-2.53(1H，m)；2.26-2.14(1H，m)；2.07-1.97(1H，s)；1.84(1H，t，J＝5.52)；1.81-1.75(1H，m)；1.73-1.58(2H，m)；1.33(2H，d，J＝10.1)；1.27-1.20(7H，m)；1.06(3H，t，J＝6.27)；0.91-0.79(9H，m). 實(shí)施例B.4 中間體N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺的制備
在氮?dú)庀聦?shí)施例G.6的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]-丙酸(650mg，2mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(15ml)中，于室溫下加入TBTU(640mg，2mmol，1.2當(dāng)量)?；旌衔镉帽≡?-5℃冷卻，加入NMM(0.55ml，5mmol，2.5當(dāng)量)和實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(500mR，1.65mmol，1當(dāng)量)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用下列溶液洗滌2％檸檬酸(20mL)、2％碳酸氫鈉(20mL)、2％NaCl(20mL)。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并蒸干，得到740mg玻璃狀固體(定量的收率)。
1H NMR(DMSO-d6)8.76(1H，br)；8.28(1H，t，J＝5.31Hz)；7.71(2H，d，J＝7.9)；7.26(2H，d，J＝7.9)；6.97(1H，d，J＝8.0)；4.27(1H，m)；4.07(1H，dd，J＝8.2，1.5)；3.48(2H，m)，2.58(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.02(1H，m)；1.83(1H，t，J＝4.9)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.35(12H，m)；1.24(3H，s)；1.23(3H，s)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s). 實(shí)施例B.5 中間體N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酰胺的制備
在氮?dú)庀聦?shí)施例G.7的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸(300mg，1mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(25ml)中，于室溫下加入TBTU(318mg，1mmol，1.2當(dāng)量)?；旌衔镉帽≡?-5℃冷卻，加入NMM(0.27ml，2.47mmol，2.47當(dāng)量)和實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(250mg，0.82mmol，1當(dāng)量)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用下列溶液洗滌2％檸檬酸(50mL)、2％碳酸氫鈉(50mL)、2％NaCl(50mL)。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并蒸干，得到450mg玻璃狀固體。收率定量。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6).δH8.71(1H，br d，J＝2.6Hz)；7.73(1H，br t，J＝5.9Hz)；6.81(1H，d，J＝8.2)；4.10(2H，m)；3.24(2H，m)；2.56(1H，m)；2.19(1H，m)；2.03(3H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.47(2H，m)；1.36(9H，s)；1.4-1.15(9H，m)；1.24(3H，s)；1.21(3H)；0.83(9H，m)；0.79(3H，s) 實(shí)施例B.6 中間體N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺的制備
在氮?dú)庀聦?shí)施例G.8的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸(1.39g，3.83mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(20ml)中，于室溫下加入TBTU(1.23g，3.83mmol，1.2當(dāng)量)。混合物用冰浴在0-5℃冷卻，加入NMM(1ml，9.57mmol，3當(dāng)量)和實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(0.96g，3.19mmol，1當(dāng)量)。混合物攪拌2小時(shí)，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用下列溶液洗滌2％檸檬酸(50mL)、2％碳酸氫鈉(50mL)、2％NaCl(50mL)。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并與乙醚一起蒸干，得到1.5g白色固體。收率77％。
分析數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6) δH8.54(1H，d，J＝2.9Hz)；7.91(2H，m)；7.75(1H，t，J＝5.9)；7.50(2H，t，J＝8.8)；6.83(1H，d，J＝8.4)；4.19(1H，br d，J＝8.2)；4.14(1H，m)；3.01(2H，m)；2.69(1H，m)；2.25(1H，m)；2.09(1H，m)；1.90(1H，t，J＝5.7)；1.85(1H，m)；1.8-1.6(2H，m)；1.5-1.2(5H，m)；1.43(9H，s)；1.29(6H，s)；0.89(6H，d，J＝6.4)；0.86(3H，s). 實(shí)施例B.7 中間體N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酰胺的制備
在氮?dú)庀聦?shí)施例G.9的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酸(0.73g，1.90mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(20ml)中，于室溫下加入TBTU(0.61g，1.90mmol，1.2當(dāng)量)。混合物用冰浴在0-5℃冷卻，加入NMM(0.52ml，4.7mmol，2.5當(dāng)量)和實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽 (0.47g，1.6mmol，1當(dāng)量)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，倒入水(200ml) 中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用下列溶液洗滌2％檸檬酸 (50mL)、2％碳酸氫鈉(50mL)、2％NaCl(50mL)。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并與乙醚一起蒸干，得到0.95g粗品，經(jīng)硅膠層析法(乙酸乙酯洗脫)純化后，得到0.3g白色泡沫狀物。收率30％。
分析數(shù)據(jù)硅膠TLC(100％乙酸乙酯展開(kāi)，R.f.＝0.50) 1H NMR(DMSO-d6) δH8.69(1H，d，J＝2.6Hz)；7.90(1H，t，J＝5.7)；6.85(2H，m)；6.74(1H，dd，J＝1.5，8.1)；6.85(3H，m)；4.12(2H，m)；3.73(3H，s)；3.72(3H，s)；3.34(2H，s)；3.31(2H，m)；2.58(1H，m)；2.20(1H，m)；2.03(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.25(3H，s)；1.23(3H，s)；0.83(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s). 實(shí)施例B.8 中間體N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酰胺的制備
在氮?dú)庀聦?shí)施例G.10的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸(0.41g，1.26mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(20ml)中，于室溫下加入TBTU(0.40g，1.26mmol，1.2當(dāng)量)。混合物用冰浴在0-5℃冷卻，加入NMM(0.346ml，3.15mmol，2.5當(dāng)量)和實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(0.31g，1mmol，1當(dāng)量)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用下列溶液洗滌2％檸檬酸(50mL)、2％碳酸氫鈉(50mL)、2％NaCl(50mL)。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并與乙醚(50ml)一起蒸干，得到0.58g白色固體。收率96.6％。
分析數(shù)據(jù)硅膠TLC(100％乙酸乙酯展開(kāi)，R.f.＝0.47)，m.p.128-130℃。
1H NMR(DMSO-d6) δH8.79(1H，d，J＝2.7Hz)；8.69(1H，s)；7.38(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；7.00(1H，d，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.16(1H，t，J＝5.7)；4.12(2H，m)；3.45(1H，m)；3.17(1H，m)；2.60(1H，m)；2.21(1H，m)；2.04(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.26(3H，s)；1.23(3H，s)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s). 實(shí)施例B.9 其它中間體的合成 按照實(shí)施例B.4-B.8的程序，下列化合物可以通過(guò)實(shí)施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽與實(shí)施例G.11，G.12和G.13的中間體反應(yīng)而制備得到。

實(shí)施例C.3 中間體N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S，3R)-2-氨基-3-羥基丁酰胺鹽酸鹽的制備
向?qū)嵤├鼴.2的N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥丙基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在二氧雜環(huán)己烷和乙醚混合物的溶液中加入4N的氯化氫在二氧雜環(huán)己烷的溶液，同時(shí)冷卻至0℃。反應(yīng)混合物加熱至室溫，另外攪拌數(shù)小時(shí)。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用乙醚處理，混合物室溫?cái)嚢钄?shù)天。過(guò)濾收集所得固體，得到收率良好的純產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δH8.62(1H，d，J＝5.0Hz)；8.17(3H，d，J＝3.5)；4.28(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.78(IH，m)；3.52(1H，m)；3.00(1H，m)；2.28(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.7)；1.84(1H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.43(1H，m)；1.31(3H，s)；1.25(3H，s)；1.22(1H，d，J＝10.6)；1.14(3H，d，J＝6.2)；0.88(3H，d，J＝6.4)；0.86(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s) 實(shí)施例C.4 中間體N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺鹽酸鹽的制備
將實(shí)施例B.4的N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺(740mg，1.65mmol，1當(dāng)量)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)中。向該溶液中加入4N HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5ml，19.8mmol，12當(dāng)量)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除去溶劑后，得到800mg玻璃狀固體(定量的收率)。
1H NMR(DMSO-d6)8.63(1H，d，J＝5.5Hz)；8.38(1H，t，J＝8.4Hz)；8.34(3H，br)；7.80(2H，t，J＝8.2)；7.28(2H，d，J＝8.2Hz)；4.15(1H，dd，J＝8.8，1.8)；4.02(1H，br)；3.66(1H，m)；3.55(1H，m)；2.99(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.06(1H，m)；1.86(1H，t，J＝5.7)；1.80(1H，m)；1.64(2H，m)；1.41(1H，m)；1.33-1.19(2H，m)；1.27(3H，s)，1.21(3H，s)；1.16(1H，d，J＝10.6)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s). 實(shí)施例C.5 N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(己酰氨基)-丙酰胺鹽酸鹽
將實(shí)施例B.5的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酰胺(450mg，0.8mmol，1當(dāng)量)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(15ml)中。向該溶液加入4N HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2.45ml，0.98mmol，12當(dāng)量)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除去溶劑后，得到400mg玻璃狀固體。收率定量。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6) δH8.54(1H，d，J＝5.3Hz)；8.18(3H，br)；7.74(1H，t，J＝5.7)；4.29(1H，dd，J＝1.8，8.8)；3.83(1H，m)；3.40(2H，m)；3.00(1H，m)；2.29(1H，m)；2.11(1H，m)；2.08(2H，t，J＝7.5)；1.93(1H，t，J＝5.5)；1.84(1H，m)；1.75-1.15(11H，m)；1.32(3H，s)；1.24(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s). 實(shí)施例C.6 中間體N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺鹽酸鹽的制備
將實(shí)施例B.6的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺(0.7g，1.14mmol，1當(dāng)量)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)中。向該溶液加入4N HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3.4ml，13.68mmol，12當(dāng)量)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除去溶劑后，得到440mg白色固體。收率71％。
分析數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6) δH8.54(1H，d，J＝5.5Hz)；8.26(3H，br)；7.89(3H，m)；7.48(3H，t，J＝8.8)；4.26(1H，dd，J＝1.3，8.6)；3.84(1H，m)；3.06(2H，m)；2.97(1H，m)；2.25(1H，m)；2.03(1H，m)；1.83(2H，m)；1.64(2H，m)；1.42(1H，m)；1.35-1.15(3H，m)；1.28(3H，s)；1.22(3H，s)；1.11(1H，d，J＝10.8)；0.85(6H，m)；0.80(3H，s). 實(shí)施例C.7 N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酰胺鹽酸鹽
將實(shí)施例B.7的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)-丙酰胺(0.3g，0.47mmol，1當(dāng)量)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)中。向該溶液加入4N HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.43ml，5.71mmol，12當(dāng)量)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除去溶劑后，加入乙醚并蒸干，得到230mg白色固體。收率85％。
分析數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6) δH8.57(1H，br)；8.12(3H，br)；7.91(1H，t，J＝5.7Hz)；6.86(2H，m)；6.76(1H，dd，J＝1.8，8.2)；4.26(1H，br d，J＝7.3)；3.82(1H，m)；3.72(3H，s)；3.71(3H，s)；3.36(2H，s)；3.34(2H，m)；2.99(1H，m)；2.26(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.83(1H，m)；1.67(2H，m)；1.45-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.23(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s). 實(shí)施例C.8 中間體N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(3-苯脲基)丙酰胺鹽酸鹽的制備
將實(shí)施例B.8的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酰胺(0.58g，0.1mmol，1當(dāng)量)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(25ml)中。向該溶液加入4N HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3ml，12.1mmol，12當(dāng)量)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除去溶劑后，加入乙醚并蒸干，得到0.52g目標(biāo)產(chǎn)物。收率100％。
分析數(shù)據(jù) 1HNMR(DMSO-d6) δH8.82(1H，s)；8.59(1H，d，J＝5.7Hz)；8.18(3H，br)；7.40(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.31(1H，t，J＝5.7)；4.26(1H，dd，J＝1.5，8.6)；3.89(1H，m)；3.48(1H，m)；3.36(1H，m)；3.01(1H，m)；2.24(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.82(1H，m)；1.67(2H，m)；1.50-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.21(3H，s)；0.85(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.79(3H，s). 實(shí)施例C.9 其它中間體的合成 下列化合物可以從實(shí)施例B.9的中間體開(kāi)始，依照實(shí)施例C.4-C.8的程序進(jìn)行制備。


實(shí)施例G.5 中間體3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸芐酯的制備
步驟1N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺[市場(chǎng)上可以買(mǎi)到]
在室溫下將L-天冬酰胺(15g，0.113mol，1當(dāng)量)和碳酸鈉(12g，0.113mol)溶解在水(225ml)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(225ml)中。向該溶液中加入二碳酸二叔丁酯(30g，0.137mol，1.2當(dāng)量)，混合物攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑，直至1，4-二氧雜環(huán)己烷被蒸餾出來(lái)，用37％HCl調(diào)節(jié)pH至2，過(guò)濾，用水洗滌并干燥，得到白色固體。收率91％。24g。
分析數(shù)據(jù)m.p.175℃-180℃(文獻(xiàn)值175℃) 1H NMR(DMSO-d6)12.5(1H，br)；7.31(1H，br)；6.91(1H，br)；6.87(1H，d，J＝8.4Hz)；4.23(1H，q，J＝7.7Hz)；2.56-2.36(2H，m)；1.38(9H，s). 步驟2N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺芐酯
按照Bioorg.Med.Chem.，6(1998)1185-1208制備該化合物。將步驟1的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺(20.7g，89.1mmol，1當(dāng)量)溶解在甲醇(500ml)中，加入碳酸銫(15.97g，49mmol，0.55當(dāng)量)。蒸干溶劑，得到白色固體，將該固體溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中。向該懸浮液中逐滴加入溴化芐(11.6ml，98mmol，1.1當(dāng)量)，混合物攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑，加水(300ml)，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，鹽水(50ml)洗滌，減壓除去溶劑，得到的粗品懸浮于正己烷(160ml)中，過(guò)濾，真空干燥，得到14.68g白色固體。收率51％。
分析數(shù)據(jù)m.p.113-115℃ 1H NMR(DMSO-d6)7.35(6H，m)；7.13(1H，d，J＝7.9Hz)；6.94(1H，br s)；5.10(2H，s)；4.39(1H，q，J＝7.4Hz)；2.6-2.4(2H，m)；2.03(2H，t，J＝7.3)；1.37(9H，s). 步驟33-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸芐酯
將步驟2的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺芐酯(2g，6.3mmol，1當(dāng)量)溶解在乙腈(80ml)和水(80ml)中。使溶液冷卻至0-5℃后，分次加入二乙酸碘苯(3g，9.3mmol，1.5當(dāng)量)?；旌衔镌?℃攪拌30′，然后室溫?cái)嚢?h。在真空下除去有機(jī)溶劑，加入乙醚和1N HCl。分離水層，用二氯甲烷(100ml)和碳酸氫鈉(3.5g)萃取。有機(jī)溶劑用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得到0.65g無(wú)色油狀物。收率36％。
分析數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6)7.45-7.20(7H，m)；7.20(1H，d，J＝7.7Hz)；5.13(2H，AB q，J＝12.8)；4.01(1H，m)；2.80(2H，m)；1.38(9H，s). 實(shí)施例G.6 中間體(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲?；?氨基]丙酸的制備
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸芐酯
將實(shí)施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸芐酯(690mg，2.34mmol，1當(dāng)量)溶解在干燥DMF(20ml)中，加入TBTU(900mg，2.98mmol，1.2當(dāng)量)?；旌衔锸覝?cái)嚢?0′，然后用冰浴冷卻至0-5℃，加入NMM(0.51ml，4.68mmol，2當(dāng)量)和4-甲基苯甲酸(380mg，2.81mmol，1.2當(dāng)量)?；旌衔锸覝?cái)嚢?h，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用2％檸檬酸溶液(50ml)、2％碳酸氫鈉溶液(50ml)、2％NaCl溶液(50ml)溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干后得到1g油狀物。收率定量。分析數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H，br t，J＝5.7Hz)；7.70(2H，d，J＝8.0)；7.35-7.2(8H，m)；5.07(2H，s)；4.29(1H，m)；3.67(1H，m)；3.58(1H，m)；2.36(3H，s)；1.37(9H，s). 步驟2(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸
將步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)-丙酸芐酯(930mg，2.25mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入10％Pd/C(90mg)。混合物在大氣壓下氫化1h。過(guò)濾除去Pd/C，溶液減壓蒸干，得到650mg白色泡沫狀物。收率86％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)12.5(1H，br)；8.40(1H，t，J＝5.7Hz)；7.71(2H，d，J＝8.05Hz)，7.27(2H，d，J＝8.05Hz)；7.09(1H，d，J＝7.9)，4.17(1H，m)；3.57(2H，m)；2.35(3H，s)；1.37(9H，m). 實(shí)施例G.7 中間體2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸的制備
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸芐酯
將己酸(450mg，3.87mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(15ml)中，加入TBTU(1.24g，3.87mmol，1.2當(dāng)量)，混合物室溫?cái)嚢?0′，然后用冰浴冷卻至0-5℃。加入實(shí)施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸芐酯(950mg，3.22mmol，l當(dāng)量)和NMM(1.06ml，9.61mmol，2.5當(dāng)量)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用2％檸檬酸溶液(50ml)、2％碳酸氫鈉溶液(50ml)、2％NaCl溶液(50ml)溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干后得到的粗品用硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯2/1，R.f＝0.52)純化，得到0.5g無(wú)色油狀物。收率40％。
分析數(shù)據(jù) 1HNMR(DMSO-d6) δH7.87(1H，br t，J＝6.2Hz)；7.35(5H，m)；7.14(1H，d，J＝8.2)；5.07(2H，s)；4.14(1H，m)；3.37(2H，m)；2.00(2H，t，J＝7.1)；1.43(2H，m)；1.36(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.83(3H，t，J＝7.1Hz) 步驟22-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸
將步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸芐酯(500mg，1.27mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入10％Pd/C(50mg)?；旌衔镌诖髿鈮合職浠?h。過(guò)濾除去Pd/C，溶液減壓蒸干，得到300mg白色固體。收率78％。
分析數(shù)據(jù)m.p.123-125℃ 1HNMR(DMSO-d6) δH12.6(1H，br)；7.84(1H，brt)；6.87(1H，d，J＝7.5Hz)；4.00(1H，m)；3.32(2H，m)；2.04(2H，t，J＝7.5)；1.47(2H，m)；1.38(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.85(3H，t，J＝7.1Hz) 實(shí)施例G.8 中間體2-S-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸的制備
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸芐酯
在氮?dú)庀聦?shí)施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸芐酯(1.25g，4.24mmol，1當(dāng)量)溶解在干燥二氯甲烷(20ml)，并使溶液冷卻至0-5℃。加入TEA(0.65ml，4.67mmol，1.1當(dāng)量)和4-氟-磺酰氯(0.9g，4.67mmol，1.1當(dāng)量)在干燥二氯甲烷(10ml)的溶液?；旌衔锸覝?cái)嚢?h，減壓蒸干后加入乙醚(25ml)，得到白色固體，過(guò)濾并真空干燥后得到1.89g產(chǎn)物。收率99％。
分析數(shù)據(jù)m.p.105-107℃。硅膠TLC(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯1/1，Rf＝0.55)。1H NMR(DMSO-d6).δH7.91(1H，t，J＝6.2Hz)；7.85(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.43(2H，t，J＝8.8)；7.35(5H，m)；7.15(1H，d，J＝8.2)；5.09(2H，s)；4.14(1H，m)；3.10(2H，m)；1.36(9H，s). 步驟22-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸
將步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸芐酯(1.8g，3.98mmol)溶解在甲醇(30ml)中，加入10％Pd/C(180mg)?；旌衔镌诖髿鈮合職浠?h。過(guò)濾除去Pd/C，溶液減壓蒸干，得到1.39g無(wú)色油狀物。收率97％。
分析數(shù)據(jù) 1HNMR(DMSO-d6).δH12.7(1H，br)；7.83(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.78(1H，br t，J＝5.5)；7.42(2H，t，J＝8.8)；6.87(1H，d，J＝8.6)；3.99(1H，m)；3.03(2H，m)；1.36(9H，s). 實(shí)施例G.9 中間體2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酸的制備
步驟12-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酸芐酯
將3，4-二甲氧基-苯乙酸(720mg，3.66mmol，1.2當(dāng)量)溶解在干燥DMF(20ml)中，加入TBTU(1.17g，3.66mmol，1.2當(dāng)量)，混合物室溫?cái)嚢?0′，然后用冰浴冷卻至0-5℃。加入實(shí)施例G.5的3-氨基-2-S-叔丁氧基羰基氨基-丙酸芐酯(0.9g，3.05mmol，1當(dāng)量)和NMM(1.0ml，9.15mmol，2.5當(dāng)量)?；旌衔镌?℃攪拌2h，然后倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用下列溶液洗滌2％檸檬酸(20ml)、2％碳酸氫鈉(20ml)、2％NaCl(20ml)，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并減壓蒸干，得到的粗品用硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯1/1，R.f＝0.57)純化，得到1g無(wú)色油狀物。收率69％。
分析數(shù)據(jù) 1H NMR(DMSO-d6).δH8.02(1H，t，J＝5.7Hz)；7.34(5H，m)；7.17(1H，d，J＝7.7)；6.82(2H，m)；6.71(1H，dd，J＝1.5，8.2)；5.03(2H，s)；4.14(1H，m)；3.71(3H，s)；3.69(3H，s)；3.39(2H，m)；1.36(9H，s). 步驟22-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)-丙酸
將步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)-丙酸芐酯(1g，2.1mmol)溶解在甲醇(30ml)中，加入10％Pd/C(10mg)?；旌衔镌诖髿鈮合職浠?h。過(guò)濾除去Pd/C，溶液減壓蒸干，得到0.73g白色泡沫狀物。收率91％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6).δH12.7(1H，br)；8.06(1H，t，J＝5.9Hz)；7.00(1H，d，J＝8.05)；6.91(2H，m)；6.80(1H，dd，J＝1.5，8.4)；4.08(1H，m)；3.80(3H，s)；3.78(3H，s)；3.5-3.3(2H，m)；1.36(9H，s). 實(shí)施例G.10 中間體2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸的制備
步驟12-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸芐酯
在室溫下將實(shí)施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸芐酯(1.14g，3.87mmol，1當(dāng)量)溶解在二氯甲烷(20ml)中。將該溶液冷卻至0-5℃，逐滴加入異氰酸苯酯(0.42ml，3.87mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(5ml的溶液。室溫?cái)嚢枞芤?h，減壓蒸干，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯1/1)純化，得到0.71g玻璃狀固體，將其懸浮于乙醚中，得到白色固體。收率44％。
分析數(shù)據(jù) 硅膠TLC(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯1/1，R.f.＝0.44)，m.p.48-50℃。
1H NMR(DMSO-d6).δH8.68(1H，s)；7.4-7.27(8H，m)；7.22(2H，t，J＝8.2Hz)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.26(1H，t，J＝5.7)；5.11(2H，s)；4.12(1H，m)；3.58(1H，m)；3.28(1H，m)；1.38(9H，s). 步驟22-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸
將步驟1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸芐酯(0.7g，1.7mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入10％Pd/C(70mg)?；旌衔镌诖髿鈮合職浠?h。過(guò)濾除去Pd/C，溶液減壓蒸干，得到0.47g目標(biāo)產(chǎn)物。收率87％。
分析數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6).δH12.6(1H，br)；8.66(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.1Hz)；7.21(2H，t，J＝7.50)；7.08(1H，d，J＝7.9)；6.89(1H，t，J＝7.3)；6.21(1H，t，J＝5.9)；3.98(1H，m)；3.54(1H，m)；3.22(1H，m)；1.38(9H，s). 實(shí)施例G.11 其它中間體的合成 下列化合物從實(shí)施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸芐酯開(kāi)始，采用實(shí)施例G.6-G.10的步驟1和步驟2中所描述的方法制備。

實(shí)施例G.12 中間體2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-芐氧基羰基氨基)丙酸的制備
步驟1N2-(叔丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸
在5℃下將實(shí)施例G.5的步驟1的，或者市場(chǎng)上買(mǎi)到的N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺(8g，0.034mol，1當(dāng)量)懸浮在乙酸乙酯(72ml)、乙腈(72ml)和水(36ml)中，加入二乙酸碘苯(13.3g，0.041mol，1.2當(dāng)量)?；旌衔镌?0-25℃攪拌3-4h，然后出現(xiàn)白色固體。過(guò)濾該固體，用乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到白色粉末。收率57％。4g。
分析數(shù)據(jù)m.p.210℃-211℃。硅膠(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)，Rf 0.5。1H NMR(DMSO-d6)4.15(1H，t)；3.15(2H，m)；1.45(9H，s) 步驟22-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-芐氧基羰基氨基)丙酸
在25℃將來(lái)自步驟1的N2-(叔丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸(3.8g，0.018mol，1當(dāng)量)溶解在10％碳酸鈉水溶液(2.2當(dāng)量)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(38ml)中。向該溶液中逐滴加入氯甲酸芐酯(3ml，0.020mol，1.1當(dāng)量)，溶液在25℃攪拌3h。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物倒入水(100ml)中，并用乙醚(100ml)洗滌。向該水溶液中加入37％HCl(6ml)，直至pH為2，所得混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。減壓除去溶劑，得到無(wú)色油狀物，該油狀物在真空下產(chǎn)生白色泡沫狀物。收率93％，5.9g。
分析數(shù)據(jù)硅膠(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)Rf1。
1H NMR(DMSO-d6)12.6(1H，br s)；7.35(5H，m)；6.94(1H，d)；5(2H，s)；4.1(2H，m)；1.4(9H，s). 實(shí)施例G.13 中間體2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酸的制備
該中間體按照Vederas，J.Am.Chem.Soc，1985，107，7105-7109中描述的程序制備。
實(shí)施例H.1 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥丙基]-6-苯基-吡嗪-2-羧酰胺的制備
在氮?dú)庀聦?-苯基-吡嗪-2-羧酸(192mg，0.96mmol)和TBTU(310mg，0.96mmol)溶解在干燥DMF(4ml)中。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入N-甲基-嗎啉(2.29ml，2.61mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后加入實(shí)施例C.3的N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S，3R)-2-氨基-3-羥基丁酰胺鹽酸鹽(350mg，0.87mmol)，混合物加熱至室溫。3h后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋?zhuān)缓笥盟?50ml)、2％檸檬酸(50ml)、2％NaHCO3(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓蒸干。殘留物在SPE-SI正相小柱(20g SiO2)上先用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，然后用乙酸乙酯洗脫純化。獲得的標(biāo)題化合物為白色泡沫狀物(333mg，收率70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(1H，s)；9.25(1H，s)；8.96-8.92(1H，bs)；8.52(1H，d，J＝8.5)；8.29-8.21(2H，m)；7.64-7.55(3H，m)；5.27(1H，d，J＝5.0)；5.54-5.49(1H，m)；4.19-4.10(2H，m)；2.66-2.59(1H，m)；2.25-2.15(1H，m)；2.07-2.00(1H，m)；1.80-1.60(3H，m)；1.35-1.26(3H，m)；1.25(3H，s)；1.22(3H，s)；1.11(3H，d，J＝6.1)；0.87-0.79(9H，m). 實(shí)施例H.2 本發(fā)明的其它化合物的制備 以下列出了可以用適宜的羧酸，例如實(shí)施例M.1中所描述的羧酸，根據(jù)與實(shí)施例H.1中所述程序類(lèi)似的程序制備的本發(fā)明的其它化合物。下表中列出的標(biāo)有NMR數(shù)據(jù)的化合物是實(shí)際制備過(guò)的。







實(shí)施例J.1 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡嗪-羧酰胺的制備
將2-吡嗪羧酸(163mg，1.31mmol，1.1當(dāng)量)溶解在干燥DMF(6ml)中。在室溫下于氮?dú)庵邢蛟撊芤杭尤隩BTU(420mg，1.11mmol，1.1當(dāng)量)。所得混合物攪拌10min，然后冷卻至0-5℃。然后加入NMM(0.4ml，3.57mmol，3當(dāng)量)和實(shí)施例C.4的N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺鹽酸鹽(600mg，1.19mmol，1當(dāng)量)，所得混合物室溫?cái)嚢?h。將溶液倒入(50ml)和2％檸檬酸(30ml)中，然后懸浮水溶液用乙酸乙酯(40ml)萃取。有機(jī)溶劑用2％碳酸氫鈉(30ml)和2％NaCl(50ml)的溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸干。所得粗品通過(guò)硅膠層析(洗脫劑100％乙酸乙酯)純化。收集的流份減壓蒸發(fā)，得到泡沫狀物，將其重新懸浮于乙醚(20ml)中30min。懸浮液過(guò)濾，干燥，得到330mg白色泡沫狀物。收率73％。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，s)；8.95(1H，d)；8.9(1H，d)；8.8(1H，d)；8.78(1H，d)；8.4(1H，m)；7.7(2H，d)；7.2(2H，d)；4.8(1H，q)；4.05(1H，d)；3.65(2H，m)；2.7(1H，m)；2.35(3H，s)；2.2(1H，m)；2.05(1H，m)；1.80(2H，m)；1.60(2H，m)；1.3-1.0(10H，m)；0.8(9H，m). 實(shí)施例J.2 本發(fā)明的其它化合物的制備 以下列出了可以用適宜的羧酸，例如實(shí)施例M.1中所描述的羧酸，根據(jù)與實(shí)施例J.1中所述程序類(lèi)似的程序制備的本發(fā)明的其它化合物。下表中列出的標(biāo)有NMR數(shù)據(jù)的化合物是實(shí)際制備過(guò)的。






實(shí)施例K.1 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羥基-2-[(6-苯基-吡嗪-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸
將實(shí)施例H.1的N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羥丙基]-6-苯基-吡嗪-2-羧酰胺(235mg，0.428mmol)和2-甲基丙基硼酸(131mg，1.28mmol)溶解在甲醇(3ml)中。然后加入2N HCl水溶液(0.6ml)和己烷(3ml)。所得非均質(zhì)混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌16小時(shí)。然后分離各層，甲醇相濃縮至干。殘留物在SPE-SI正相小柱(20g SiO2)上先用乙酸乙酯后用甲醇洗脫純化。隨后產(chǎn)物溶解在含4％甲醇的乙酸乙酯(100ml)中，并用10％NaHCO3溶液洗滌。分離各相，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮至干。獲得的產(chǎn)物為白色固體(120mg，收率70％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ9.40(1H，s)；9.22(1H，s)；8.29-8.25(2H，m)；7.61-7.58(3H，m)；4.80(1H，d，J＝6.9)；4.47-4.41(1H，m)；2.78(1H，t，J＝7.5)；1.71-1.61(1H，m)；1.37(2H，t，J＝7.3)；1.31(3H，d，J＝6.4)；0.93(3H，s)；0.91(3H，s). 實(shí)施例K.2 本發(fā)明的其它化合物的制備 以下列出了可以用適宜的硼酸酯，根據(jù)與實(shí)施例K.1所述程序類(lèi)似的程序制備的本發(fā)明的其它化合物。下表列出的已標(biāo)明NMR數(shù)據(jù)的化合物是實(shí)際制備過(guò)的。







實(shí)施例L.1 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]-2-[(吡嗪羰基氨基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸的制備
將實(shí)施例J.1的N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氫-3a，5，5-三甲基-4，6-亞7甲基-1，3，2-苯并二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡嗪羧酰胺(450mg，0.78mmol，1當(dāng)量)溶解在甲醇(4ml)和正己烷(4ml)中。向該溶液加入異丁基硼酸(120mg，1.17mmol，1.5當(dāng)量)和4N HCl 1，4-二氧雜環(huán)己烷(0.3ml，1.17mmol，1.5當(dāng)量)。所得二相混合物室溫?cái)嚢?8h。除去正己烷，所得甲醇溶液用正己烷(2ml)洗滌，減壓蒸干。粗品重新溶解于二氯甲烷(250ml)中，并用2％碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)后得到泡沫狀物。泡沫狀物在乙醚中攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾，得到白色粉末。收率44％，150mg。
分析數(shù)據(jù)M.p.132℃-135℃。A.E.計(jì)算值C(57.16％)，H(6.40％)，N(15.87％)，實(shí)測(cè)值C(56.56％)，N(15.26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(1H，s)；8.82(1H，d)；8.72(1H，d)；7.75(2H，d)；7.25(2H，d)；5.05(1H，t)；3.95(2H，m)；2.8(1H，t)；2.4(3H，s)；1.6(1H，m)；1.35(2H，m)；1.60(2H，m)；1.3-1.0(9H，m)；0.85(6H，dd). 實(shí)施例L.2 本發(fā)明的其它化合物的制備 以下列出了可以用適宜的硼酸酯，根據(jù)與實(shí)施例L.1所述程序類(lèi)似的程序制備的本發(fā)明的其它化合物。下表列出的已標(biāo)明NMR數(shù)據(jù)的化合物是實(shí)際制備過(guò)的。





實(shí)施例M.1 羧酸的制備/來(lái)源 適用于按照例如實(shí)施例H.1和J.1的程序制備本發(fā)明的化合物的羧酸可以從商業(yè)上獲取，或者按照常規(guī)方法或已知合成程序制備。例如，6-苯基-吡嗪-2-羧酸和5-苯基-吡嗪-2-羧酸根據(jù)Litmanowitsch et al.CH458361中所述程序制備。6-丁基-吡啶-2-羧酸根據(jù)Honma et al.J.Med.Chem.，1984，25，125-128或Nakashima et al，Ykugaku Zasshi，1958，78，666-670(Chem.Abstr.1958，18399)中所述程序，通過(guò)Reissert-Kaufman類(lèi)反應(yīng)制備?；衔?-苯基-吡啶羧酸和6-(噻吩-2-基)吡啶-2-羧酸根據(jù)Gong等人在Synlett，2000，(6)，829-831中描述的程序制備。
實(shí)用性 方法和組合物 本發(fā)明的化合物可以抑制蛋白酶體的活性，從而導(dǎo)致多種與蛋白酶體直接或間接相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)功能的抑制或阻斷。例如，蛋白酶體抑制劑可以調(diào)節(jié)，例如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在一些實(shí)施方案中，本文的化合物可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而殺死腫瘤細(xì)胞。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療癌癥、腫瘤或其它增生性病癥。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白酶體功能的抑制可以抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化或加工。該蛋白在與免疫和炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞生存力有關(guān)的基因的調(diào)控中起作用。對(duì)蛋白酶體功能的抑制還可以抑制泛素化/蛋白水解途徑。該途徑尤其催化高度異常蛋白和短壽調(diào)控蛋白的選擇性降解。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以阻止通常通過(guò)泛素依賴(lài)性途徑降解的p53的降解。泛素化/蛋白水解途徑還與內(nèi)化細(xì)胞或病毒抗原加工成與MHC-I分子結(jié)合的抗原肽的過(guò)程有關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物可以用于降低多種細(xì)胞類(lèi)型的胞質(zhì)ATP-泛素依賴(lài)性蛋白水解系統(tǒng)的活性。
因此，這些化合物的有用性可以包括治療法，例如各種與蛋白酶體有關(guān)的疾病或病癥的治療。方法包括向患有蛋白酶體相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物，例如人施予有效治療量的本發(fā)明的化合物。短語(yǔ)“有效治療量”是指足以預(yù)防、減輕或緩解任何本領(lǐng)域已知與該疾病或病癥有關(guān)的現(xiàn)象，例如起因或癥狀的量。
可治療的疾病或病癥(異常身體狀況)可能與蛋白酶體的正?；虍惓；钚?，例如細(xì)胞凋亡的調(diào)控有關(guān)。大量與蛋白酶體有關(guān)，或者期望通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)治療的疾病或病癥是已知的，其包括例如各種癌癥和腫瘤，包括與皮膚、前列腺、結(jié)直腸、胰腺、腎、卵巢、乳腺、肝、舌、肺和平滑肌組織有關(guān)的癌癥和腫瘤。優(yōu)選可以用蛋白酶體抑制劑治療的腫瘤包括但不限于血液系統(tǒng)腫瘤，例如白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤，以及實(shí)體腫瘤，例如結(jié)直腸、乳腺、前列腺、肺和胰腺腫瘤。為了達(dá)到治療效果，蛋白酶體抑制劑可以作為單獨(dú)的試劑或與一種或多種抗腫瘤或抗癌劑和/或放射療法聯(lián)合給藥。其它可以有利地與蛋白酶體抑制劑伴隨給藥的抗腫瘤或抗癌劑的例子包括但不限于阿霉素、道諾霉素、甲氨喋呤、長(zhǎng)春新堿、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、5-FU、六甲密胺、卡鉑、順鉑、idarubycin、紫杉醇、多西紫杉醇、托泊替康、伊立替康、吉西他濱、L-PAM、BCNU和VP-16。體外測(cè)定細(xì)胞凋亡的方法是本領(lǐng)域公知的，并且試劑盒可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到。參見(jiàn)，例如位于美國(guó)Madison WI的Promega Corporation公司的Apo-ONETM Homogeneous Caspase-3/7Assay(技術(shù)公報(bào)No.295，02年2月修訂版，Promega Corporation公司)。
其它與蛋白酶體有關(guān)的疾病或病癥包括發(fā)生于例如，通常與包括泛素的非溶酶體ATP需求過(guò)程的活化有關(guān)的萎縮肌肉中的蛋白水解加速或增強(qiáng)。蛋白水解加速或增強(qiáng)可能是由多種原因，包括膿毒、燒傷、外傷、癌癥、感染、神經(jīng)退行性疾病，例如肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、酸中毒或脊柱/神經(jīng)損傷、使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、發(fā)熱、應(yīng)激和饑餓中的任何一種導(dǎo)致的結(jié)果?？梢酝ㄟ^(guò)任何本領(lǐng)域已知程序，例如通過(guò)測(cè)量尿中修飾過(guò)的氨基酸3-甲基組氨酸的排泄量(參見(jiàn)，例如Young，et al.，F(xiàn)ederationProc.，1978，37，229)來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)肌肉損耗的抑制作用。
本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步用于治療或預(yù)防與NF-κB的活性有關(guān)的疾病或病癥，包括例如人免疫缺陷病毒(HIV)感染和由例如移植排斥導(dǎo)致的炎性病癥、關(guān)節(jié)炎、感染、炎性腸病、哮喘、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、再狹窄和自身免疫性疾病。因此，在患有這樣疾病的患者中預(yù)防NF-κB的活性在治療上是有益的。對(duì)NF-κB活性的抑制作用可以用例如Palombella，et al.，Cell，1994，78，773中描述的DNA結(jié)合分析進(jìn)行測(cè)量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用標(biāo)準(zhǔn)診斷技術(shù)容易地識(shí)別易于或疑似患有這些疾病或病癥的個(gè)體。
實(shí)施例A 20S人紅細(xì)胞蛋白酶體(HEP)糜蛋白酶樣活性分析 本發(fā)明的化合物的蛋白酶體糜蛋白酶樣活性可以按照下列程序進(jìn)行分析。
在96孔微量滴定板中，將購(gòu)自德國(guó)Tübingen的ImmaticsBiotechnologies Inc.公司的20S人紅細(xì)胞蛋白酶體(HEP)以0.2μg/mL(約0.6nM的催化部位)在含0.04％SDS的20mM Tris緩沖液的溶液的形式上樣于板上。加入購(gòu)自美國(guó)密蘇里州St.Louis市Sigma Inc.的熒光底物Suc-LLVY-AMC(琥珀酰-Leu-Leu-Val-Tyr-7-酰氨基-4-甲基香豆素)在二甲基亞砜的10mM儲(chǔ)備液，至最終濃度為100μM。反應(yīng)體積是每孔100μl。在37℃孵育不同時(shí)間段后，在Perkin Elmer HTS 7000和酶標(biāo)儀上，在激發(fā)光370nM，發(fā)射光465nM的條件下測(cè)定游離AMC(氨基甲基香豆素)的濃度。蛋白酶體活性可以在底物水解隨時(shí)間的推移呈線性增加，并且熒光信號(hào)的變化與游離AMC的濃度成比例的條件下測(cè)定。
實(shí)施例B α-糜蛋白酶活性分析 將購(gòu)自Sigma Inc.的牛α-糜蛋白酶以10ng/mL(約2pM的催化部位)在含0.5M NaCl的50mM Hepes緩沖液的溶液的形式接種于96孔微量滴定板上。加入購(gòu)自美國(guó)密蘇里州St.Louis市Sigma Inc.的熒光底物Suc-AAPF-AMC(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-7-酰氨基-4-甲基香豆素)在二甲基亞砜的10mM儲(chǔ)備液，至最終濃度為25μM。反應(yīng)體積是每孔100μl。室溫孵育不同時(shí)間段后，在Perkin Elmer HTS 7000和酶標(biāo)儀上，在激發(fā)光370nM，發(fā)射光465nM的條件下測(cè)定游離AMC的濃度。α-糜蛋白酶活性可以在底物水解隨時(shí)間的推移呈線性增加，并且熒光信號(hào)的變化與游離AMC的濃度成比例的條件下測(cè)定。
實(shí)施例C HEP和α-糜蛋白酶抑制劑IC50值的測(cè)定 IC50值通常定義為對(duì)酶活性產(chǎn)生50％抑制作用時(shí)所需要的化合物的濃度。IC50值可用來(lái)指示化合物在其指定用途方面的活性。本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑，如果其抑制人紅細(xì)胞蛋白酶體(HEP)的IC50值小于約1μmol，則可認(rèn)為是有效的。在一些實(shí)施方案中，抑制劑顯示出很強(qiáng)的HEP特異性，抑制牛α-糜蛋白酶的IC50對(duì)抑制HEP的IC50的比，即IC50(α-糜蛋白酶)/IC50(HEP)大于約100。
對(duì)HEP和牛α-糜蛋白酶的糜蛋白酶樣活性的抑制作用可以通過(guò)將不同濃度的假定抑制劑與酶一起在37℃(或者，對(duì)于α-糜蛋白酶為室溫)孵育15分鐘，然后加入底物來(lái)測(cè)定。各實(shí)驗(yàn)條件可以重復(fù)3次進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在上述鑒別分析中，如果本發(fā)明的化合物抑制HEP的IC50值小于1000nM，則認(rèn)為其是有效的。優(yōu)選本發(fā)明的化合物將具有小于100nM的抑制HEP的IC50值。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物將具有小于10nM的抑制HEP的IC50值。
實(shí)施例D Molt-4細(xì)胞株中蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的細(xì)胞分析 Molt-4細(xì)胞(人白血病)中蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性可以按照以下程序進(jìn)行分析。先前已發(fā)表過(guò)對(duì)該方法的簡(jiǎn)要說(shuō)明(Harding et al.，J Immunol.，1995，155，1767)。
用HEPES緩沖鹽水(5.4mM KCl，120mM NaCl，25mM葡萄糖，1.5mM MgSO4，1mM丙酮酸鈉，20mM Hepes)洗滌Molt-4細(xì)胞并將使重新懸浮，接種于96孔微量滴定板中至最終濃度為6×106個(gè)細(xì)胞/mL。然后將通過(guò)用HEPES緩沖鹽水將濃度為250X的DMSO溶液稀釋50倍后制得的不同5X濃度的蛋白酶體抑制劑(或稀釋的DMSO，作為對(duì)照)加入滴定板中至最終濃度為1X。在37℃孵育15分鐘后，將購(gòu)自Enzyme Systems Products，目錄號(hào)為AFC-88的細(xì)胞滲透性熒光底物(MeOSuc-FLF-AFC)(甲氧基琥珀酰-Phe-Leu-Phe-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素)在DMSO的20mM儲(chǔ)備液加入各孔中至最終濃度為25μM。反應(yīng)體積為每孔100μl。
在Polastar Optima，BMG Labtechnologies酶標(biāo)儀上，采用390nm的激發(fā)光波長(zhǎng)和520nm的發(fā)射光波長(zhǎng)，每1.5min對(duì)游離AFC的濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，共進(jìn)行30min(22個(gè)周期)。蛋白酶體活性可以在底物水解隨時(shí)間的推移呈線性增加，并且熒光信號(hào)的變化與游離AFC的濃度成比例的條件下測(cè)定。
實(shí)施例E MOLT-4細(xì)胞株中蛋白酶體抑制劑的EC50值的測(cè)定 通常EC50值的定義是對(duì)酶活性產(chǎn)生處于最小和最大響應(yīng)(本分析中分別為0％和85-90％)中間的抑制作用時(shí)所需要的化合物的濃度。EC50值可用來(lái)指示化合物在其指定用途方面的活性。本發(fā)明的化合物，如果其EC50小于約10μmol，則可認(rèn)為是有效的。
對(duì)Molt-4細(xì)胞中蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的抑制作用可以通過(guò)將不同濃度的假定抑制劑與細(xì)胞一起在37℃孵育15分鐘，然后加入底物來(lái)測(cè)定。各實(shí)驗(yàn)條件可以重復(fù)3次進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在上述鑒別分析中，如果本發(fā)明的化合物抑制Molt-4中蛋白酶體的EC50值小于10μM，則認(rèn)為其是有效的。優(yōu)選本發(fā)明的化合物將具有小于2μM的抑制Molt-4中蛋白酶體的EC50值。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物將具有小于200nM的抑制Molt-4中蛋白酶體的EC50值。
實(shí)施例F 蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性分析 人蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性可以按照上述方法進(jìn)行以下修改后進(jìn)行分析。反應(yīng)可以在加有1mM 2-巰基乙醇的Tris-甘油緩沖液(pH9.5)中進(jìn)行，底物可以是熒光底物，例如苯甲氧基羰基--Phe--Arg--AMC(100μM)。
在37℃孵育不同時(shí)間后，在Fluoroskan II熒光分光光度計(jì)上，用390nm的激發(fā)濾光片和520nm的發(fā)射濾光片測(cè)定游離AFC的濃度。蛋白酶體活性可以在底物水解隨時(shí)間的推移呈線性增加，并且熒光的變化與游離AMC的濃度成比例的條件下測(cè)定。
實(shí)施例G 對(duì)細(xì)胞肌肉衰弱的體內(nèi)抑制作用 抑制劑在幼年大鼠比目魚(yú)肌失重萎縮方面的作用可以通過(guò)，例如Tischler，Metabolism，1990，39，756中所描述的程序測(cè)定。例如，如Jaspers，et al.，J.Appl.Physiol.，1984，57，1472中所描述的那樣，將幼年雌性Sprague-Dawley大鼠(80-90g)吊尾，后肢懸空。每支動(dòng)物的后肢各自抬高至飼養(yǎng)籠底板的上方。動(dòng)物自由進(jìn)食和飲水，在懸吊和結(jié)束時(shí)稱(chēng)重。懸吊期間，每天檢查動(dòng)物，以確保其足尖未接觸籠子底板，以及尾部無(wú)吊尾引起的腫脹。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)——第一部分 各實(shí)驗(yàn)從懸吊20只大鼠開(kāi)始，將這20只大鼠隨機(jī)分成4組，每組5只動(dòng)物。A組懸吊2天，以提供接近其它懸吊時(shí)間更長(zhǎng)動(dòng)物的比目魚(yú)肌大小的基線數(shù)據(jù)。研究開(kāi)始時(shí)比較各組的平均體重，用作體重大小差異的校正因子。B組是第二對(duì)照組，其一側(cè)肢體的比目魚(yú)肌在失重2天后用汞撒利水溶液處理，以證明失重期間延緩各組動(dòng)物肌肉萎縮的能力。失重開(kāi)始2天后，向一側(cè)比目魚(yú)肌注射汞撒利水溶液(200nM；4μL/100g初始體重)。對(duì)側(cè)肌肉注射相似體積的0.9％鹽水(“介質(zhì)”)。原位注射過(guò)程中，動(dòng)物在依諾伐(Innovar-vet，10μL/100g體重)下保持安靜。注射后，再將動(dòng)物懸吊24小時(shí)，取出比目魚(yú)肌。各實(shí)驗(yàn)的C組和D組用于測(cè)試所公開(kāi)化合物的兩個(gè)不同實(shí)施方案。除了向一側(cè)腿部的比目魚(yú)肌注射1mM蛋白酶體抑制劑在二甲基亞砜(DMSO)的溶液，對(duì)側(cè)比目魚(yú)肌僅注射DMSO外，其它均如B組那樣處理動(dòng)物。因此各實(shí)驗(yàn)由兩個(gè)對(duì)照組和本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑測(cè)試組組成。因此，用不同對(duì)的抑制劑完成5個(gè)這種實(shí)驗(yàn)為各供試抑制劑提供了為10的“n”值，并且可以各自測(cè)試兩種不同動(dòng)物的裝載量。
比目魚(yú)肌的處理——第一部分 將動(dòng)物處死后，切取比目魚(yú)肌，清除脂肪和結(jié)締組織，仔細(xì)稱(chēng)重。然后使肌肉在10％三氯乙酸(TCA)中均質(zhì)化，析出的蛋白質(zhì)通過(guò)離心沉淀成團(tuán)。然后沉淀團(tuán)塊用10％TCA洗滌一次，乙醇∶乙醚(1∶1)洗滌一次。最后沉淀團(tuán)塊溶解在4ml 1N氫氧化鈉中。然后通過(guò)雙縮脲程序，以白蛋白為標(biāo)準(zhǔn)分析樣品的蛋白含量。
數(shù)據(jù)分析——第一部分 首先通過(guò)與未處理對(duì)側(cè)肌肉配對(duì)比較來(lái)檢查抑制劑對(duì)總肌肉蛋白含量的影響。計(jì)算含量的比，然后用方差分析(“ANOVA”)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。被處理的腿總是左腿，以便蛋白含量比例也可以與未處理對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。這樣，通過(guò)比較兩腿的蛋白含量可以顯示出供試抑制劑的顯著差異以及相對(duì)效率。還對(duì)各單獨(dú)處理的作用進(jìn)行成對(duì)student檢驗(yàn)。未處理對(duì)照組數(shù)據(jù)還提供對(duì)第二天的蛋白含量的評(píng)價(jià)。這使B、C和D各組得到了處理24小時(shí)后蛋白變化的近似值。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)——第二部分 各實(shí)驗(yàn)由10只動(dòng)物組成，每組5只，測(cè)試一種抑制劑對(duì)蛋白合成的影響。該研究不需要對(duì)照動(dòng)物，因?yàn)閷?duì)側(cè)DMSO處理的肌肉起到了抑制劑處理肌肉的配對(duì)對(duì)照的作用。各組按照第一部分中描述的C和D組那樣注射。原位處理24小時(shí)后，分析兩側(cè)比目魚(yú)肌的蛋白質(zhì)分?jǐn)?shù)合成率。各肌肉注射含3H-苯丙氨酸(50mM；1μCi/ml)的0.9％鹽水溶液(3.5μl/100g最終體重)。15分鐘后，切取中部三分之二的肌肉，然后將肌肉按下述方法處理。
比目魚(yú)肌的處理——第二部分 比目魚(yú)肌先在含0.5mM放線菌酮和20mM環(huán)亮氨酸的0.84％鹽水中洗滌10分鐘，以終止蛋白合成(放線菌酮的作用)，并俘獲細(xì)胞內(nèi)的苯丙氨酸(環(huán)亮氨酸的作用)。然后使肌肉在2.5mL冰冷的2％高氯酸中均質(zhì)化。析出的蛋白通過(guò)離心沉淀成團(tuán)。取一份上清液進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)，另一份上清液處理后將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為苯乙胺，以通過(guò)熒光方法測(cè)定溶解的苯丙氨酸的濃度。參見(jiàn)，例如Garlick，et al.，Biochem.J.，1980，192，719。這些值可以提供細(xì)胞內(nèi)的比活度。肌肉蛋白內(nèi)苯丙氨酸的比活度可以在將蛋白用6N HCl加熱水解后測(cè)定。將釋放的氨基酸溶解在緩沖液中。取一份上清液部分進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)，另一份進(jìn)行苯丙氨酸分析。按照蛋白比活度/細(xì)胞內(nèi)比活度×?xí)r間來(lái)計(jì)算蛋白分?jǐn)?shù)合成率。
數(shù)據(jù)分析——第二部分 各抑制劑在配對(duì)基礎(chǔ)上進(jìn)行蛋白合成分析。對(duì)側(cè)肌肉的Student配對(duì)t檢驗(yàn)比較可以確定抑制劑是否對(duì)蛋白合成有任何影響。蛋白降解可以近似地按照蛋白分?jǐn)?shù)合成率(來(lái)自第二部分)加上蛋白分?jǐn)?shù)沉積率(來(lái)自第一部分)計(jì)算，其中蛋白損耗產(chǎn)生的蛋白沉積為負(fù)值。
抑制劑在不影響蛋白合成的條件下延緩蛋白損耗的能力從性質(zhì)上表明延緩了蛋白降解。
實(shí)施例H 抗腫瘤活性的體內(nèi)研究 原材料 用于體內(nèi)研究的蛋白酶體抑制劑可以在適宜的介質(zhì)中制成靜脈(iv)或口服(po)給藥的形式。例如，對(duì)于iv給藥，可以將化合物溶解在0.9％NaCl，或0.9％NaCl、solutol HS15和二甲基亞砜的混合物，例如，比例分別為87∶10∶3(v∶v∶v)的混合物中給藥。
細(xì)胞株 用下列不同組織來(lái)源的人和鼠腫瘤細(xì)胞株測(cè)試本發(fā)明的化合物的抗腫瘤活性H460(人，肺)，A2780(人，卵巢)，PC-3(人，前列腺)，LoVo(人，結(jié)腸)，HCT116(人，結(jié)腸)，BXPC3(人，胰腺)，PANC-1(人，胰腺)，MX-1(人，乳腺)，MOLT(人，白血病)，多發(fā)性骨髓瘤(人，骨髓瘤)，YC8(鼠，淋巴瘤)，L1210(鼠，白血病)，3LL(鼠，肺)。
動(dòng)物種屬 5-6周齡免疫活性或免疫喪失小鼠購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，例如來(lái)自Harlan(Correzzana，Mi Italy)。使CD1nu/nu小鼠保持在無(wú)菌條件下；采用無(wú)菌籠、墊料、食物和酸化水。
腫瘤細(xì)胞植入和生長(zhǎng) 將不同組織型(hystotype)(肺、卵巢、乳腺、前列腺、胰腺、結(jié)腸)的實(shí)體腫瘤模型皮下(sc.)移植至免疫活性小鼠(鼠模型)的腋區(qū)，或者免疫喪失小鼠(人模型)。由于實(shí)體腫瘤來(lái)自“體外培養(yǎng)”，因此使最初獲自ATCC的人腫瘤細(xì)胞株適應(yīng)“在體內(nèi)”生長(zhǎng)。
根據(jù)小鼠的最大腫瘤接受量將人或鼠血液系統(tǒng)腫瘤模型移植至免疫活性小鼠(鼠腫瘤)或免疫喪失小鼠(人白血病、淋巴瘤和骨髓瘤模型)的不同部位(iv、ip、ic或sc)。
藥物治療 負(fù)荷實(shí)體腫瘤(分期)或血液系統(tǒng)腫瘤的小鼠隨機(jī)分配在各實(shí)驗(yàn)組(每組10只小鼠)中。對(duì)于實(shí)體腫瘤，認(rèn)為各組80-100mg的平均腫瘤重量可以開(kāi)始治療；棄去腫瘤最小和最大的小鼠。
隨機(jī)分配各實(shí)驗(yàn)組為藥物治療組和對(duì)照組。根據(jù)化合物的口服生物利用度，按照以下治療時(shí)間表對(duì)動(dòng)物進(jìn)行iv或口服治療每周iv一次或每周iv兩次，或每日口服給藥。
對(duì)于實(shí)體腫瘤模型，當(dāng)腫瘤移植(第0天)后腫瘤大小范圍在80-100mg之間時(shí)可以開(kāi)始藥物治療。
化合物在適宜溶劑中以10mL/Kg體重/鼠的體積給藥。
抗腫瘤活性參數(shù) 分析以下參數(shù)以評(píng)價(jià)抗腫瘤活性 一原發(fā)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)；各小鼠中通過(guò)每周兩次卡尺測(cè)量進(jìn)行監(jiān)測(cè)； 一治療小鼠與對(duì)照小鼠對(duì)比的存活時(shí)間； 一各小鼠每周兩次的體重評(píng)價(jià)。
最后一次藥物治療后1周，評(píng)價(jià)腫瘤生長(zhǎng)抑制率TWI％(與介質(zhì)處理對(duì)照組比較的原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)抑制百分率)，或者在分期腫瘤的情況下評(píng)價(jià)相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制率RTWI％，按下式計(jì)算腫瘤重量(TW) TW＝1/2ab2 其中a和b是腫瘤塊的長(zhǎng)徑和短徑，單位為mm。
抗腫瘤活性可以作為腫瘤重量抑制率(TWI％)來(lái)測(cè)定，腫瘤重量抑制率根據(jù)下式計(jì)算
最后一次藥物治療后1周，按照下式評(píng)價(jià)RTWI％(與介質(zhì)處理對(duì)照組比較的相對(duì)原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)抑制率)
其中，
腫瘤消退百分率可以按相對(duì)腫瘤重量方面的消退計(jì)算，由指定日的腫瘤重量除以實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的初始腫瘤重量來(lái)確定。
對(duì)于血液系統(tǒng)腫瘤模型，抗腫瘤活性可以由小鼠的平均存活時(shí)間增長(zhǎng)的百分率來(lái)確定，表示為治療組(T)的平均存活時(shí)間與對(duì)照組(C)的平均存活時(shí)間的比例(T/C％)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(移植后60天)，將無(wú)腫瘤動(dòng)物排除，不參與計(jì)算，并視為長(zhǎng)期存活者(LTS)。
腫瘤負(fù)荷小鼠的毒性評(píng)價(jià) 每天根據(jù)大體尸檢結(jié)果和體重減輕情況評(píng)價(jià)毒性。當(dāng)死亡發(fā)生在介質(zhì)處理對(duì)照動(dòng)物死亡之前，或者觀察到明顯體重減輕(＞20％)和/或脾和肝尺寸減小時(shí)，則認(rèn)為小鼠死于毒性。
按照以下方法確定BWC％(體重變化％)100-(指定日的小鼠平均體重/治療開(kāi)始時(shí)的平均體重)×100。該值的測(cè)定在最后一次用供試化合物治療后1周進(jìn)行。
實(shí)施例K 細(xì)胞的體外存活力 根據(jù)下列程序測(cè)定IC50值，以測(cè)量供試化合物存在下細(xì)胞的體外存活力。將細(xì)胞以不同密度接種于96孔板，然后，24小時(shí)后用Calcein-AM存活力分析法進(jìn)行分析，以確定各細(xì)胞類(lèi)型的最佳最終密度。然后細(xì)胞在100μL本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適宜細(xì)胞介質(zhì)中，以確定的密度接種于96孔板。
連續(xù)稀釋供試化合物，以使其濃度為將要評(píng)價(jià)的預(yù)期濃度的兩倍。然后當(dāng)100μL的稀釋劑加入到已接種至板上的在100μL介質(zhì)中的細(xì)胞時(shí)，可以獲得例如0、11.7、46.9、187.5、375和750nM的最終濃度。接種細(xì)胞后3-4小時(shí)，將化合物加至板中，然后將板在37℃孵育預(yù)期的時(shí)間(例如，1、2或3天)。
在預(yù)期時(shí)間點(diǎn)按下法進(jìn)行Calcein-AM存活力分析。用多支管和金屬板(manifold and metal plate)抽吸介質(zhì)至剩下約50μL/孔。各孔用200μL DPBS洗滌3次，每次均用多支管抽吸至剩下50μL/孔。制備8μM Calcein-AM的DPBS溶液，向每孔中各加入150μL。然后將板在37℃孵育30分鐘。孵育之后，鈣用多支管抽吸黃綠素，細(xì)胞如之前一樣用200μL DPBS洗滌。最后一次抽吸之后，用Cytofluor 2300熒光讀板儀進(jìn)行測(cè)量。陰性對(duì)照可包含介質(zhì)，不包含細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行3次。
實(shí)施例L 體外動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 采用Rock，et al.，Cell，1994，78，761中描述的草案測(cè)試本發(fā)明的化合物的蛋白酶體抑制活性。根據(jù)該程序，當(dāng)?shù)鞍酌阁w和供試化合物相互作用，形成復(fù)合體時(shí)建立平衡解離常數(shù)(Ki)。反應(yīng)用來(lái)自兔肌肉的SDS活化20S蛋白酶體進(jìn)行，蛋白酶體底物可以是Suc-LLV Y-AMC。
實(shí)施例M 對(duì)NF-κB活化的抑制作用 通過(guò)進(jìn)行Palombella，et al.，Cell，1994，78，773中所描述的試驗(yàn)來(lái)測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)NF-κB活性的抑制。例如，通過(guò)用TNF-α處理指定的時(shí)間來(lái)刺激MG63骨癌細(xì)胞。制備全細(xì)胞提取物，通過(guò)電泳遷移率變動(dòng)分析法，用來(lái)自人IFN-β基因啟動(dòng)子的PRDII探針進(jìn)行分析。
藥物制劑和劑型 作為藥物使用時(shí)，式(I)的化合物可以以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以通過(guò)多種途徑，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥，并且可以用制藥領(lǐng)域公知的方法制備。
本發(fā)明還包括藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性成分的一種或多種上式(I)的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在制備本發(fā)明的組合物的過(guò)程中，活性成分通常與賦形劑混合，經(jīng)賦形劑稀釋?zhuān)蛘叻庋b在例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體材料，起到活性成分的介質(zhì)、載體或基質(zhì)的作用。因此，組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體，或在液體基質(zhì)中)、含例如以重量計(jì)一直到10％的活性化合物的軟膏劑、軟膠囊和硬膠囊、栓劑、無(wú)菌注射溶液和無(wú)菌包裝粉末的形式。
在制備制劑的過(guò)程中，研磨活性化合物以提供適宜的粒度，然后與其它成分混合。如果活性化合物幾乎不溶，則可以將其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物是水溶性強(qiáng)的，則可以通過(guò)研磨調(diào)整粒度，以提供在制劑中的大體均勻分布，例如約40目。
適宜賦形劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑另外還可以包括潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化和助懸劑；防腐劑，例如甲基苯甲酸酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和芳香劑。本發(fā)明的組合物可以通過(guò)采用本領(lǐng)域已知的程序制成提供給藥后活性成分快速、持續(xù)或延遲釋放的形式。
組合物可以制成單位劑量形式，各劑量含有約5至約100mg，更通常為約10至約30mg的活性成分。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指適合用作人受試者和其它動(dòng)物使用的單一劑量的完全獨(dú)立的單元，各單元含有經(jīng)計(jì)算可以產(chǎn)生預(yù)期療效的預(yù)定量的活性原料，以及適宜的藥物賦形劑。
活性化合物可能在寬泛的劑量范圍內(nèi)有效，并且通常以藥學(xué)有效量給藥。然而，應(yīng)該了解的是，化合物的實(shí)際給藥量通常由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況，包括要治療的病癥、選定的給藥途徑、給藥的實(shí)際化合物、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重度等來(lái)確定。
對(duì)于制備固體組合物，例如片劑，主要活性成分與藥物賦形劑混合，形成包括本發(fā)明的化合物的均質(zhì)混合物的固體制劑前組合物(preformulation composition)。當(dāng)指出這些制劑前組合物是均質(zhì)的時(shí)，活性成分通常均勻分散于整個(gè)組合物中，這樣組合物便可以容易地再分成等效的單位劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體組合物再分成上述類(lèi)型的含有例如0.1至約500mg本發(fā)明的活性成分的單位劑量形式。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以包衣或以別的方式混合，以產(chǎn)生提供長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)的劑型。例如，片或丸可以包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者以外殼的形式包裹前者。兩個(gè)組分可以通過(guò)腸溶層分開(kāi)，腸溶層抵抗在胃部的崩解，使內(nèi)部組分可以完整進(jìn)入十二指腸，或者延緩釋放。有多種材料可以用于這類(lèi)腸溶層或包衣，這類(lèi)材料包括多種聚合物酸(polymeric acids)和聚合物酸與例如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素這樣的材料的混合物。
其中包括本發(fā)明的化合物和組合物，用于口服或注射給藥的液體形式包括水性溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類(lèi)似藥物介質(zhì)。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑，或其混合物中的溶液劑和懸浮劑，以及粉劑。液體或固體組合物可以包括適宜的上述藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)口或鼻呼吸途徑給藥，起局部或全身作用。可以通過(guò)使用惰性氣體使組合物霧化。霧化的溶液劑可以直接從霧化裝置中吸出，或者霧化裝置可以與面罩塞子(face masks tent)或間歇正壓呼吸機(jī)相連。溶液劑、混懸劑或粉劑組合物可以經(jīng)口或鼻從以適當(dāng)方式遞送制劑的裝置給藥。
向患者給藥的化合物或組合物的量將根據(jù)給藥的藥物、給藥目的，例如預(yù)防或治療、患者的狀態(tài)、給藥方式等的變化而變化。在治療性應(yīng)用中，可以向已經(jīng)患有疾病的患者施予足以治愈或至少部分停止該疾病癥狀及其并發(fā)癥的量的組合物。足以達(dá)到這一點(diǎn)的量稱(chēng)作“有效治療量”。有效劑量將依賴(lài)于被治療的疾病狀況，并通過(guò)主治臨床醫(yī)師根據(jù)多個(gè)因素，例如疾病的嚴(yán)重度、患者的年齡、體重和一般健康狀況等來(lái)判斷。
向患者給藥的組合物可以是上述藥物組合物的形式。這些組合物可以通過(guò)常規(guī)滅菌技術(shù)滅菌，或者可以無(wú)菌過(guò)濾。水性溶液劑可以包裝后以其原有的形式使用，或者冷凍干燥，給藥前凍干制劑與無(wú)菌水性載體混合?；衔镏苿┑膒H通常在3-10之間，更優(yōu)選5-9，最優(yōu)選7-8。應(yīng)該理解的是，某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑的使用將導(dǎo)致藥物的鹽的形成。
本發(fā)明的化合物的治療劑量可以根據(jù)，例如，治療進(jìn)行的特定用途、化合物給藥的方式、患者的健康和狀況以及處方醫(yī)師的判斷的變化而變化。本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的比例或濃度可以根據(jù)多種因素，包括劑量、化學(xué)特征(例如，疏水性)和給藥途徑的變化而變化。例如，本發(fā)明的化合物可以以用于胃腸外給藥的含約0.1％至約10％(w/v)化合物的水性生理緩沖溶液的形式提供。一些代表性的劑量范圍是約1μg/kg體重/天至約1g/kg體重/天。在一些實(shí)施方案中，劑量范圍是約0.01mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天。劑量可能取決于變量，例如疾病或病癥進(jìn)展的類(lèi)型和程度、特定患者的整體健康狀態(tài)、所選定化合物的相對(duì)生物效能、賦形劑的制劑及其給藥途徑。有效劑量可以由得自體外或動(dòng)物模型測(cè)試系統(tǒng)的劑量-效應(yīng)曲線推斷。
本發(fā)明還包括用于例如治療或預(yù)防炎性疾病的藥物試劑盒，其包括一個(gè)或多個(gè)含有藥物組合物的容器，所述藥物組合物包括有效治療量的式(I)的化合物。如果需要，這類(lèi)試劑盒可以進(jìn)一步包括一種或多種不同常規(guī)藥物試劑盒的組分，例如裝有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器，其它容器等，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易顯而易見(jiàn)的。試劑盒內(nèi)還可以包括標(biāo)明被給藥組分的數(shù)量、給藥指導(dǎo)和/或?qū)旌辖M分的指導(dǎo)的說(shuō)明書(shū)或者標(biāo)簽形式的用藥指南。
除了本文所描述的之外，根據(jù)前述說(shuō)明書(shū)，本發(fā)明的各種變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。這些變體也希望在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。本申請(qǐng)引用的參考文獻(xiàn)，包括專(zhuān)利、已出版的專(zhuān)利申請(qǐng)和雜志論文均以其全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，其中
Q是-B(ORB)2、硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有2-20個(gè)碳原子，及任選的雜原子，雜原子可以是N、S或O；
RB獨(dú)立地為H、C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基；
Z是-CH(OH)CH3或-CH2NR1aR1；
Hy是任選與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy被1、2或3個(gè)R4任選取代；
R1是H、C1-10烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-10烷基-C(＝O)-、C2-10烯基-C(＝O)-、C2-10炔基-C(＝O)-、碳環(huán)基-C(＝O)-、雜環(huán)基-C(＝O)-、碳環(huán)基烷基-C(＝O)-、雜環(huán)基烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、碳環(huán)基-S(＝O)2-、雜環(huán)基-S(＝O)2-、碳環(huán)基烷基-S(＝O)2-、雜環(huán)基烷基-S(＝O)2-、C1-C10烷基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基-NHC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-NHC(＝O)-、C1-C10烷基-OC(＝O)-、碳環(huán)基-OC(＝O)-、雜環(huán)基-OC(＝O)-、碳環(huán)基烷基-OC(＝O)-、雜環(huán)基烷基-OC(＝O)-、C1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、雜環(huán)基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、C1-10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、碳環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-、雜環(huán)基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-或氨基保護(hù)基；其中R1任選地被1、2或3個(gè)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、C1、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基、以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基的取代基取代；
R1a是H；或者R1a和R1與其相連的N原子一起形成被1、2或3個(gè)R3任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)基；
R2獨(dú)立地為H或C1-6烷基；
或者，兩個(gè)R2可以結(jié)合起來(lái)，與其相連的N原子一起形成5、6或7元雜環(huán)基；
R3獨(dú)立地選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-；
R4獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-OR4a、-SR4a、-CN、鹵素、鹵代烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基以及被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基；
R4a是H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；
R5獨(dú)立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N3、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、H2NS(＝O)-和H2NS(＝O)2-；
前提條件是，當(dāng)Z是-CH(OH)CH3，并且Q是
或
時(shí)，
則Hy不是
或
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是硼酸或環(huán)狀硼酸酯，其中所述環(huán)狀硼酸酯含有6-10個(gè)碳原子，并且含有至少一個(gè)環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是蒎烷二醇硼酸酯。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-CH(OH)CH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-CH2NHR1。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-CH2NHR1，并且R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或碳環(huán)基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-CH2NHR1，并且R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的芳基-C(＝O)-或芳基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-CH2NHR1，并且R1是各自被C1-4烷基、F、Cl、Br、I或芳基任選取代的苯基-C(＝O)-或苯基-S(＝O)2-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Hy是各自被1或2個(gè)C1-8烷基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的碳環(huán)基或被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜環(huán)基任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Hy是各自被1或2個(gè)甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3個(gè)R5任選取代的芳基或被1、2或3個(gè)R5任選取代的雜芳基任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Hy選自
14.權(quán)利要求1的化合物，其中
Z是-CH(OH)CH3；并且
Hy是任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy任選地被1、2或3個(gè)R4取代。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中
Z是-CH(OH)CH3；并且
Hy是各自任選地被1、2或3個(gè)R4取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中
Z是-CH2NHR1；
Hy是任選地與芳基或雜芳基稠合的5或6元雜環(huán)基，其中所述5或6元雜環(huán)基含有至少一個(gè)成環(huán)N原子，并且其中所述Hy任選地被1、2或3個(gè)R4取代；并且
R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或碳環(huán)基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-N3、-NO2、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OC(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)R2、-N(R2)C(＝O)OR2、-C(＝O)N(R2)2、脲基、-OR2、-SR2、-S(＝O)-(C1-6烷基)、-S(＝O)2-(C1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)2-芳基、-S(＝O)2-N(R2)2；被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中
Z是-CH2NHR1；
Hy是各自被1、2或3個(gè)R4任選取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；并且
R1是各自被1、2或3個(gè)取代基任選取代的碳環(huán)基-C(＝O)-或碳環(huán)基-S(＝O)2-，所述取代基選自C1-6烷基、F、Cl、Br、I、C1-4鹵代烷基、被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的碳環(huán)基以及被1、2、3、4或5個(gè)R3任選取代的雜環(huán)基。
18.權(quán)利要求1的化合物選自
19.化合物，其為權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物的硼酸酐。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述硼酸酐是環(huán)狀硼酸酐。
21.組合物，包括權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
22.抑制蛋白酶體活性的方法，包括使權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物與所述蛋白酶體接觸。
23.治療癌癥的方法，包括向患有或易患所述癌癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物。
24.權(quán)利要求23的治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自皮膚、前列腺、結(jié)直腸、胰腺、腎、卵巢、乳腺、肝、舌、肺和平滑肌組織。
25.權(quán)利要求23的治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
26.權(quán)利要求23的治療癌癥的方法，其進(jìn)一步包括與一種或多種抗腫瘤或抗癌劑和/或放射療法聯(lián)合，向患有或易患所述癌癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物。
27.抑制蛋白降解的方法，包括使能降解所述蛋白的蛋白酶體與權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物接觸。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述蛋白用泛素標(biāo)記。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述蛋白是p53。
30.治療蛋白水解加速及增強(qiáng)的方法，包括向患有或易患所述蛋白水解加速或增強(qiáng)的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物。
31.抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性的方法，包括使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑IκB與權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物接觸。
32.治療疾病或病癥的方法，包括向患有或易患所述疾病或病癥的哺乳動(dòng)物施予有效治療量的權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物，所述疾病或病癥選自人免疫缺陷病毒(HIV)感染或由移植排斥導(dǎo)致的炎性病癥、關(guān)節(jié)炎、感染、炎性腸病、哮喘、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、再狹窄和自身免疫性疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了可以通過(guò)例如抑制蛋白酶體活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的硼酸化合物、硼酸酯及其組合物。這些化合物和組合物可以用于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和治療疾病，例如癌癥及其它直接或間接地與蛋白酶體活性相關(guān)的病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/69GK101120006SQ200680004689
公開(kāi)日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月11日
發(fā)明者安布羅焦·奧利瓦, 拉法埃拉·貝爾納迪尼, 熱爾馬諾·達(dá)拉斯莫, 保羅·G·卡薩拉, 阿爾貝托·貝爾納雷吉, 埃內(nèi)斯托·門(mén)塔 申請(qǐng)人:賽福倫公司