作為ptp-1b抑制劑前體的稠合的芳族膦酸酯衍生物的制作方法
【專利摘要】結構式I的稠合芳族膦酸酯為蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的抑制劑前體。本發(fā)明的化合物因此可用于治療哺乳動物的對抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B有響應的病癥、病況或疾病，包括2型糖尿病、胰島素抵抗、脂質(zhì)病癥、肥胖癥、代謝綜合征和癌癥。
【專利說明】作為PTP-1B抑制劑前體的稠合的芳族滕酸酯衍生物
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2012年4月16日提交的美國臨時專利申請61/624, 572的優(yōu)先權，該申請 的說明書通過引用以其全文結合到本文中。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明涉及稠合的芳族膦酸酯、其合成，及其作為蛋白酪氨酸磷酸酶-IB (PTP-IB)的抑制劑前體的用途。本發(fā)明的化合物為PTP-IB的抑制劑前體，因而可用于治療 PTP-IB-介導的疾病，例如2型糖尿病、肥胖癥和癌癥。
[0003] 發(fā)明背景 蛋白酪氨酸磷酸酶為使參與多種調(diào)控過程的底物去磷酸化的跨膜或分子內(nèi)酶的大家 族（Fischer etal·，1991，Science 253:401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-IB (PTP-IB)為 大量存在于各種人體組織中的約50 kD細胞內(nèi)蛋白（Charbonneau et al.，1989，/7TOC. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256 ；Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15) 〇
[0004] 許多蛋白是PTP-IB的底物。一種重要的底物是胰島素受體。胰島素與其受體的 結合導致受體的自磷酸化，尤其是對激酶催化域中的酪氨酸1146、1150,和1151 (White & Kahn，1994, J? ae?· 269:1-4)。這引起胰島素受體酪氨酸激酶的激活，使得各種 胰島素受體底物（IRS)蛋白磷酸化，所述蛋白使胰島素信號傳導事件進一步向下游傳播， 以介導胰島素的各種生物學效應。
[0005] Kennedy et al.，1999，5bi<9/?c<9 283: 1544-1548 顯不蛋白酪氨酸憐酸酶 PTP-IB是胰島素信號傳導途徑的負調(diào)節(jié)劑，提示這種酶的抑制劑可有益于治療2型糖尿 病。缺失PTP-IB的小鼠對糖尿病和肥胖癥二者有抗性。
[0006] 通過在2型糖尿病的動物模型中使用對PTP-IB有特異性的反義寡核苷酸，提供了 使用PTP-IB抑制劑以治療2型糖尿病和相關疾病的進一步支持。在動物模型中用反義寡核 苷酸抑制PTP-IB導致血糖和胰島素水平的正?；?。Zinker et al.，2002，乂 Acad. Sci. USA, 99: 11357〇
[0007] 因此預期抑制PTP-IB的化合物具有在有需要的患者中治療和/或控制2型糖尿 病和改進葡萄糖耐受性的效用。也預期PTP-IB的抑制劑可用于在前驅(qū)糖尿病患者中延緩 糖尿病的發(fā)生并防止前驅(qū)糖尿病患者發(fā)展成糖尿病。PTP-IB抑制劑也可具有治療肥胖癥和 血脂障礙的效用。因此存在對新的抑制PTP-IB的化合物的需求。
[0008] 在幾種癌癥細胞系，包括慢性骨髓性白血病（CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中 已觀察到升高水平的PTP-1B，提示PTP-IB在控制這些和其它癌癥細胞中的激酶活性的調(diào) 節(jié)作用。參見例如，Liu, etal·，/ 沿〇乂 泛6?·，1996，271: 31290-31295 ;Kennethet al. , Mol Cell Biol, 1998, 18: 2965-2975 ；Weiner et al. , J Natl. Cancer Inst., 1996，86: 372-378。因此抑制PTP-IB活性可構成用于治療或預防這些和其它癌癥的重要 靶標。PTP-IB抑制劑因此可用于治療或預防癌癥和用于在癌癥一旦發(fā)生時減慢其進展。
[0009] 通過免疫組織化學在各種人類癌癥，包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、鱗狀細胞 癌和前列腺癌中也已檢測到升高水平的PTP-IB并且這種過表達與不良預后相關。參見例 如，Zhai et aL, Career Tfes. 1993，53: 2272-2278 ;Weiner et al·，/Tfei乂 Caflcer Inst. ；ffiener, et al. , Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, 170: 1177-1183 ；Zhu et al. , Cancer Res. 2007, 67 ；10129-10137 ；ffang et al. , Med Oncol. 2011 Mar 27. [Epub ahead of print ；D0I: 10.1007/sl2032-011-9911-2] ；Nanney et al. , J. Cutan. Pathol., 1997, 24: 521-532 ；ffu et al. , Prostate, 2006, 66: 1125-1135 ；Lessard et aL, Career Tfes,. 2012 Jan 26. [Epub ahead of print]。PTP-1B 在人類癌癥中的 過表達及其與腫瘤分期的相關性提示PTP-IB抑制劑可用于預防這些人類癌癥的進展。
[0010] Julien et al, , 2007, 39: 338-346,顯示缺乏一個或兩個拷貝的 PTP-IB基因的NDL2小鼠比具有正?？截悢?shù)的基因的那些小鼠在顯著更長的時間段內(nèi)沒有 腫瘤。而且，用PTP-IB抑制劑處理的NDL2小鼠在哺乳動物腫瘤的形成中也顯示出顯著的 延遲。
[0011] 此外，Balavenkatraman et. al.，#〇/ Caflcer Tfes.，2011，9:1377-1384，證實 PTP-IB活性促成人類乳腺癌的發(fā)生，這提示抑制PTPlB在乳腺瘤預防中可為有效的。
[0012] 已公認前藥可用作改進藥物分子的物理化學和藥代動力學特性的手段，以 改進其口服生物利用度。然后前藥部分經(jīng)體內(nèi)代謝過程、酶促過程和/或化學過 程裂解，以生成活性部分。標準的前藥由連接于藥物上的官能團的基團組成[例 如-0H、-SH、-C00H、-NH 2、_0P(0) (OH)2和-P(O) (OH)2]，這些基團在體內(nèi)從其官能團上裂解。 常規(guī)用于形成前藥的基團包括，但不限于，羧酸酯，其中所述基團是烷基、芳基、酰氧基烷基 或燒氧基撰氧基燒基；輕基、硫醇和胺的醜基衍生物，其中醜基是燒基撰基、燒氧基撰基、氣 基撰基、憐酸醋或硫酸醋。對本發(fā)明特別的是屏蔽勝酸的基團，例如燒基、芳基、醜氧基燒基 和烷氧基羰氧基烷基。經(jīng)由氧原子或者氮原子連接于磷原子的基團可用作生物活性膦酸的 前藥。因為膦酸含有可用前藥基團修飾的兩個官能團，因此可能具有一個或者兩個通過氧 原子連接于磷原子的基團。當連接兩個基團時，這兩個基團可以是相同的，可以是兩個獨立 的基團或可以連接在一起以形成本身為前藥的環(huán)。在某些情況下，可需要多重酶促、代謝或 化學轉化以將給予的前藥轉化為生物活性藥物。在這個分步過程中生成的任何穩(wěn)定的中間 體也包括在本發(fā)明中。
[0013] 生物活性化合物的前藥形式可具有多種效用，例如，改進口服生物利用度并因此 允許給予更少量的藥物；通過掩蓋或消除苦味或胃腸道刺激性而提高適口性；改變?nèi)芙庑?以便能夠靜脈內(nèi)使用；提供生物活性化合物的延長或持續(xù)的釋放或遞送；改進配制的容 易性；或提供生物活性化合物的位點特異性遞送。通常使用的前藥描述于（i) Ettmayer et al, J 2004，47: 2393; (ii) Silverman,藥物設計和藥物作用的有機 化學（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action), Academic Press, 1992，Chapter 8: "前藥和藥物遞送系統(tǒng)（Prodrugs and Drug Delivery Systems) : pg 352-401 ;(iii) Rautio et al, Tfeiare TfeK 價嘆 iT/sc. 2008，7: 255 中。勝酸的前藥 的另外實例描述于（i) Dang et al, J ifet/· 2008，51: 4331; (ii) Boutselis et al, J. Med. Chem. 2007, 50: 856；(iii) Farquhar et al, J. Med. Chem. 1994, 37: 3902 ； (iv) Lee et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49: 1898 ； (v) Ballatore et al, Bioorg. Med. Chem Lett. 2001, 11: 1053 ； (vi) Dang et al, J. Diabetes Met. 2010, I: 105 ； (vii) Krise and Stella, Advanced Drug Deliv. Rev. 1996, 19: 287 中。
[0014] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及結構式I的化合物：
【權利要求】
1. 一種結構式I的化合物：
或其藥學上可接受的鹽；其中 X是CH或N; R1選自（a)任選地被1-3個鹵素、-0H、任選地被1-3個鹵素取代的-OCh烷基、-SC^Ch烷基和-CN取代的(V3烷基，（b) -CHO,（c)任選地被1-3個鹵素取代的-(C^C^烷基，（d) -CN，（e)任選地被 1-3 個鹵素取代的-(CzC^OC^ 烷基，（f) _(C=0)NHR6,（g) -CH=CH-芳 基，（h) -CH2CH2-芳基，⑴芳基，（j)雜芳基，（k)-C=C-芳基，和（1) -CH2-芳基，其 中-CH2-基團任選地被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自齒素和任選地被1-3個 鹵素取代的(V2烷基和其中芳基和雜芳基在所有的情況下任選地被1-3個取代基取代，所 述取代基獨立地選自（i)鹵素，（ii)任選地被1-3個鹵素取代的-(CzC^OC^烷基，（iii) -COOH，（iv)任選地被1-3個鹵素取代的(V3烷基，（v)任選地被1-3個鹵素取代的-0(V3 烷基，（vi) -SOxMe，（vii) -CN，和（viii) -S02NH2; R2 選自H、鹵素、-CH3、-CF3、-〇CH3 和-〇CF3 ; R3選自H、鹵素和-OH; R4和R5各自獨立地選自： (a) 氫； (b) 芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3個鹵素、Ci_3烷基或Ci_3鹵代烷基 取代；和 (c) 被1-2個獨立地選自以下的取代基取代的-(CRT^fa) _(C=0)0R7，（ii) _(C=0)NHR7，（iii) _(C=0)N(R7)2，（iv) _(C=0)NH2，（v) -OR7，（vi) -0(C=0)R7，（vii) -0(C=0)0R7，（viii) -0(C=0)NHR7，（ix) -0(C=0)N(R7)2，（x) -0(C=0)NH2，（xi) -S02NH2， (xii) -SOxCH3，（viii) -S(C=0)R7和（ix)芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3 個鹵素、_^-50!￡〇1 3、-502順2、(：1_3烷基、(： 1_3鹵代烷基、-0(：1_3烷基，或-0(：1_ 3鹵代烷基取代； 或R4和R5與它們連接的磷原子和兩個氧原子一起，形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)任選地被 1-3個獨立地選自以下的取代基取代：⑴鹵素，（ii) -(C^OCg烷基，（iii) _(C=0)0H， (iv)任選地被羥基或1-3個鹵素取代的Ci_3烷基，（v)任選地被1-3個鹵素取代的-OCu 烷基，（vi) -0H，和（vii)芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3個鹵素、(V3烷基 或(^_3齒代燒基取代； 前提是R4和R5不可二者均為氫； R6選自H、任選地被1-3個鹵素取代的Ci_3烷基、苯基或-CH2-苯基，其中苯基任選地被 1-3個獨立地選自以下的取代基取代：（i)鹵素，（ii)任選地被1-3個鹵素取代的_(C=0) Ok烷基、（iii) -COOH，（iv)任選地被1-3個鹵素取代的Ci_3烷基，和（v)任選地被1-3 個鹵素取代的-〇(^_3烷基； R7選自任選地被1-3個獨立地選自以下的取代基取代的Cm烷基：（i)鹵素，（ii)羥 基，（iii) -0(V3烷基，（iv)芳基，和（v)雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3個鹵素、 (V3 烷基、Q_3 鹵代烷基、-CN、-SOxCH3、-S02NH2、-COOH和-0C卜3 烷基取代； Ra和Rb各自獨立地為氫或任選地被羥基或1-5個氟取代的(V4烷基；和 各x獨立地為0-2的整數(shù)。
2.結構式la的權利要求1的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中： R1選自（a)任選地被1-3個鹵素或-CN取代的Ci_3烷基，（b) -CHO,（c)任選地被1-3 個鹵素取代的-(CWC^烷基，（d) -CN，（e) -(C=0)NHR6，（f) -CH=CH-芳基，（g)芳基，（h) 雜芳基，（i)-C=C-芳基，和（j) -CH2-芳基，其中-CH2-基團任選地被1-2個取代基取代， 所述取代基獨立地選自鹵素和任選地被1-3個鹵素取代的(V2烷基和其中芳基和雜芳基在 所有的情況下任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自：（i)齒素，（ii)任選 地被1-3個鹵素取代的-(CzC^OCh烷基，（iii) -COOH，（iv)任選地被1-3個鹵素取代的 (V3烷基，（v)任選地被1-3個鹵素取代的-0(^_3烷基，（vi) -SOxMe，（vii) -CN，和（viii) -S02NH2 ； R4和R5各自獨立地選自： (a) 氫； (b) 芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3個鹵素、Ci_3烷基，或(V3鹵代烷基 取代；和 (c) 被1-2個獨立地選自以下的取代基取代的-(CRaRb) : (i) -(C=0)0R7, (ii) -(C=0)NHR7, (iii) -(C=0)N(R7)2, (iv) -(C=0)NH2, (v) -OR7, (vi) -0(C=0)R7, (vii) -0(C=0)0R7, (viii) -〇(C=0)NHR7, (ix) -〇(C=0)N(R7)2, (x) -〇(C=0)NH2, (xi) -S02NH2,（xii) -S0XCH3,（viii) -S(C=0)R7,和（xiii)芳基或雜芳基，其中芳基和雜 芳基任選地被1 -3個鹵素、-CN、-S0XCH3、-S02NH2、(：卜3烷基、(：卜3鹵代烷基、-0(V3烷基或-0(V3 齒代燒基取代； 或R4和R5與它們連接的磷原子和兩個氧原子一起，形成5-至7-元環(huán)，所述環(huán)任選地被 1-3個獨立地選自以下的取代基取代：⑴鹵素，（ii) -(C^OCm烷基，（iii) _(C=0)0H， (iv)任選地被羥基或1-3個鹵素取代的Ci_3烷基，（v)任選地被1-3個鹵素取代的-0(V3 烷基、（vi) -OH，和（vii)芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3個鹵素、(V3烷基 或Ci_3齒代燒基取代； 前提是R4和R5不可二者均為氫； R6選自H、任選地被1-3個鹵素取代的Ci_3烷基、苯基或-CH2-苯基，其中苯基任選地被 1-3個獨立地選自以下的取代基取代：（i)鹵素，（ii)任選地被1-3個鹵素取代的_(C=0) 〇(V3烷基、（iii) -COOH，（iv)任選地被1-3個鹵素取代的(V3烷基，和（v)任選地被1-3 個鹵素取代的-oc^烷基； R7選自任選地被1-3個獨立地選自以下的取代基取代的Cm烷基：（i)鹵素，（ii) -Ok烷基，（iii)芳基，和（iv)雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-3個齒素、k烷 基、Q_3 鹵代烷基、-CN、-S0XCH3、-S02NH2、-C00H和-0(V3 烷基取代； Ra和Rb各自獨立地為氫或任選地被羥基或1-5個氟取代的(V4烷基；和 各x獨立地為0-2的整數(shù)。
3. 權利要求1的化合物，其中X是CH出1是-CN或被-CN取代的Ci_3烷基；R2是氫；和 R3是齒素。
4. 權利要求3的化合物，其中R1是-CN或-CH2CN。
5. 權利要求4的化合物，其中R1是-CH2CN和R3是溴。
6. 權利要求1的化合物，其中R4和R5各自獨立地選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳 基任選地被1-3個鹵素、Q_3烷基或Ci_3鹵代烷基取代。
7. 權利要求6的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
8. 權利要求1的化合物，其中R4是氫和R5是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地 被1-3個鹵素、Ci_3烷基或(V3鹵代烷基取代。
9. 權利要求8的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
10. 權利要求1的化合物，其中R4和R5各自獨立地為被一個獨立地選自以下的取代 基取代的-(CrRb)^:。）-0(C=0)R7,（ii) 0(C=0)0R7,（iii) -0(C=0)NHR7,（iv) -0(C=0) N(R7)2,（v) -0(C=0)NH2，和（vi) -S(C=0)R7,其中R7、RlPRb 如在權利要求 1 中所定義。
11. 權利要求10的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
12. 權利要求1的化合物，其中R4是氫和R5是被一個獨立地選自以下的取代基取代 的-(CRaRbh_2:(i) -0(C=0)R7，（ii) -0(C=0)0R7，（iii) -0(C=0)NHR7，（iv) -0(C=0)N(R7)2， (v) -0(C=0)NH2，和（vi) -S(C=0)R7,其中R7、RlPRb如在權利要求1中所定義。
13. 權利要求12的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
14. 權利要求1的化合物，其中R4和R5與它們連接的磷原子和兩個氧原子一起，形 成6-元環(huán)，所述環(huán)任選地被1-3個獨立地選自以下的取代基取代：（i)齒素，（ii) _(C=0) 〇(V3烷基，（iii) _(C=0)0H，（iv)任選地被羥基或1-3個鹵素取代的(V3烷基，（v)任選 地被1-3個鹵素取代的-OCh烷基、（vi) -0H，和（vii)芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基 任選地被1-3個鹵素、Ci_3烷基，或(V3鹵代烷基取代。
15. 權利要求14的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
16. 權利要求1的化合物，其選自：

或其藥學上可接受的鹽。
17. -種藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體組合的權利要求1的化合物。
18. 權利要求1的化合物在有需要的哺乳動物中治療2型糖尿病、胰島素抵抗、脂質(zhì)病 癥、肥胖癥、代謝綜合征和癌癥中的用途。
19. 權利要求1的化合物在制備用于在有需要的哺乳動物中治療2型糖尿病、胰島素 抵抗、脂質(zhì)病癥、肥胖癥、代謝綜合征和癌癥的藥物中的用途。
【文檔編號】C07F9/6571GK104411710SQ201380020092
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年4月16日 優(yōu)先權日:2012年4月16日
【發(fā)明者】M.泰里恩, Y.勒布朗, 韓永新 申請人:卡內(nèi)克制藥公司