專利名稱：藥物活性化合物、它們的制備方法、包含它們的組合物及它們的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的混合金屬化合物，特別是作為磷酸鹽結(jié)合劑。它也擴(kuò)展到制備這些化合物的方法，以及包含這些化合物的藥物組合物。進(jìn)一步涉及它們的藥學(xué)應(yīng)用。

背景技術(shù)：
在血液透析的腎衰竭患者中，血漿中磷酸鹽的濃度可以顯著地升高，這種稱作高磷酸鹽血癥的疾病會導(dǎo)致軟組織中磷酸鈣的沉積?？谇粩z取無機(jī)和有機(jī)磷酸鹽結(jié)合劑可以降低血漿磷酸鹽水平。最常見的治療之一包括服用可形成不溶性磷酸鋁的氫氧化鋁凝膠。但是，由于鋁的蓄積這會導(dǎo)致進(jìn)一步的毒性并發(fā)癥，例如血紅蛋白產(chǎn)生減少、自愈和骨生成受損、以及神經(jīng)/認(rèn)知功能可能的損害。也有提議將其他的鋁化合物例如微晶氫氧化氧化鋁(軟水鋁石)和某些水滑石用于該用途， 例如如Ookubo等人，Journal Pharmaceutical Sciences(November1992)，81(11)，1139-1140所述。但是，這些都遭遇相同的缺點。
許多已知的用于治療高磷酸鹽血癥的無機(jī)制品僅僅在有限的pH范圍內(nèi)特別是在約3-5的酸性pH范圍內(nèi)是有效的磷酸鹽結(jié)合劑。在pH3有效的那些磷酸鹽結(jié)合劑不一定在較高pH，例如在下消化道例如十二指腸及以下具有更高的pH≥7時也可以有效地結(jié)合，但其中至少一些磷酸鹽可以發(fā)生結(jié)合。此外，特別是堿性結(jié)合劑可以緩沖胃pH至較高的水平，其中在該較高水平時堿性結(jié)合劑不具有磷酸鹽結(jié)合容量。
為了克服與鋁有關(guān)的缺點和超過有限pH范圍時有效性的問題，WO-A-99/15189披露了不含鋁的混合金屬化合物的用途，它們在pH范圍為2-8時具有占磷酸鹽總重量至少30％重量的磷酸鹽結(jié)合容量。
典型地，這些混合金屬化合物可以包含鐵(III)，以及鎂、鈣、鑭和銫中的至少一種。優(yōu)選它們也包含氫氧根和碳酸根陰離子的至少一種和任選其他的硫酸根、硝酸根、氯化物和氧化物的至少一種。但是，我們發(fā)現(xiàn)WO-A-99/15189的混合金屬化合物在使用期間會釋放出可溶形式的一些它們的二價金屬內(nèi)含物。
JP-A-2004-89760披露了一些混合金屬化合物的增強(qiáng)去磷酸活性，可以通過這些化合物晶體的熱處理以從家庭或工業(yè)廢水中除去磷，這些化合物定義為具有下列通式 MII1-xMIIIX(OH)2An-y-mH2O 其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是n-價陰離子；x，y和m符合0＜x≤0.67，0＜y≤1，0≤m≤2。據(jù)稱，這些化合物具有對在至少5的水中溶解的“磷的磷酸鹽離子”的選擇系數(shù)。
制備這些熱處理化合物的優(yōu)選方法必須使用無機(jī)或有機(jī)酸和堿性氫氧化物的水溶性鹽的混合水溶液，其中堿性氫氧化物是滴加在包含二價金屬的水溶性化合物和三價金屬或二價錳的水溶性化合物中，并在溫度保持在0～90℃時通過沉淀作用反應(yīng)，得到這些上述通式表示的金屬氫氧化物化合物的晶體。分離該沉淀物，并在200-500℃熱處理。在Tezuka，S.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，77(2004).2101-7中公開了在磷酸鹽解吸期間從MgAl LDH中失去(三價)鋁，以及熱處理MgMn LDH化合物。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)，通過熱處理適當(dāng)?shù)幕旌辖饘倩衔锢鐚訝铍p氫氧化物或具有水滑石結(jié)構(gòu)的化合物可以顯著減少與WO-A-99/15189的化合物的藥學(xué)應(yīng)用有關(guān)的二價金屬例如鎂的釋放。當(dāng)MII不是鎂時，它也可以類似地減少其他二價金屬的釋放。
術(shù)語“混合金屬化合物”是指包含兩種或多種不同的金屬類型的單一物質(zhì)。單一物質(zhì)一般不能通過物理分離方法而是需要化學(xué)反應(yīng)分裂成它的各個組成組分。
在本文中使用的術(shù)語“層狀雙氫氧化物”(LDH)是用于表示在主層和包含陰離子的夾層區(qū)中具有兩種金屬陽離子種的合成或天然層狀氫氧化物。與更常用的在夾層區(qū)包含陽離子種的陽離子粘土相比較，這種廣泛家族的化合物有時也稱作陰離子粘土。通過參照相應(yīng)的[Mg-Al]基礦物中的多型中的一種，LDHs也被報道成水滑石類化合物(參見″層狀的雙氫氧化物″Present and Future″，ed，V Rives，2001 pub.Nova Science)。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，本發(fā)明的第一個方面是提供一種作為藥物使用的物質(zhì)，包含通式(I)的固體混合金屬化合物 MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬(即，具有兩個正電荷)；MIII是至少一種三價金屬(即，具有三個正電荷)；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；a＝MIII的摩爾數(shù)/(MII的摩爾數(shù)+MIII的摩爾數(shù))；和∑cn＜0.9a。
在上述的通式(I)中，當(dāng)A表示超過一種陰離子時，它們每個的價數(shù)(即陰離子的電荷)(n)可以不同。
在上述的通式(I)中，“∑cn”是指每摩爾的通式(I)的化合物中每種陰離子的摩爾數(shù)的總和，乘以它們各自的價數(shù)。
適當(dāng)?shù)貁是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。z的值可以是1或更小。
適當(dāng)?shù)豠的值是0.1到0.5，優(yōu)選0.2到0.4。
適當(dāng)?shù)豣的值是1.5或更小，優(yōu)選1.2或更小。b的值優(yōu)選大于0.2，更優(yōu)選大于0.4，甚至更優(yōu)選大于0.6，最優(yōu)選大于0.9。
當(dāng)a≥0.3時，優(yōu)選∑cn＜0.5a。當(dāng)a≤0.3時，優(yōu)選∑cn＜0.7a。
如通式2+a＝2b+∑cn所表示，對于每種陰離子c的值由中和電荷的需要來確定。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的物質(zhì)優(yōu)選包含大于30％，更優(yōu)選大于50％重量的一種或多種通式(I)的化合物，例如高達(dá)95％或90％重量的該物質(zhì)。
制備通式(I)的化合物的方法導(dǎo)致作為初始原料的化合物的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)上的變化。因此所寫的通式(I)僅僅是打算描寫它的元素組成，而不應(yīng)作為對結(jié)構(gòu)的限制。
當(dāng)通式(I)的化合物包含鎂作為MII，鐵作為MIII陽離子，碳酸根作為陰離子時，優(yōu)選它在34°2θ處顯示X-射線衍射峰。在較低溫度(≤250℃)時，來自層狀的雙氫氧化物可以存在相反的峰，而當(dāng)溫度上升(≥400℃)時，由于氧化物MIIO可以顯現(xiàn)相反的峰，但可以用反褶積法分辨這些峰。
本發(fā)明的第一個方面的物質(zhì)和化合物的這些優(yōu)選值可以應(yīng)用于如本文所述的本發(fā)明的其他方面。本發(fā)明的第二個方面提供了一種作為藥物使用的物質(zhì)，包含通過在200℃到600℃，優(yōu)選225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱通式(II)的化合物得到或可以得到的固體混合金屬化合物 MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬(即，具有兩個正電荷)；MIII是至少一種三價金屬(即，具有三個正電荷)；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；x和m滿足0＜x≤0.5，0≤m≤10。
應(yīng)當(dāng)注意的是，通式(II)應(yīng)當(dāng)以保持全部的電荷中和的這樣的方式來解釋。在通式(I)和/或通式(II)類的每種通式化合物的亞類可以分別包含那些物質(zhì)，其中a或x小于下列值的任意一個，或其中a或x大于或等于那些值的任意一個，這些值是0.1，0.15，0.2，0.25，0.3，0.35，0.4，0.45。一個這樣的例子包含的亞類，其中a分別大于或等于0.3，且小于0.3。適當(dāng)?shù)?，x的值是0.1到0.5，優(yōu)選0.2到0.4。
在通式(II)中，∑ny是每種陰離子的數(shù)目總和乘以它各自的價數(shù)。
在本文更詳細(xì)描述的條件下，在200℃到600℃，優(yōu)選225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到500℃的溫度加熱通式(II)的化合物優(yōu)選導(dǎo)致金屬M(fèi)II的量減少，與未加熱的通式(II)的化合物的損失相比，約至少50％重量損失到溶液中。該優(yōu)選方案可以應(yīng)用到涉及通式(II)的本發(fā)明的任意方面。
適當(dāng)?shù)兀訜嵩?00℃到600℃，優(yōu)選225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到500℃的加熱環(huán)境下進(jìn)行，時間為1分鐘或更長，更優(yōu)選5分鐘或更長，更優(yōu)選1小時或更長。該化合物優(yōu)選在加熱環(huán)境下進(jìn)行10小時或更少，更優(yōu)選5小時或更少，甚至更優(yōu)選3小時或更少。
上述的加熱導(dǎo)致對根據(jù)通式(II)的化合物的煅燒。認(rèn)為該煅燒結(jié)果產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的第一方面的物質(zhì)。這導(dǎo)致根據(jù)通式(I)的化合物中a的值小于或等于根據(jù)通式(I)的相應(yīng)未處理的x的值。
該煅燒優(yōu)選不會超過煅燒的溫度和/或時間，這意味著，在超過3小時的時間里煅燒溫度不超過600℃，否則會發(fā)現(xiàn)磷酸鹽結(jié)合性能小于最佳值。
過度的煅燒導(dǎo)致通式(I)中∑cn/a的值降低到小于0.03。因此，優(yōu)選大于0.03，更優(yōu)選大于0.05，甚至更優(yōu)選大于0.09，最優(yōu)選大于0.10。過度的煅燒也可以導(dǎo)致產(chǎn)生尖晶石晶體結(jié)構(gòu)，因此，通過x-衍射檢測優(yōu)選本發(fā)明的物質(zhì)不顯示尖晶石結(jié)構(gòu)。尖晶石中a的值是0.67，如果通式(I)的化合物中a的值是0.66或更小，優(yōu)選0.5或更小，更優(yōu)選0.5或更小，則它是優(yōu)選的。
優(yōu)選通式(II)的化合物的煅燒導(dǎo)致具有比通式(II)的化合物高至少10％的磷酸鹽結(jié)合容量的物質(zhì)，其中該物質(zhì)通過煅燒通式(II)的化合物獲得或可以獲得。上文所述的優(yōu)選值也可以下述的本發(fā)明的其他方面。
監(jiān)測煅燒程度的適當(dāng)方法是在105℃測定晶體表面水損失的百分比。該測定通過下述進(jìn)行，將樣品通過在環(huán)境條件(20℃，20％RH)下貯存幾天來達(dá)到平衡含水量，將樣品稱重，然后在105℃加熱4小時，再稱重以確定用百分比表示的重量損失。在105℃下干燥除去了表面的吸收水(即非化學(xué)結(jié)合水或在晶體表面上的水)。
適當(dāng)?shù)?，煅燒后混合金屬化合物具有小?％，優(yōu)選小于1.5％，更優(yōu)選小于1％重量的晶體-表面吸收水。
為了方便，根據(jù)本發(fā)明的第一或第二方面的上述定義的作為藥物使用的任意物質(zhì)在下文中稱做“本發(fā)明的物質(zhì)”。本發(fā)明的第一或第二方面的物質(zhì)和化合物的這些優(yōu)選值可以應(yīng)用到本文所述的本發(fā)明的其他方面。
本發(fā)明的第三個方面提供包含通式(I)的固體混合金屬化合物的物質(zhì)在制備在需要的動物優(yōu)選人中用于磷酸鹽結(jié)合的藥物的方法中的應(yīng)用，優(yōu)選預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥 MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；a＝MIII/(MII+MIII)；和∑cn＜0.9a。
該藥物可以用于動物，優(yōu)選人。
本發(fā)明的第四個方面提供一種通過在200℃到600℃，優(yōu)選225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到500℃溫度下加熱通式(II)的化合物得到或可以得到的物質(zhì)在制備在需要的動物優(yōu)選人中用于磷酸鹽結(jié)合的藥物的方法中的應(yīng)用，優(yōu)選預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥 MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；x和m滿足0＜x0.5，0≤m≤10。x的值是優(yōu)選0.1到0.5，更優(yōu)選0.2到0.4。

具體實施例方式 活性物質(zhì)的制備 本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選是通過加熱處理上述定義的通式(II)的適當(dāng)初始原料制備的。可以使用任選的其他制備方法來制備本發(fā)明的物質(zhì)，例如固態(tài)合成、固-固反應(yīng)或用熱液途徑或低溫途徑進(jìn)行的單個或混合金屬氧化物或氫氧化物的高強(qiáng)度研磨。
通過熱處理上述定義的通式(II)的適當(dāng)初始原料制備本發(fā)明的物質(zhì)，可以通過提供金屬M(fèi)II的水溶性化合物和MIII的水溶性化合物的第一溶液，選擇陰離子以使得第一溶液不會沉淀來制備。也提供水溶性氫氧化物(例如NaOH)和陰離子An-的水溶性鹽的第二溶液(選擇陽離子，以使得氫氧化物或陰離子與氫氧化物中的金屬不會沉淀)。然后混合這兩種溶液，通過共沉淀形成混合金屬化合物的初始原料。它包含固體結(jié)晶物質(zhì)，通常也存在一些固體無定形物質(zhì)。優(yōu)選地，這樣形成的至少一些物質(zhì)是層狀的雙氫氧化物和/或水滑石結(jié)構(gòu)，通常也具有一些無定形和/或較差的晶體物質(zhì)，優(yōu)選在共沉淀后，然后過濾或離心分離該物質(zhì)，洗滌，然后加熱干燥。
優(yōu)選洗滌該物資，以除去沉淀反應(yīng)副產(chǎn)物的水溶性鹽。如果剩下足夠量的這些可溶性鹽與固體沉淀混合，那么接著加熱該物質(zhì)可以導(dǎo)致可溶性鹽摻入到所形成的固體中，這對磷酸鹽結(jié)合行為可能具有有害作用。優(yōu)選洗滌該物質(zhì)，以使得在下述的干燥后水溶性鹽(在水中的溶解度為1g/L或更大)的殘余水平小于15％，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選小于5％重量的固體混合金屬化合物。
在過濾或離心分離和洗滌后，優(yōu)選例如通過烘箱干燥、噴霧干燥或流化床干燥在低溫(例如最高為120℃下)進(jìn)行干燥。
任選地，在熱處理前可以處理該干燥物質(zhì)，通過研磨和/或過篩和/或任何其他適當(dāng)?shù)募夹g(shù)除去過大的顆粒，例如限制要熱處理的物質(zhì)為直徑基本不大于100μm的顆粒。優(yōu)選地，通過過篩測定，小于10％重量，更優(yōu)選小于5％重量的顆粒直徑大于106μm。最優(yōu)選地，通過過篩測定沒有直徑大于106μm的顆粒。然后將所得到的干燥物質(zhì)直接進(jìn)行必要的熱處理，例如通過烘箱干燥或在旋轉(zhuǎn)煅燒器或流化床干燥器中干燥，優(yōu)選熱處理的溫度從200℃，優(yōu)選從225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到500℃。
任選地，直接將該濕潤的餅材料應(yīng)用于200℃以上，而不低溫干燥(例如最高為120℃)和研磨。
因此，本發(fā)明的第五個方面是提供一種制備作為藥物使用的物質(zhì)的方法，該方法包括在200℃到600℃，優(yōu)選225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含通式(II)的化合物的物質(zhì) MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；x和m滿足0＜x≤0.5，0≤m≤10。x的值是優(yōu)選0.1到0.5，更優(yōu)選0.2到0.4。
優(yōu)選地，當(dāng)用下述的實驗測定金屬M(fèi)II的損失時，與未處理的化合物的損失相比，加熱導(dǎo)致熱處理的化合物中金屬M(fèi)II損失到溶液中的量減小了至少50％重量。
本發(fā)明的物質(zhì)可以包含至少一種通式(I)的化合物，但是上述制備初始原料的方法也可以導(dǎo)致在中間產(chǎn)物例如通式(II)和在最終產(chǎn)物中存在其他物質(zhì)，例如單一(與混合相反)金屬化合物，其也可以在共沉淀過程中形成。
固體混合金屬化合物 在通式(I)和通式(II)中，優(yōu)選MII選自Mg、Zn、Fe(II)、Cu(II)和Ni(II)。其中，特別優(yōu)選是Mg。優(yōu)選MIII選自Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。其中特別是當(dāng)MII是Mg時，特別優(yōu)選是Fe(III)。MII和MIII可以是不同金屬或者它們可以是相同的金屬，但處于不同的價態(tài)。例如，MII可以是Fe(II)并且MIII可以是Fe(III)。但是特別優(yōu)選MII和MIII是不同的金屬。M(III)也可以是用于處理的Al(III)，其中將不存在的蓄積和毒性并發(fā)癥的問題。
An-優(yōu)選包含至少一種陰離子，選自碳酸根離子、碳酸氫根離子、硫酸根離子、硝酸根離子、鹵素和氫氧根離子。其中，特別優(yōu)選碳酸根離子。
優(yōu)選地，本發(fā)明的任意物質(zhì)是基本或完全不含鋁的。
磷酸鹽結(jié)合容量的確定 在本文中更詳細(xì)地給出確定磷酸鹽結(jié)合容量的具體方法。該方法將在實施例中實際使用。但是，作為概述，在本說明書的別外除非另有特定的相反說明，任何所涉及的磷酸鹽結(jié)合容量百分比優(yōu)選是通過下列方法確定的。將0.4g本發(fā)明的物質(zhì)加入到調(diào)節(jié)至所選擇pH的10ml，40mmol 1-1的磷酸鈉溶液中。優(yōu)選地，維持在本文中舉例的任何磷酸鹽結(jié)合容量百分比，以在3到7，更優(yōu)選2到8的pH值下測定。將樣品均勻化，并在室溫(20℃)下溫和攪拌30分鐘。在以3000rpm離心分離5分鐘后，通過0.22μm微孔過濾器過濾上清液。測定上清液中的可溶性磷酸鹽。然后與未處理的磷酸鹽起始溶液比較來計算與磷酸鹽結(jié)合劑結(jié)合的磷酸鹽百分比。
制劑 本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的至少一種本發(fā)明的物質(zhì)，和藥學(xué)上可接受的載體。
因此，本發(fā)明的第六個方面提供一種藥物制劑，包含根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的物質(zhì)，即通式(I)的固體混合金屬化合物 MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；a＝MIII的摩爾數(shù)/(MII+MIII)；和∑cn＜0.9a。
本發(fā)明的第七個方面提供一種藥物制劑，包含根據(jù)本發(fā)明的第二個方面的物質(zhì)，即通過在200℃到600℃，優(yōu)選225℃到550℃，更優(yōu)選250℃到600℃溫度下加熱通式(II)的化合物得到或可以得到的固體混合金屬化合物 MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；x和m滿足0＜x≤0.5，0≤m≤10。x的值是優(yōu)選0.1到0.5，更優(yōu)選0.2到0.4。
也提供一種制備如上定義的藥物組合物的方法，包括將本發(fā)明的至少一種本發(fā)明的物質(zhì)與藥學(xué)上可接受的載體以及任選的其他任何成分包括制備活性成分產(chǎn)生的副產(chǎn)物結(jié)合。
藥學(xué)上可接受的載體可以是任意的物質(zhì)，其可以與本發(fā)明的物質(zhì)配制在一起以促進(jìn)該物質(zhì)的施用。載體可以是固體或液體，包括通常是氣體但經(jīng)壓縮可成為液體的物質(zhì)，可以使用在配制藥物組合物中常用的任意載體。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合可以包含0.5％到95％重量的活性成分。術(shù)語藥學(xué)上可接受的載體包括稀釋劑、賦形劑或佐劑。
本發(fā)明的其他方面提供一種在動物，特別是人中結(jié)合過量磷酸鹽的方法。特別地，提供一種在動物，特別是人中為預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的方法。該方法包括施用優(yōu)選口服本發(fā)明的物質(zhì)的步驟。
本發(fā)明的另一個方面提供本發(fā)明的物質(zhì)在制備用于在需要的動物，特別是人中結(jié)合磷酸鹽，優(yōu)選在動物，特別是人中預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的物質(zhì)可以配制成任何適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物形式，但特別是適合口服的形式，例如固體單位劑型例如片劑、膠囊，或液體形式例如液體混懸液，特別是水性混懸液。但是，也可能是適合體外或甚至靜脈內(nèi)施用的劑型。可以通過已知的方法制備適當(dāng)?shù)闹苿?，包括使用傳統(tǒng)的固體載體例如乳糖、淀粉或滑石，或者液體載體例如水、脂肪油或液體石蠟?？梢允褂玫钠渌d體包括來自動物或植物蛋白的物質(zhì)，例如明膠、糊精以及大豆、小麥和亞麻籽蛋白；膠例如阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；海藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉藻聚糖；葡聚糖；果膠；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白質(zhì)或多糖復(fù)合物例如明膠-阿拉伯膠復(fù)合物；糖類例如甘露醇、右旋糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)糖類例如環(huán)糊精；無機(jī)鹽例如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；和具有2到12個碳原子的氨基酸例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-門冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
輔助組分例如片劑的崩解劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、香味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑、或掩味劑也可以摻入到該組合物中。適當(dāng)?shù)闹珓┌t色、黑色和黃色氧化鐵，和FD & C染料例如可從Ellis & Everard獲得的FD & Cblue No.2和FD & C red No.40。適當(dāng)?shù)南阄秳┌ū『?、覆盆子、甘草、柑橘、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄香料及它們的組合。適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸、鹽酸和馬來酸。適當(dāng)?shù)奶鹞秳┌ò⑺九撂?、乙酰舒泛K和索馬汀。適當(dāng)?shù)难谖秳┌ㄌ妓釟溻c、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合物、吸附物或微囊活性物。
為了治療和預(yù)防高磷酸鹽血癥，每日施用優(yōu)選量為0.1到500mg，更優(yōu)選1到200mg/kg體重的本發(fā)明的物質(zhì)作為活性化合物以獲得需要的結(jié)果。但是，根據(jù)患者的體重、施用方法、患者所屬的動物種類和它的個體反應(yīng)、乃至藥物或制劑的類型或施用藥物的時間或間隔，有時可以脫離上述量。在特別的情況中，使用上述給出的最小量就足夠了，而在另一些情況中，則需要超出最大劑量。至于更大的劑量，推薦將該劑量分成較小的單個劑量。最終，劑量取決于臨床醫(yī)生的判斷。通常優(yōu)選在飯前不久例如飯前1小時內(nèi)施用或與飯一起服用。
對于成年人的施用，典型的單個固體單位劑量可以包含1mg到1g，優(yōu)選10mg到800mg的本發(fā)明的物質(zhì)。
固體單位劑型也可以包含控制釋放速率的添加物，例如，本發(fā)明的物質(zhì)可以保持在疏水性聚合物基質(zhì)中，以使得它在與體液接觸時逐漸從基質(zhì)中釋放出來?？商娲?，本發(fā)明的物質(zhì)可以保持在親水性基質(zhì)中，該基質(zhì)在體液存在下逐漸或快速地溶解。片劑可以包含兩個或多個具有不同釋放性質(zhì)的層。該層可以是親水性的、疏水性的或親水性層和疏水性層的混合物。在多層片劑中，可以通過不溶性的屏蔽層或親水性分離層將相鄰的層分隔開。不溶性的屏蔽層可以是由用于形成不溶性外殼的物質(zhì)形成的。親水性分離層可以是由溶解度比片劑芯的其他層更大的物質(zhì)形成的，以使得分離層溶解，而暴露出片劑芯的釋放層。
適當(dāng)?shù)尼尫潘俾士刂凭酆衔锇ň奂谆┧狨ァ⒁一w維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉膠、纖維素乙酸酯、玉米蛋白等等。
與水性液體接觸溶脹的適當(dāng)物質(zhì)包括聚合物材料，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。
包含本發(fā)明的物質(zhì)的固體單位劑型可以一起包裝在一個容器中，或存在于箔條、泡罩包裝等等中，例如用一周中的日期來標(biāo)記各個劑量來指導(dǎo)患者。
在下面標(biāo)記數(shù)字的段落中進(jìn)一步描述了本發(fā)明 1.一種作為藥物使用的化合物，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。
1a.一種作為藥物使用的化合物，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a； z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。
1b.一種作為藥物使用的化合物，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； a是0.1到0.5，優(yōu)選0.2到0.4。
b是1.5或更小，優(yōu)選1.2或更小。
對于每種陰離子，c的值由電荷中和的需要決定，用通式2+a＝2b+∑cn表示。
z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。
2.根據(jù)段落1，1a或1b的化合物，其中在通式(I)中a＞0.3。
3.根據(jù)段落1，1a或1b的化合物，其中在通式(I)中a＜0.3。
4.根據(jù)段落2的化合物，其中在通式(I)中，0.03a＜∑cn＜0.5a。
5.根據(jù)段落3的化合物，其中在通式(I)中，03a＜∑cn＜0.7a。
6.根據(jù)前述任一段落的化合物，具有小于2％，優(yōu)選小于1.5％，更優(yōu)選小于1％重量的晶體-表面吸附水。
7.一種作為藥物使用的化合物，其中該化合物可以通過在200 ℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得。
7a.一種作為藥物使用的化合物，其中該化合物是通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料獲得的。
8.根據(jù)段落7或7a的化合物，其中初始原料包含通式(II)的化合物 MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 0＜x≤0.5， 0＜y≤1和 0＜m≤10； 和其中優(yōu)選x＝∑yn。
9.根據(jù)段落8的化合物，其中在通式(II)中，x＞0.3。
10.根據(jù)段落8的化合物，其中在通式(II)中，x＜0.3。
11.根據(jù)段落7到10任一的化合物，其中與可以獲得該物質(zhì)的通式(II)的化合物相比，該物質(zhì)具有高10％的磷酸鹽結(jié)合容量。
12.一種化合物在制備用于結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。
12a.一種化合物在制備用于結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a； z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。
12b.一種化合物在制備用于結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； a是0.1到0.5，優(yōu)選0.2到0.4。
b是1.5或更小，優(yōu)選1.2或更小。
對于每種陰離子，c的值由電荷中和的需要決定，用通式2+a＝2b+∑cn表示。
z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。
13.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。
13a.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a； z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。
13b.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通式(I) MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； a是0.1到0.5，優(yōu)選0.2到0.4。
b是1.5或更小，優(yōu)選1.2或更小。
對于每種陰離子，c的值由電荷中和的需要決定，用通式2+a＝2b+∑cn表示。
z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。
14.根據(jù)段落12到13b任一的應(yīng)用，其中在通式(I)中，a＞0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.5a。
15.根據(jù)段落12到13b任一的應(yīng)用，其中在通式(I)中，a＜0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.7a。
16.一種化合物在制備用于結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得。
16a.一種化合物在制備用于結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料獲得的。7.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的方法中的應(yīng)用，其中該化合物可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得。
17a.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的方法中的應(yīng)用，其中該化合物是通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料獲得的。
18.根據(jù)段落16，16a，17或17a的應(yīng)用，其中該初始原料包含通式(II)的化合物 MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 0＜x≤0.5， 0＜y≤1和 0＜m≤10； 和其中優(yōu)選x＝∑yn。
19.根據(jù)段落18的應(yīng)用，其中在通式(II)中x＞0.3。
20.根據(jù)段落18的應(yīng)用，其中在通式(II)中x＜0.3。
21.一種藥物組合物，包含 (i)通式(I)的化合物 MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a； z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小；和 (ii)藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
22.一種藥物組合物，包含 (i)通式(I)的化合物 MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； a是0.1到0.5，優(yōu)選0.2到0.4。
b是1.5或更小，優(yōu)選1.2或更小。
對于每種陰離子，c的值由電荷中和的需要決定，用通式2+a＝2b+∑cn表示。
z是2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更??；和 (ii)藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
23.根據(jù)段落21或22的藥物組合物，其中在通式(I)中a＞0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.5a。
24.根據(jù)段落21或22的藥物組合物，其中在通式(I)中a＜0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.7a。
25.一種藥物組合物，包含 (i)可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得的化合物；和 (ii)藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
26.一種藥物組合物，包含 (i)通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料獲得的化合物；和 (ii)藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
27.根據(jù)段落26的藥物組合物，其中該初始原料包含包含通式(II)的化合物 MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II) 其中MII是至少一種二價金屬； MIII是至少一種三價金屬； An-是至少一種n-價陰離子； 0＜x≤0.5， 0＜y≤1和 0＜m≤10； 和其中優(yōu)選x＝∑yn。
28.根據(jù)段落27的藥物組合物，其中在通式(II)中x＞0.3。
29.根據(jù)段落27的藥物組合物，其中在通式(II)中x＜0.3。
所有上文說明書中提到的出版物都通過參考方式引入本文。對本發(fā)明所述方法和系統(tǒng)的各種改變和變更對于本領(lǐng)域技術(shù)人員人將是顯而易見的，并不脫離本發(fā)明的范圍和精神。盡管連同具體的優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，當(dāng)應(yīng)當(dāng)理解的是，所要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)該過度地限于這些具體的實施方案。確實，在實施本發(fā)明時對化學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所述方式的各種改變都要在下面權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
現(xiàn)在通過下面非限制性的實施例將對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
實施例 方法1(M1) (a)初始原料的制備 通過下文所列的方法制備兩批初始原料，標(biāo)記為批次A和批次B。
將碳酸鈉(21kg固體)和氫氧化鈉(25kg固體)溶解于158kg去離子水(DIW)中。在分開的容器中，將129kg去離子水、52kg硫酸鎂(MgSO4.7H2O；固體)和50kg硫酸鐵溶液(由Kemira提供)，43％w/w溶解，以制備批次A(2∶1比例Mg∶Fe)或可替代地，用143kg去離子水溶解62kg硫酸鎂和30kg硫酸鐵溶液以制備批次B(4∶1比例Mg∶Fe)。然后將該溶液在60分鐘內(nèi)以可控流速同時加入到攪拌的68kg冷水池中，以足以使反應(yīng)混合物保持pH10.3(+/-0.2pH單位)，反應(yīng)溫度不超過30℃。當(dāng)加入完成后，將反應(yīng)混合物再混合30分鐘，然后用壓濾器(板和壓力架)過濾。然后用冷去離子水(DIW)將過濾產(chǎn)物洗滌3次(39L/次洗滌)，并用壓縮空氣吹以使固體脫水。在分離后，用大的盤式烘箱在100-120℃干燥該產(chǎn)物。
用高剪切力混合器將固體溶解于DIW中以在清潔的200L塑料桶中制備溶液。
對于苛性鈉溶液，在混合器通電前用水完全覆蓋混合頭。然后將珠狀氫氧化鈉一次性加入，然后加入碳酸鈉。攪拌該溶液，直至全部固體溶解。
對于硫酸鎂/鐵溶液，在混合器通電前用水完全覆蓋單剪機(jī)混合頭。將硫酸鎂加入到水中，然后加入硫酸鐵溶液。攪拌該溶液，直至全部硫酸鎂溶解。
對于沉淀，用足量的DIW(去離子水)恰好覆蓋反應(yīng)容器中的攪拌刃(大約是68kg的水)。用流速控制單元為堿性碳酸鹽和金屬硫酸鹽溶液傳遞適當(dāng)?shù)牧魉佟?br> 在100加侖(約455L)的反應(yīng)容器中開動螺旋槳-刃式攪拌器后，開動進(jìn)料泵。然后開始將堿性碳酸鹽和金屬硫酸鹽溶液流入到反應(yīng)容器中。在沉淀期間，用pH-計監(jiān)測反應(yīng)混合物的pH。目標(biāo)pH是10.3(+/-0.2pH單位)。在需要的帶內(nèi)pH穩(wěn)定前花費(fèi)了約5-10分鐘。在另外的1小時里以規(guī)則性的間隔檢查pH，如果必要調(diào)整碳酸鹽或硫酸鹽流的流速以改變和控制pH。同時以規(guī)則性的間隔檢查溫度。由于反應(yīng)的熱反應(yīng)溫度部分地緩慢升高，由于在溶解或反應(yīng)熱中高剪切力混合器的活動，進(jìn)料溶液也變熱。當(dāng)溫度達(dá)到30℃，打開冷卻水?？偟募尤霑r間為60分鐘。然后將該批次在25-30℃攪拌30分鐘。
然后在壓濾器上過濾該批次。然后用壓縮氣體鼓吹所壓出的批次約30-60分鐘，然后排除。然后在盤式烘箱中將該餅狀物在100-120℃干燥16小時。
在煅燒前，用研棒和研缽將用于樣品分析的小產(chǎn)物樣品磨碎。在不超過8分鐘的時間里在Waring商業(yè)搗碎器(blender 800E)中將用于樣品煅燒的大量樣品磨碎。
用200mm直徑、不銹鋼制合格106μm篩/篩蓋/接收器將樣品分類。將樣品手工過篩，將過大的物質(zhì)返回到要再磨碎的原干燥樣品中。繼續(xù)操作，直至全部樣品的大?。?06μm。將磨碎的樣品轉(zhuǎn)移到自封閉的塑料袋中，攪拌該樣品直至完全混合。
批次A和批次B的物質(zhì)的目標(biāo)是分別具有的Mg∶Fe比例為2∶1和4∶1，通過分析得出實際的分子式是 批次A[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.17(SO4)0.01.0.43H2O][Na2SO4]0.03 批次B[Mg0.80Fe0.20(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.01.0.60H2O][Na2SO4]0.03 (b)根據(jù)本發(fā)明的實施例物質(zhì)的制備 通過不同方法煅燒樣品(在高達(dá)1000℃下熱處理樣品)，即旋轉(zhuǎn)煅燒、流化床煅燒和標(biāo)準(zhǔn)靜態(tài)烘箱煅燒。根據(jù)方法4a和4b，將10g到100g的磨細(xì)和過篩的樣品放置到烘箱中。與未煅燒的物質(zhì)相比在500℃下3小時，通過不同煅燒方法試驗的2∶1和4∶1的樣品導(dǎo)致更高的磷酸鹽-結(jié)合和較低的可溶性Mg，盡管依賴于方法和條件改進(jìn)各不相同。流化床處理包括的實驗，其中將樣品在500℃過度加熱15小時，這導(dǎo)致與未煅燒的物質(zhì)相比，磷酸鹽結(jié)合降低。相反，與未煅燒的物質(zhì)相比，在500℃熱處理3小時的所有樣品顯示出磷酸鹽結(jié)合增強(qiáng)，可溶性鎂降低。通過將樣品置于烘箱中僅3小時來用靜態(tài)烘箱方法在不同溫度煅燒樣品。
將重量為10-30g的混合金屬化合物樣品置于瓷器型皿(低于500℃)或硅石型皿(溫度高于500℃)中。皿或碗的直徑在7到16cm不等。在所有實驗中，樣品床保持在1cm的深度以下。使用4種標(biāo)準(zhǔn)類型的烘箱，即溫度最高為500℃時為Gallenkamp(Oven 300 plus系列)和Vectstar(ML016)，而當(dāng)溫度超過500℃時則為Vectstar(HTL3和SP14)。將樣品保持在預(yù)熱的烘箱中3小時。在3小時后，將煅燒后的樣品置于干燥器中冷卻。然后將樣品在干燥和陰涼的條件下貯存。
然后將因此獲得的熱處理的物質(zhì)供于試驗測定磷酸鹽結(jié)合容量、可溶性鎂、表面吸附水含量，同時進(jìn)行X-射線衍射分析。所使用的方法如下所述。
實驗方法1在105℃晶體表面水損失百分比的確定 將在20℃和20％RH下平衡了數(shù)天的樣品在105℃下干燥4小時，用百分比表示重量的損失。在105℃下干燥除去表面吸附水(即非-化學(xué)-結(jié)合的水)。
將清潔的干燥稱重皿(坩堝)精密稱重，記錄重量(W1)。用1.0到3.0g的樣品填入該坩堝，并記錄總重量(W2)。將坩堝置于105℃的烘箱組中4小時。4小時后，從烘箱中取出坩堝，在干燥器中冷卻至室溫，再稱重并記錄最終重量(W3)。

試驗方法2磷酸鹽結(jié)合容量和可溶性鎂的確定 制備40mM磷酸鈉溶液(pH4)并用磷酸鹽結(jié)合劑處理。然后稀釋離心后的磷酸鹽溶液和結(jié)合劑的上清液，然后通過ICP-OES分析Fe、Mg和P含量。后者的分析技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。ICP-OES是電感耦合等離子體光學(xué)發(fā)射分析的縮寫。
在該方法中使用的試劑是一水合磷酸二氫鈉(Aldrich)，1M鹽酸，AnalaRTM水，標(biāo)準(zhǔn)磷溶液(10.000μg/ml，Romil Ltd)，標(biāo)準(zhǔn)鎂溶液(10,000μg/ml，Romil Ltd)，標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液(1.000μg/ml)，氯化鈉(BDH)。
所使用的具體裝置是離心機(jī)(Metler 2000E)，輸血管旋轉(zhuǎn)器(Stuart Scientific)，微型振蕩器(MSI)，ICP-OES，血收集管。通過將5.520g(+/-0.001g)的磷酸二氫鈉稱重，然后加入AnalaRTM水，并轉(zhuǎn)移到1L的量瓶中制備磷酸鹽緩沖液(pH＝4)。
然后向該1L的量瓶中滴加1M HCl，以調(diào)節(jié)pH在與添加物混合時至pH4(+/-0.1)。然后用AnalaRTM水將體積精確調(diào)節(jié)至1L，并徹底混合。
將所稱重的0.4g(+/-0.005g)的每份樣品裝入到所提供的血收集管中，并置于貯存架上。所有樣品都按一式兩份制備。將等分的10ml磷酸鹽緩沖液吸入到包含預(yù)稱重的實驗物質(zhì)的血收集管中，并裝好螺旋帽。將該管在微型振蕩器中震動約10秒鐘。將該管轉(zhuǎn)移到輸血管旋轉(zhuǎn)器上，混合30分鐘(+/-2分鐘)。然后將該管以3000rpm在20℃下離心5分鐘。從離心機(jī)上移出樣品，從上清液中等量吸取2.5ml，并轉(zhuǎn)移到新的血收集管中。將等量的7.5ml AnalaRTM水吸取到上述的每個2.5ml等量體積中，裝好螺旋帽，徹底混合。然后在標(biāo)刻度的ICP-OES上分析該溶液。
通過下列公式來確定磷酸鹽結(jié)合容量結(jié)合的磷酸鹽(％)＝100-(TP/SP×100) 通過下列公式來確定鎂的釋放釋放的鎂(mmol/l)＝TMg-SMg 其中 TP＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)后磷酸鹽溶液中磷酸鹽的分析值。
SP＝與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)前磷酸鹽溶液中磷酸鹽的分析值。
TMg＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)后磷酸鹽溶液中鎂的分析值。
SMg＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)前磷酸鹽溶液中鎂的分析值。
試驗方法3X-射線衍射(XRD)測定 在Philips自動粉末X-射線衍射儀上用在40kV和55mA產(chǎn)生的銅Kα輻射來收集細(xì)小的樣品顆粒從2-70°2θ的數(shù)據(jù)。
試驗結(jié)果 在從批次A和批次B的初始原料獲得的熱處理后的物質(zhì)上進(jìn)行的上述試驗的結(jié)果如下表1所示。根據(jù)熱處理的溫度，在表1中每種情況分別標(biāo)記為a到m。實施例″a″是對照實施例，在每種情況中表示的都是未熱處理的初始原料。
MP100503 表1 如下詳述，用其他制備方法制備其他的實施例。
方法2(M2) 通過下列的方法制備兩種初始原料，指定為溶液1和溶液2。
將硫酸鎂和硫酸鐵溶解于AnalaRTM水中，以制備溶液1。在另一個容器中，將碳酸鈉和氫氧化鈉溶解于AnalaRTM水中，以制備溶液2。計算所使用的重量來給出需要的金屬陽離子的比例。然后在50分鐘的時間里將該溶液以可控的流速同時加入到攪拌著的heel水中，以在反應(yīng)溫度不超過30℃下足以在反應(yīng)混合物中保持pH 10.3(+/-0.2pH單位)。當(dāng)加入完成后，將反應(yīng)混合物再混合30分鐘，然后用buchner過濾組過濾。然后用220ml份的AnalaRTM水洗滌過濾產(chǎn)物。在分離后，用預(yù)熱烘箱干燥該產(chǎn)物。
為了制備溶液1，將AnalaRTM水倒出至容器中稱重，并用塔頂混合器攪拌，將適當(dāng)量的硫酸鐵溶液(Ferripure，ex Kemira)溶解到混合器中。當(dāng)溶解后，將定量的硫酸鎂(Epsom Salt，exWillam Blythe)轉(zhuǎn)移到攪拌的硫酸鐵溶液中并使其溶解。
為了制備溶液2，將AnalaRTM水倒出至容器中稱重，并用塔頂混合器攪拌，將適當(dāng)量的碳酸鈉(Pharmakarb，ex Brunner Mond)溶解到混合器中。當(dāng)溶解后，將定量的氫氧化鈉(Pearl Caustic Soda，exINEOS Chlor)轉(zhuǎn)移到攪拌的碳酸鈉溶液中并使其溶解。
將計算量的AnalaRTM水置入容器中。用流動控制單元對堿性碳酸鹽和金屬硫酸鹽溶液傳遞適當(dāng)?shù)牧魉佟?br> 在包含水的容器中開動螺旋槳-刃式混合器后，開動進(jìn)料泵。然后開始將堿性碳酸鹽和金屬硫酸鹽溶液流入到該容器中。在沉淀期間，用pH-計監(jiān)測反應(yīng)混合物的pH。目標(biāo)pH是10.3(+/-0.2pH單位)。在需要的帶內(nèi)pH穩(wěn)定前花費(fèi)了約5-10分鐘。在另外的50分鐘內(nèi)以1分鐘的間隔檢查pH，如果必要調(diào)整碳酸鹽流的流速以控制pH。同時以1分鐘的間隔檢查溫度?？偟募尤霑r間為50分鐘。然后在加入期后將該批次攪拌30分鐘。
然后用真空泵和具有WhatmanTM硬無灰過濾紙(No541)的buchner瓶過濾該產(chǎn)物槳體。在過濾后，用幾份AnalaRTM水洗滌濾餅。在分離后將洗滌后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到容器中，并在120℃下預(yù)熱烘箱中干燥。
用球磨機(jī)(Retsch PM 100)將要分析的產(chǎn)物樣品磨碎。
用搖動篩(Retsch AS-200)通過不銹鋼制、200 mm直徑的106μm篩將要分析的產(chǎn)物樣品磨碎。將過大的物質(zhì)返回到要再磨碎的原干燥樣品中，直至全部物質(zhì)＜106μm。
下面是根據(jù)方法M2制備的用于生產(chǎn)實施例1和3的溶液1和2的組成 實施例 溶液1溶液2 實施例1570g MgSO4.7H2O277g NaOH 552g硫酸鐵溶液 230g Na2CO3 1415g AnalaRTM水 1735g AnalaRTM水 實施例2412g MgSO4.7H2O167gNaOH 199g硫酸鐵溶液 138g Na2CO3 928g AnalaRTM水1044g AnalaRTM水 通過下列等式可以描述實施例1的反應(yīng) 4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+Na2CO3-＞Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4 通過將MII∶MIII陽離子的比例改變成2∶1，3∶1，4∶1，可以實現(xiàn)不同的組成物質(zhì)。
方法3(M3) 該產(chǎn)物的制備如在M2中所述的方法，不同在于將兩種溶液泵入到在約2L溢流的瓶中并不斷混合。
在棄去第一升后，收集3-4L的溢流槳體。
方法4(M4) 根據(jù)方法M2中所詳述的方法進(jìn)行該產(chǎn)物的制備，直至加入溶液1和2。在產(chǎn)生槳體并接著過濾后，對產(chǎn)物不進(jìn)行洗滌過程。分離后將未洗滌的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到容器中，并在120℃下預(yù)熱烘箱中干燥。
方法5(M5) 如在M2所述的方法進(jìn)行4∶1比例物質(zhì)的制備，直至加入溶液A和B。在產(chǎn)生槳體后，將該批次分成兩等分。如M2來處理一半的槳體，包括用buchner過濾設(shè)備過濾，用需要的AnalaRTM水洗滌，和在120℃下預(yù)熱烘箱中干燥。另一半的槳體則進(jìn)行老化過程，包括轉(zhuǎn)移到玻璃燒杯中，并在60℃下在加熱罩上加熱4小時。如M2過濾該產(chǎn)物，洗滌和干燥。然后將老化的樣品用作實施例5。
方法6(M6) 實施例6是來自Ineos Silicas Ltd UK的商業(yè)MgAl混合金屬化合物(Macrosorb CT-100)。
方法7(M7) 該途徑包括與氯離子的離子交換。
在20分鐘里以可控的流速向3∶1比例物質(zhì)(通過方法M3制備)的攪拌槳體中加入鹽酸溶液，以足以維持反應(yīng)混合物中pH為9.5到10.5。在氮?dú)獯髿庵羞M(jìn)行該加入，并通過在整個加入步驟中用氮?dú)饬鲀艋摌w來完成。當(dāng)加入完成時，在氮?dú)鈨艋聦⒎磻?yīng)混合物再攪拌5分鐘，然后用buchner過濾組過濾。然后用9×220ml份的冷AnalaRTM水洗滌過濾產(chǎn)物。分離后用預(yù)熱烘箱干燥產(chǎn)物。
為制備母槳體，稱出22g的3∶1比例物質(zhì)，并定量轉(zhuǎn)移到用塔頂混合器攪拌的包含200ml AnalaRTM水的容器中。將所得到的槳體用氮?dú)膺B續(xù)凈化。
為制備鹽酸溶液，稀釋1M母液，得到適當(dāng)?shù)?.05M溶液。在使用前，用氮?dú)鈱⒃撊芤簝艋?0分鐘。
在包含母槳體的容器中開動塔頂混合器后，開動進(jìn)料泵將鹽酸溶液引入到容器中。在加入期間，用pH計監(jiān)測反應(yīng)的pH和溫度。總加入時間是20分鐘。在加入期后，在連續(xù)的氮?dú)鈨艋聦⒃撆螖嚢?分鐘。
然后用真空泵和具有WhatmanTM硬無灰過濾紙(No 541)的buchner瓶過濾該產(chǎn)物槳體。在過濾后，用9份220ml的AnalaRTM水洗滌濾餅。在分離后將洗滌后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到容器中，并在120℃下預(yù)熱烘箱中干燥。
用球磨機(jī)(Retsch PM 100)將要分析的產(chǎn)物樣品磨碎。
用搖動篩(Retsch AS-200)通過不銹鋼制、200mm直徑的106μm篩將要分析的產(chǎn)物樣品磨碎。將過大的物質(zhì)返回到要再磨碎的原干燥樣品中，直至全部物質(zhì)＜106μm。
試驗方法4碳酸鹽的分析 在純氧氣大氣中將已知重量的樣品在火爐中在約1350℃燃燒。將樣品中的所有碳轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2，測定前通過紅外檢測器將其通過水分捕集器。通過與已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)品比較，可以得出樣品中的碳含量。
使用Leco SC-144DR碳和硫分析器，其具有氧供應(yīng)，陶瓷的燃燒皿、皿用刀和鉗子。
將0.2g(+/-0.01g)的樣品稱出并置于燃燒皿中。然后將該皿置入Leco爐中并分析碳的含量。
進(jìn)行一式兩份的分析。
確定％碳酸鹽，包括 ％C(樣品)＝(％C1+％C2)/2 其中C1和C2是各自碳的結(jié)果。
％CO3＝％Cx60/12。
試驗方法5XRF分析 通過使用Philips PW2400波長分散型XRF光譜儀進(jìn)行產(chǎn)品的XRF分析。用50∶50四/偏硼酸鋰(高純度)將樣品熔化，并作為玻璃樣小球存在于該裝置中。
除非另有說明，所使用的所有試劑都是分析級的或等價的。AnalaRTM水、鋰四硼酸鹽50％偏硼酸鹽50％流量(高純度級ICPHFluore-X50)。
所使用的馬弗爐能夠達(dá)到1025℃，具有較長的鉗子、手動鉗子、Pt/5％Au鑄造盤和Pt/5％/Au盤。
將1.5g(+/-0.0002g)的樣品和7.5000g(+/-0.0002g)的四/偏硼酸鹽精確稱重并置于Pt/5％/Au盤中。用藥鏟將這兩種組分在盤中輕輕地混合，然后置于預(yù)先設(shè)定為1025℃的爐中12分鐘。在6分鐘到9分鐘攪動該盤，以確保樣品均勻。同時，在9分鐘時將鑄造盤置入該爐中，使得溫度平衡。在12分鐘后，將熔化的樣品倒入鑄造盤中，從爐中移出鑄造盤并使其冷卻。用分光光度計確定珠的組成。
在表2中詳述了原樣品A和B以及其他的樣品1到7的MII∶MIII的比例和制備方法。
表2 表3顯示了未煅燒和煅燒物質(zhì)組成分析的結(jié)果(一般用氧化物百分比表示)。
表3 u＝未煅燒物質(zhì) 表4 u＝未煅燒 需要注意的是，對于通式(II)形式的未煅燒物質(zhì)，x，y和m的值在表中用a，c和z代替。在表4中，如下計算％H2O。
％H2O＝100％-(％Na2O+％MgO+％Fe2O3+％SO3+％CO2) ％是指％重量/重量。
通過XRF確定％Na2O+％MgO+％Fe2O3+％SO3 通過LECO碳分析確定％CO2 ％CO2＝(MwCO2/MwCO3)x(％CO3)＝44/60*％CO3 來自表4中的a，b，c和z的值是由表3中的值如下得到的(在該計算中，Mw表示分子量 a的計算 a＝摩爾MIII/(摩爾MII+摩爾MIII) 在該式中帶入摩爾分?jǐn)?shù)得到 a＝(2×％Fe2O3/MwFe2O3)/((％MgO/MwMgO)+(2×％Fe2O3/MwFe2O3)) Mw Fe2O3＝159.6 Mw MgO＝40.3 ％Fe2O3和％MgO值如表4 c的計算 三價金屬的摩爾分?jǐn)?shù)(FeIII)除以陰離子(CO3)的摩爾分?jǐn)?shù)＝a除以c。
(2×％Fe2O3/MwFe2O3)/(％CO3/MwCO3)＝a/c 將上述式中a值、分子量以及Fe2O3和CO3的％w/w(表3)代入得到c。
c＝0.33×(％CO3/MwCO3)/(2×％Fe2O3/MwFe2O3) 作為夾層陰離子得到的SO4的摩爾分?jǐn)?shù)可以通過從SO4的總量中減去以Na2SO4形式與Na2O結(jié)合的SO4的量而計算得出。然后將可交換的SO4的值加上在上述計算中碳酸根的摩爾分?jǐn)?shù)。
b的計算 b是假設(shè)通式[MII(1-a)MIII(a)ObAn-c.zH2O]是中性電荷而計算的。
這是指與每種組分和常量a，b，c有關(guān)的電荷的總結(jié)果應(yīng)當(dāng)是0，從而得到下列的等式 2(1-a)+3a+(-2b)+(-nc)＝0 這可以改寫成 b＝(2+a-nc)/2 將n＝2(碳酸根陰離子的電荷)以及a和c的值代入上述等式得到b。
z的計算 三價金屬的摩爾分?jǐn)?shù)(FeIII)除以H2O的摩爾分?jǐn)?shù)＝a除以z。
(2×％Fe2O3/MwFe2O3)/(％H2O/MwH2O)＝a/z 將上述等式中a、分子量以及H2O和Fe2O3的％w/w(表4)的值代入得到z。
z＝0.33×(％H2O/MwH2O)/(2×％Fe2O3/MwFe2O3) ∑cn/a的計算 代入c、n和a的值計算。
pH效應(yīng) 下表6顯示的是磷酸鹽溶液的pH對于結(jié)合和鎂釋放的效應(yīng)。
表6 表6的結(jié)果是通過使用如試驗方法2所述的磷酸鹽結(jié)合試驗得到的，但做了如下改變將0.5g的磷酸鹽結(jié)合劑溶解到125ml 4mmol/l的磷酸鹽溶液中。然后將樣品在塞住的聚丙烯錐形瓶中培養(yǎng)30分鐘，該錐形瓶中在37℃和200rpm的振動水槽中。
權(quán)利要求
1.一種作為藥物使用的物質(zhì)，包含通式(I)的固體混合金屬化合物
MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其中在通式(I)中a≥0.3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其中在通式(I)中a＜0.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的物質(zhì)，其中在通式(I)中，0.03a＜∑cn＜0.5a。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的物質(zhì)，其中在通式(I)中，0.03a＜∑cn＜0.7a。
6.根據(jù)前述任意權(quán)利要求的固體混合金屬化合物，具有小于2％，優(yōu)選小于1.5％，更優(yōu)選小于1％重量的晶體-表面吸附水。
7.一種作為藥物使用的物質(zhì)，包含通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料獲得或可以獲得的固體混合金屬化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的物質(zhì)，其中初始原料包含通式(II)的化合物
MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑yn，0＜x≤0.5，0＜y≤1和0＜m＜10。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的物質(zhì)，其中在通式(II)中，x≥0.3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的物質(zhì)，其中在通式(II)中，x＜0.3。
11.根據(jù)權(quán)利要求7到10任意的物質(zhì)，其中與可以獲得該物質(zhì)的通式(II)的化合物相比，該物質(zhì)具有高10％的磷酸鹽結(jié)合容量。
12.一種物質(zhì)在制備用于在需要的動物中結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該物質(zhì)包含通式(I)的固體混合金屬化合物
MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。
13.一種物質(zhì)在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該物質(zhì)包含通式(I)的固體混合金屬化合物
MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的應(yīng)用，其中在通式(I)中，a≥0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.5a。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的應(yīng)用，其中在通式(I)中，a＜0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.7a。
16.一種物質(zhì)在制備用于在需要的動物中結(jié)合磷酸鹽的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該物質(zhì)可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得。
17.一種物質(zhì)在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物的方法中的應(yīng)用，其中該物質(zhì)可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的應(yīng)用，其中該初始原料包含通式(II)的化合物
MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；并且0＜x≤0.5，0≤m≤10。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中在通式(II)中x≥0.3。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中在通式(II)中x＜0.3。
21.一種制備用作藥物的物質(zhì)的方法，該方法包括在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該初始原料包含通式(II)的化合物
MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；并且0＜x≤0.5，0≤m≤10。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中在通式(II)中x≥0.3。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中在通式(II)中x＜0.3。
25.根據(jù)權(quán)利要求21到24任意的方法，其中初始原料基本不含大于100μm的顆粒。
26.一種藥物制劑，包含通式(I)的固體混合金屬化合物
MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；
2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a；和藥學(xué)上可接受的載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物制劑，其中在通式(I)中a≥0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.5a。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物制劑，其中在通式(I)中a＜0.3并且優(yōu)選0.03a＜∑cn＜0.7a。
29.一種藥物制劑，包含可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含層狀的雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料來獲得的固體混合金屬化合物；和藥學(xué)上可接受的載體。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物制劑，該初始原料包含通式(II)的化合物
MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II)
其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑ny；并且0＜x≤0.5，0≤m≤10。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的藥物制劑，其中在通式(II)中x≥0.3。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的藥物制劑，其中在通式(II)中x＜0.3。
33.一種制備根據(jù)權(quán)利要求26到32任意的藥物制劑的方法，該方法包括將固體混合性金屬混合物、藥學(xué)上可接受的載體和任選的其他任意成分混合。
全文摘要
一種作為藥物使用的物質(zhì)，包含通式(I)的固體混合金屬化合物MII1-aMIIIaObAn-c·zH2O(I)，其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn；和∑cn＜0.9a。該物質(zhì)可以通過在200℃到600℃，優(yōu)選250℃到500℃的溫度下加熱包含通式(II)的化合物的物質(zhì)來獲得MII1-xMIIIx(OH)2An-y·mH2O(II)，其中MII是至少一種二價金屬；MIII是至少一種三價金屬；An-是至少一種n-價陰離子；x＝∑yn；并且0＜x≤0.5，0＜y≤1，0＜m≤10。
文檔編號A61K33/26GK101115490SQ200680004634
公開日2008年1月30日 申請日期2006年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月10日
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