專利名稱：藥物遞送裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物遞送裝置，它包括一種加壓容器，它裝載含有推進(jìn)劑的藥物制劑，此容器被置于構(gòu)成外包裝或次級(jí)包裝的密封外殼內(nèi)。
背景技術(shù)：
這種容器的實(shí)例是加壓定量吸入器(p-MDI)，此處應(yīng)用推進(jìn)劑的蒸氣壓力，通過(guò)計(jì)量閥精確地遞送定量的藥物制劑，此計(jì)量閥形成容器的出口。許多年來(lái)，p-MDI均應(yīng)用含氯氟烴(CFCs)作為推進(jìn)劑。但是，因?yàn)橹饾u認(rèn)識(shí)到CFCs可引起臭氧消耗，所以制造商已經(jīng)開(kāi)始尋求更環(huán)保更適宜，并符合推進(jìn)劑要求的推進(jìn)劑替代品。
只有氫氟烷烴化合物(HFCs)，諸如氫氟烷(HFAs)，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)表現(xiàn)出可適用于藥物使用，而且這種從CFC到HFA的變化引發(fā)了新藥物制劑的開(kāi)發(fā)。
HFCs的一個(gè)缺點(diǎn)是其沸點(diǎn)比CFCs低很多，所以它們易于通過(guò)計(jì)量閥的塑料材料而從p-MDI中泄漏出來(lái)。對(duì)于需要次級(jí)包裝(通常既用于防止水分進(jìn)入，也用于防止微粒污染)的p-MDI來(lái)說(shuō)，任何推進(jìn)劑的泄漏均成為一種難題，因?yàn)檫@種泄漏在次級(jí)包裝中引起過(guò)壓-如果次級(jí)包裝是不透性有柔性的外殼，則后者膨脹和/或可爆裂；-如果次級(jí)包裝是半剛性外殼(諸如泡殼)而且是不透性的，則它可爆裂；
此外，在含有共溶劑的p-MDI制劑的特殊情況下，外殼中的過(guò)壓難題還伴隨有不需要的強(qiáng)烈共溶劑氣味釋放至外殼中，此共溶劑諸如為乙醇。對(duì)于患者和管理當(dāng)局兩者來(lái)說(shuō)，外殼中的過(guò)壓和外殼打開(kāi)時(shí)共溶劑氣味的釋放都是不可接受的。本發(fā)明目的就是解決推進(jìn)劑泄漏所致的外殼膨脹難題。在其優(yōu)選形式中，本發(fā)明解決共溶劑氣味的難題。
現(xiàn)有技術(shù)葛蘭素集團(tuán)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/37336提供了一種柔性包裝，它用于貯存裝填藥物和推進(jìn)劑的加壓容器，此包裝在允許推進(jìn)劑排出的同時(shí)可阻止水蒸氣和微粒物質(zhì)的進(jìn)入，由此延長(zhǎng)了該藥物的保存期，而且使該藥物和推進(jìn)劑的功效得到保持或提高。
此包裝對(duì)水蒸氣是不透性的，而對(duì)推進(jìn)劑是可透性的，而且它還包括吸收此封閉空間中水分的方法。此吸濕材料優(yōu)選硅膠干燥劑袋。其它材料包括無(wú)機(jī)原料制成的干燥劑，這些無(wú)機(jī)原料諸如為沸石和礬土。
WO 00/87392涉及還包括單向閥門的柔性包裝或小袋，此閥門允許任何推進(jìn)劑從加壓容器中漏出，以便從此袋中排出。干燥劑包括硫酸鈣、硅膠和酪蛋白/甘油。在其它可能的干燥劑中一般僅引用4A分子篩。例如硅膠比這種干燥劑更具優(yōu)選性。
在WO 01/97888中，吸濕材料位于加壓容器內(nèi)。此干燥劑可為尼龍、硅膠、沸石、礬土、鋁礬土、無(wú)水硫酸鈣、活化膠質(zhì)陶土、吸水粘土、分子篩或它們的組合。
WO 01/98175涉及一種裝置，其中基本上不透水分的聚合薄膜被熱縮到此裝置的至少部分外層上，此聚合薄膜包括第一種吸濕材料和第二種吸濕材料，它們處于這種加壓容器內(nèi)。
此吸濕材料為干燥劑，它選自尼龍、硅膠、沸石、礬土、鋁礬土、無(wú)水硫酸鈣、活化膠質(zhì)陶土、吸水粘土、分子篩及它們的組合。
WO 01/98176描述了一種裝置，其中干燥劑的形式是粘附于此袋的一層，它選自尼龍、硅膠、礬土、鋁礬土、無(wú)水硫酸鈣、活化膠質(zhì)陶土、分子篩沸石及它們的組合。
發(fā)明總結(jié)按照本發(fā)明，一種藥物遞送裝置包括●一種加壓容器，它裝載含有推進(jìn)劑的藥物制劑；●一種密封外殼，它包裹此容器，并由不透水分或基本上不透水分的材料構(gòu)成；以及●一種氣體吸附材料，它位于外殼內(nèi)，此氣體吸附材料為多微孔沸石，其孔的開(kāi)口小于20，這種氣體吸附材料可有效地吸附可能從容器中泄漏入外殼內(nèi)的推進(jìn)劑。
本發(fā)明的藥物遞送裝置有效而且成本低，它可免去在外殼中裝入單向閥門。
氣體吸附材料(孔大小是特定的)吸附泄漏的推進(jìn)劑，阻止了外殼的膨脹，此處外殼是由柔性材料構(gòu)成的。此外殼也可由剛性或半剛性材料構(gòu)成。
容器內(nèi)的藥物制劑可含有一種共溶劑，在此情況下，這種氣體吸附材料是更有效的，它也可吸附泄漏的任何共溶劑，這樣可避免在打開(kāi)外殼時(shí)出現(xiàn)不良?xì)馕丁?br> 此共溶劑優(yōu)選為一種醇。最優(yōu)選為乙醇。
沸石可為天然礦物，或者可為合成的沸石，即通常所謂的分子篩。對(duì)于推進(jìn)劑的有效吸附而言，此分子篩孔的大小是關(guān)鍵因素。無(wú)論怎樣，孔大小為4至20，更優(yōu)選5至20，特別優(yōu)選8至15。最佳的孔大小為10，或者基本上為10，因?yàn)檫@樣可對(duì)存在的推進(jìn)劑和共溶劑獲得最佳的吸附效果。
如前所述，外殼可為剛性、半剛性或柔性的，優(yōu)選由柔性的層壓多層材料制成，此材料由至少一種可熱封層、至少一層金屬箔及一層保護(hù)層組成。此材料是不透水蒸氣的，并在某些情況下對(duì)推進(jìn)劑和/或共溶劑至少是部分可透性的，其中共溶劑是一種醇，優(yōu)選乙醇。這種三層的層壓材料例如可具有一種外保護(hù)層(例如聚丙烯薄膜)，一種例如鋁箔的金屬中間層，以及一種密封層(例如聚乙烯薄膜)。
不管怎樣，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，外殼優(yōu)選由柔性包裝材料或小袋制成。此材料可為不透水分或基本上不透水分，而且對(duì)推進(jìn)劑至少是部分可透性的任何材料，此推進(jìn)劑諸如為HFA-134a和/或HFA-227。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明現(xiàn)在通過(guò)舉例，根據(jù)附圖，對(duì)本發(fā)明的藥物遞送裝置進(jìn)行描述，其中附

圖1是此裝置的圖解，附圖2是附圖1中線II-II的橫切面圖，附圖3至9是說(shuō)明試驗(yàn)結(jié)果的圖表。
附圖的詳細(xì)說(shuō)明附圖1和2所示的藥物遞送裝置包括p-MDI 10，它包含一種含有HFA推進(jìn)劑的藥物制劑，此推進(jìn)劑的蒸氣壓力對(duì)這種p-MDI 10的容器加壓，這樣在使用中致動(dòng)器的運(yùn)作使正常關(guān)閉的閥門打開(kāi)，從而遞送定量的藥物制劑。
此p-MDI 10被裝在外殼12中，此外殼形成次級(jí)包裝或外包裝。外殼12由一片柔性材料制成，將其沿線14折疊，繞著其余三個(gè)邊16密封，形成基本上為矩形的密封小袋。外殼的柔性材料是一種三層的層壓材料(附圖2)，其組成為外保護(hù)層18，為定向聚丙烯(OPP)，厚度為25微米；中間層20，為鋁箔，厚度為9微米；以及內(nèi)密封層22，為高密度聚乙烯(HDPE)，厚度為50微米。這種三層層壓材料基本上是不透水分的，其水蒸氣傳輸率低于0.1g/m2/24h(按照ASTM E-398測(cè)定)。
在密封外殼12內(nèi)為一塊多微孔沸石24，其孔的開(kāi)口大小為4至20，此目的是吸附可能從p-MDI 10中漏出的任何推進(jìn)劑。另外，沸石24可吸附在p-MDI中通常用作藥物制劑共溶劑的乙醇。對(duì)任何泄漏的推進(jìn)劑和乙醇的吸附，可防止外殼12膨脹，并可防止在使用p-MDI 10前打開(kāi)包裝時(shí)出現(xiàn)乙醇的氣味。
發(fā)明的詳細(xì)描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種前面描述的藥物遞送裝置內(nèi)的特殊氣體吸附材料除了吸附水分外，還可有效地吸附可能從加壓容器漏到外殼中的推進(jìn)劑和共溶劑，以解決外殼中的過(guò)壓和打開(kāi)外殼時(shí)出現(xiàn)難聞的共溶劑氣味的難題，所述的氣體吸附材料為分子篩，其孔大小為4至20，優(yōu)選5至20，更優(yōu)選8至15。
可將此氣體吸附材料裝在小袋中，放在外殼內(nèi)。此小袋可松散在pMDI中，或者可將其固定在它們上，或者為此裝置的一部分，與pMDI連在一起。
此氣體吸附材料的形式可為一層、涂膜、襯層或網(wǎng)格，它也可附著在此袋上。
在進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)中，將包含p-MDI(具有本文件前面所述p-MDI的性質(zhì))和具有氣體吸附特性的不同材料的外殼在40℃和75％RH下貯存30天、60天、90天、120天或150天，此外殼由不透性的柔性材料制成。
所選的分析方法為氣相色譜法，以顯示不同物質(zhì)吸附漏出HFA和乙醇的效力。
在下面的實(shí)施例中，應(yīng)用的p-MDI含有12ml的HFA 134a和作為共溶劑的乙醇的混合物，或者HFA 227。推進(jìn)劑與共溶劑的比例可為95％∶5％至80％∶20％。實(shí)施例中此比例為85％∶15％。
對(duì)于所有實(shí)施例來(lái)說(shuō)，外殼是一種附圖1和2所述的柔性小袋。
在兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)階段，用硅膠、分子篩3A-EPG(孔大小3)、分子篩4A(孔大小4)、分子篩5A(孔大小5)、分子篩13X-APG(孔大小10)和活化礬土A201作為干燥劑進(jìn)行試驗(yàn)，與不含氣體吸附物質(zhì)的小袋比較。
根據(jù)下面報(bào)告的方法計(jì)算氣體吸附物質(zhì)的量，應(yīng)用*p-MDI的平均泄漏率，在40℃和75％RH的穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中實(shí)驗(yàn)性地測(cè)定。
*此物質(zhì)的吸附力，由供應(yīng)商測(cè)定水蒸氣的吸附力。
氣體吸附物質(zhì)的量計(jì)算不同小袋中放置的干燥劑的量，以提供足夠的干燥劑或吸附力，用來(lái)吸附
●從環(huán)境中透入小袋的水分干燥劑按照分子大小順序?qū)Ψ肿舆M(jìn)行吸附。水蒸氣是此包裝中最小的分子，因此它將首先被吸附。
●此罐中泄漏的HFA 134a+乙醇。
我們估計(jì)●40℃和75％RH下6個(gè)月貯存期后，透過(guò)小袋的水為0.265g。這是根據(jù)小袋的大小為105×140mm和MVTR[水蒸氣傳輸率，即濕氣透過(guò)一種膜的速率(g/m2/天)]為0.1g/m2/24h計(jì)算的；●從40℃和75％RH下儲(chǔ)存的罐中泄漏的HFA 134a/乙醇的量為150mg/年；●我們假設(shè)含有HFA 227作為推進(jìn)劑的罐的泄漏率與含有HFA 134a和乙醇的泄漏率相似。
假設(shè)干燥劑對(duì)乙醇和推進(jìn)劑的吸附力與對(duì)水的相似，那么40℃和75％RH下6個(gè)月貯存期后需要吸附的氣體總量為0.34g。
在進(jìn)行包裝和在控制條件下貯存前，記錄每個(gè)p-MDI的重量。然后將每個(gè)p-MDI放在含有或不含氣體吸附物質(zhì)的小袋中。然后將每個(gè)小袋進(jìn)行熱封，并保持給定的貯存期。
在此期間，推進(jìn)劑和共溶劑從p-MDI漏入小袋中。這種泄漏導(dǎo)致p-MDI總重量減小。因?yàn)樾孤┦沁M(jìn)行性的持續(xù)過(guò)程，p-MDI丟失的重量隨貯存期的延長(zhǎng)而增加。
含有HFA 134a的p-MDI的泄漏大于含有HFA 227的泄漏。這是因?yàn)镠FA 134a的沸點(diǎn)低于HFA 227的沸點(diǎn)HFA 134a的沸點(diǎn)為-26℃，HFA 227的為-16℃。因此對(duì)于應(yīng)用HFA 134a的p-MDI來(lái)說(shuō)，小袋膨脹是潛在的更大難題。
40℃和75％RH下不同貯存期后*從每個(gè)實(shí)施例中采取氣體樣品，并通過(guò)氣相色譜法(GC)，應(yīng)用申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)的方法學(xué)進(jìn)行分析，此方法學(xué)可分離HFA 134a和乙醇。
*對(duì)于每個(gè)實(shí)施例，打開(kāi)小袋，從其外殼中取出p-MDI，稱重，計(jì)算其重量丟失。
*對(duì)于某些樣品，操作者評(píng)估小袋打開(kāi)時(shí)的乙醇?xì)馕丁?br> 此GC方法可將HFA 134a與乙醇分開(kāi)。注入柱中的HFA 134a、HFA 227或乙醇的量與檢測(cè)器反應(yīng)之間存在一種線性關(guān)系。
因此采用下面公式，可應(yīng)用GC圖比較氣體吸附物質(zhì)吸附HFA或HFA/乙醇混合物的效力 其中A校正為樣品i中校正的干燥劑效力Li為樣品i中此罐的重量丟失Lref為不含干燥劑的樣品中此罐的重量丟失SHFA.i為樣品i所采集氣體樣品的HFA特征GC峰的面積SEth.i為樣品i所采集氣體樣品的乙醇特征GC峰的面積SHFA.ref為不含干燥劑的罐中所采集氣體樣品的HFA特征GC峰的面積SEth.ref為不含干燥劑的罐中所采集氣體樣品的乙醇特征GC峰的面積附圖3至6為實(shí)施例1a至4a的GC色譜圖。這些色譜圖是在貯存31天后獲得的。
附圖7-9顯示超時(shí)后不同氣體吸附物質(zhì)分別對(duì)漏出HFA+15％乙醇和漏出HFA 227的吸附效力。
實(shí)施例1a的GC圖顯示兩個(gè)峰第一個(gè)(在1.7min時(shí))為HFA 134a的特征峰；第二個(gè)(在3.3min時(shí))為乙醇的特征峰。在實(shí)施例1a中打開(kāi)外殼時(shí)，操作者檢測(cè)到強(qiáng)烈的乙醇?xì)馕丁?br> 實(shí)施例2a至4a的GC圖未顯示任何乙醇的特征峰這些不同實(shí)施例中試驗(yàn)的所有氣體吸附物質(zhì)可有效地吸附乙醇。另外，打開(kāi)外殼時(shí)操作者未檢測(cè)到任何乙醇的氣味。
進(jìn)行試驗(yàn)的這些不同的氣體吸附物質(zhì)可有效地吸附某些漏出的HFA134a，但是超時(shí)后這種效力則下降，而分子篩5A和13X除外，它們分別在120和150天后仍保持完全吸附HFA 134a的效力(附圖7-9)。
這些結(jié)果表明，在對(duì)乙醇和HFA 134a的試驗(yàn)條件下，孔大小至少為4，優(yōu)選至少為5的分子篩具有良好的等溫吸附線。HFA 134a完全吸附幾乎消除了外殼膨脹。
此外，為了評(píng)價(jià)本發(fā)明藥物遞送裝置的有效性，對(duì)含有一種pMDI的包裝進(jìn)行了保存期試驗(yàn)，此pMDI中延胡索酸福莫特羅為活性組分，它溶解在HFA 134a和乙醇中。
在開(kāi)始時(shí)及1.5、3和6個(gè)月后，評(píng)價(jià)含有延胡索酸福莫特羅6mcg/50μl的制劑的降解產(chǎn)物和含水量。
在此特定實(shí)施例中，這種包裝含有分子篩13X-APG干燥劑。比較未裝袋和裝袋，含干燥劑和不含干燥劑的pMDI。
這樣證明本發(fā)明的藥物遞送裝置可減少進(jìn)入pMDI的水分，并提高此藥物產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的裝置適用于活性組分為福莫特羅、其旋光對(duì)映體或非對(duì)映立體異構(gòu)體、它們的鹽或溶劑合物的任何HFA組合物，而且更一般地是，本發(fā)明的裝置可特別用作制劑中活性組分對(duì)水敏感的pMDI的次級(jí)包裝。
實(shí)施例1-14下面表中為不同實(shí)驗(yàn)階段中應(yīng)用含有12ml HFA 134a與乙醇混合物或者HFA 227的pMDI而獲得的結(jié)果。
報(bào)告了40℃和75％RH的應(yīng)力條件下pMDI的重量丟失和漏出吸附，此罐含有推進(jìn)劑，含有或不含共溶劑。
表1a、1b和1c不同實(shí)施例的總結(jié)
OPP＝定向聚丙烯HDPE＝高密度聚乙烯
表1d40℃和75％RH下貯存30-31天后含有HFA 134a+乙醇的罐的重量丟失和漏出吸附
表240℃和75％RH下貯存60或90天后HFA 134a/乙醇罐的重量丟失和漏出吸附
表340℃和75％RH下貯存120天后HFA 134a/乙醇罐的重量丟失和漏出吸附
表3a40℃和75％RH下貯存150天后HFA 134a/乙醇罐的重量丟失和漏出吸附
表440℃和75％RH下貯存30-31天后含有HFA 227的罐的重量丟失和漏出吸附
表540℃和75％RH下貯存60或90天后含有HFA 227的罐的重量丟失
表640℃和75％RH下貯存120天后含有HFA 227的罐的重量丟失
表740℃和75％RH下貯存150天后含有HFA 227的罐的重量丟失
表8所用干燥劑的水容量
實(shí)施例15為了研究此藥物產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性，在40℃和75％RH的應(yīng)力條件下貯存本發(fā)明藥物遞送裝置裝裹或未裝裹的pMDI，此pMDI含有的HFA 134a和乙醇比例為88％∶18％，且活性組分為延胡索酸福莫特羅，其含量適于每次啟動(dòng)可遞送6mcg。分子篩13X-APG用作干燥劑。
定期檢查降解產(chǎn)物和含水量。表9為貯存6個(gè)月后的結(jié)果。
表940℃和75％RH下含有和不含分子篩13X的小袋中貯存的加壓定量吸入器(pMDI)的降解產(chǎn)物和含水量與未裝裹的pMDI的比較，前者在HFA 134a和乙醇88∶12％(w/w)的溶液中含有延胡索酸福莫特羅(6μg/劑)
權(quán)利要求
1.一種藥物遞送裝置包括●一種加壓容器，它裝載含有推進(jìn)劑的藥物制劑；●一種密封外殼，它包裹此容器，并由不透水分或基本上不透水分的材料構(gòu)成；以及●一種氣體吸附材料，它位于外殼內(nèi)，其中此氣體吸附材料為多微孔沸石或分子篩，其孔大小為4至20。
2.按照權(quán)利要求1的藥物遞送裝置，其中孔大小為5至20。
3.按照權(quán)利要求1或2的藥物遞送裝置，其中孔大小為8至15。
4.按照前面任一權(quán)利要求的藥物遞送裝置，其中外殼是柔性的。
5.按照前面任一權(quán)利要求的藥物遞送裝置，其中推進(jìn)劑為氫氟烷烴化合物，它選自1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)以及它們的混合物。
6.按照前面任一權(quán)利要求的藥物遞送裝置，其中藥物制劑含有共溶劑。
7.按照前面任一權(quán)利要求的藥物遞送裝置，其中共溶劑為乙醇。
8.按照前面任一權(quán)利要求的藥物遞送裝置，其中藥物制劑中的活性組分為福莫特羅、其旋光對(duì)映體或非對(duì)映立體異構(gòu)體、它們的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物遞送裝置，它包括一種加壓容器(10)，它裝載含有推進(jìn)劑的藥物制劑，此容器被置于構(gòu)成外包裝或次級(jí)包裝的密封外殼(12)內(nèi)，此外殼中含有一種氣體吸附材料，它由孔大小小于20的多微孔沸石組成。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1662271SQ03814030
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月22日
發(fā)明者S·M·P·坎尼 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司