專利名稱：瑞波西汀的藥物鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及瑞波西汀2S，3S對映體的新穎結(jié)晶形水溶鹽，它們是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽，本發(fā)明還涉及它們的制法，涉及它們在治療方面的用途，并涉及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
瑞波西汀，2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉，首先由GB 2014981B公開，它描述了其在治療抑郁癥的用途。瑞波西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它對哺乳動物包括人類疾病，即需選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制治療的疾病，是一種安全藥物和優(yōu)越治療劑。事實(shí)上，除了去甲腎上腺素再攝取抑制外，它即使有也只是極少生理作用，因此它沒有副作用和不希望的作用。GB 2176407B提供了瑞波西汀單一的2R，3R和2S，3S的對映體。瑞波西汀的2S，3S對映體以后稱作S，S-瑞波西汀，發(fā)現(xiàn)它具有比外消旋瑞波西汀更高得多的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制活性。
有若干專利文件描述過瑞波西汀的新用途，例如US 6,391,876；US6,046,193；US 6,184,222；US 6,028,070及WO 02/36125。但是，從未描述S，S-瑞波西汀的單一富馬酸鹽和琥珀酸鹽。在市場上瑞波西汀甲磺酸鹽是外消旋物，它被優(yōu)選以固態(tài)藥物劑型給藥。相似地，S，S-瑞波西汀甲磺酸鹽正被研發(fā)以固態(tài)藥物劑型供哺乳動物給藥，而固態(tài)藥物劑型對需要進(jìn)行選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制的病人給藥來說是最合適的?？墒牵衔颯，S-瑞波西汀甲磺酸鹽由于其吸濕性已顯示差的物理化學(xué)特性和不穩(wěn)定性。
對藥物粉末來說人們很關(guān)心它對潮氣的攝取。業(yè)已表明濕氣已明顯對藥物、賦形劑和配制物的物理、化學(xué)和制造性能產(chǎn)生影響。它也是在作出與包裝、貯存、操作、貯存壽命有關(guān)的決定時的關(guān)鍵因素，而且成功的開發(fā)需要對吸濕性有充分了解。
例如，當(dāng)相對濕度超過臨界值時，可以觀察到從無水型到水合型的轉(zhuǎn)變，而且水分含量在固體內(nèi)迅速增大。這不僅對藥物本身的物理-藥物性能有影響，而且對其生物藥劑前景有影響。此外，人們知道，相對于相應(yīng)無水型，水合型通常趨向較少溶解，這對活性化合物本身的溶解速度性能和對它通過腸胃道時的吸收分布有潛在的不利影響。在相對濕度存在下，可以觀察到以相同方式從結(jié)晶型到無定型的轉(zhuǎn)變，這對物理穩(wěn)定性(活性藥物例如能以易潮解的方式起作用)或化學(xué)穩(wěn)定性方面是潛在缺點(diǎn)，事實(shí)上被熱動力學(xué)活化的無定型結(jié)構(gòu)更傾向于化學(xué)降解和與別的化學(xué)物質(zhì)起化學(xué)相互作用。因此，配制物和活性組分的性能和效力均被明顯改變。
具體地說，只要涉及S，S-瑞波西汀，已經(jīng)確定，無水甲磺酸鹽本身是熱動力學(xué)上不穩(wěn)定的，而且趨向于自身發(fā)生改變，老化成為水合型。此外，無水型當(dāng)暴露于相對高溫環(huán)境時，它趨向于失去它的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，因而改變?yōu)榛瘜W(xué)上較不穩(wěn)定的無定型。
因此，在治療中需要一種水溶S，S-瑞波西汀鹽，它具有低的吸濕性和良好的、可重復(fù)的生物藥劑學(xué)性能，以便能安全地和有效地給藥。
上述技術(shù)問題已被本發(fā)明的發(fā)明者解決了，方法是提供兩種具有改進(jìn)物化性能的S，S-瑞波西汀。事實(shí)上，這些新穎鹽類是具有高水溶性的結(jié)晶狀、吸濕性差、迅速溶解的固體，而且事實(shí)上比甲磺酸鹽更穩(wěn)定。因此它們除了具備甲磺酸鹽顯示的全部其他優(yōu)點(diǎn)特別是治療優(yōu)點(diǎn)外，還在操作、貯存及配制等方面具有重大優(yōu)點(diǎn)。
對本發(fā)明的說明本發(fā)明的第一個目的是提供2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映體的新穎結(jié)晶形水溶鹽，它是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽。
2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映體下文稱作S，S-瑞波西汀。
S，S-瑞波西汀的富馬酸鹽和琥珀酸鹽可以用已知的類似方法制得，包括把化學(xué)計(jì)算量的相反離子水溶液加至溶于合適溶劑的游離堿中，這種溶劑優(yōu)選是有機(jī)的，具體是無水的溶劑，此溶劑選自甲醇、乙醇、二烷及二甲基甲酰胺。如果必要，得到的鹽可通過加入無水非極性溶劑例如二乙醚、正己烷或環(huán)己烷而沉淀。
這種游離S，S-瑞波西汀堿可用已知方法由相應(yīng)甲磺酸鹽制得，S，S-瑞波西汀甲磺酸鹽可如GB 2167407B所述制得。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選特征，S，S-瑞波西汀的富馬酸鹽和琥珀酸鹽可如此得到在合適的低級鏈烷醇優(yōu)選乙醇中，使S，S-瑞波西汀游離堿分別與富馬酸或琥珀酸反應(yīng)，隨后控制結(jié)晶過程。低級鏈烷醇例如是C1-C4鏈烷醇，優(yōu)選乙醇。
S，S-瑞波西汀游離堿本身也能通過使S，S-瑞波西汀扁桃酸鹽與合適堿試劑例如氫氧化鈉反應(yīng)而制得。S，S-瑞波西汀扁桃酸鹽本身也能通過使瑞波西汀游離堿與(S)-(+)扁桃酸在合適的低級鏈烷醇中反應(yīng)，隨后控制結(jié)晶過程而制得。瑞波西汀游離堿能通過使瑞波西汀扁桃酸鹽與合適的堿試劑例如氫氧化鈉反應(yīng)而制得。
這種優(yōu)選特征(它是本發(fā)明的又一目的)可說明如下 瑞波西汀甲磺酸鹽 瑞波西汀扁桃酸鹽 瑞波西汀琥珀酸鹽C20H27NO6S C27H31NO6C23H29NO7[409.50][465.54] [431.48]I IIIII如此制得的S，S-瑞波西汀富馬酸鹽和琥珀酸鹽具有晶體結(jié)構(gòu)。
中間體化合物S，S-瑞波西汀扁桃酸鹽是一種新穎化合物，而且是本發(fā)明的又一目的。
本發(fā)明的又一目的是S，S-瑞波西汀富馬酸鹽和琥珀酸鹽的代謝物、代謝前體(也稱藥物前體)和水合型。
本發(fā)明的又一目的是提供含有作為活性組分的S，S-瑞波西汀的鹽以及藥物上可接受的賦型劑和/或載體的藥物組合物，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
此藥物組合物可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法，以本技術(shù)領(lǐng)域公知的相哺乳動物包括人類給藥的任何藥物劑型而制備。例如，含有本發(fā)明化合物作為活性組分以及合適載體和/或賦型劑的藥物組合物可以如從GB2014981B已知方法制備。
本發(fā)明的再一目的是提供S，S-瑞波西汀的鹽，這種鹽是富馬酸鹽或琥珀酸鹽，此鹽用作藥劑，特別用作選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
本發(fā)明的又一目的是提供S，S-瑞波西汀的鹽(這種鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽)在制備藥物組合物方面的用途，這種藥物組合物用于醫(yī)治患有用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制可治療疾病狀態(tài)的哺乳動物，包括人類。
本發(fā)明的再一目的是提供一種醫(yī)治需要選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制的哺乳動物包括人類的方法，此方法包括向該哺乳動物給藥醫(yī)療上有效量的S，S-瑞波西汀的鹽，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
因此，本發(fā)明的新穎的S，S-瑞波西汀鹽，或者是單獨(dú)的或者與其他治療劑一起，對醫(yī)治患有用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制法可治療疾病狀態(tài)的哺乳動物包括人類，是有用的。
術(shù)語“可治療疾病狀態(tài)”指本發(fā)明的治療法提供了使疾病狀態(tài)緩和或至少使在治療中的哺乳動物的生命狀況或質(zhì)量得到改善。
這類疾病狀態(tài)的例子特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，選自上癮障礙(包括由于乙醇、尼古丁及其他對精神起作用物質(zhì)引起的那些)和脫癮性腦綜合癥，調(diào)整障礙(包括抑制心境、焦慮、混合的焦慮和抑制心境、傳導(dǎo)的失調(diào)，以及混合的傳導(dǎo)失調(diào)和心境)，與年齡和精神相關(guān)的疾病(包阿爾茨海默氏病)，食欲缺乏神經(jīng)病、無情感、由一般醫(yī)療條件引起的注意力短缺，注意力短缺超活性障礙(ADHD)，兩性神經(jīng)障礙，食欲過盛神經(jīng)病、慢性疲勞綜合癥、慢性和急性應(yīng)激、慢性痛、神經(jīng)病的痛、神經(jīng)痛包括肝后神經(jīng)痛、傳導(dǎo)障礙、循環(huán)性氣質(zhì)的障礙、抑制(包括難治的抑制、青春期抑制及不嚴(yán)重的抑制)、憂郁的障礙，纖維肌痛，及其他驅(qū)體形的障礙(包括驅(qū)體化障礙、轉(zhuǎn)變障礙、疼痛障礙、病疑癥、身體異形障礙、無差別驅(qū)體形障礙，以及驅(qū)體形的NOS)，全面化焦慮障礙(GAD)、失禁(即應(yīng)激失禁、真正的應(yīng)激失禁、及混合的失禁)、呼吸障礙，中毒障礙(乙醇癮)、躁狂癥、偏頭痛、肥胖癥(即包括肥大的或超重病人的體重減輕)，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)及相關(guān)譜系障礙，對生無畏障礙、恐慌障礙、外周末稍神經(jīng)病、糖尿病的神經(jīng)病，創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙，月經(jīng)前的煩燥不安障礙(即月經(jīng)前綜合癥及后期身體相煩燥不安障礙)，精神病的障礙(包括精神分裂癥、情感分裂的和精神分裂癥樣的障礙)、季節(jié)性感情障礙、睡眠障礙(例如發(fā)作性睡病及遺尿)，社會恐怖癥(包括社會焦慮障礙)、特殊發(fā)展障礙，選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲乏”綜合癥(即其中在初期滿意響應(yīng)之后，病人不能維持對SSRI治療的滿意響應(yīng))，以及TIC障礙(即Tourette病)。如上面指出的，本發(fā)明的新穎的S，S-瑞波西汀鹽也能與其他治療劑合用，例如與心復(fù)寧合用使抗抑制劑活性的快速開始起作用，與托特羅定合用治療失禁，以及與安定藥劑例如典型的或非典型的抗緊張藥一起治療分裂性情感型精神分裂癥。
S，S-瑞波西汀富馬酸鹽或S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽的有效劑量根據(jù)疾病、疾病的嚴(yán)重性及被治療的病人情況而改變。因此，對每個病人來說最佳劑量總是必須根據(jù)內(nèi)科醫(yī)生來決定。無論如何，有效劑量范圍可在約0.5mg/日至約20mg/日之間，優(yōu)選在約1～15mg/日之間(以游離堿計(jì))，不管是單一的日劑量或分為多次的日劑量。
S，S-瑞波西汀富馬酸鹽和S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽容易被口服吸收，因此它們優(yōu)選被口服給藥。無論如何，它們可以以任何使用途徑如胃腸外、局部、直腸和鼻的途徑給藥。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1S，S瑞波西汀對映體琥珀酸鹽的制備通過將化學(xué)計(jì)算量琥珀酸加至S，S-瑞波西汀游離堿乙醇溶液中而合成S，S-瑞波西汀的琥珀酸鹽。
將16ml含2.5g琥珀酸的甲醇溶液，加至溶于75ml無水乙醇中的游離堿(黃橙色油狀物)之中。
然后于40下在攪拌下將此溶液加熱約20分鐘。此溶液變?yōu)闊o色，觀察到白色的細(xì)沉淀，通過將此淤漿在-30下冷卻而加強(qiáng)結(jié)晶的產(chǎn)生，以加速鹽的形成。
然后用真空過濾法將此固體分離，并在真空下于40干燥8小時。在這里所述的上面條件下，得到S，S-瑞波西汀的琥珀酸鹽。
實(shí)施例2S，S-瑞波西汀對映體富馬酸鹽的制備用與上述相同的化學(xué)計(jì)量結(jié)晶技術(shù)合成S，S-瑞波西汀的富馬酸鹽。
將懸浮于10ml無水乙醇中的1.6g富馬酸加到溶于75ml無水乙醇中的4.1g游離堿中。
然后于40下將此溶液在攪拌下加熱幾分鐘。馬上觀察到形成了白玫瑰色球形聚集體。然后通過在-30下冷卻而加強(qiáng)結(jié)晶的形成，以加速鹽的形成。然后把此固體用真空過濾法分離，并在真空下于40干燥約8小時，用下面的方法獲得S，S-瑞波西汀的富馬酸鹽。
實(shí)施例3
S，S瑞波西汀對映體琥珀酸鹽的制備步驟A將游離堿瑞波西汀甲磺酸鹽和氫氧化鈉水溶液加入二氯甲烷相。從瑞波西汀游離堿蒸發(fā)去二氯甲烷并加入乙醇。將1.1當(dāng)量的(S)-(+)扁桃酸溶于乙醇中。將此游離堿和此酸溶液混合，形成(S，S)-瑞波西汀扁桃酸鹽的沉淀，隨后是控制結(jié)晶的過程。過濾分離此固體并干燥之。通過在乙醇中回流和重結(jié)晶，提高(S，S)-瑞波西汀的手性純度。再用過濾法分離固體并干燥之。
步驟B將游離堿(S，S)-瑞波西汀扁桃酸鹽和氫氧化鈉水溶液加入二氯甲烷相。從瑞波西汀游離堿蒸發(fā)去二氯甲烷并加入乙醇。將1.0當(dāng)量的琥珀酸溶于乙醇。將游離堿與此酸溶液混合，形成(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽的沉淀，隨后是控制結(jié)晶的過程，用過濾法他離此固體并干燥之。
分析結(jié)果X-射線粉末衍射(XRD)用X-射線粉末衍射(XRD)表征S，S-瑞波西汀富馬酸鹽和S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽，方法如下X-射線粉末衍射如此進(jìn)行采用Siemens D-500儀器，室溫下以CuKα石墨單色儀(40kV40mA)源在5°和35°(2θ)之間進(jìn)行照射粉末樣品。以每步0.05°進(jìn)行掃描，每步的計(jì)時為7秒。
琥珀酸鹽和富馬酸鹽的主要X-射線衍射峰總結(jié)在下表I(琥珀酸鹽)和表II(富馬酸鹽)之中。
相關(guān)光譜報(bào)導(dǎo)在

圖1和圖2之中。
表I
表II
差示掃描量熱法(DSC)用Perkin-Elmer DSC-7儀器進(jìn)行DSC分析。在DSC鋁盤上放置約2g樣品。分析時的溫度范圍為30至210之間。樣品在氮?dú)饬髦?以消除氧化和熱解作用)和10/分鐘的加熱速率下進(jìn)行分析。
對琥珀酸鹽來說，觀察到的熔化吸熱在約148[熱含(heat fusion)(Hf)約為120J/g]。而富馬酸鹽的熔化化吸熱在約171[熱含(Hf)約為100J/g]。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在加速穩(wěn)定性計(jì)劃之后，檢驗(yàn)了琥珀酸鹽和富馬酸鹽的固態(tài)。在HPLC玻璃小瓶中于65將樣品保存，然后用DSC進(jìn)行檢驗(yàn)。
兩個樣品均未觀察到固態(tài)有變化溶解度已用下述方法測定了S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的水溶解度將過量固體(為了獲得飽和溶液)加至一個有1.5ml水的小瓶之中。將小瓶在37機(jī)械搖動攪拌。在合適時間(即1小時)將樣品取出，用特別HPLC分析法測出溶解度。
結(jié)果總結(jié)在下表III中表III
動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)通過將這些鹽的樣品進(jìn)行根據(jù)動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)原理的DVS1000(SMS)的吸濕性檢測，測試S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的攝取水性能。此設(shè)備是“控制式大氣微天平”，其中將已稱重樣品暴露于以恒定控制溫度的逐漸變化相對濕度(RH)之中。記錄在Excel加工卡片上的測定參數(shù)(重量、時間及RH)使得能獲得在檢測RH范圍內(nèi)吸濕性曲線。在25下進(jìn)行在％至90％之間的多次吸附/解吸循環(huán)。RH的遞增變化是10％；在樣品重量平衡時用軟件進(jìn)行操作。此工作條件限定為在百分重量恒定變化速度為0.005％/分鐘(5分鐘觀測的平均值)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)導(dǎo)在DVS等溫記錄和等溫圖中。
S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的水吸附總結(jié)在下列表IV之中。
表IV
這兩種鹽的吸附曲線圖示于圖3中。觀察到的水吸附無論如何都是可逆的，因此不會改變富馬酸鹽和琥珀酸鹽的化學(xué)、物理化學(xué)和固態(tài)性能。
為了比較的目的，也用上述方法表征S，S-瑞波西汀甲磺酸鹽的固態(tài)特征。
差示掃描量熱法(DSC)用DSC分析法測定與樣品熔融相關(guān)的吸熱特點(diǎn)而測得的熔點(diǎn)約為106。
熱重量分析法(TGA)用熱重量分析法(TGA)測得的揮發(fā)物含量是有關(guān)系的事實(shí)上，通過加熱測出的約2％重量損失顯示了相關(guān)熱特點(diǎn)。不管S，S-瑞波西汀富馬酸鹽和琥珀酸鹽，都測出了其可忽略的重量損失。
動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)在DVS分析過程中，與前述的相似，此化合物顯示對吸濕的相關(guān)傾向，在DVS吸附步驟之后樣品吸附的水量，通過降低相對濕度，僅部分減少，而用DSC方法分析被檢測樣品，觀察到固體改變。所得結(jié)果總結(jié)在表V(它記錄以質(zhì)量的百分變化表示的水吸附)和圖4。
表V
上述通過表征S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽的主要分析方法而獲得的比較性檢測結(jié)果，總結(jié)在下面。
動態(tài)吸濕重量分析法用前面報(bào)導(dǎo)過的根據(jù)動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)原理的DVS100(SMS)操作的吸濕性檢測，表明甲磺酸鹽趨向吸附大量的水(在90％RH時高達(dá)9％)，而琥珀酸鹽和富馬酸鹽的吸附量低于0.5％。此外，在再平衡后甲磺酸鹽保留檢出的吸附量的約一半(約4％)，而且顯示固體結(jié)構(gòu)的改變(用DSC觀察到結(jié)晶性喪失)。
在水分存在下不同鹽類行為之間的對比，可總結(jié)在下表VI中(相關(guān)原始數(shù)據(jù)示于表3、表4及圖3和圖4)表VI
差示掃描量熱法(DSC)如上所述在所述樣品上進(jìn)行DSC分析，而此樣品是在根據(jù)DMSG原理進(jìn)行了DVS檢測后回收的。如下面圖5所示，在根據(jù)DVS檢測法的高濕度之下進(jìn)行平衡之后(在25時的最大相對濕度為90％，并在最高為0.005％/分鐘的情況下平衡，或者不超過360分鐘)，S，S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的DSC曲線圖未變化。
另一方面，甲磺酸鹽則受到完全破壞的影響，而這種完全破壞是主要熱特征(在約50時脫水及在約105時熔化)的消失所表明的。
從上述比較數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員會理解，本發(fā)明的新鹽是治療中使用的改進(jìn)的和有價值的新手段。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映的鹽，它是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它是富馬酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它是琥珀鹽。
4.藥物組合物，它含有作為活性組分的如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，及藥物上可接受的賦形劑和/或載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它用作藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它用作選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽在藥物組合物制備方面的用途，這種藥物組合物用于患有用選擇性去腎上腺素再攝取抑制法可治療疾病狀態(tài)的哺乳動物包括人類的治療。
8.治療需要選擇性去甲腎去腺素再攝取抑制的哺乳動物的方法，它包括向該哺乳動物給藥治療上有效數(shù)量的S，S-瑞波西汀的鹽，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求保護(hù)的方法，其中哺乳動物是人類。
10.制備2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映體鹽的方法，這種鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽，此方法包括使2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉與(S)(+)扁桃酸反應(yīng)，以獲得2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉扁桃酸鹽；使2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉扁桃酸鹽與合適的堿性試劑反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的游離堿；以及使2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉分別與富馬酸或琥珀酸反應(yīng)，隨后再行受控結(jié)晶過程。
權(quán)利要求
1. 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映的鹽，它是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它是富馬酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它是琥珀鹽。
4.藥物組合物，它含有作為活性組分的如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，及藥物上可接受的賦形劑和/或載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它用作藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽，它用作選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽在藥物組合物制備方面的用途，這種藥物組合物用于患有用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制法可治療疾病狀態(tài)的哺乳動物包括人類的治療。
8.治療需要選擇性去甲腎去腺素再攝取抑制的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物給藥治療上有效數(shù)量的S，S-瑞波西汀的鹽，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求保護(hù)的方法，其中哺乳動物是人類。
10.制備2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映體鹽的方法，這種鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽，此方法包括使2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉與(S)(+)扁桃酸反應(yīng)，以獲得2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉扁桃酸鹽；使2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉扁桃酸鹽與合適的堿性試劑反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的游離堿；以及使2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉分別與富馬酸或琥珀酸反應(yīng)，隨后再行受控結(jié)晶過程。
11. 2S，3S 2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉扁桃酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及瑞波西汀的2S，3S對映體的新穎晶形水溶鹽，它們是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽，本發(fā)明還涉及它們的制法，涉及它們在治療方面的應(yīng)用，并涉及含有它們的藥物組合物。
文檔編號A61P3/10GK1662511SQ03813983
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者馬西莫·贊皮里, 安納莉薩·艾羅爾迪, 亞歷山德羅·馬蒂尼 申請人:法馬西亞意大利公司