專利名稱：瑞波西汀與吲哚洛爾的新的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了應(yīng)當(dāng)提供快速起效、迅速開始緩解若干神經(jīng)系統(tǒng)病癥的新療法，它涉及藥物瑞波西汀與藥物吲哚洛爾結(jié)合給藥。
背景在二十世紀(jì)六十年代早期，三環(huán)抗抑郁劑的引入帶來了神經(jīng)精神病學(xué)病癥治療的重大進(jìn)展。隨著三環(huán)類的引入，反應(yīng)性和內(nèi)源性抑郁癥在以前被診斷為預(yù)后不良，現(xiàn)已變得易于控制了，患者和社會(huì)整體所需付出的代價(jià)小多了。
早期的三環(huán)化合物是所有在突觸間隙中釋放的兒茶酚胺的再攝取抑制劑，因此導(dǎo)致多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和血清素(5-羥基色胺=5-HT)作用的延長(zhǎng)和加強(qiáng)。缺乏選擇性也導(dǎo)致不良的副作用，特別是對(duì)乙酰膽堿(尤其是毒蕈堿組分)和組胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。
由于這些所不需要的藥效活性，認(rèn)知損傷、鎮(zhèn)靜、尿道與胃腸道紊亂、眼內(nèi)壓升高是這些化合物臨床應(yīng)用的限制因素，經(jīng)常需要中止治療。最值得憂慮的是這類藥物的心毒性和原致驚厥活性。
最近，已經(jīng)引入了血清素的選擇性再攝取抑制劑(SSRI)，具有一定的優(yōu)點(diǎn)，即更少副作用而功效沒有喪失。
發(fā)明概述這里，我們介紹一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將藥物吲哚洛爾與來自所謂的去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑(NARI)的新型抗抑郁劑的一種藥物并行地對(duì)患者給藥時(shí)，這種藥物的組合以驚人的速度發(fā)揮作用，緩解抑郁癥的癥狀，可用于治療其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的癥狀，包括但不僅是一般性焦慮、成癮癥、注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)、強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)等焦慮癥、恐慌癥(PD)、社會(huì)恐怖癥(SP)等。
一種特別優(yōu)選的NARI是瑞波西汀。瑞波西汀(reboxetine)是化學(xué)名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基)-嗎啉的藥物物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離堿，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質(zhì)的藥學(xué)活性的其他任何藥學(xué)上可接受的鹽。
吲哚洛爾(pindolol)的化學(xué)名是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇；4-[2-羥基-3-(異丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚洛爾。吲哚洛爾描述在美國專利3471515，引用在此作為參考文獻(xiàn)，加工步驟描述在瑞士專利469002和472404，已轉(zhuǎn)讓給Sandoz公司、即現(xiàn)在的Novartis公司，全部文獻(xiàn)引用在此作為參考文獻(xiàn)。它的商標(biāo)為VISKEN。
本發(fā)明提供了瑞波西汀與吲哚洛爾的并行給藥。瑞波西汀和吲哚洛爾的劑量可以分別測(cè)量。這兩種藥物以單一的混合藥劑給藥或者分別給藥。它們可以在相同或不同的時(shí)間給藥，只要這兩種藥物在患者體內(nèi)同時(shí)存在24小時(shí)以上。優(yōu)選將這兩種藥物相伴地并行地對(duì)患者給藥，給藥時(shí)間相同或大致相同，相差在約5、10或30分鐘內(nèi)，或者它們可以在彼此相差1、2、3、4、5、6、8、10、12、18或約24小時(shí)或幾分鐘或幾小時(shí)的一部分內(nèi)給藥。相伴或并行給藥指患者在服用一種藥物后約5分鐘內(nèi)服用另一種藥物。因?yàn)檫@里的目的是為患者提供快速的癥狀緩解，因此在多數(shù)情況下，當(dāng)治療開始時(shí)，這兩種藥物對(duì)患者的給藥時(shí)間相互接近，通常為并行的；各藥物的給藥時(shí)間可以并不重要。
優(yōu)選的瑞波西汀劑量范圍是4至10mg每名患者每天，更優(yōu)選的劑量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b.i.d.)。瑞波西汀應(yīng)當(dāng)與吲哚洛爾并行地對(duì)患者給藥。
優(yōu)選的吲哚洛爾劑量范圍是10至60mg每名患者每天，更優(yōu)選的劑量是10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b.i.d.)。優(yōu)選地如上所述，吲哚洛爾應(yīng)當(dāng)與瑞波西汀并行給藥。
發(fā)明的附加說明和優(yōu)選實(shí)施方式的說明瑞波西汀是化學(xué)名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)芐基)-嗎啉的藥物物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離堿，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質(zhì)的藥學(xué)活性的其他任何藥學(xué)上可接受的鹽。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U.S.4229449，引用在此作為參考文獻(xiàn)，制備方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U.S.5068433和1995年2月21日公布的U.S.5391735，二者都引用在此作為參考。瑞波西汀也可以是已知商品，商標(biāo)為EDRONAXTM。
US 4229449第18欄第33-66行所述藥物組合物和給藥方法具體地引用在此作為參考文獻(xiàn)。每天兩次給藥是目前的制劑所優(yōu)選的。
瑞波西汀起到抗抑郁劑的作用?？挂钟魟┙?jīng)常分為幾類或幾“代”。第一代抗抑郁劑通常是三環(huán)抗抑郁劑，例如馬普替林，它影響各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，并且與多種不良副作用有關(guān)。第二代抗抑郁劑例如米安色林、米爾塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗膽堿能作用，而且它們的抗腎上腺素和抗組胺作用更弱。這些與第三代抗抑郁劑(例如SSRI、伊沙匹降、維洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，后者僅介導(dǎo)抑郁癥的三種主要神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺)系統(tǒng)之一，并且它們不影響毒蕈堿、組胺和腎上腺素能腦系統(tǒng)。Svestka,J.“第3、第4和第5代抗抑郁劑”《捷克精神病學(xué)》1994(2)；90(1):3-19(捷克)。
不過，瑞波西汀不象多數(shù)抗抑郁劑那樣發(fā)揮作用。與三環(huán)抗抑郁劑、甚至選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)不同的是，瑞波西汀在8-OH-DPAT低溫試驗(yàn)中是無效的，這說明瑞波西汀不是選擇性血清素再攝取抑制劑，而是對(duì)去甲腎上腺素能神經(jīng)具有選擇性的。因此，瑞波西汀不是SSRI，而被認(rèn)為是新穎的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)。Leonard-BE“抑郁癥基礎(chǔ)模型中的去甲腎上腺素”《歐洲神經(jīng)精神病藥理學(xué)》1997(4)；7增刊1:S11-6；討論S71-3。與多數(shù)藥物不同的是，瑞波西汀是高度選擇性的去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，僅具有最低限度的血清素?cái)z取抑制活性，沒有多巴胺攝取抑制活性。該化合物在不同的動(dòng)物模型中僅顯示微弱的或者沒有抗膽堿能活性，缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
瑞波西汀效力高，起效快。我們的研究顯示，瑞波西汀具有有效的抗利血平活性，結(jié)合了經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁劑對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制性質(zhì)與使β-腎上腺素能受體功能脫敏的能力，在毒蕈堿膽堿能與α-腎上腺素能受體之間不顯示任何可感知的相互作用。而且，瑞波西汀比其他三環(huán)抗抑郁劑顯示較少消除迷走神經(jīng)作用的活性。
盡管瑞波西汀具有其所固有的快速作用，從藥物的給藥時(shí)間到藥物提供對(duì)患者的癥狀緩解仍然存在“滯后”或延遲。藥物給藥與其發(fā)揮緩解抑郁作用之間長(zhǎng)達(dá)幾天甚至幾周，這可能對(duì)患者是毀滅性的?；颊呖赡艿贸鏊幬餆o效的結(jié)論，而停止服藥，因此快速開始發(fā)揮活性對(duì)這種類型的治療來說是至關(guān)重要的。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，吲哚洛爾與瑞波西汀的組合高效緩解精神病學(xué)病癥，而開始發(fā)揮活性的延遲最小。
吲哚洛爾是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇；4-[2-羥基-3-(異丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚心安的屬名。吲哚洛爾描述在美國專利3471515，引用在此作為參考文獻(xiàn)，加工步驟描述在瑞士專利469002和472404，已轉(zhuǎn)讓給Sandoz公司、即現(xiàn)在的Novartis公司，全部文獻(xiàn)引用在此作為參考文獻(xiàn)。它的商標(biāo)為VISKEN。
用于治療所有這里所述病癥的劑量可以在上下文中找到。瑞波西汀是可被充分耐受的，具有較寬的安全范圍，給藥的劑量范圍可以是約1至超過40mg活性成分/kg。更常用的劑量是1至20mg每名患者每天。吲哚洛爾也是相當(dāng)安全的，盡管它是支氣管哮喘、心衰、心傳導(dǎo)阻滯和嚴(yán)重心動(dòng)過緩患者的禁忌。其他副反應(yīng)也是可能的。吲哚洛爾劑量在5至60mg每天的范圍內(nèi)是有效的。兩種化合物都可以通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ńo藥，包括方便的口服劑型。優(yōu)選的方法是口服給藥，一日兩次。優(yōu)選的瑞波西汀劑量范圍是4至20mg、更優(yōu)選為4至10mg每名患者每天，優(yōu)選的吲哚洛爾劑量范圍是10-20mg每名患者每天。當(dāng)開始藥物治療后，更優(yōu)選的瑞波西汀劑量是6至8mg或8至10mg，吲哚洛爾是10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b.i.d.)。給藥劑量也可以是2、4、6、8、10或12mg每名患者每天或其一部分。例如，適當(dāng)?shù)慕o藥可能是早上4mg瑞波西汀和5mg吲哚洛爾，晚上2或4mg瑞波西汀和5mg吲哚洛爾。預(yù)期醫(yī)務(wù)人員將決定精確的劑量水平。理想的劑量通常是由臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)和患者需要來決定的。
本專利申請(qǐng)描述利用本文所述的藥物組合治療數(shù)種狀態(tài)、病癥、疾病和疾病癥狀，除了上述狀態(tài)、病癥、疾病和疾病癥狀以外，下列也可以用這些藥物治療成癮癥、對(duì)神經(jīng)起顯著作用的物質(zhì)使用病癥、煙堿成癮或煙草成癮(其結(jié)果是為了戒煙或減少吸煙)和注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)。本專利申請(qǐng)也描述強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)和恐慌癥(PD)的治療，包括將治療有效的無毒劑量的這里所述藥物及其衍生物和或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)患者給藥。
成癮癥和對(duì)神經(jīng)起顯著作用的物質(zhì)使用癥，例如中毒癥、吸入癥、酒精成癮、煙草成癮和或煙堿成癮。煙草和煙堿成癮的治療將以實(shí)現(xiàn)戒煙或減少吸煙為目的。
成癮癥、酒精和其他對(duì)神經(jīng)起顯著作用的物質(zhì)使用癥、與中毒和吸入劑有關(guān)的病癥、尤其是煙草成癮或煙堿成癮，可以用本文所述的藥物治療。煙草成癮或煙堿成癮用本文所述藥物治療的目的是實(shí)現(xiàn)停止吸煙/咀嚼或減少吸煙/咀嚼。成癮癥、包括與中毒和吸入劑有關(guān)的病癥和煙草成癮或煙堿成癮的一般性說明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)來源中找到，例如The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,SecondEdition,Robert E.Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott編，1994版權(quán)所有，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是pp.401以及下列等等，關(guān)于“煙堿”的部分引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他文本是Manualof Psychiatric Therapeutics,Second Edition,Richard I.Shader編，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是第11章(催眠)pp.85。
酒精和其他對(duì)神經(jīng)起顯著作用的物質(zhì)使用癥、例如與中毒和吸入劑有關(guān)的病癥和煙草成癮或煙堿成癮、尤其是煙草成癮的治療涉及本文所述藥物以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀。特別是煙草成癮或煙堿成癮將為實(shí)現(xiàn)患者減少或停止吸煙或咀嚼含有煙堿的物質(zhì)而加以治療。停止或減少吸煙或咀嚼成癮性或?qū)ι窠?jīng)起顯著作用的物質(zhì)涉及本文所述藥物以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀，或者對(duì)煙草或煙堿來說，減少吸煙或咀嚼的量。參見上述關(guān)于瑞波西汀給藥的一般性說明。
注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)ADHD是一種可以用瑞波西汀治療的病癥或疾病狀態(tài)。ADHD的一般性說明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)來源中找到，例如The AmericanPsychiatric Press Textbook of Psychiatry,Second Edition,Robert E.Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott編，1994版權(quán)所有，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是pp.741等，關(guān)于“ADHD”的部分引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics,Second Edition,Richard I.Shader編，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是第18章“注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥”和pp.172以及下列等等，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
兒童和成人注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥的治療涉及本文所述藥物以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀。兒童或青年人可需要較少劑量，這取決于患者的體重、年齡、狀況。參見上述關(guān)于本文所述藥物給藥的一般性說明。
強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)強(qiáng)迫性觀念與行為癥是焦慮的一種狀況或狀態(tài)，可以用瑞波西汀治療。OCD的一般性說明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)來源中找到，例如TheAmerican Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,Second Edition,Robert E.Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott編，1994版權(quán)所有，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是關(guān)于“焦慮癥”的章節(jié)引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics,Second Edition.Richard I.Shader編，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是第5章強(qiáng)迫性觀念與行為，特別是該章的第Ⅲ節(jié)“OCD”,pp.36以及下列等等，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)的治療涉及瑞波西汀以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀。參見上述關(guān)于瑞波西汀給藥的一般性說明。
下列研究顯示了劑量從6至8mg不等的瑞波西汀在治療OCD時(shí)的治療效果。提供該研究是為了闡述用瑞波西汀治療OCD的有用性，這里所述的本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)被解釋為受該實(shí)施例所限。
在涉及10名DSM-Ⅲ-R診斷為強(qiáng)迫性觀念與行為癥的患者的試驗(yàn)中，患者全部用瑞波西汀治療3至4周，劑量在第一周為6mg(早4mg晚2mg)，第二周增加至8mg(4mg b.i.d.)。CGI最后評(píng)估時(shí)，一名患者判定為大為改善，4名判定為有所改善，2名判定為微小改善，3名沒有變化。產(chǎn)生反應(yīng)的患者經(jīng)CPRS-OC等級(jí)測(cè)量，減少了30％以上強(qiáng)迫性觀念與行為，高達(dá)73％。
恐慌癥(PD)恐慌癥是焦慮的一種狀況或狀態(tài)，可以用瑞波西汀治療。PD的一般性說明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)來源中找到，例如The American PsychiatricPress Textbook of Psychiatry,Second Edition,Robert E.Hales,StuartC.Yudofsky,and John A.Talbott編，1994版權(quán)所有，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是關(guān)于“焦慮癥”的章節(jié)引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics,Second Edition,Richard I.Shader編，引用在此作為參考文獻(xiàn)，尤其是第25章“焦慮狀態(tài)的治療方法”，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
恐慌癥的治療涉及本文所述藥物以一定方式和劑型給藥，以減少疾病癥狀。參見上述關(guān)于瑞波西汀給藥的一般性說明。
權(quán)利要求
1.瑞波西汀與吲哚洛爾的單一劑型。
2.權(quán)利要求1的單劑，其中該劑型是片劑、硬或軟膠囊或caplet。
3.權(quán)利要求1的單劑，其中瑞波西汀的量是5mg，吲哚洛爾的量是7.5mg。
4.治療患者的方法，該患者正在經(jīng)歷選自下列的癥狀抑郁、一般性焦慮癥(GAD)、成癮癥、注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和焦慮癥，焦慮癥包括強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)、恐慌癥(PD)、社會(huì)恐怖癥(SP)，該方法包括將治療有效的無毒劑量的吲哚洛爾、其衍生物和或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)患者給藥，和將治療有效的無毒劑量的一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、其衍生物和或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)患者給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的治療患者的方法，其中該去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)是瑞波西汀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的治療患者的方法，其中吲哚洛爾制劑的給藥是在瑞波西汀制劑的給藥24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。
7.權(quán)利要求6的方法，其中吲哚洛爾是在瑞波西汀給藥12小時(shí)內(nèi)給藥的。
8.權(quán)利要求7的方法，其中吲哚洛爾是在瑞波西汀給藥6小時(shí)內(nèi)給藥的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中吲哚洛爾是在瑞波西汀給藥3小時(shí)內(nèi)給藥的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中吲哚洛爾是在瑞波西汀給藥1小時(shí)內(nèi)給藥的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中吲哚洛爾和瑞波西汀是相伴給藥的。
12.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷抑郁的癥狀。
13.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷一般性焦慮癥(GAD)的癥狀。
14.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷成癮癥的癥狀。
15.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)的癥狀。
16.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)的癥狀。
17.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷恐慌癥(PD)的癥狀。
18.權(quán)利要求5的方法，其中該患者正在經(jīng)歷社會(huì)恐怖癥(SP)的癥狀。
19.瑞波西汀和吲哚洛爾、它們的衍生物和或它們藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物包含有效的無毒劑量的瑞波西汀和吲哚洛爾，用于治療一般性焦慮癥(GAD)、成癮癥、注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和焦慮癥，焦慮癥包括強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)、恐慌癥(PD)、社會(huì)恐怖癥(SP)，和/或用于這些疾病任意癥狀的治療。
20.權(quán)利要求1-19的方法或用途，其中瑞波西汀的劑量范圍是約4至10mg每名患者每天，吲哚洛爾的劑量范圍是約10至20mg每名患者每天，每日兩次。
21.權(quán)利要求1-19的方法或用途，其中瑞波西汀的劑量范圍是約6至8mg每名患者每天，吲哚洛爾的劑量范圍是約10至16mg每名患者每天，每日兩次。
全文摘要
治療患者的方法,該患者正在經(jīng)歷選自下列的癥狀:抑郁、一般性焦慮(GAD)、成癮癥、注意力欠缺性活動(dòng)過強(qiáng)癥(ADHD)和焦慮癥,焦慮癥包括強(qiáng)迫性觀念與行為癥(OCD)、恐慌癥(PD)、社會(huì)恐怖癥(SP)。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1300217SQ99805216
公開日2001年6月20日 申請(qǐng)日期1999年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月8日
發(fā)明者D·P·泰勒 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司