專利名稱：新型2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶、及其制備方法和作為藥物，尤其作為治療和預防乙型肝炎的藥物的用途。
EP 103 796 A2已公開了具有影響循環(huán)作用的二氫嘧啶。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)或其異構體(Ⅰa)的新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶以及它們的鹽 其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、含3～6個碳原子的環(huán)烷基或下列結構式所示的基團 其中上述環(huán)系任選地被下列取代基以相同或不同的方式一取代或多取代，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基，就這些基團而言，可被含6～10個碳原子的芳基或鹵素取代，和/或上述這些環(huán)系任選地被通式-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10、SO2-CF3和-A-CH2-R11所示的基團取代，其中R6代表任選地被鹵素取代的苯基，R7、R8、R9和R10可以相同或不同，且代表氫、苯基、羥基取代的苯基、羥基、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基，就這些基團而言，可被羥基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基或羥基取代的苯基取代，A代表基團O、S、SO或SO2，R11代表苯基，任選地被下列取代基以相同或不同的方式一取代至多取代，所述取代基選自鹵素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基團，其中R12代表氫、(C1-C6)烷氧羰基或直鏈、支化或環(huán)狀的飽和或不飽和(C1-C8)烴基，該烴基任選地含有1個或2個相同或不同的雜鏈部分，所述雜鏈部分選自O、CO、NH、-N-(C1-C4)烷基、-N-((C1-C4)烷基)2、S和SO2，且該烴基可任選地被下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、含6～10個碳原子的芳基或含6～10個碳原子的芳烷基、雜芳基或通式-NR15R16所示的基團，其中R15和R16可以相同或不同，代表氫、芐基或(C1-C6)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氫、(C1-C6)烷基或含3-6個碳原子的環(huán)烷基，R3代表氫、氨基或下式所示的基團 或甲?；⑶杌蛉谆?、或直鏈、支化或環(huán)狀的飽和或不飽和最多含8個碳原子的烴基，該烴基任選地被下列基團以相同或不同方式一取代或多取代，所述基團選自含6～10個碳原子的芳氧基，疊氮基、氰基、羥基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、5～7元雜環(huán)、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，就這些基團而言，可被疊氮基或氨基取代，和/或被三唑基取代，就其而言可被最多3個(C1-C6)烷氧羰基取代，和/或被通式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基團取代，其中a代表0或1，R17和R18可以相同或不同，代表氫或含6～10個碳原子的芳基、芳烷基，或代表(C1-C6)烷基，該烷基任選地被(C1-C6)烷氧羰基、羥基、苯基或芐基取代，其中苯基或芐基任選地以相同或不同方式被羥基、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基一取代或多取代，或者該(C1-C6)烷基任選地被通式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示的基團取代，R4代表氫、(C1-C4)烷基、乙?；虮郊柞；珼代表氧或硫原子，R5代表氫、鹵素或者含最多6個碳原子的直鏈或支化烷基。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的是如下定義的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及其鹽，其中
R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中上述環(huán)系任選地被下述取代基以相同或不同方式一取代或二取代，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、三氟甲氧基、羧基、甲氧羰基或下列結構式所示的基團-CO-NH-CH2-C(CH3)3，-CO-NH(CH2)2OH，-CO-NH-CH2-C6H5，-CO-NH-C6H5，-CO-NH-(pOH)-C6H4，-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6-H4，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基團，其中R12代表氫、(C1-C4)鏈烯基或(C1-C4)烷基，該基團可任選地被吡啶基、氰基、苯氧基、芐基取代，或者被通式-NR15R16所示的基團取代，其中R15和R16可以相同或不同，且代表氫、甲基或乙基，R13和R14可以相同或不同，且代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，R3代表氫或下式所示的基團 或代表甲?；⑶杌?、三氟甲基或環(huán)丙基，或代表(C1-C4)烷基，該烷基任選地被下列基團取代式子-SO2CH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF所示的基團，氟、氯，(C1-C3)烷氧羰基或羥基，和/或該烷基任選地被式子-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基團取代，其中a代表0或1的數，R17和R18可以相同或不同，且代表氫、苯基或芐基，或者代表C1-C4烷基，該烷基任選地被(C1-C4)烷氧羰基、羥基、苯基或芐基取代，其中苯基或芐基任選地以相同或不同方式被羥基、羧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代，和/或該(C1-C4)烷基任選地被式子-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3所示的基團取代，R4代表氫、甲基、乙基或乙?；?，D代表氧或硫原子，R5代表氫、鹵素或(C1-C4)烷基。
按照本發(fā)明，特別優(yōu)選的是如下定義的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及其鹽，其中R1代表苯基或噻吩基，其中上述環(huán)系任選地被最多2個相同或不同的選自氟、氯、甲基、三氟甲基或硝基的取代基取代，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基團，其中R12代表氫或(C1-C4)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氫或甲基，R3代表氫或甲酰基、氰基、三氟甲基或環(huán)丙基，或代表(C1-C3)烷基，該烷基任選地被氟、氯、羥基取代，就其而言可被C1-C3烷氧羰基取代至多3次，R4代表氫或甲基，D代表氧或硫原子，R5代表氫、氟、氯或(C1-C3)烷基。
按照本發(fā)明，更特別優(yōu)選的是如下定義的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及其鹽，其中R1代表苯基或噻吩基，其中每個基團任選地被氟或氯以相同或不同方式最多取代2次，R2代表甲氧基、乙氧基或正丙氧基，R3代表氫、甲基或環(huán)丙基，R4代表氫，D代表氧或硫原子，R5代表氫、氟或氯。
在本發(fā)明的上下文中，含3～6個碳原子的環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基。優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基一般代表含6～10個碳原子的芳族基團。優(yōu)選的芳基是苯基或萘基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)?；砗?～6個碳原子的直鏈或支化的酰基。優(yōu)選的是含1～4個碳原子的直鏈或支化的?；?yōu)選的?；且阴；捅；?。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)烷基代表含1～6個碳原子的直鏈或支化的烷基。優(yōu)選的是含1～4個碳原子的直鏈或支化的烷基。
作為例子可以提及下述基團甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
在本發(fā)明的上下文中，(C2-C6)鏈烯基代表含2～6個碳原子的直鏈或支化的鏈烯基。優(yōu)選的是含3～5個碳原子的直鏈或支化的鏈烯基?？梢蕴峒暗睦邮且蚁┗⒈┗?、異丙烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)烷氧基代表含1～6個碳原子的直鏈或支化的烷氧基。優(yōu)選的是含1～4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基?？梢蕴峒暗睦邮羌籽趸⒁已趸?、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)烷氧羰基代表含1～6個碳原子的直鏈或支化的烷氧羰基。優(yōu)選的是含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧羰基?？梢蕴峒暗睦邮羌籽豸驶?、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基和正己氧羰基。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構體存在，這種異構體可以表現為影像和鏡像(對映體)，或不表現為影像和鏡像(非對映體)。本發(fā)明既涉及對映體，也涉及非對映體，還涉及它們的混合物。象非對映體那樣，外消旋體也可用已知方法分離成立體異構的單一成分。
本發(fā)明的物質也可以以鹽的形式存在。就本發(fā)明來說，生理學上可接受的鹽是優(yōu)選的。
生理學上可接受的鹽可以是本發(fā)明的化合物與無機酸或有機酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或與有機羧酸或磺酸，例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的鹽。
生理上可接受的鹽也可以是本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及還有銨鹽，銨鹽是從氨，或從有機胺，例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。
按照本發(fā)明的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物可通過下述方法制備，其中〔A〕使通式(Ⅱ)的醛
R1-CHO(Ⅱ)其中R1具有上述含義，與通式(Ⅲ)的脒或其鹽酸鹽 其中R5和D具有上述含義，和通式(Ⅳ)的化合物R3-CO-CH2-CO-R2(Ⅳ)其中R2和R3具有上述含義，進行反應，如果合適，反應可在惰性有機溶劑存在下進行，可以添加或不添加堿或酸，或者〔B〕使通式(Ⅴ)的化合物 其中R1、R2和R3具有上述含義，與通式(Ⅲ)的脒 其中R5和D具有上述含義，進行反應，如果合適，反應可在惰性有機溶劑的存在下在20℃～150℃進行，可以添加或不添加堿或酸，或者〔C〕使通式(Ⅱ)的醛R1-CHO(Ⅱ)其中R1具有上述含義，與通式(Ⅵ)的化合物 其中R2和R3具有上述含義，和上述通式(Ⅲ)的脒進行反應。
本發(fā)明的方法可用下列反應方案舉例說明 對A、B和C所有反應方案而言，適用的溶劑是所有的惰性有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇類如乙醇、甲醇、異丙醇，醚類如二噁烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚或冰醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酰胺。
反應溫度可在較寬的范圍內變化。通常，該反應在20～150℃進行，但優(yōu)選在各溶劑的沸點進行。
該反應可在常壓，但也可在升高的壓力下進行。通常，該反應在常壓下進行。
反應可在添加或不添加堿或酸的條件下進行，但現已證明在本發(fā)明含義的反應較好在相對弱的酸或乙酸或甲酸的存在下進行。
用作起始物質的通式(Ⅱ)的醛是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法制備〔參見T.D.Harris和G.P.Roth，有機化學雜志，44,146(1979)，德國公開2165260,July 1972，德國公開2401665,July 1974,Mijano等人，化學文摘59,(1963),13929c,E.Adler和H.-D.Becker,Chem.Scand.15,849(1961),E.P.Papadopoulos,M.Mardin和Ch.Issidoridis，有機化學會志，78,2543(1956)〕。
用作起始物質的通式(Ⅲ)的脒在某些情況下是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法制備〔參見Houben-Weyl，有機化學方法，Vol.11/2,38頁起(1958)；R.L.Shoiner和F.W.Neumann，化學評論35,351(1944)〕。
用作起始物質的通式(Ⅳ)的β-酮羧酸酯是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法制備〔例如D.波爾曼雙烯酮與醇、酚和硫醇的反應，見Houben-Weyl的《有機化學方法》一書，第Ⅶ卷，第230頁起(1968)；Y.Oikawa,K.Sugano和O.Yonemitsu，有機化學雜志，43,2087(1978)〕。
用作起始物質的亞基-β-酮酯可按文獻記載的已知方法制備〔參見G.Jones，“諾文葛耳縮合”，有機反應，第ⅩⅤ卷，第204頁起(1967)〕。
用作起始物質的通式(Ⅵ)的烯氨基羧酸酯是已知的，或者可以按文獻記載的已知方法制備〔參見A.C.Cope，美國化學會志，67,1017(1945)〕。
本發(fā)明化合物的抗病毒作用按Sells等人所述的方法測定(M.A.Sells,M.-L.Chen，和G.Acs(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84,1005-1009)和Korba等人(B.E.Korba和J.L.Gerin(1992)抗病毒研究19,55-70)。
抗病毒試驗在96孔微滴定板中進行。該板的第一豎排只含生長培養(yǎng)基和HepG 2.2.15細胞。它用作病毒的對照樣。
首先將試驗化合物的原料溶液(50mM)溶解在DMSO中，然后在生長培養(yǎng)基中制備能產生乙型肝炎病毒的HepG 2.2.15細胞的稀釋液。通常，將本發(fā)明的化合物以100μM的試驗濃度(第1試驗濃度)吸移到微滴定板第二豎試驗排的各孔中，然后在第2步驟中在生長培養(yǎng)基加2％胎腓腸血清(體積25μl)中稀釋210倍。于是微滴定板各孔就含有225μl HepG2.2.15細胞在生長培養(yǎng)基加2％胎腓腸血清中的懸浮液(5×104個細胞/ml)。該試驗混合物在37℃，5％CO2條件下培育4天。然后吸出并排除上清液，在各孔中加入225μl新制備的生長培養(yǎng)基。再在各孔中加入25μl 10倍濃度的本發(fā)明化合物的溶液。將該混合物再培育4天。在收獲上清液測定抗病毒效果之前用光顯微術或生物化學檢測方法(如Alamar蘭染色或Trypan蘭染色)考察HepG2.2.15的細胞毒性變化。然后收取上清液，并用真空將其吸收到用尼龍膜蓋住的96孔小污點室中(按制造商的說明)。
細胞毒性測定由物質誘發(fā)的在HepG 2.2.15細胞中的細胞毒性或抑制細胞的變化可采用例如光顯微術來測定，并以細胞形態(tài)的變化表示。這類在HepG2.2.15細胞中由物質誘發(fā)的變化與未經處理的細胞相比是明顯的，例如細胞松解、空泡形成或細胞形態(tài)改變。50％毒性(tox.50)是指有50％的細胞的形態(tài)與相應的細胞對照樣有可比性。
本發(fā)明某些化合物的耐受性還對其它宿主細胞，例如Hela細胞、主末梢人體血液細胞或轉形細胞線如H-9細胞進行了試驗。在本發(fā)明化合物的濃度大于10μM時就不可能測定任何細胞毒性變化。
抗病毒作用的測定簡言之，在將上清液轉移到小污裝置(參見上述)上的尼龍膜上之后，將HepG 2.2.15細胞的上清液進行變性(1.5M NaCl/0.5NNaOH)、中和(3M,NaCl/0.5M tris HCl,pH7.5)和洗滌(2×SSC)。然后將濾膜在120℃保溫2-4小時使DNA被烘烤到該膜上。
DNA的雜化通常，采用非輻射活性的、地高辛配基標記的乙型肝炎特定DNA探測劑來檢測尼龍濾膜上處理后的HepG 2.2.15細胞中的病毒DNA，所述DNA探測劑在所有情況下都要按照制造商的說明進行標記，然后精制和用于雜化。
簡單地說，預雜化和雜化是在5×SSC、1×封閉劑、0.1％N-月桂酰肌氨酸、0.02％SDS和100μg赫林氏精液DNA中進行的。預雜化在60℃進行30分鐘，用20-40ng/ml地高辛配基的變性HBV-特定DNA進行特定雜化(14小時，60℃)。然后將過濾膜進行洗滌。
HBV DNA的地高辛抗體檢測地高辛配基標記的DNA的免疫學檢測按制造商的說明進行。
簡單地說，該濾膜用封閉劑進行洗滌和預雜化(按制造商的說明)。然后用事先偶聯到堿性磷酸酶上的抗-DIG抗體進行雜化。經過洗滌步驟之后，加入堿性磷酸酶底物，CSPD，并將過濾膜保溫5分鐘，然后包在塑料薄膜中，并在37℃再保溫15分鐘。將過濾膜暴露于X-射線膜后就可觀察到乙型肝炎特定DNA的化學螢光信號(保溫取決于信號強度10分鐘至2小時)。測得的半最大抑制濃度(IC-50,50％抑制濃度)是指與未處理樣品相比，使乙型肝炎特定譜帶減少50％時本發(fā)明化合物的濃度。
能產生乙型肝炎病毒的HepG 2.2.5細胞用本發(fā)明的化合物處理后令人驚奇地導致細胞培養(yǎng)物上清液中病毒DNA的減少，這種病毒從細胞中排除到呈病毒粒子形式的細胞培養(yǎng)物的上清液中。
本發(fā)明的化合物顯示出一種新的、未曾預見的和有價值的抗病毒作用。這類化合物對乙型肝炎(HBV)具有出乎預料的抗病毒活性，因此適于用來治療病毒引起的各種疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以導致各種不同嚴重程度的綜合癥狀，正如已經知道的，慢性乙型肝炎病毒感染在許多情況下可導致肝硬變和/或肝細胞癌。
本發(fā)明化合物的應用領域的例子，可提及的有急性和慢性病毒感染的治療，這種病毒感染可導致感染性肝炎，例如乙型肝炎病毒感染。特別優(yōu)選的是慢性乙型肝炎感染的治療和急性乙型肝炎病毒感染的治療。
本發(fā)明包括藥物制劑，該制劑除了含有無毒惰性藥物上適用的賦形劑外，還含有一種或多種通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物，或由一種或多種式(Ⅰ)的化合物組成。本發(fā)明還包括這類制劑的生產方法。
在上述藥物制劑中通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的活性化合物的存在濃度應為該混合物總重量的約0.1～99.5％，優(yōu)選約0.5～95％(重量)。
上述藥物制劑除了包含通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物外，還可進一步包含其它的藥物活性化合物。
上述藥物制劑可用已知方法按習用方式制備，例如通過將活性化合物與賦形劑混合來制備。
一般而言，已經證明有利的是無論在人體醫(yī)藥還是在獸醫(yī)藥中，本發(fā)明活性化合物的給藥總量每24小時為約0.5～約500，優(yōu)選1～100mg/kg體重，如果合適的話，分多次單劑量給藥，以達到所要求的效果。單劑量中含活性化合物的量優(yōu)選為約1～80，更優(yōu)選為1～30mg/kg體重。但也可以不按照上述的劑量，即取決于治療對象的種類和體重、疾病的性質和嚴重程度、制劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥周期或時間間隔。
起始化合物實例Ⅰ2-脒基-噻唑鹽酸鹽 將4.5g鈉(0.2mol)分批加入到220ml MeOH中。形成甲氧基化物后加入22.9g(0.21mol)2-氰基-噻唑(J.Chem.Soc,C,1967，第517頁)，然后在室溫下將該混合物攪拌2天。抽吸濾出無機鹽，將混合物濃縮，殘留物用少量丙酮結晶，將產物抽吸過濾，得到17.4g(51％)2-脒基-噻唑鹽酸鹽。
熔點188℃，分解。
Rf=0.26(EA/MeOH/H2O/濃NH3=6∶3∶0.5∶0.05)。
制備實例實例14-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯 320mg(2mmol)2-脒基-噻唑鹽酸鹽、470mg(2mmol)2-氯亞芐基-乙酰乙酸甲酯和100mg(2.4mmol)乙酸鈉的混合物在10ml乙醇中回流16小時。將混合物濃縮、加入稀NaOH使其呈堿性，然后用EA振動萃取。經硅膠柱精制(環(huán)己烷EA=7∶3)后得到350mg(32％)物質。
Rf=0.23(環(huán)己烷/EA=7∶3)。
實例24-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯 270mg(1.7mmol)2-脒基-噻唑、200mg(1.7mmol)乙酰乙酸甲酯、230mg(1.7mmol)4-氯苯甲醛和165mg(2mmol)乙酸鈉的混合物在11ml乙醇中回流16小時。按實例1的方法進行后處理后得到350mg(31％)無定形物質。
Rf=0.20(環(huán)己烷/EA=7∶3)。
用類似于實例2的程序制備了表1所示的化合物。
表1
Rf=物質與起始點的距離除以溶劑前緣與起始點的距離所得的比值。
m.p.=熔點[α]0D=比旋EA=乙酸乙酯。
權利要求
1．通式(Ⅰ)或其異構體(Ⅰa)的新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶以及它們的鹽 其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、含3～6個碳原子的環(huán)烷基或下列結構式所示的基團 其中上述環(huán)系任選地被下列取代基以相同或不同的方式一取代或多取代，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1～C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基，就這些基團而言，可被含6～10個碳原子的芳基或鹵素取代，和/或上述這些環(huán)系任選地被通式-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10、SO2-CF3和-A-CH2-R11所示的基團取代，其中R6代表任選地被鹵素取代的苯基，R7、R8、R9和R10可以相同或不同，且代表氫、苯基、羥基取代的苯基、羥基、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基，就這些基團而言，可被羥基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基或羥基取代的苯基取代，A代表基團O、S、SO或SO2，R11代表苯基，任選地被下列取代基以相同或不同的方式一取代至多取代，所述取代基選自鹵素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基團，其中R12代表氫、(C1-C6)烷氧羰基或直鏈、支化或環(huán)狀的飽和或不飽和(C1-C8)烴基，該烴基任選地含有1個或2個相同或不同的雜鏈部分，所述雜鏈部分選自O、CO、NH、-N-(C1-C4)烷基、-N-((C1-C4)烷基)2、S和SO2，且該烴基可任選地被下列基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、含6～10個碳原子的芳基或含6-10個碳原子的芳烷基、雜芳基或通式-NR15R16所示的基團，其中R15和R16可以相同或不同，代表氫、芐基或(C1-C6)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氫、(C1-C6)烷基或含3～6個碳原子的環(huán)烷基，R3代表氫、氨基或下式所示的基團 或甲?；?、氰基或三氟甲基、或直鏈、支化或環(huán)狀的飽和或不飽和最多含8個碳原子的烴基，該烴基任選地被下列基團以相同或不同方式一取代或多取代，所述基團選自含6～10個碳原子的芳氧基，疊氮基、氰基、羥基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、5～7元雜環(huán)、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，就這些基團而言，可被疊氮基或氨基取代，和/或被三唑基取代，就其而言可被最多3個(C1-C6)烷氧羰基取代，和/或被通式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基團取代，其中a代表0或1，R17和R18可以相同或不同，代表氫或含6～10個碳原子的芳基、芳烷基，或代表(C1-C6)烷基，該烷基任選地被(C1-C6)烷氧羰基、羥基、苯基或芐基取代，其中苯基或芐基任選地以相同或不同方式被羥基、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基一取代或多取代，或者該(C1-C6)烷基任選地被通式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示的基團取代，R4代表氫、(C1-C4)烷基、乙?；虮郊柞；珼代表氧或硫原子，R5代表氫、鹵素或者含最多6個碳原子的直鏈或支化烷基。
2．按照權利要求1的二氫嘧啶及其鹽，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中上述環(huán)系任選地被下述取代基以相同或不同方式一取代或二取代，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、三氟甲氧基、羧基、甲氧羰基或下列結構式所示的基團-CO-NH-CH2-C(CH3)3，-CO-NH(CH2)2OH，-CO-NH-CH2-C6H5，-CO-NH-C6H5，-CO-NH-(pOH)-C6H4，-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6-H4，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基團，其中R12代表氫、(C1-C4)鏈烯基或(C1-C4)烷基，該基團可任選地被吡啶基、氰基、苯氧基、芐基取代，或者被通式-NR15R16所示的基團取代，其中R15和R16可以相同或不同，且代表氫、甲基或乙基，R13和R14可以相同或不同，且代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，R3代表氫或下式所示的基團 或代表甲?；?、氰基、三氟甲基或環(huán)丙基，或代表(C1-C4)烷基，該烷基任選地被下列基團取代式子-SO2CH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF所示的基團，氟、氯，(C1-C3)烷氧羰基或羥基，和/或該烷基任選地被式子-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基團取代，其中a代表0或1的數，R17和R18可以相同或不同，且代表氫、苯基或芐基，或者代表C1-C4烷基，該烷基任選地被(C1-C4)烷氧羰基、羥基、苯基或芐基取代，其中苯基或芐基任選地以相同或不同方式被羥基、羧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代，和/或該(C1-C4)烷基任選地被式子-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3所示的基團取代，R4代表氫、甲基、乙基或乙?；珼代表氧或硫原子，R5代表氫、鹵素或(C1-C4)烷基。
3．按照權利要求1或2的二氫嘧啶及其鹽，其中R1代表苯基或噻吩基，其中上述環(huán)系任選地被最多2個相同或不同的選自氟、氯、甲基、三氟甲基或硝基的取代基取代，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基團，其中R12代表氫或(C1-C4)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氫或甲基，R3代表氫或甲酰基、氰基、三氟甲基或環(huán)丙基，或代表(C1-C3)烷基，該烷基任選地被氟、氯、羥基取代，就其而言可被C1-C3烷氧羰基取代至多3次，R4代表氫或甲基，D代表氧或硫原子，R5代表氫、氟、氯或(C1-C3)烷基。
4．按照權利要求1～3中之一的二氫嘧啶及其鹽，其中R1代表苯基或噻吩基，其中每個基團任選地被氟或氯以相同或不同方式最多取代2次，R2代表甲氧基、乙氧基或正丙氧基，R3代表氫、甲基或環(huán)丙基，R4代表氫，D代表氧或硫原子，R5代表氫、氟或氯。
5．制備按照權利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的二氫嘧啶的方法，其特征在于〔A〕使通式(Ⅱ)的醛R1-CHO (Ⅱ)其中R1具有上述含義，與通式(Ⅲ)的脒或其鹽酸鹽 其中R5和D具有上述含義，和通式(Ⅳ)的化合物R3-CO-CH2-CO-R2(Ⅳ)其中R2和R3具有上述含義，進行反應，或者〔B〕使通式(V)的化合物 其中R1、R2和R3具有上述含義，與通式(Ⅲ)的脒 其中R5和D具有上述含義，進行反應，或者〔C〕使通式(Ⅱ)的醛R1-CHO(Ⅱ)其中R1具有上述含義，與通式(Ⅵ)的化合物 其中R2和R3具有上述含義，和上述通式(Ⅲ)的脒進行反應。
6．藥物，其中包含至少1種按照權利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物，以及如果合適的話，還可進一步包含其它藥物活性化合物。
7．生產藥物的方法，其特征在于將至少1種按照權利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物轉變成適當的給藥劑形，如果合適可使用傳統(tǒng)的輔料和賦形劑。
8．按照權利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物用于制藥的用途。
9．按照權利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物用于制造治療急性或慢性病毒性疾病的藥物的用途。
10．按照權利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物用于制造治療急性或慢性乙型肝炎感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶、涉及含有所述2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶的藥物,并涉及生產該藥物的方法。本發(fā)明還涉及2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶用于生產藥物,尤其是治療急性或慢性病毒性疾病的藥物,特別是用于生產治療急性或慢性乙型肝炎感染的藥物的用途。
文檔編號A61K31/425GK1297449SQ99805170
公開日2001年5月30日 申請日期1999年4月7日 優(yōu)先權日1998年4月18日
發(fā)明者S·戈爾德曼, J·斯托爾特福斯, A·佩森斯, E·格拉菲, S·洛特曼 申請人:拜爾公司