專利名稱：口服生物有效的cci-779配方的制作方法
專利說明口服生物有效的CCI-779配方
背景技術(shù)：
含3羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(CCI-779)是抗癌試劑并以如下結(jié)構(gòu)為特征。

與細(xì)胞毒性相反，CCI-779具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的特性并可延緩癌的發(fā)展或癌的再生。對(duì)于抗癌藥物，CCI-779的作用機(jī)理，即造成G1至S相堵塞，是新的。在體外已經(jīng)證明，CCI-779抑制很多組織上不同的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌、白血病(T-細(xì)胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑色素癌是對(duì)CCI-779最敏感的一些疾病。該化合物在細(xì)胞周期的G1相內(nèi)俘獲細(xì)胞。
CCI-779具有不良的水溶性(＜1μg/ml)和高滲透性(在1-辛醇/水體系內(nèi)，logPC≥4.1，以及根據(jù)用酒石酸美托洛爾作標(biāo)記物的原位大鼠腸內(nèi)灌注研究所獲得的Peff＝4～5×10-5cm/s)，而且按BCS分類系統(tǒng)，被劃分為II類化合物。CCI-779配方所遭遇的一個(gè)障礙是它不良的水溶性和低的口服生物有效性。此外，CCI-779具有水的不穩(wěn)定性并已證明它可能會(huì)發(fā)生氧化。
已發(fā)展了使用濕粒制造法的CCI-779配方。見US出版專利申請(qǐng)No.US-2004-0077677-A1。該方法涉及CCI-779的氫化醇成粒溶液的制備。此外，雖然所得的片劑是穩(wěn)定且生物有效的，但氫化醇溶液的制備非常麻煩。另外，CCI-779在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，在其制成后1天內(nèi)即會(huì)沉淀，因此要求在其制成后立即使用。
所以期望能用傳統(tǒng)法制成的生物有效的CCI-779口服配方。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供向病人輸送治療量CCI-779的便利且有效的方法。
在一個(gè)發(fā)明點(diǎn)中，本發(fā)明提供包含有效量CCI-779的組合物，其中，對(duì)于每25mg單位劑量的CCI-779，在患者口服之后，全身血液內(nèi)CCI-779的峰濃度(Cmax)為5.4±1.8ng/mL和曲線下的面積(AUC)為約66±約22ng-hr/ml，以及西羅莫司的Cmax為18.7±9.6ng/mL和AUC為約600±約228ng-hr/ml。在另一個(gè)發(fā)明點(diǎn)中，本發(fā)明提供患者口服后其中CCI-779的Tmax為2.0±1.8h的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，CCI-779口服配方包含在高含量聚乙烯吡咯烷酮配方內(nèi)的微細(xì)化CCI-779。
在另一個(gè)發(fā)明點(diǎn)中，本發(fā)明提供包含有效量CCI-779的組合物，其中，對(duì)于25mg單位劑量CCI-779，在患者口服后，全身血液內(nèi)CCI-779的峰濃度Cmax為5.7±1.7ng/mL和AUC為約60±約20ng-hr/ml，以及西羅莫司的Cmax為17.1±8.1ng/mL和AUC為約548±約187ng-hr/ml。在又一個(gè)發(fā)明點(diǎn)中，本發(fā)明提供患者口服后其中CCI-779的Tmax為1.3±0.6h的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，CCI-779口服配方包含在低含量聚乙烯吡咯烷酮配方內(nèi)的微細(xì)化CCI-779。
在另一個(gè)發(fā)明點(diǎn)中，本發(fā)明提供用本發(fā)明的組合物治療患者的方法和本發(fā)明的組合物在制備適用于治療患者的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明組合物的藥劑盒和其它產(chǎn)品。
本發(fā)明的其它發(fā)明點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將從以下發(fā)明詳述中顯而易見。
發(fā)明詳述 本發(fā)明以含有有效劑量具有本文所述藥物動(dòng)力學(xué)曲線的CCI-779的口服劑量形式提供本發(fā)明的微細(xì)化CCI-779組合物。
本發(fā)明還提供在口服CCI-779口服劑量形式時(shí)，在患者，優(yōu)選病人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)CCI-779生物有效性，從而使AUC和Cmax達(dá)到以上所提供范圍的方法。本發(fā)明還提供治療病人的方法如下口服有效劑量的本發(fā)明CCI-779組合物，從而使AUC和Cmax達(dá)到以上所提供的范圍。
有利的是，本發(fā)明的組合物很易用微細(xì)化CCI-779制成。微細(xì)化CCI-779的方法是在氮?dú)夥障聦?duì)非微細(xì)化CCI-779應(yīng)用傳統(tǒng)的微細(xì)化技術(shù)，如Trost或噴射研磨。非微細(xì)化CCI-779的制備已描述在US專利No.5,362,718中，該文獻(xiàn)引于此供參考。非微細(xì)化CCI-779的區(qū)域選擇性制備已描述在US專利No.6,227,983中，該文獻(xiàn)引于此供參考。但是本發(fā)明不限于用來生產(chǎn)非微細(xì)化CCI-779的方法?；蛘撸珻CI-779也可以購(gòu)買商品(例如，Wyeth)。微細(xì)化CCI-779的典型顆粒尺寸為約0.2～約30μm，約0.5～25μm，或約0.5～20μm，如前所述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含顆粒尺寸范圍如下的微細(xì)化CCI-77910％小于或等于約3μm，50％為約10μm和90％小于或等于約20μm，如用Malvern法測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，微細(xì)化CCI-779的顆粒尺寸范圍如下10％小于或等于約2μm，50％為約5μm和90％小于或等于約16μm，如用Malvern法測(cè)定。
微細(xì)化CCI-779在本發(fā)明組合物內(nèi)的合適存在量是本發(fā)明未涂布組合物重量的0.1重量％～50重量％。該量可以變化，取決于擬輸送給病人的微細(xì)化CCI-779的量。例如，微細(xì)化CCI-779的有效量一般在如下范圍內(nèi)例如約0.1～約50mg，約10mg～約30mg或約0.5～約2mg微細(xì)化CCI-779。在配制本發(fā)明的組合物時(shí)，可以考慮所希望的治療范圍。例如，對(duì)于本發(fā)明的未涂布組合物，微細(xì)化CCI-779可以在0.1重量％～10重量％范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施例中，微細(xì)化CCI-779可以是未涂布單位劑量重量的5重量％～25重量％。在又一個(gè)實(shí)施例中，微細(xì)化CCI-779可以是未涂布單位劑量重量的6重量％～8重量％，15重量％～40重量％，或20重量％～30重量％。
除含有微細(xì)化CCI-779外，本發(fā)明的組合物還能含有藥物學(xué)上可接受的添加劑和/或賦形劑。這類添加劑一般是生物學(xué)上惰性的且適合于制成劑量單位。本發(fā)明的組合物可含有一種或多種填料/粘結(jié)劑、崩解劑、增溶劑(包括，例如，表面活性劑)、助流劑和潤(rùn)滑劑。在有些實(shí)施方案中，該組合物還含有一種或多種抗氧劑、螯合劑或pH調(diào)節(jié)劑。任選地，抗氧劑、螯合劑和/或pH調(diào)節(jié)劑可以是微細(xì)化的。微細(xì)化添加劑和賦形劑用傳統(tǒng)技術(shù)制造，如已所述。
藥物學(xué)上可接受的粘結(jié)劑、填料和崩解劑的實(shí)例包括蔗糖、乳糖、硬脂酸鎂、樹膠金合歡、膽甾醇、黃芪膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、dextrate、糊精、乳糖、葡萄糖、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇，等等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明的組合物宜含有總共約3重量％～8重量％崩解劑，例如，約4重量％～約6重量％。
粘結(jié)劑和填料可選自下列一組聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖(包括無水乳糖)和微晶纖維素以及它們的混合物。本發(fā)明的組合物宜含有相對(duì)于未涂布組合物重量總共約75重量％～88重量％粘結(jié)劑/填料，或約80重量％～82重量％粘結(jié)劑/填料。例如，本發(fā)明的組合物除含有微細(xì)化CCI-779和其它組分外，還可含約少量聚乙烯基吡咯烷酮、例如，約5～7重量％，和更優(yōu)選，約6重量％，而未涂布組合物中的其余填料由其它組分供應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可含大量聚乙烯基吡咯烷酮，例如，約25～35重量％，更優(yōu)選約30～32重量％聚乙烯基吡咯烷酮，而未涂布組合物中的其余填料由其它組分供給。在又一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物含有乳糖，優(yōu)選無水乳糖，和微晶纖維素的組合，任選地，還有聚乙烯基吡咯烷酮或另一種填料/粘結(jié)劑。在這樣的組合物中(基于未涂布重量)，無水乳糖的存在量一般為約30重量％～約60重量％，更優(yōu)選約30重量％，約32重量％，約50重量％或約55重量％無水乳糖。在這種未涂布組合物中，微晶纖維素的合適存在量是未涂布組合物的約15重量％～約30重量％，更優(yōu)選是未涂布組合物的約16重量％，約23重量％，約25重量％，約28重量％。
在本發(fā)明的微細(xì)化CCI-779組合物(基于未涂布重量)中可包括增溶劑。優(yōu)選一種或多種增溶劑可任選地以相對(duì)于未涂布組合物重量約0.5重量％～約10重量％，優(yōu)選約5重量％～約8重量％，約5.5重量％，約6重量％或約6.5重量％的量存在。增溶劑的實(shí)例包括表面活性劑、螯合劑(例如，EDTA)、崩解劑或它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑是未涂布組合物的約0.25重量％～約10重量％，優(yōu)選約5重量％～約6.5重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑選自月桂基硫酸鈉(也稱作十二烷基硫酸鈉)。適用的其它表面活性劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的且能選自，包括但不限于，下列一組聚山梨酸酯，包括，例如，聚山梨酸酯80，泊洛沙姆188TM表面活性劑、月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)、能與卵磷酯組合的膽汁酸的鹽(牛磺膽酸鹽、甘膽酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽等)?；蛞已趸参镉?，如Cremophor EL、維他命E丁二酸生育酚乙二醇酯(維他命E TGPS)、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物和泊洛沙姆。
可接受的抗氧劑包括，但不限于，檸檬酸、d，l-α-生育酚、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、單硫甘油、抗壞血酸、棓酸丙酯以及它們的混合物。預(yù)期本發(fā)明配方中抗氧劑的總量相對(duì)于未涂布組合物將在如下濃度范圍內(nèi)0.001重量％～3重量％，優(yōu)選約0.01重量％～約1重量％，更優(yōu)選約0.02重量％～0.1重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗氧劑是BHA和BHT的組合，它們可以呈非微細(xì)化形式，或優(yōu)選呈微細(xì)化形式。
能結(jié)合金屬離子的螯合劑和其它材料，如乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽和水合物(例如，EDTA含水二鈉鈣)適用于本發(fā)明的組合物。當(dāng)存在螯合劑時(shí)，其相對(duì)于未涂布組合物重量的存在量一般少于1重量％，例如，約0.001重量％～約0.01重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，螯合劑以微細(xì)化形式存在。
可接受的pH改性劑包括，但不限于，檸檬酸及其鹽(例如，檸檬酸鈉)、稀HCl和其它能把含CCI-779的溶液緩沖到pH為4～6的弱酸或弱堿。當(dāng)在本發(fā)明組合物中存在pH改性劑時(shí)，其存在量最多為未涂布組合物重量的約1重量％，例如，約0.001重量％～約0.1重量％。任選地，pH改性劑能以微細(xì)化形式存在。
適用的其它組分包括潤(rùn)滑劑和/或助流劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑和助流劑在本發(fā)明組合物中的存在量可各為未涂布組合物的0.01重量％～約1重量％，約0.1重量％～約2重量％，或約0.2重量％～約0.5重量％。在有些實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑和助流劑在組合物中的存在量少于未涂布組合物的1重量％。適用潤(rùn)滑劑的實(shí)例是硬脂酸鎂以及適用助流劑的實(shí)例是二氧化硅。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，配方中其它適用惰性組分將是顯而易見的。
本發(fā)明的組合物被成形為適合于病人口服的劑量單位。適用的劑量單位包括口服劑量單位，如可直接壓制的片劑、膠囊、粉末和懸浮體。這類劑量單位很容易用本文所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備本發(fā)明組合物的方法是在適當(dāng)?shù)幕旌掀鲀?nèi)干混微細(xì)化CCI-779與其它添加劑。然后把該粉末混合物直接壓制成單位劑量的片劑。
不限于本發(fā)明組合物的制備方法，適用微細(xì)化CCI-779配方的實(shí)例包括少量聚乙烯基吡咯烷酮。以下的重量％以本發(fā)明的未涂布組合物為基準(zhǔn)計(jì)算。
微細(xì)化CCI-779 6重量％ 月桂基硫酸鈉6重量％ 聚乙烯基吡咯烷酮6重量％ 無水乳糖50重量％ 微晶纖維素 25重量％ 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6重量％ 助流劑 0.25重量％；和 硬脂酸鎂0.25重量％。
適用微細(xì)化CCI-779組合物的再一個(gè)實(shí)例含大量聚乙烯基吡咯烷酮，相對(duì)于本發(fā)明未涂布組合物的重量％如下 微細(xì)化CCI-779 6重量％ 月桂基硫酸鈉6重量％ 聚乙烯基吡咯烷酮31重量％ 無水乳糖34重量％ 微晶纖維素 16重量％ 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6重量％ 助流劑 0.25重量％；和 硬脂酸鎂0.5重量％。
適用微細(xì)化CCI-779劑量單位的又一個(gè)實(shí)例，相對(duì)于未涂布組合物總重量的重量％，是 CCI-779(微細(xì)化)6重量％ 丁基化羥基苯甲醚(微細(xì)化) 0.022重量％ 丁基化羥基甲苯(微細(xì)化) 0.05重量％ EDTA二鈉鈣，含水(微細(xì)化) 0.011重量％ 無水檸檬酸(微細(xì)化) 1重量％ 月桂基硫酸鈉 6重量％ 聚乙烯基吡咯烷酮K-25 6.5重量％ 微晶纖維素 23重量％ 無水乳糖 50重量％ 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6重量％ 膠體二氧化硅 0.25重量％；和 硬脂酸鎂 0.50重量％。
任選地，片劑帶有涂膜。適用的膜涂料是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，膜涂料能選自適當(dāng)?shù)木酆衔?，如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇和它們的組合。這類涂料也能含增塑劑和其它所需的組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，涂料是惰性的。適用的其它膜涂料很易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。凡要涂布時(shí)，膜涂層相對(duì)于涂布組合物總重量的重量％一般為1重量％～6重量％，約2重量％，約3重量％，約4重量％或約5重量％，更優(yōu)選約2重量％。
本發(fā)明還提供向病人輸送CCI-779的方法，所述方法包括口服按照本發(fā)明的微細(xì)化CCI-779劑量單位這一步。
預(yù)期在把本發(fā)明的配方用作免疫抑制劑或消炎劑時(shí)，它們能與一種和多種其它免疫抑制劑一起服用。這類其它抗急性排斥化療劑包括，但不限于，咪唑硫嘌呤、皮質(zhì)甾類，如強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、FK-506、OKT-3和ATG。通過組合一種或多種本發(fā)明的配方和這類誘導(dǎo)免疫抑制作用或治療發(fā)炎條件的其它藥物或試劑，可只需要較少量的每種試劑就能達(dá)到所期望的效果。見，例如，Trans-plantationProc.23507(1991)。
劑量要求可改變已存在癥狀的嚴(yán)重性和正在受療的具體患者。微細(xì)化CCI-779的日口服劑量可以是約0.05～約200mg，約0.05～約30mg，約5mg～約100mg，約10mg～約100mg，約1mg～約5mg，約1mg～約10mg，約1mg～約25mg，約1mg～約35mg，約1mg～約50mg，約20mg～約50mg，約5mg～約35mg，約25mg～約35mg，約25mg～約30mg，約5mg，約10mg，約15mg，約20mg，約25mg，約30mg或約35mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，在組合治療中，微細(xì)化CCI-779按0.5～10mg的日服劑量使用。在另一個(gè)實(shí)施例中，在單藥治療中，微細(xì)化CCI-779按1mg～30mg的日服劑量使用。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)微細(xì)化CCI-779用于組合治療時(shí)，日服劑量是2～5mg，而當(dāng)微細(xì)化CCI-779用于單藥治療時(shí)，為5～15mg。
治療可始于比該化合物最佳劑量少的小劑量。然后逐漸增加劑量直至達(dá)到這類情況下的最佳劑量。精確劑量將由主治醫(yī)生根據(jù)對(duì)各受療患者的經(jīng)驗(yàn)確定。一般而言，本發(fā)明的配方最好按一般將提供有效結(jié)果而不會(huì)造成任何不可接受的傷害或不利副作用的濃度服用。
因此，本發(fā)明提供通過使患者服用本發(fā)明的組合物來治療下列疾病的方法系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺炎、胰島素依賴性糖尿病、皮膚病、腸病、平滑肌細(xì)胞增殖、血管損傷后的內(nèi)膜增厚、成人T-細(xì)胞性白血病/淋巴瘤、眼內(nèi)炎癥、惡性腫瘤、心肌炎、貧血癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明還提供該組合物在制備適用于這些治療和治療范圍的藥物或產(chǎn)品中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含本發(fā)明組合物的產(chǎn)品。
本發(fā)明的組合物宜配制到使病人接受適量的活性組分，例如，約0.05～約200mg，約0.05～約30mg，約5mg～約100mg，約10mg～約100mg，約1mg～約5mg，約1mg～約10mg，約1mg～約25mg，約1mg～約35mg，約1mg～約50mg，約20mg～約50mg，約5mg～約35mg，約25mg～約35mg，約25mg～約30mg，約5mg，約10mg，約15mg，約20mg，約25mg，約30mg或約35mg。優(yōu)選把這類配方制成用一個(gè)單位劑量輸送適用劑量。這些劑量可以日服一段適當(dāng)?shù)闹芷冢纾?周～8周，但也可以送服較短的周期，例如，3天～3周，1周～3個(gè)月，或甚至更長(zhǎng)的周期，例如，6個(gè)月以上，或更長(zhǎng)。這類組合物可單獨(dú)或與解酸藥或其它合適的組合物組合輸送。
本發(fā)明的組合物能適合于充填膠囊或片劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，為便于病人或其護(hù)理人員使用，把本發(fā)明的組合物包裝在，例如，藥包或藥劑盒內(nèi)。例如，可以把組合物包裝在箔內(nèi)或其它合適的包裝內(nèi)。
下面的實(shí)施例是本發(fā)明具體實(shí)施方案的說明而非對(duì)本發(fā)明的限制。下面提供本發(fā)明配方的代表性實(shí)施例。這些實(shí)施例僅是說明性的而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1用微細(xì)化CCI-779和泊洛沙姆表面活性劑制成可直接壓制片劑的配方 本實(shí)施例的片劑配方按下述方法制備。
過篩并共混泊洛沙姆188、微晶纖維素(Avicel PH-112)和一部分無水乳糖。用Fitz研磨機(jī)研磨該含泊洛沙姆的共混物并將之轉(zhuǎn)移進(jìn)適當(dāng)尺寸的V-共混機(jī)。
預(yù)混一部分無水乳糖和微細(xì)化的丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、EDTA含水二鈉鈣和無水檸檬酸。然后在該預(yù)混物中加進(jìn)CCI-779，混合并加至V-共混機(jī)。
取一部分無水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和膠體二氧化硅(Aerosil200)并過篩、共混和轉(zhuǎn)移進(jìn)V-共混機(jī)。過篩其余的無水乳糖并轉(zhuǎn)移進(jìn)V-共混機(jī)。蓋上蓋子并共混該材料，但不啟動(dòng)強(qiáng)化棒。過篩硬脂酸鎂，與等重量份的粉末共混物預(yù)混，轉(zhuǎn)移該潤(rùn)滑劑預(yù)混物至V-共混機(jī)并進(jìn)行共混，但不啟動(dòng)強(qiáng)化棒。用配置了適當(dāng)模具的片劑壓機(jī)壓制最終共混物。
含泊洛沙姆的25mg CCI-779片劑的定量組成 實(shí)施例2用微細(xì)化CCI-779、月桂基硫酸鈉和聚乙烯基吡咯烷酮制成可直接壓制片劑的配方 本實(shí)施例的片劑配方用下述方法制備。
過篩微晶纖維素(Avicel PH-112)和聚乙烯基吡咯烷酮K-25并轉(zhuǎn)移進(jìn)適當(dāng)尺寸的V-共混機(jī)。另外預(yù)混微細(xì)化CCI＝779和一部分無水乳糖，然后過篩并加進(jìn)V-共混機(jī)。過篩月桂基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和一部分無水乳糖并轉(zhuǎn)移進(jìn)V-共混機(jī)。過篩剩下的無水乳糖并轉(zhuǎn)移進(jìn)V-共混機(jī)，然后蓋上蓋子。共混該材料，但不啟動(dòng)強(qiáng)化棒。過篩硬脂酸鎂，與來自V-共混機(jī)的等重量份共混粉末預(yù)混，轉(zhuǎn)移該潤(rùn)滑劑預(yù)混物至V-共混機(jī)并進(jìn)行共混，但不啟動(dòng)強(qiáng)化棒。用配置了適當(dāng)模具的片劑壓機(jī)壓制最終共混物。
含少量聚乙烯基吡咯烷酮的25mg CCI-779片劑的定量組成 含大量聚乙烯基吡咯烷酮的25mg CCI-779片劑的定量組成 實(shí)施例3-生物有效性研究 A.病人數(shù) 在該研究中共登記40名受試者，38位男性和2位女性，而且35名受試者，即33名男性和2名女性，完成了該項(xiàng)研究(計(jì)劃40名，登記40名，完成35名，對(duì)40名分析安全性，對(duì)35名分析藥物動(dòng)力學(xué))。
B.治療周期 每個(gè)完成受試者參予該研究步驟約43.5天。在周期1第一研究日之前的2～14天內(nèi)，已進(jìn)行過預(yù)研篩選評(píng)價(jià)。
C.研究藥物、劑量和服用模式 在3個(gè)研究周期中每個(gè)周期的第一天，病人接受4種療法(療法A、B、C或參比)之一的口服劑量。
療法A是CCI-779 25mg片劑，含微細(xì)化泊洛沙姆188，基本上按實(shí)施例1所述制備。因下文說明的理由(包括較低的生物有效性在內(nèi))，該療法不如本文所述的原型B和C理想。
試驗(yàn)療法B是CCI-779 25mg片劑(微細(xì)化高含量聚乙烯基吡咯烷酮)，基本按實(shí)施例2所述制備。
試驗(yàn)療法C是CCI-779 25mg片劑(微細(xì)化聚乙烯基吡咯烷酮API[活性藥物]量)，基本按實(shí)施例2所述制備。
參比療法D是由Wyeth Pharmaceuticals，Inc.制造的CCI-779 10mg片劑和Wyeth Pharmaceuticals，Inc.制造的CCI-779 5mg片劑組成的25mg CCI-779片劑。
D.服用劑量和模式 在3個(gè)研究周期中每個(gè)周期的第一天，病人接受4種療法(療法A、B、C或參比)之一的一次口服劑量。
E.藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法 下列CCI-779和西羅莫司的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即在全身血液內(nèi)CCI-779的主要代謝物，是從全身血液的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，用非分室法進(jìn)行計(jì)算的AUC0-t、AUC、AUCR[AUC0-t/AUC]、Ke1、t1/2、Cmax和tmax。對(duì)CCI-779計(jì)算CL/F和Vz/F。此外，計(jì)算AUC比[西羅莫司AUC與CCI-779AUC之比]和AUC總和[西羅莫司AUC和CCI-779AUC之和]。
把參數(shù)(常規(guī)理論)的一般線性模型應(yīng)用于各分析物的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換AUC、AUC0-t和Cmax值。對(duì)于各參數(shù)，確定試驗(yàn)和參比幾何最小均方差(LS)之比(A比D，B比D和C比D)的90％置信區(qū)間(CI)。
如果對(duì)于所有3個(gè)參數(shù)，試驗(yàn)和參比幾何LS之比的90％置信區(qū)間(CI)包括100％，則結(jié)論是在試驗(yàn)和參比配方之間，生物有效性無明顯差別。如果90％CI的下限值大于100％，則結(jié)論是試驗(yàn)配方有較高的生物有效性，如果90％CI的上限值小于100％，則結(jié)論是試驗(yàn)配方有較低的生物有效性。
基于CCI-779的CCI-779原型A的藥物動(dòng)力學(xué) a療法A＝1×25mg CCI-779片劑(微細(xì)化泊洛沙姆)試驗(yàn)。
b療法D＝2×10mg+1×5mg CCI-779片劑參比。
c用LS平均值計(jì)算的值。
dTmax的中值是3h(療法A)和1h(療法D)。
基于CCI-779的CCI-779原型B的藥物動(dòng)力學(xué) a療法B＝1×25mg CCI-779片劑(高含量聚乙烯吡咯烷酮)試驗(yàn)。
b療法D＝2×10mg+1×5mg CCI-779片劑參比。
c用LS平均值計(jì)算的值。
dTmax的中值是2h(療法B)和1h(療法D)。
CCI-779的CCI-779原型C的藥物動(dòng)力學(xué) a療法C＝1×25mgCCI-779片劑(低含量聚乙烯吡咯烷酮API量)試驗(yàn)。
b療法D＝2×10mg+1×5mg CCI-779片劑參比。
c用LS平均值計(jì)算的值。
dTmax的中值是1h(療法C)和1h(療法D)。
西羅莫司(雷帕霉素)的CCI-779原型A 療法A＝1×25mg CCI-779片劑(微細(xì)化泊洛沙姆)試驗(yàn)。
療法D＝2×10mg+1×5mg CCI-779片劑參考 **＝Tmax的中值是3h(療法A)和1h(療法D)。
*＝用LS平均值計(jì)算的值。
西羅莫司(雷帕霉素)的CCI-779原型B 療法B＝1×25mgCCI-779片劑(高含量聚乙烯吡咯烷酮)試驗(yàn)。
療法D＝2×10mg+1×5mg CCI-779片劑參比。
**＝Tmax的中值是2h(療法B)和1h(療法D)。
*＝用LS平均計(jì)算的值。
西羅莫司(雷帕霉素)的CCI-779原型C 療法C＝1×25mgCCI-779片劑(低含量聚乙烯吡咯烷酮)試驗(yàn)。
療法D＝2×10mg+1×5mg CCI-779片劑參比 **＝Tmax的中值是2h(療法C)和1h(療法D)。
*＝用LS平均值計(jì)算的值。
F.結(jié)果 在接受CCI-779的40名受試者中，19名受試者(48％)有至少一次急診不良事故(AE)。與CCI-779參考配方(療法D)相比，服用CCI-779原型配方(療法A、B和C)后，較少病人報(bào)告AE在療法A后，26名受試者中有3名(12％)報(bào)告AE，在療法B后，29名病人中有3名(10％)報(bào)告AE，在療法C后，29名病人中有5名(17％)報(bào)告AE，而在療法D后，29名病人中有12名(41％)報(bào)告AE。
所有45次急診AE的嚴(yán)重性屬中等。研究者認(rèn)為，45次AE中的16次與CCI-779療法相關(guān)。在該研究期間，未出現(xiàn)死亡或其它惡性事故。療法D的口服后，1名受試者因肺病(按字面意義“胸部充血”)、咽頭炎和鼻炎而中止該研究，研究人員認(rèn)為這與研究療法無關(guān)。在周期2內(nèi)療法D口服后，2名受試者在周期3的檢查中因包括轉(zhuǎn)氨酶升高AE在內(nèi)的可疑不良反應(yīng)而退出，研究人員認(rèn)為這與研究藥物相關(guān)。在周期1中療法C口服后，1名受試者因包括血尿AE在內(nèi)的尿檢不良反應(yīng)而在周期2退出，研究人員認(rèn)為這與研究藥物無關(guān)。
共13名受試者在口服劑量后出現(xiàn)明顯的臨床可疑不良反應(yīng)。最常見的明顯臨床可疑不良反應(yīng)包括在總共5名(13％)受試者的尿內(nèi)出現(xiàn)白血細(xì)胞和在總共4名受試者(10％)中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。在所有其余實(shí)驗(yàn)參數(shù)中出現(xiàn)的明顯臨床不良反應(yīng)是不到10％受試者的孤立現(xiàn)象。在試驗(yàn)CCI-779療法之一后出現(xiàn)的大多數(shù)明顯臨床可疑不良反應(yīng)在參比CCI-779療法后也同樣出現(xiàn)。因此未觀察到與療法相關(guān)的趨勢(shì)。2名受試者的轉(zhuǎn)氨酶升高，被認(rèn)為是AE，以及3名受試者(包括2名轉(zhuǎn)氨酶AE的受試者在內(nèi))因可疑不良反應(yīng)而退出本研究。盡管出現(xiàn)了這類個(gè)別的可疑不良反應(yīng)，但所有的血清化學(xué)和血液學(xué)平均值仍保持在它們各自的參考范圍內(nèi)。
在生命特征測(cè)量、心電圖結(jié)果或物理檢查結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)臨床上明顯的趨勢(shì)。
G.結(jié)論 來自微細(xì)化泊洛沙姆片劑(療法A)的CCI-779的平均生物有效性和西羅莫司的暴露低于微細(xì)化參比配方(療法D)的。AUC和Cmax分別低11％～20％和60％。把CCI-779AUC除外，Cmax、AUC0-t和AUC比的90％置信區(qū)間的上限值都小于100％。療法A的中值tmax比療法D晚2h。較低的Cmax和較晚的tmax表明從微細(xì)化泊洛沙姆配方的吸收速率不同于參比配方的。
在微細(xì)化高含量聚乙烯基吡咯烷酮片劑(療法B)和參比配方之間，CCI-779和西羅莫司的AUC無差別。高含量聚乙烯基吡咯烷酮片劑的幾何LS平均Cmax值比參考配方的低26％～31％。配方B的中值tmax也晚1h。這可能表明這2個(gè)配方之間的吸收速率不同。
來自低含量聚乙烯基吡咯烷酮片劑(療法C)和參比配方的CCI-779的AUC值無差別。在療法C和參比療法之間，療法C的CCI-779 Cmax略低(18％)，而中值tmax值相等。來自療法C的西羅莫司的暴露略低于來自參比配方的，在幾何LS平均值方面的差別是10％～11％(AUC)和30％(Cmax)以及90％置信區(qū)間不包括100％在內(nèi)。療法C的中值西羅莫司tmax晚1h。
CCI-779的原型配方(微細(xì)化泊洛沙姆188，高含量聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮API量)，在服用一次25mg劑量時(shí)，象CCI-779一個(gè)參比配方一樣，顯然是安全的，也是該研究中健康男性和女性受試者足以容許的。
該說明書全文中所列的文獻(xiàn)全都引于此供參考。對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說，對(duì)前面詳述和說明性實(shí)施例中提到的方法和材料作小更動(dòng)或改進(jìn)是顯而易見的，且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.包含內(nèi)含有效量CCI-779的口服劑量形式的組合物，其中，對(duì)于25mg單位劑量的CCI-779，在患者口服之后，全身血液內(nèi)CCI-779的Cmax為5.4±1.8ng/mL和AUC為約66±約22ng-hr/ml，以及西羅莫司的Cmax為18.7±9.6ng/mL和AUC為約600±約228ng-hr/ml。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征還在于CCI-779的Tmax為2.0±1.8h。
3.包含內(nèi)含有效量CCI-779的口服劑量形式的組合物，其中，對(duì)于25mg單位劑量的CCI-779，在患者口服之后，全身血液內(nèi)CCI-779的Cmax為5.7±1.7ng/mL和AUC為約60±約20ng-hr/ml，以及西羅莫司的Cmax為17.1±8.1ng/mL和AUC為約548±約187ng-hr/ml。
4.按照權(quán)利要求3的組合物，其特征還在于CCI-779的Tmax為1.3±0.6h。
5.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述口服劑量形式是片劑。
6.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的組合物，其中所述口服劑量形式含5～35mg CCI-779。
7.按照權(quán)利要求6的組合物，其中所述口服劑量形式含25mg CCI-779。
8.按照權(quán)利要求6的組合物，其中所述口服劑量形式含30mg CCI-779。
9.按照權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的組合物在制備適用于治療患者下列疾病的藥劑中的用途系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺炎、胰島素依賴性糖尿病、皮膚病、腸病、平滑肌細(xì)胞增殖、血管損傷后的內(nèi)膜增厚、成人T-細(xì)胞性白血病/淋巴瘤、眼內(nèi)炎癥、惡性腫瘤、心肌炎、貧血癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
10.按照權(quán)利要求9的用途，其中向患者輸送包含25mg的片劑。
11.按照權(quán)利要求9的用途，其中向患者輸送包含30mg的片劑。
12.按照權(quán)利要求9的用途，其中向患者輸送多種口服劑量形式。
13.按照權(quán)利要求9的用途，其中多種口服劑量形式中的每一種都含5mg～35mg CCI-779。
14.通過使患者施加按照權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的組合物治療下列疾病的方法系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺炎、胰島素依賴性糖尿病、皮膚病、腸病、平滑肌細(xì)胞增殖、血管損傷后的內(nèi)膜增厚、成人T-細(xì)胞性白血病/淋巴瘤、眼內(nèi)炎癥、惡性腫瘤、心肌炎、貧血癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中向患者輸送包含25mg的片劑。
16.按照權(quán)利要求14的方法，其中向患者輸送包含30mg的片劑。
17.按照權(quán)利要求14的方法，其中向患者輸送多種口服劑量形式。
18.按照權(quán)利要求14的方法，其中多種口服劑量形式中的每一種都含5mg～35mg CCI-779。
19.包含按照權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的組合物并包裝所述組合物的藥包。
全文摘要
提供CCI-779的口服劑量形式，其中，對(duì)于25mg單位劑量含這類口服劑量形式的CCI-779產(chǎn)品，在患者口服之后，全身血液內(nèi)CCI-779的峰濃度(Cmax)為5.4±1.8ng/ml和曲線下的面積(AUC)為約66±約22ng-hr/ml，以及西羅莫司的Cmax為18.7±9.6ng/ml和AUC為約600±約228ng-hr/ml，同時(shí)也描述了其使用方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101119709SQ200680004985
公開日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2006年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月15日
發(fā)明者J·P·博尼, M·阿什拉夫, E·J·本杰明 申請(qǐng)人:惠氏公司