專利名稱：：作為ppar活化劑的酰胺衍生物的制作方法作為PPAR活化劑的酰胺衍生物本發(fā)明涉及新型的苯基衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用作脂質調節(jié)劑和胰島素敏化劑。具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物，及其藥用鹽和酯，其中R1是氫或Cw-烷基；R2和R3各自獨立地為氫或Cw-烷基，114和118各自獨立地選自氫，C,.7-烷基，C3.7-環(huán)垸基，鹵素，d.r烷氧基-Cw-垸基，C2.7-鏈烯基，C2.7-鏈炔基，氟代-Q.7-垸基，氰基-Cw-烷基和氰基；R5、R6和R7各自獨立地選自氫，Cw-烷基，C3.r環(huán)烷基，鹵素，Cw-烷氧基-Q.7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟代-Cw-烷基，氰基-d.7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7之一是其中x'選自-(CR14Rn)，-(CR14R'5)CH2-，-CH2(CR'4R15)-，-CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CHr，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CH2CH2-，-(CR"R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR!4R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CHr,和-CH2CH2CH2(CR"R15》，或者，另外，當X"是-CONR、時，X'選自-OCH2-，-0(CR14R15)-,-OCH2CH2-，-0(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-，和-OCH2CH2(CR"R's)-;或者當x2是-NR9CO-時，X'選自-och2ch2-，-0(cr14h)ch2-，-och2(cr14r15)-，-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CHr,-OCH2(CR14R15)CH2-，禾口-OCH2CH2(CR14R15)-，X2是-NR9C0-或-C0NR9-;W選自氫，Q.7-垸基，Cw-環(huán)烷基，氟代-Q.r烷基，羥基-C2.7-垸基，和Cw-烷氧基-C2.7-垸基；y1、y2、y3和Y4是n或c-r12，而y1、y2、Y3和y4中每一個都不是N或者一個或兩個是N，并且其它是C-R、RW選自C卜7-烷基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基，和Cw-垸氧基-Cw-焼基；R"選自氫，Cw-烷基，和Cw-烷氧基-Cw-垸基；1112在每次出現(xiàn)時，各自獨立地選自氫，Cw-烷基，(:3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基，Cw-烷氧基-Cw-烷基，羥基-C,.r垸基，Cw-烷硫基-Q-r烷基，羧基-C,.7-烷氧基-CL7-烷基，羧基，羧基-Cw-垸基，單-或二-Q.r垸基-氨基-Cw-烷基，d.7-鏈烷?；?C卜7-烷基，C2—7-鏈烯基，和C2.r鏈炔基；R。是芳基或雜芳基；R"選自Cw-烷基，C3.r環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基，和Cw-烷氧基-Cw-院基；R"選自氫，Cw-烷基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基，和<:1-7-垸氧基-<:1-7-焼基；m是0或1;并且n是0、1、2或3。已經發(fā)現(xiàn)式I化合物是PPAR活化劑。過氧化物酶體增生劑活化的受體(PPARs)是核激素受體超家族的成員。PPARs是調節(jié)基因表達和控制多條代謝途徑的配體-活化的轉錄因子。據描述有三種亞型，即PPARouPPAR5(也已知為PPARj3)和PPARy。PPAR5是普遍表達的。PPARa主要表達在肝、腎和心中。至少有兩種主要的PPAR丫同工型。PPARyl在大多數組織中表達，是較長的同工型，而PPARY2幾乎只在脂肪組織中表達。PPARs調節(jié)多種生理響應，包括調節(jié)葡萄糖-和脂質體內穩(wěn)態(tài)和代謝、能量平衡、細胞分化、炎癥和心血管事件。接近半數患有冠心病的患者的血漿HDL膽甾醇濃度低。HDL的防動脈粥樣硬化功能(atheroprotectivefimction)是在大約25年前被首次強調的，并且刺激了影響HDL水平的基因和環(huán)境因子的探索。HDL的保護作用來自其在稱作反相膽甾醇運輸過程中所起的作用。HDL介導了從外周組織，包括動脈壁的動脈粥樣硬化病灶的細胞中的清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉化成膽汁并排出。Framingham研究的數據顯示，HDL-C水平是獨立于LDL-C水平的冠心病風險的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上美國人中經過年齡調整過的估計發(fā)病率為16%(男性)和5.7%(女性)。目前通過各種制劑形式的煙酸治療實現(xiàn)了HDL-C相當大的提高。但是，其相對大的副作用限制了該方法的治療潛力。在US的一千四百萬確診的n型糖尿病患者中，多達90%超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白濃度異常?？偰戠薮?gt;240mg/dl的發(fā)病率在男性糖尿病患者中為37%，女性為44%。LDL-C>160mg/dl時，各自的比率分別為31°/。和44%，而HDL-C〈35mg/dl時分別為28。/o和11%。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因為對胰島素作用的響應被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)達中國家有80-90%的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰島持續(xù)產生胰島素。但是，胰島素作用的耙器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對胰島素刺激表現(xiàn)出極度的抗性。機體通過產生非生理性的高水平胰島素持續(xù)進行補償，但是由于胰腺胰島素生產能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種共發(fā)病(comorbidities)相關的心血管-代謝綜合征，所述共發(fā)病包括胰島素抗性、血脂異常、高血壓、內皮功能紊亂和炎性動脈粥樣硬化。最早的血脂異常和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛煉和減輕體重。但是，順從性可能是溫和的，并且隨著疾病的進展，多種代謝不足的治療變得必需起來，所用藥物例如，用于血脂異常的脂質調節(jié)劑，如statins和抑制素，以及用于胰島素抗性的低血糖藥，例如磺酰脲類或二甲雙胍。最近提出了新的一類有希望的藥物，該藥物使患者對其自身的胰島素重新敏感(胰島素敏化劑)，從而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢復正常，在許多情況下，消除或減小對外源性胰島素的需求。吡格列酮(ActosTM)和羅西格列酮(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPAR，激動劑，并且在這類物質中首先在幾個國家被批準用于NIDDM。但是，這些化合物，副作用大，包括少有但卻嚴重的肝毒性(如使用曲格列酮時所見的)。它們還增加了患者的體重。因此，迫切需要更安全且副作用影響較低的新的更加有效的藥物。最近的研究提供了以下證據PPAR5和/或PPARa的促效將導致化合物具有提高的治療潛力，即這種化合物將改善脂質分布，對HDL-C升高具有優(yōu)于目前治療的效果，并且對胰島素水平的正?；蓄~外的積極效果(Oliver等；ProcNatAcadSciUSA2001;98:5306-11)。最近的觀察還顯出除了其已知的降低甘油三酯作用外，還對胰島素敏化有獨立的PPARa介導的效果(Guerre-Millo等；JBiolChem2000;275:16638-16642)。因此，選擇性PPARa激動劑、選擇性PPAR5激動劑、或者PPARa/s共激動劑，它們任選具有額外的溫和的PPARy激動作用(agonisme)，可以在沒有諸如在使用PPARy激動劑時看到的體重增加的副作用情況下，顯示優(yōu)良的治療效力。本發(fā)明的新型化合物超越了本領域已知的化合物，因為它們結合到并且選擇性地活化PPARa或者將PPARa和PPARS同時且非常有效地共同活化，并且具有極大改善的藥代動力學性質。因此，這些化合物結合了PPARa和PPARS活化的抗血脂異常和抗升血糖(anti-glycemic)效果，并且対PPARy任選具有額外的溫和的影響，從而加強它們的抗升血糖潛力。因而，HDL膽甾醇增加，甘油三酯下降(=改善的脂質分布)，并且血漿葡萄糖和胰島素降低(=胰島素敏化)。另外，這種化合物還可以降低LDL膽甾醇、降低血壓和抵消炎性動脈粥樣硬化。此外，這種化合物還可以用于治療諸如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和牛皮癬的炎性疾病。由于PPAR(x或5-選擇性激動劑以及PPAR5和a共激動劑針對的是血脂異常和T2D疾病綜合征合在一起的多個方面，據期這些化合物與本領域已知的化合物相比，具有提高的治療潛力。本發(fā)明的化合物還顯示出比已知化合物改善的藥理學性質。除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。單獨或和其它基團組合的術語"垸基"是指1到20個碳原子、優(yōu)選1到16個碳原子、更優(yōu)選1到IO個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。單獨或和其它基團組合的術語"低級烷基"或"Cw-烷基"是指1到7個碳原子、優(yōu)選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價垸基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團，以及本文具體示例的基團。單獨或組合的術語"低級鏈烯基"或"C2.7-鏈烯基"表示包含烯鍵和至多7個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實例為乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實例是2-丙烯基。單獨或組合的術語"低級鏈炔基，，或"C2.7-鏈炔基，，表示包含三鍵和至多7個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈炔基的實例為乙炔基、l-丙炔基或2-丙炔基。術語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。術語"氟代-低級垸基"或"氟代-Cw-烷基"是指被氟單-或多取代的低級烷基。氟代-低級垸基的實例為，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具體示例的基團。術語"垸氧基，，是指基團R，-O-，其中R，是垸基。術語"低級垸氧基"或"d.7-垸氧基"是指基團R，-0-，其中R，是低級烷基。低級烷氧基的實例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。優(yōu)選的是本文具體示例的低級烷氧基。術語"氟代低級烷氧基"或"氟代-d-r垸氧基"是指被氟單-或多取代的如上定義的低級烷氧基。氟代-低級垸氧基的實例為，例如-OCF3和-OCH2CF。術語"垸硫基"是指基團R'-S-，其中R'是烷基。術語"低級烷硫基"或"d.7-垸硫基"是指基團R'-S-，其中R'是低級烷基。d.7-烷硫基的實例為，例如甲硫基或乙硫基。優(yōu)選的是本文具體示例的低級烷硫基。術語"單-或二-Cw-烷基-氨基"是指被d.7-烷基單-或二取代的氨基。單-C,.7-烷基-氨基包括，例如甲氨基或乙氨基。術語"二-d.7-垸基-氨基"包括，例如二甲基氨基、二乙基氨基或乙基甲基氨基。優(yōu)選的是本文具體示例的單-或二-Cw-烷基氨基。術語"羧基-低級烷基"或"羧基-Cw-烷基"是指被羧基(-COOH)單-或多取代的低級烷基。羧基-低級垸基的實例為，例如-CH2-COOH(羧甲基)，-(012)2《0011(羧乙基)以及本文具體示例的基團。術語"垸?；?是指基團R，-CO-，其中R，是垸基。術語"低級烷?；?或"Cw-垸?；?是指基團R，-O-,其中R，是低級烷基。低級烷?；膶嵗秊?，例如乙?；虮；?yōu)選的是本文具體示例的低級烷?；Ｐg語"環(huán)烷基"或"C3.7-環(huán)垸基，，表示含有3到7個碳原子的飽和碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術語"芳基"涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，該基團可以被以下基團任選單-或多取代，特別是單-或二取代鹵素、羥基、CN、CF3、N02、NH2、N(H，低級-烷基)、N(低級-烷基)2、羧基、氨基羰基、低級-烷基、低級氟代-烷基、低級-垸氧基、低級氟代-烷氧基、芳基和/或芳氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素、CF3、OCF3、低級-烷基和/或低級-烷氧基。優(yōu)選的是具體示例的芳基。術語"雜芳基"是指可含有1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1,2-、1,3-和1,4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術語"雜芳基"還指包含兩個5-或6-元環(huán)的雙環(huán)芳族基團，其中一個或兩個環(huán)可以含有1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氫化的雙環(huán)芳族基團，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如先前和術語"芳基"相關的描述中所述的取代模式。優(yōu)選的雜芳基為，例如噻吩基和呋喃基，這些基團可以任選如上所述地被取代，優(yōu)選被鹵素、CF3、低級垸基和/或低級垸氧基所取代。術語"保護基"是指例如?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺-衍生物的基團，這些基團用于臨時封閉官能團的反應性。公知的保護基為，例如可用于保護氨基的叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亞甲基，或可用于保護羧基的低級烷基-、p-三甲代甲硅烷基乙基-和!3-三氯乙基-酯。"異構體"是具有相同分子式但是特性或原子結合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構體稱作"立體異構體"。彼此不是鏡像的立體異構體稱作"非對映異構體"，而鏡像不重疊的立體異構體稱作"對映異構體"，或者有時稱作光學異構體。結合四個不全同取代基的碳原子稱作"手性中心"。術語"藥用鹽"包括式(I)化合物和藥用堿的鹽，如堿金屬鹽，例如Na-和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-和Mg-鹽，以及鉸或取代銨鹽，例如三甲基銨鹽。術語"藥用鹽"同樣涉及這樣的鹽。還可以將式(I)化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過程中實現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無水式(I)化合物吸濕性的結果而發(fā)生(水合)。術語藥用鹽也包括藥用溶劑化物。術語"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中已經將羧基轉化成酯。低級-烷基、羥基-低級-垸基、低級-烷氧基-低級-烷基、氨基-低級-烷基、單-或二-低級-垸基-氨基-低級-烷基、嗎啉代-低級-烷基、吡咯烷子基-低級-烷基、哌啶子基-低級-烷基、哌嗪子基-低級-垸基、低級-烷基-哌嗪子基-低級-垸基和芳烷基酯是合適的酯的實例。甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。甲酯和乙酯是特別優(yōu)選的。術語"藥用酯"還包括這樣的式(I)化合物，其中已經用對活體無毒的無機或有機酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，將羥基轉化成相應的酯。詳細地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R'是氫或Q.7-垸基；R2和R3各自獨立地為氫或Cw-垸基，114和118各自獨立地選自氫，Cw-烷基，C3.7-環(huán)烷基，鹵素，Cw-垸氧基-Cw-垸基，C2.7-鏈烯基，C2.7-鏈炔基，氟代-Q.r烷基，氰基-Cw-烷基和氰基；R5、R6和R7各自獨立地選自氫，Cw-垸基，Q-7-環(huán)垸基，鹵素，CN7-烷氧基-Cw-烷基，C2.7-鏈烯基，C2.7-鏈炔基，氟代-C,.7-烷基，氰基-Cw-烷基和氰基；并且R5、R6和R7之一是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>射X'選自-(CR14R15),-(CR14R15)CHr,-CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CHr,-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CHr,-CH2CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CHr,-CH2(CR14R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CH2-，和偶(:恥《:2(01141115)-,或者，另外，當xZ是-CONR、時，X'選自-OCH2-，-0(CR14R15)-,-OCH2CH2-，-0(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-,-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CHr,和-OCH2CH2(CR"R")-;或者當x2是-NR9C0-時，X'選自-OCH2CH2-，-0(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-,-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-，禾口-OCH2CH2(CR14R15)-，X2是-NR9C0-或-C0NR9-;W選自氫，C'.r垸基，C3.7-環(huán)垸基，氟代-C.r焼基，羥基-C2.7-烷基，和C,-r烷氧基-C2.7-烷基；y1、y2、y3和y4是n或c-r12，而y1、y2、y3和Y4中每一個都不是N或者一個或兩個是N，并且其它是C-R1、R"選自Cw-烷基，Cw-環(huán)烷基，氟代-d.7-烷基和C,.7-烷氧基-C,.7-烷基；R"選自氫，Cw-垸基，和Q.7-烷氧基-d.7-烷基；1112在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫，Cw-烷基，Cw-環(huán)烷基，氟代-C,.7-烷基，Cw-烷氧基-d-7-垸基，羥基-ar烷基，d.7-烷硫基-d.7-烷基，羧基-Q.7-烷氧基-C,-r垸基，羧基，羧基-Cw-垸基，單-或二-d.7-烷基-氨基-d-7-烷基，C,.7-鏈垸?；?d.7-烷基，C2.7-鏈烯基，和C2.7-鏈炔基；R"是芳基或雜芳基；R"選自C,.r烷基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基和a7-垸氧基-Cw-垸基；R"選自氫，Q.r垸基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基和Cw-烷氧基-Cw-院基；m是0或1;n是0、1、2或3，和其所有的藥用鹽和/或酯。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是，例如其中y1、y2、￥3和￥4中的一個或兩個是N并且其它是C-R"的那些化合物。該組中包含有，例如Y1、Y2、Y3和Y'中的一個是N并且其它是C-R's的化合物，因而意味著化合物含有吡啶基。特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中Y是N，并且Y2、f和"是C-R12，例如含有以下基團的式I化合物，本發(fā)明進一步優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中Y1、Y2、￥3和￥4中的兩個是n并且其它是c-R12，g卩，意味著含有吡嗪基或嘧啶基或噠嗪基的化合物。特別優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中y'和r^是n，并且ys和y3是C-R12，例如含有如下嘧啶基的式I化合物，還優(yōu)選式I化合物，其中^和yS是N，并且f和YA是C-R12，例如含有如下吡嗉基的式I化合物，1112優(yōu)選為氫，Cw-垸基，Cw-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基或Cw-垸氧基本發(fā)明進一步優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中X2是擺9CO-;x'選自-(CR14R15),-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CHr，-CH2CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CH2CHr,-(CR4R15)CH2CH2CHr,-CH2(CR14R15)CH2CHr，-CH2CH2(CR14R15)CHr，-CH2CH2CH2(CR14R15)-,-OCH2CH:-0(CR'4H)CH2-，-OCH2(CR'4Ri:>,-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-，和畫OCH2CH2(CR"R's)-;R"選自氫，Cw-烷基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基，羥基-C2.7-垸基和Q.7-烷氧基-C2.7-垸基；R14選自Cw-烷基，C3.7-環(huán)垸基，氟代-Cw-烷基和Cw-烷氧基-d.7-烷基；并且R"選自氫，Cw-垸基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基和Q-r垸氧基-d.7-垸基。該組中，更優(yōu)選那些化合物，其中R"是C,.7-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R15是氫。特別優(yōu)選那些式I化合物，其中X1選自-CH(CH3)-,-CH(C2H5)-，-CH2-CH(CH3)-，-OCH2CH24tJ-0-(CHCH3)-CH2-。另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中X2是-CONR9-;X'選自-(CR14R15)，-(CR14R15)CHr,-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，-(CR14R5)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CHr，-CH2CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2CHr,-(CR14R15)CH2CH2CHr,-CH2(CR14R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2CH2(CR"R15)-,-OCH2-，-0(CR14R15)-,-OCH2CH2-，-0(CR14H)CHr,-OCH2(CR14R15)-,-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2,-OCH2CH2(CR14R15)-;W選自氫，d.r垸基，0:3.7-環(huán)烷基，氟代-C"r烷基，羥基-C2.7-垸基和d-r烷氧基-C2.r烷基；R"選自C,.7-烷基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基和d.7-烷氧基-C,.r垸基；并且R"選自氫，Cw-垸基，Cw-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基和Q-7-垸氧基-Q.7-垸基。該組中，更優(yōu)選那些化合物，其中R"是Cw-垸基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R"是氫。特別優(yōu)選那些式I化合物，其中XZ是-C0NR9-，并且X1選g-CH(CH3)-,-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CHr，-OCH24ll-OCH(CH3)-。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的式I化合物，其中W是氫。還優(yōu)選的是根據本發(fā)明的式I化合物，其中X'選自-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CHr，-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CHr，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CH2|CH2CH2CH2(CR14R15)-;R"是Cw-烷基并且R"是氫。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些化合物，其中Y1、Y2、￥3和￥4是C-R12。R"優(yōu)選獨立地選自氫，Cw-垸基，Q.r環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基或Cw-烷氧基-Cw-烷基。最優(yōu)選的是那些化合物，其中1112是氫。優(yōu)選的是另外的本發(fā)明的式I化合物，其中^是一(CH2)n并且R4、R5、W和RS各自獨立地選自氫或Cw-烷基。這些化合物具有式I-A:這些化合物具有式I-B或I-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>此外，優(yōu)選其中R'是氫的式I化合物。還優(yōu)選其中尺2和RS各自獨立地為氫或甲基的式I化合物。還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中RS和RS中的至少一個是甲基。還更優(yōu)選的是其中RS和RS都是甲基的式I化合物。整數m是0或l。優(yōu)選其中m是O的式I化合物。整數n是0、1、2或3。優(yōu)選其中n是O的式I化合物。然而，同樣優(yōu)選其中n是l的式I化合物。優(yōu)選其中R13是芳基的式I化合物。更優(yōu)選那些式I化合物，其中R13是未取代的苯基，或被選自Cw-垸基，Cw-烷氧基，卣素，氟代-Cw-垸基，氟代-Cw-烷氧基和氰基中的l至3個基團取代的苯基，這些化合物中，特別優(yōu)選其中R"是被鹵素，氟代-Cw-烷基或氟代-d-7-烷氧基取代的苯基的化合物。優(yōu)選的式I化合物的實例如下[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)_2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙氧基]-苯氧基卜丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4_[1-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-乙氧基]-苯氧基卜丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯氧基)-丙酸，2-[4-(聯(lián)苯-4-基氨基甲?；籽趸?-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-(4-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2_甲基-2-{2-甲基-4-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲氧基]-苯氧基)-丙酸，2_甲基_2_{2_甲基_4-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-丙酸，2-(4_{3_[4_環(huán)丙基_2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2_甲基_2_{4-[3-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-丙基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基_2_{4_[3-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-丙基]-苯氧基卜丙酸，2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]畫氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，2-[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(2-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2_[4_(2_{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)_2_甲基_苯氧基]_2_甲基_丙酸，[夕卜消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)_2_甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}隱苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-乙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-(4-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，[夕卜消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基卜丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-丙酸，[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-乙基卜苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，和[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸。本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物如下[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基卜苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯4-基氨基甲?；?-甲氧基]-苯氧基〉-2_(4-{3-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-乙基}-苯氧基)-丙酸，和[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基卜丙酸。尤其優(yōu)選的還有如下的本發(fā)明的式I化合物[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2_(4_{3-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2一[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基〗-2-甲基-丙酸，禾口[外消旋]-2-[4_(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸。此外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯也各自構成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且其存在形式可以是光學純對映異構體、例如外消旋體的對映異構體混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋體或非對映異構體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得光學活性形式的化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。應當理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團處衍生，得到能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。能夠在體內產生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的再一方面是用于制造如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物其中W是d-7-烷基，！^至RS如上定義，并且R5、Re或R"中的一個是誦X'-COOH，與式III的化合物反應其中Y至Y4、R9、R10、R11、R13、m和n如上定義，獲得式I-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>并且其中R'是Cw-垸基，并且X，、Y'至Y4、W至R"以及m和n如上定義，并且任選水解酯基，得到式I-1的化合物，其中^為氫；或者，備選地，b)使式IV的化合物IV其中RJ是d-7-烷基，W至rs如上定義，并且R5、W或W中的一個是-X'-NHR9,其中X'和W如上定義，與式V的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中yi至Y4、R10、R11、R13、m和n如上定義,獲得式I-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R5、R6和R7之一是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>并且其中R'是Cw-垸基，并且X1、Y'至Y4、W至R"以及m和n如上定義，并且任選水解酯基，得到式I-2的化合物，其中W為氫。如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療和/或預防由PPAR5和/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的藥物。這樣的疾病的實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾病；代謝綜合征；綜合征X;肥胖；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)(procoagulantstate);血脂異常；多囊卵巢綜合征；炎性疾病(例如局限性回腸炎、炎性腸病、結腸炎、胰腺炎、膽汁郁積/肝的纖維化、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿爾茨海默氏病或削弱/可改善的認知功能)；以及增殖疾病(癌癥，例如脂肉瘤、結腸癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作為治療低HDL膽甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平、代謝綜合征和綜合征X的藥物的用途是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或佐劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，這些化合物用作治療活性物質，32特別是用作治療和/或預防由PPARS禾n/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的治療活性物質。這樣的疾病的實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾?。淮x綜合征；綜合征X;肥胖；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾??；以及增殖疾病。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防由PPAR5禾B/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的方法，該方法包括將式(I)化合物向人或動物給藥。這樣的疾病的優(yōu)選實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾??；代謝綜合征；綜合征X;肥胖；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾?。灰约霸鲋臣膊?。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于治療和/或預防由PPAR5和/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的用途。這樣的疾病的優(yōu)選實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿?。惶岣叩闹|和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾??；代謝綜合征；綜合征X;肥胖；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防由PPARS和/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病。這樣的疾病的優(yōu)選實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動脈粥樣硬化疾?。淮x綜合征；綜合征X;肥胖；升高的血壓；內皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾?。灰约霸鲋臣膊?。這樣的藥物包含如上定義的化合物?？梢杂孟旅娼o出的方法、實施例中給出的方法或者類似方法，制備式I化合物。各個反應步驟的合適的反應條件是本領域技術人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或實施例中所引參考文獻中所述的方法，或者通過本領域已知的方法制備。通式I的化合物的合成，特別是根據式Ia至Ih的化合物的合成，描述于方案1至方案3中。方案4描述了方案1、2和3沒有覆蓋的中間體的合成。方案5至方案8描述了合成子10和11(方案l)的合成、合成子IO(方案2)的合成和合成子10(方案3)的合成。通式I化合物的合成，特別是根據式Ia和Ib的其中X'始于氧原子的化合物的合成，可以按照方案l完成。取代基R、R'對應于權利要求中詳細定義的取代基。羥基醛或羥基芳基烷基酮l是已知的或者可以用本領域己知的方法制備。在如碳酸鉀或碳酸銫的堿的存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫和140。C之間的溫度范圍內，酚l與式2的a-鹵代酯的反應產生相應的醚化合物3(步驟a)。拜爾-維利格氧化，例如與間氯過苯甲酸在溶劑如二氯甲烷中反應，產生化合物4(步驟b)。酚4可以與保護的氨基醇5反應，例如通過Mto朋o^反應，其中以三苯膦和二叔丁基-、二異丙基-或二乙基-偶氮二甲酸酯作為試劑；這步轉換優(yōu)選在如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在環(huán)境溫度下進行，接著進行任選的N-烷基化(例如，氫化鈉和反應性烷基鹵化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在如N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中)和去保護(例如，0。C至RT，TFA/CH2C12，或者在二噁烷中的HC1)，產生氨基化合物8(步驟c和d)。備選地，如果存在游離的羥基，酚4可以與合成子6或7反應，例如通過Mto朋oZ)"反應進行反應；備選地，如果它們帶有鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，則可以在如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶劑中，在如碳酸銫或碳酸鉀的弱堿存在下，在從室溫至140。C的溫度下，優(yōu)選在約50。C下，將合成子6或7與酚4反應，得到相應的保護的醚化合物(步驟e)。方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>根據所用的合成子，標準的去保護，或者標準的去保護后接著進行氧化，得到酸9(步驟f,g)(例如，Swem氧化成醛草酰氯/二甲亞砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78。C至室溫；接著在室溫，在2-甲基-2-丁烯存在下，用在2:1的叔丁醇/水中的亞氯酸鈉、磷酸二氫鈉-二水合物氧化該酸)。胺8或酸9可以是手性的，并且任選采用本領域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色譜分離，分離成光學純的對映體。胺8或酸9與酸10或胺11的縮合可以使用公知的酰胺形成方法進行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽和任選的4-二甲基氨基-吡啶的二氯甲烷溶液，在0。C和室溫之間的溫度進行反應，得到化合物Ia(步驟h)或Ib(步驟i)。這些化合物可以任選按照標準程序進行水解，例如在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合物中，用如LiOH或NaOH的堿金屬氫氧化物進行處理，得到羧酸Ia或Ib。在R'等于叔丁基的情況下，在如二氯甲烷的溶劑中，在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度，用例如三氟乙酸、茴香醚進行處理，得到羧酸Ia或Ib。將具有相同反應順序的類似的反應方案應用于異構體化合物系列，產生通式I的化合物，特別是根據式Ic或Id的化合物。通式I化合物的合成，特別是根據式Ie的其中Xi取代基始于碳原子并且Xz等于-C0NR、的化合物的合成，可以按照方案2完成。取代基R、R'對應于權利要求中詳細定義的取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方案2R5;K^/hd鹵化物或。'《e』y三氟甲磺酸酯9jT"'310^，-Y4醛或酮酚l是已知的或者可以用本領域已知的方法制備。通過在如碳酸鉀或碳酸銫的堿的存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫和140。C之間的溫度范圍內，與活化酯化合物2的反應，可以將化合物1轉化成醛或酮3。在特殊的酮前體l不可獲得的情況下，將合適的格氏試劑加入保護的醛化合物l，例如，在酚OH-官能團處攜帶SEM保護基(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)保護的醛化合物l，接著氧化如此形成的格氏加成物，例如使用間氯過苯甲酸、TEMPO(2,2,6,6-四甲基-哌啶l-烴氧基)和溴化四丁基銨的二氯甲烷溶液，優(yōu)選在0。C和室溫之間進行氧化，并且進行標準的去保護反應，于是得到所需的酮化合物l。醛或酮3可以通過如下的反應順序轉化成酸7、8或9:i)例如，通過與作為試劑的化合物4的維悌希反應，例如，采用叔丁醇鉀作為堿，在如四氫呋喃的溶劑中進行反應，接著進行溫和的酸性水解和氧化(例如，在室溫，在2-甲基-2-丁烯存在下，用在2:l的叔丁醇/水中的亞氯酸鈉、磷酸二氫鈉-二水合物進行處理)(步驟b);ii)例如，通過與作為試劑的化合物5的Homer反應，例如，使用氫化鈉作為堿，在如四氫呋喃的溶劑中進行反應，并且隨后進行酯官能團的加氫和水解(步驟c);iii)例如，通過與作為試劑的縮醛6的維悌希反應，例如，使用叔丁醇鉀作為堿，在如四氫呋喃的溶劑中進行反應，隨后例如如上所述(步驟d)，進行雙鍵的加氫、縮醛官能團的水解和氧化成酸。酸7、8或9可以是手性的，并且可以任選采用本領域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色譜分離，分離成光學純的對映體。酸7、8或9與胺10的縮合可以使用公知的儎胺形成方法進行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽和任選的4-二甲基氨基-吡啶的二氯甲烷溶液，在0。C和室溫之間的溫度進行反應，得到式Ie的化合物(步驟e)。這些化合物可以任選按照標準程序進行水解，例如在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合物中，用如LiOH或NaOH的堿金屬氫氧化物進行處理，得到羧酸Ie。在W等于叔丁基的情況下，在如二氯甲烷的溶劑中，在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度，用例如三氟乙酸、茴香醚進行處理，得到羧酸Ie。將具有相同反應順序的類似的反應方案應用于異構體化合物系列，產生通式I的化合物，特別是根據式If的化合物通式I化合物的合成，特別是根據式Ig的其中X是亞烷基鏈并且xS等于N^CO的化合物的合成，可以按照方案3完成。取代基R、R'對應于權利要求中詳細定義的取代基。A'方案3醛或酮酚l是已知的或者可以用本領域已知的方法制備。通過在如碳酸鉀或碳酸銫的堿的存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫和140。C之間的溫度范圍內，與活化酯化合物2的反應，可以將化合物1轉化成醛或酮4。備選地，可以將保護官能團接在化合物l的酚羥基上，從而得到R"等于保護基的化合物4(步驟a)。根據使用的合成路線，可以在后一合成階段除去這樣的保護基，接著如上所述連接活化的酯化合物2(參見，例如方案4)。在特殊的酮前體l不可獲得的情況下，將合適的格氏試劑加入保護的醛化合物4，例如，帶有SEM(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)保護基的醛化合物4，接著氧化如此形成的格氏加成物，例如使用間氯過苯甲酸、TEMPO(2,2，6，6-四甲基-哌啶l-烴氧基)禾口溴化四丁基銨的二氯甲烷溶液，優(yōu)選在0。C和室溫之間進行氧化，于是得到在酚部分帶有保護基的酮化合物4。通過肟形成，接著進行還原，例如通過在鉑催化劑的存在下的催化氫化，可以將醛或酮4轉化成伯或仲胺化合物7(步驟b)?？梢杂靡韵路椒▽⑼?轉化成叔胺化合物7:例如，通過與對-甲氧基-芐基胺形成亞胺，加入有機鋰或有機鎂試劑，接著用CAN(硝酸銨鈰(IV))進行對-甲氧基-芐基胺部分的去保護?？梢匀缦滤鲞M行胺化合物7向帶有不同于氫的119取代基的胺化合物7的轉化例如，將BOC-保護官能團接到游離氨基上。可以通過使用氫化鈉和反應性烷基鹵化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在氮處將BOC保護的胺化合物7垸基化，在標準的BOC-去保護(0。C至RT，TFA/CH2C12，或者在二噁烷中的HC1)之后，得到帶有不同于氫的W取代基的化合物7?？梢酝ㄟ^如方案2中為酸7、8和9的制備而概述的反應順序，由合適的保護的化合物4制備酸5或6(步驟c)?？梢酝ㄟ^標準的Weinreb合成將酸5或6，其中R"為例如，2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基部分，轉化成對應于化合物4的醛或烷基酮，所述化合物4在芳族部分和羰基官能團之間具有任選取代的亞垸基鏈i)與甲氧基-甲胺形成Wdnreb酰胺；ii)與有機鋰試劑或氫化二異丁基鋁反應。采用與上述的化合物4向化合物7的轉化類似的反應順序，可以將這種醛和酮前體轉化成在皿9部分和中心芳族單元之間具有任選取代的亞垸基鏈的氨基化合物8或9(步驟d)。胺7、8或9可以是手性的，并且可以任選釆用本領域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色譜分離，分離成光學純的對映體。胺7、8或9與酸10的縮合可以使用公知的酰胺形成方法進行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽和任選的4-二甲基氨基-吡啶的二氯甲烷溶液，在0。C和室溫之間的溫度進行反應，得到化合物Ig(步驟e)。這些化合物可以任選按照標準程序進行水解，例如在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合物中，用如LiOH或NaOH的堿金屬氫氧化物進行處理，得到式Ig的羧酸。在W等于叔丁基的情況下，在如二氯甲烷的溶劑中，在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度，用例如三氟乙酸、茴香醚進行處理，得到羧酸Ig。將具有相同反應順序的類似的反應方案應用于異構體化合物系列，產生通式I的化合物，特別是根據式Ih的化合物方案4描述了在處于中心芳族部分和酰胺單元之間的亞烷基鏈中具有叔碳中心的中間體的合成。這些中間體在方案l、2或3中沒有描述?？梢詫⑺醠，對應于化合物5或6(方案3)或化合物9(方案2，但是帶有保護官能團，而不是羥基乙酸首基)，在酸官能團的a位碳處單-和或二烷基化，烷基化可采用標準的烯醇化物垸基化化學反應，或者使用酸，經由與例如如LDA或六甲基二硅氮化鋰的堿在如四氫呋喃或l，2-二甲氧基乙烷的溶劑中形成的二價陰離子，接著加入一種或者順序加入兩種不同的烷基鹵化物，反應優(yōu)選在-78。C和室溫之間進行，隨后進行水解；或者作為選擇，可以用相應的酯經由一價陰離子進行這種反應；由此，直接獲得酸2，或者在酯水解后獲得酸2(步驟a)?？梢酝ㄟ^使用公知的對映體選擇性反應的方法，以高對映體純度制備手性酸2，所述對映體選擇性反應例如在[Evans，DavidA.;等，JournalofOrganicChemistry(1990),55(26)，6260-8]中所描述的將酸轉化成對映體純的N-?；鵯,3-噁唑垸-2-酮，接著使用例如，六甲基二硅氮化鈉作為堿，烷基碘作為烷基化試劑，在如四氫呋喃的溶劑中，在約-78C的溫度進行烷基化反應，隨后水解。倘若形成三級中心，O垸基化可能居主導地位；因此，可以如[Suzuki,Tatsuo;等，TetrahedronLetters(2003)，44(18),3713-3716]中所述，通過與甲基-鋁-二氯化物在如甲苯的溶劑中在約-78C的溫度進行反應，由O烷基化產物形成C-垸基化的產物。方案49可以將酸2轉化成具有烷氧基乙酸首基的酸2并且用于如方案i、2和3中所述的酰胺形成反應中，其方法包括例如:i)酯形成；ii)去保護；Hi)如方案1所述，與a鹵代叔丁基酯縮合；iv)選擇性酯水解。備選地，可以使用例如硼烷/四氫呋喃作為試劑，將酸2還原成伯醇(步驟b)。去保護，接著如方案1所述進行與a鹵代酯的縮合，于是得到化合物4(步驟c)?；衔?的氧化，例如，采用Swern條件(草酰氯/二甲亞砜/三乙胺的二氯甲垸溶液，-78°(:至室溫)，得到化合物5(步驟d)。使用例如化合物4(方案2)作為試劑，通過維悌希反應，可以將化合物5隨意延長一個碳原子，例如，使用叔丁醇鉀作為堿，在如四氫呋喃的溶劑中進行反應，接著進行溫和的酸性水解(步驟e)。任選地，可以用化合物6重復該延長方法，以引入第二個(CH》部分。類似于方案3中所述的化合物4向化合物7的轉化，可以將醛5和6轉化成氨基化合物7和8。備選地，可以將化合物6或含有添加的(CH2)基團的化合物6氧化成相應的酸9，例如，在室溫，在2-甲基-2-丁烯存在下，用在2:l的叔丁醇/水中的亞氯酸鈉、磷酸二氫鈉-二水合物進行氧化(步驟g)。胺7和8、具有垸氧基乙酸首基的酸2和酸9可以是手性的，并且可以任選采用本領域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色譜分離，分離成光學純的對映體?？梢詫?和8以及酸9用于如方案1、2和3中所述的酰胺形成反應中。方案5至方案8描述了合成子10和11(方案l)的合成、合成子10(方案2)的合成和合成子IO(方案3)的合成。方案5吡啶5可由酮1分三步合成(方案5)。將酮l與低聚甲醛和鹽酸二甲胺在如乙醇的溶劑中的混合物，在如37。/。HCl的酸的存在下，加熱到回流，加熱2至10小時，得到氨基酮2(步驟a)。將化合物2與3-氨基巴豆酸酯3在乙酸中在回流條件下反應2至8小時，得到酯4(步驟b)，該酯4可以水解(堿金屬氫氧化物，在如THF、二噁烷或DMSO的溶劑中)，得到酸5(步驟c)。備選地，可以按照以下文獻中描述的方法合成吡啶4:[Al-Saleh,Balkis;Abdelkhalik,MervatMohammed;Eltoukhy,AfafMohammed;Elnagdi,MohammedHilmy.Enaminonesinheterocyclicsynthesis:Anewregioselectivesynthesisof2,3,6-trisubstitutedpyridines,6-substituted-3-aroylpyridinesandl,3，5-triaroylbenzenes.JournalofHeterocyclicChemistry(2002),39(5)，1035-1038]。可以根據以下文獻中描述的方法制備二取代的詢匕啶4:[Katsuyama，Isamu;Ogawa，Seiya;Yamaguchi，Yoshihiro;Funabiki,Kazumasa;Matsui，Masaki;Muramatsu，Hiroshige;Shibata,Katsuyoshi.Aconvenientandregioselectivesynthesisof4陽(trifluoromethyl)pyridines.Synthesis(1997)，(11),1321-1324]。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>嘧啶酸6的合成描述于方案6中。將3-氧代-酯l與原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在室溫至回流的溫度反應1至8小時，得到3-乙氧基-丙烯酸酯3的E/Z混合物(步驟a)。將二酮-酯2與三氟甲磺酸甲酯在碳酸銫的存在下在乙腈中反應，得到0-甲基化產物3(步驟b)[S.W.McCombie等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters13(2003)，567-571]，由此得到取代的烯醇醚3(R"不是H)。在室溫，在叔丁醇堿金屬的存在下，與脒鹽酸鹽4在乙醇中的反應，獲得酯5(步驟c)?？梢运怩?(堿金屬氫氧化物，在如THF、二噁烷或DMSO的溶劑中)，得到酸6(步驟d)。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>酸4和胺5的一般合成描述于方案7中。與硼酸l和4-鹵代-苯甲酸衍生物2、6-鹵代-魅嗪-3-羧酸衍生物2、5-鹵代-吡嗪-2-羧酸衍生物2、6-鹵代-煙酸衍生物2、5-鹵代-吡啶-2-羧酸衍生物2、2-鹵代-嘧啶-5-羧酸衍生物2或5-鹵代-嘧啶-2-羧酸衍生物2或相應的任選取代的鹵代-苯胺化合物6的S"^h'-偶合，其使用在甲苯、二甲氧基乙烷、乙醇或DMF中的Pd(PhP)4或PdCl2(dppf)[(1，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(n)xCH2Cl2(l:1)]，在碳酸銫、碳酸鉀或氟化銫的存在下，在室溫至90。C反應2至8h，得到酯3、酸4或苯胺5(步驟a,d)。酯或酸2是可商購的，或者可以用本領域技術人員已知的方法制備。可以水解酯3(堿金屬氫氧化物，在如THF、二噁垸或DMSO的溶劑中)，得到酸4(步驟b)?？梢允褂脦鞝柼崴怪嘏?，將酸4轉化成BOC-保護的苯胺類似物首先，使用例如在二氯甲垸中的草酰氯/DMF合成酰氯。然后，與疊氮化鈉在DMF/二氯甲垸中反應，接著在2-甲基-2-丙醇存在下加熱到回流，得到BOC保護的苯胺。備選地，這種BOC保護的苯胺可由酸4以一鍋方法獲得，方法如下在2-甲基-2-丙醇中，在三乙胺和無水4-甲苯磺酸存在下，在約100。C的溫度，用二苯磷酰疊氮化物進行處理。將這些具有R、鹵化物的BOC保護的苯胺，在氫化鈉存在下，在如DMF的溶劑中進行烷基化，接著在二噁烷中用TFA或HCl進行BOC-去保護，得到苯胺5(步驟c)。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>7,Fi1s=離去基團由本領域中公知的方法，可以將方案8中包含鏈長n等于1的醇1[通過還原酯3(方案7)獲得，例如，使用氫化二異丁基鋁-溶液(甲苯溶液)，在-30。C至室溫，在如THF的溶劑中反應30min至3h]，轉化成鏈長為n+l個碳原子的類似物，例如，將伯醇轉化為適宜的離去基團，例如鹵化物(2，步驟a)，接著與氰化物反應，形成腈3(步驟b)，并且皂化成酸4(步驟c)?？梢詫⑺?進一步轉變?yōu)椴?(R"^H,R1」11)，例如通過使用四氫呋喃中的乙硼烷(步驟d)。任選地，通過重復所述的醇1至5的合成，可以將醇5延長至n+l個碳原子的鏈長。為了引入不同于氫的取代基R1Q和/或R'1，可以將氰基中間體3與烷基格氏試劑R^MgX在如乙醚或四氫呋喃的溶劑中、在0。C和溶劑的回流溫度之間反應，形成相應的尺'()(:0-烷基酮6(步驟e)，或者與氫化二異丁基鋁形成相應的醛6(R^-H)。在如乙醚或四氫呋喃的溶劑中用烷基鋰試劑R"Li處理化合物6，得到醇5(步驟f);將化合物6在如四氫呋喃或乙醚的溶劑中用氫化鋁鋰處理，或者在如乙醇或甲醇的溶劑中，在優(yōu)選-15。C和40。C之間的溫度用硼氫化鈉處理，得到R"-H的醇5(步驟f)?？梢杂杀绢I域中公知的方法，將含有一個手性中心的醇化合物5任選分離成為光學純的對映體，例如，在手性HPLC柱上的色譜分離，或者用光學純的酸衍生以形成酯，所述的酯可以通過常規(guī)HPLC色譜分離，然后可以轉化回相應的對映體純的醇5。酮6向相應的方案8的仲醇5的還原還可以以對映體選擇性方式進行，從而得到(R)-或(S)-醇5，例如，按照Corey等(E.J.Corey,R.K.Bakshi,S.Shibata，</爿m,C72e肌5bc.1987，J眠5551-5553)，使用硼烷-二甲硫醚配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)，在四氫呋喃中，優(yōu)選在-78。C和環(huán)境溫度之間的溫度進行處理，或者按照Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic,H.C.Brown,7Wra/ze^ow..yl^wm^71994,5,1061-1074)，用(+)-或(-)-S-氯二異松蒎基-硼垸(DIP-Cl)進行處理。還可以用本領域已知的方法，從伯醇1合成醛6(111()=11，11=0)，例如，通過用在二氯甲垸中的氯鉻酸吡啶鐺，在優(yōu)選室溫和二氯甲烷的回流溫度之間的溫度進行處理，或者用在如二氯甲垸的溶劑中的二氧化錳，優(yōu)選在室溫進行處理(步驟g)。這些醛6可以通過與垸基有機金屬化合物的反應，優(yōu)選在上述條件下，轉化成相應的仲醇5。最后，可以將方案8的醇5轉化成式7的化合物，例如，通過在如三乙胺的堿的存在下，在優(yōu)選介于-20。C初室溫之間的溫度，用在二氯甲垸中的甲磺酰氯進行處理，或者在0。C至室溫，用在二氯甲烷中的亞硫酰二氯進行處理，或者通過在如四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應，或者通過在二氯甲烷中，在-30°C和室溫之間，用三氟甲磺酸酐、2,6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶進行處理；由此得到式7的化合物，分別為甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式(步驟h)?？梢栽谌鏒MA、DMF或二氯甲垸的溶劑中，在室溫，用過量的相應胺，將式7的化合物進一步轉化(反應步驟i)成胺8。a單-或二-取代的酸9(R"和/或R11不是H)可以經由化合物4的酯通過以下方法合成在如四氫呋喃或l,2-二甲氧基乙垸的溶劑中，用如LDA(二異丙基氨基化鋰)或六甲基二硅氮化鋰的堿進行處理，接著加入一種或者順序加入兩種不同的垸基鹵化物，反應優(yōu)選在-78。C和室溫之間進行，接著水解成酸9(步驟k)。化合物9可以是手性的，并且可以任選通過本領域公知的方法分離成為光學純的對映體，例如，在手性HPLC柱上的色譜分離，或者用光學純的酸衍生以形成酯，所述的酯可以通過常規(guī)HPLC色譜分離，然后可以轉化回相應的對映體純的醇。另外，可以采用本領域技術人員公知的4的手性酰胺進行不對稱烷基化。通式I的化合物可以含有一個或多個立體中心，并且可以任選由本領域中公知的方法分離成光學純的對映異構體或者非對映異構體，例如，通過HPLC色譜分離、在手性HPLC柱上的色譜分離、使用手性洗脫劑的色譜分離，或者通過用光學純的醇衍生以形成酯，所述的酯可以由常規(guī)的HPLC色譜分離，然后轉變回對映體純的酸I(R'-H)。另外，可以通過用光學醇的胺，例如(R)或(S)-l-苯基-乙胺、(R)或(S)-l-萘-l-基-乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼定，進行結晶，經由非對映體的鹽，將外消旋化合物分離成它們的對映體。進行如下測試是為了確定式(I)化合物的活性。在以下文獻中可以找到所進行的試驗的背景信息NicholsJS等，"Developmentofascintillationproximityassayforperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammaligandbindingdomain",(1998)Anal.Biochem.257:112-119。通過RT-PCR，分別從克隆到質粒載體并且經過DNA序列驗證的人脂肪和小鼠肝cRNA獲得人PPAR3和PPARcc以及小鼠PPARy的全長cDNA克隆。構建細菌和哺乳動物表達載體，以得到融合到PPAR5(aa139至442)、PPARy(aa174至476)和PPARa(aa167至469)的配體結合結構域(LBD)的谷胱甘肽-s-轉移酶(GST)和Gal4DNA結合結構域蛋白。為了達到這一目的，通過PCR從全長克隆中將編碼LBDs的克隆序列部分放大，然后亞克隆到質粒載體中。最后的克隆用DNA序列分析驗證。GST-LBD融合蛋白的誘導、表達和純化是在￡.co//株BL21(pLysS)細胞中用標準方法進行的(參考CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyPress,Ausubel等編輯)。放射性配體結合分析在HNM10(50mMHepes，pH7.4，lOmMNaCl，5mMMgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mMDTT)中分析PPAR5受體結合。對于每個96孔反應，通過振蕩，將500ng當量的GST-PPARS-LBD融合蛋白和放射性配體，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基)-乙酸，結合到10嗎SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50(al。將得到的漿液在RT下溫育1小時，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片再次懸浮在50plHNM中。加入放射性配體，并將反應物在RT下溫育1小時，測定在測試化合物存在下進行的閃爍近似計數。所有的結合分析都是在96孔板上進行的，并且結合的配體的數量是用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測量的。在10"。M到1(T4M的濃度范圍內測量劑量響應曲線，重復三次。在TKE50(50mMTris-HCl，pH8，50mMKCl，2mMEDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mMDTT)中分析PPARa受體結合。對于每個96孔反應，通過振蕩，將140ng當量的GST-PPARa-LBD融合蛋白結合到10pgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50^1。將得到的漿液在RT下溫育lh，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片溶解在50plTKE中。為了進行放射性配體結合，例如加入50jil的10000dpm2(8)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1,1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基_3_{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[13]噻吩-7-基}-丙酸，將反應物在RT下溫育lh，進行閃爍近似計數。所有的結合分析都是在96孔板上進行的，并且結合的配體的數量是用OptiPlates(Packard)在PackardT叩Count上測量的。非特異性結合是在l(^M未標記化合物存在下測定的。在1(T"M到1(^M的濃度范圍內測量劑量響應曲線，重復三次。在TKE50(50mMTris-HCl，pH8，50mMKCl，2mMEDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mMDTT)中分析PPARy受體結合。對于每個96孔反應，通過振蕩，將140ng當量的GST-PPAR，LBD融合蛋白結合到IO昭SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50^1。將得到的漿液在RT下溫育lh，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片溶解在5(HUTKE中。為了進行放射性配體結合，例如，加入50^1的畫00dpm2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-(4-[l,l-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將反應物在RT下溫育lh，進行閃爍近似計數。所有的結合分析都是在96孔板上進行的，并且結合的配體的數量是用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測量的。非特異性結合是在10—4M未標記化合物存在下測定的。在10—1QM到10'4M的濃度范圍內測量劑量響應曲線，重復三次。熒光素酶轉錄受體基因分析將新生倉鼠腎細胞(BHK21ATCCCCL10)在37。C下，在95%02:5%C02氣氛下，在含有10%FBS的DMEM培養(yǎng)液中生長。將細胞以105細胞/孔的密度接種到6孔板上，然后用pFA-PPARS-LBD，pFA-PPAI^-LBD或pFA-PPARa-LBD表達質粒加指示質粒進行批轉染。用Fugene6試劑(RocheMolecularBiochemicals)根據建議的草案完成轉染。轉染6小時后，通過胰酶消化收集細胞，并以104細胞/孔的密度接種到96孔板上。在細胞附著24小時后，除去培養(yǎng)液，換上lOOpl含有相應測試物或對照配體的不含酚紅的培養(yǎng)液(最終的DMSO濃度0.1%)。在將細胞和上述物質溫育24小時后，拋棄50jul上清液，然后加入50jilLuciferaseConstant-LightReagent(RocheMolecularBiochemicals)以溶解細胞，并且開始熒光素酶反應。熒光素酶的發(fā)光是在PackardTopCount上測量的。測試物質存在下的轉錄激活是以超過該物質不存在時溫育的細胞的激活倍數(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)計算的。本發(fā)明化合物(R'是氫)的游離酸對于PPARa顯示出的IC5。值為0.5nM到10pM，優(yōu)選lnM到100nM，和/或對于PPARS，ICs()值為lnM到l(^M，優(yōu)選10nM到5pM，和/或對于PPARy，IC5。值為100nM到10)iM，優(yōu)選500nM到5pM。其中W不是氫的化合物在體內轉化成W是氫的化合物。下表顯示了一些選出的本發(fā)明化合物的測量值。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>可以將式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用(鹽和酯)和合適的、無毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物佐劑一起制成蓋倫氏給藥形式。合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物佐劑。根據所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約O.lmg到約1000mg，特別是約lmg到約100mg。根據劑量，將日劑量分成幾個劑量單位給藥是方便的。藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。如下實施例起到更詳細地說明本發(fā)明的作用，而不是以任何方式限制其范圍。實施例簡寫AcOEt=乙酸乙酯，n-BuLi-正丁基鋰,DBU=1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]"i^—碳-7-烯，^^(:12=二氯甲垸；DEAD=偶氮二甲酸二乙酯，DIAD=偶氮二甲酸二異丙基酯，DIBAL-H溶液=氫化二異丁基鋁溶液，DMF=N,N-二甲基甲酰胺，DMPU=1，3-二甲基-3，4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮，叫=當量，h=小時，DMSO=二甲亞砜，HPLC=高效液相色譜，i.V.=在真空中，LDA=二異丙基氨基化鋰，PdCl2(dppf)=(l，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯-鈀(II).CH2C12(1:1),Pd(Ph3P)4=四(三苯膦)鈀，POCl3-三氯氧化磷，RT=室溫,TFA-三氟乙酸,TFAA-三氟乙酸酐,THF-四氫呋喃。實施例l[外消旋1-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧錠-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸Alf外消旋l-2-「4-^4「4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基l-氨基卜乙基)-2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸乙酯將0.25g(0.9411111101)的[夕卜消旋]-2-[4-(1-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002)，35pp.WO2002096894Al]和0.29g(1.00mmol)的4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])溶解在10ml的CH2C12中。向該溶液加入0.22g(1.13mmol)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽和0.15g(1.22mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶，并且將該混合物在RT攪拌20小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，并且將粗產物用色譜(Si02;正庚垸/AcOEt-4:ll:l)純化，得到0.42g的標題化合物，為無色泡沫。MS:556.2(M+H)+。Bl「外消旋l-2-「4-q"[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基V嘧啶-5-羰基l-氨基卜乙基)-2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸將0.40g(0.72mmol)的上述制備的[夕卜消旋]-2-[4-(l-([4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在7.5ml的THF/MeOH=2:1中。向攪拌著的溶液中加入2.16ml(2.16mmol)的LiOH-溶液(lM的水溶液)。16小時后，將反應混合物倒入碎冰/HCl中并且用CH2Cl2萃取兩次；將有機層用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到0.40g的粗產物。從AcOEt/正庚垸重結晶，得到0.30g純的標題化合物，為無色固體。MS:528.4(M+H)+。1A]中使用的4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸是如下合成的Cl(UZV2-環(huán)丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯將10g(70.34mmol)3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸甲酉旨和23,4ml(140.68mmol)的原甲酸三乙酯在100ml乙酸酐中的溶液在150°C回流5h。在減壓下將反應混合物在95°C濃縮，得到14.35g粗的(E，Z)-2-環(huán)丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯。MS:199.3(M+H)+。Dl4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯向4.74g(18.19mmol)4-三氟甲基-芐脒HC1在50ml乙醇中的溶液加入1.818g(18.186mmol)的叔丁醇鈉。2min后，加入3.605g粗的(E，Z)畫2-環(huán)丙綜羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯，然后將反應混合物在RT攪拌過夜。在減壓下除去乙醇，將殘余物置于乙醚中，并且用1NHC1和水洗滌。在減壓下濃縮醚溶液，粗產物通過使用AcOEt/庚烷l:3的硅膠色譜純化，得到4.25g純的4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯。MS:337.1(M+H)+。El4-環(huán)兩基-2-〖4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸將3.6g(10.7mmol)的4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯在40ml乙醇中的溶液和1.07g(26.7mmol)的氫氧化鈉在5mlH20中的溶液混合，然后回流l小時。在冷卻到環(huán)境溫度后，加入6.7ml的4N鹽酸水溶液。反應混合物用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用水和鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。在通過蒸發(fā)濃縮溶液時，4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸結晶。在冰浴中冷卻后，獲得3.08g的白色晶體。MS:307.2(M-H)-。實施例2[外消旋-2-4-(1-{4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基卜氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[夕卜消旋]-2-[4-(l-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002)，35pp.WO2002096894Al]與4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例2C])反應，得到[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:528.4(M+H)+。如下合成2A]中使用的4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸Bl4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯向0.953g(4.24mmol)商購的3-三氟甲基-芐脒鹽酸鹽的10ml乙醇溶液中加入0.408g(4.25mmol)的叔丁醇鈉。2分鐘后，加入0.901g(4.25mmol)粗的(E,Z)-2-環(huán)丙烷-羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(實施例1C]，含有一些乙酯)，并且讓反應在RT進行過夜。然后將混合物倒在碎冰/AcOEt/稀鹽酸上，水相用AcOEt再次萃取，將合并的有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干。經快速色譜(Si02,己烷/AcOEt二9/l)得到最終的1.253g標題化合物，為白色蠟狀固體(甲酯/乙酯的混合物)。MS:322.1,336.0(M)+。Cl4-TO基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸類似于在實施例1E]中描述的方法，將4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:307.2(M-H)-。實施例外消旋-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-乙基}-苯氧基)-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基〗-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002),35pp.WO2002096894Al]與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(實施例3B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:484.4(M畫H)-。如下合成3A]中使用的3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸Bl3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸將3.0g(12.1mmol)的4-碘代苯甲酸溶解在40ml的1,2-二甲氧基-乙烷中，加入20ml的水，接著加入2.44g(12.5mmol)的3-(三氟甲基)-苯硼酸、2.27g(20,8mmol)的碳酸鈉和0.28g(0.24mmol)的四(三苯膦)鈀。將該混合物在95°C攪拌2小時，冷卻到RT并且過濾。用HCI(1N)將該溶液的pH調節(jié)到pHl-2，然后用AcOEt萃取兩次。將有機層用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到3.58g粗產物。粗產物通過使用MeCl2和MeOH梯度的硅膠色譜純化，得到2.70g的標題化合物，為淡黃色固體。MS:265.0(M-H)-。實施例外消旋-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-乙基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消銜-2-[4-(l-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002),35pp.WO2002096894Al]與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(以類似于在實施例3B]中描述的方法制備)反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:484.3(M畫H)-。實施例5類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例5G])與2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(實施例5E])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:515.2(M-H)畫。如下制備上述方法中使用的必要砌塊2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺Bl3-二甲基氨基-l-(4-三氟甲基-苯基V丙-l-酮鹽酸鹽將4-(三氟甲基)苯乙酮(4.97g,26.4mmol)、低聚甲醛(1.586g，2eq.)和二甲胺鹽酸鹽(3.231g,1.5eq.)在7ml的EtOH中混合在一起，用0,08ml的37。/。HCl處理，并且加熱到回流5h。冷卻到環(huán)境溫度，過濾并且用少量的冷EtOH洗滌，得到4.59g的標題化合物，為白色晶體，mp.128-42°C(分解)。MS:246.3(M+H)+。Cl2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯將4.59g(16.3mmol)如上制備的3-二甲基氨基-l-(4-三氟甲基-苯基)-丙-l-酮鹽酸鹽和1.86g(1.0eq.)的3-氨基巴豆酸甲酯溶解在50ml的AcOH中，并且加熱到回流4h。冷卻后，i.V.蒸發(fā)大部分溶劑，將殘余物溶解在AcOEt中，并且用水和鹽水洗滌。經過用硫酸鈉千燥、蒸發(fā)溶劑和快速色譜(Si02,己烷/AcOEt-8/2)，最終得到2.40g的標題化合物，為淡黃色蠟狀固體。MS:296.1(M+H)+。Dl『2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基l-氨基甲酸叔丁酯將4.30g(15.3mmol)的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸(以類似于在實施例1E]中描述的方法由2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯制備)溶解在85ml的2-甲基-2-丙醇中，并且加入3.18ml=2.32g(22.9mmol)的三乙胺。5min.后，加入4.97ml=6.64g(22.9mmol)的二苯膦酰疊氮化物(95%)。然后將反應混合物在回流下攪拌(油浴100。C)。lOmin.后，加入0.53g(3.1mmol)的無水4-甲苯磺酸，并且在回流下繼續(xù)攪拌1小時。然后通過在高真空下蒸發(fā)完全除去溶劑;將殘余物溶解在Et20中，并且用H20、INHC1和NaHCCV溶液洗滌。將合并的有機相用無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。通過結晶(EtOAc,正庚烷)純化粗產物，得到4.05g的標題化合物，為無色固體。MS:353.3(M+H)+。El2-甲基-6-〖4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺在RT，向2.0g(5.6811111101)的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的25ml的MeCl2溶液中加入(逐滴加入)2.17ml(28.4mmol)的三氟乙酸。20小時后，通過真空蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物倒入碎冰中，用NaOH(1N)將pH調節(jié)到>12，并且將混合物用Et20萃取三次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到1.60g的粗產物。通過使用正庚烷:AcOEt(9:11:1)梯度的Si02快速色譜純化，得到1.27g的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺，為無色固體。MS:253.1(M+H)+。如下制備上述方法中使用的必要砌塊[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯Flf外消旋l-2-「4-(l-甲氧基羰基-乙氧基V2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸乙酯將3.0g(12.6mmol)的2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)、3.96ml=4.51g(33.2mmol)的甲基-2-氯-丙酸酯、0.42g(2.5mmol)的碘化鉀和8.70g(63mmol)的K2C03在60ml的DMF中的混合物在RT攪拌54h。然后將其倒入碎冰中，并且用乙醚萃取三次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到4.10g的標題化合物，為黃色油狀物。MS:324.2(M)+。Gl「外消旋l-2-[4-(l-羧基-乙氧基V2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸乙酯將4.05g(12.511111101)的[夕卜消旋]-2-[4-(1-甲氧基羰基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在100ml的THF中，并且冷卻到2°C溫度。在5°C之下加入18.7ml(18.7mmol)的LiOH-溶液(lM水溶液)。在2°C和5。C之間攪拌3小時后，將反應混合物倒入碎冰中，并且用AcOEt萃取三次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到4.8g的粗產物。通過使用MeCl2和MeOH梯度的硅膠色譜純化，得到2.53g的標題化合物，為淡黃色油狀物。MS:309.2(M陽H)-。實施例外消旋-2-{4-1-(聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基-2-甲基-苯氧基卜2-甲基-類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消銜-2-[4-(l-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例5G])與4-氨基-聯(lián)苯反應，得到[外消旋]-2-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:432.2(M-H)-。實施例7[外消旋-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；芬已趸鶀-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例5G])與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以類似于實施例5D]和5E]中所述的方法，從本三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])制備)反應，得到[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為黃色油狀物。MS:542.2(M-H)-。實施例8外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙氧基-苯氧基p丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例5G])與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(實施例8B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色泡沫。MS:500.2(M-H)畫。如下制備上述方法中使用的必要砌塊3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺B13'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺將3,0g(13.3mmol)的4-碘苯胺溶解在40ml的1,2-二甲氧基乙垸中。向該溶液中加入20ml的水、2.60g(13.3mmol)的3-三氟甲基-苯基硼酸、2.50g(22.9mmol)的無水碳酸鈉和0.31g(0.27mmol)的四(三苯膦)-鈀(O)。將該反應混合物在95。C攪拌20小時，然后冷卻到RT，過濾并且用AcOEt洗滌殘余物。然后將濾液用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到3.66g的粗產物。該粗產物通過使用正庚垸和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到2.31g的標題化合物，為淡棕色固體。MS:237.8(M+H)+。實施例9[外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-l-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-乙氧基-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例5G])與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基胺(以類似于在實施例8B]中描述的方法制備)反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色泡沬。MS:500.2(M-H)畫。實施例102-甲基-2-(2-甲基-4-{2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基-甲氧基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制備，接著以類似于實施例5F]和5G]中所述的方法進行皂化)與2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(實施例5E])反應，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:501.2(M陽H)畫。實施例112-[4-(聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基-苯氧基-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制備，接著以類似于實施例5F]和5G]中所述的方法進行皂化)與4-氨基-聯(lián)苯反應，得到2-[4-(聯(lián)苯-4-基氨基甲?；籽趸?-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:418.1(M-H)-。實施例122-(4-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；?甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)_2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制備，接著以類似于實施例5F]和5G]中所述的方法進行皂化)，與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以類似于實施例5D]和5E]中所述的方法，由4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])制備)反應，得到2-(4-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色固體MS:528.1(M-H)-。實施例132-甲基-2-{2-甲基-4-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲氧基-苯氧基}-類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制備，接著以類似于實施例5F]和5G]中所述的方法進行皂化)與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(實施例8B])反應，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲氧基〗-苯氧基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:486.3(M-H)-。實施例142-甲基-2-{2-甲基-4-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲酰基)-甲氧基1-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制備，接著以類似于實施例5F]和5G]中所述的方法進行皂化)與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基胺(以類似于在實施例8B]中描述的方法制備)反應，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-甲氧基]-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:486.3(M-H)-。實施例152-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；?丙基)-苯氧基)-丙酸Al2-甲基-2-(4"3-「2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯某V吡啶-3-基氨基甲?；鵯-丙某卜苯氧基V丙酸叔丁酯以類似于在實施例1A]中描述的方法，將4-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCTInt.Appl.(2003)，WO2003048130A2)與2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(實施例5E])反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:557.5(M+H)+。Bl2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基V吡啶-3-基氨基甲酰基l-丙基卜苯氧基V丙酸將0,16g(0.2911111101)的2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯溶解在15ml的MeCl2中。加入0.09ml=0.094g(0.9mmol)的茴香醚，接著加入0.22ml=0.33g(2.9mmol)的三氟乙酸。將反應混合物在回流下(油浴50。C)攪拌16小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘余物在高真空干燥2小時。將粗產物(0.24g)用快速色譜(Si02，MeCyMeOH梯度)純化，得到0.137g的標題化合物，為灰白色膠質。MS:499.2(M-H)-o實施例162-(4-{3-4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰萄-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]禾卩15B]中所述的方法，將4-[4-(l-叔丁氧羰基-l-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCTInt.Appl.(2003),WO2003048130A2)與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以類似于實施例5D]和5E]中所述的方法，由4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])制備)反應，得到2-(4-{3-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，隨后將其用三氟乙酸分解，得到標題化合物，為灰白色泡沬。MS:526.1(M-H)-。實施例172-甲基-2-{4-[3-(3，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-丙基-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和15B]中所述的方法，將4-[4-(l-叔丁氧羰基-l-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCTInt.Appl.(2003)，WO2003048130A2)與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(實施例8B])反應，得到2-甲基-2-{4-[3-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-丙基]-苯氧基}-丙酸叔丁酯，隨后將其用三氟乙酸分解，得到標題化合物，為淡黃色油狀物。MS:484.3(M-H)-。實施例182_甲基_2-{4-[3-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和15B]中所述的方法，將4-[4-(l-叔丁氧羰基-l-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCTInt,Appl.(2003),WO2003048130A2)與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基胺(以類似于在實施例8B]中描述的方法制備)反應，得到2-甲基-2-{4-[3-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-丙基]-苯氧基}-丙酸叔丁酯，隨后將其用三氟乙酸分解，得到標題化合物，為淡黃色泡沫。MS:484.3(M-H)-。實施例192-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基1-氨基}-乙氧基)-苯氧基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸(實施例5D])反應，得到2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰蜀-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:515.2(M-H)-。如下制備上述方法中使用的必要砌塊2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯Bl2-「4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸乙酯將3.0g(12.6mmol)的2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590中)、2.24ml=2.33g(14.4mmol)的N-Boc-乙醇胺和4.43g(16.9mmol)的三苯膦溶解在120ml的THF中。將攪拌著的反應混合物冷卻到0°C，并且逐滴加入在30ml的THF中的3.70g(15.8mmol)的偶氮二甲酸二叔丁酯。然后，將反應混合物溫熱到環(huán)境溫度。20小時后，蒸發(fā)溶劑并且將殘余物(16.0g)用色譜(Si02，庚垸/AcOEt=95:5to4:1)純化，得到4.76g的標題化合物，為無色油狀物。MS:382.3(M+H)+。C12-「4-(2-氨基-乙氧基V2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸乙酯將1.60g(4.211111101)的2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在20ml的MeCl2中；逐滴加入3.21ml(42mmol)的三氟乙酸。在RT攪拌2小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物倒入碎冰中，用飽和碳酸鈉溶液(水溶液)將pH調節(jié)到〉9，并且用AcOEt萃取混合物兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到1.2g的粗產物，將其通過使用MeCl2和MeOH梯度的硅膠色譜純化，得到1.09g的標題化合物，為無色油狀物。MS:282.2(M+H)+。實施例202-[4-(2-{4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基〗-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基-2-甲基-鵬類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])反應，得到2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:542.2(M-H)-。實施例212-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基1-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])，與4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(由4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯制備，制備方法包括i)以類似于在實施例1C]中描述的方法，用原甲酸三乙酯進行處理，得到2-[1-乙氧基-甲-(E,Z)-亞基]-4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯；ii)以類似于在實施例1D]中描述的方法，與4-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽縮合，得到4-三氟甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯；iii)以類似于在實施例1E]中描述的方法皂化，得到2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:570,3(M-H)-。實施例222-4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(由4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯制備，制備方法包括i)以類似于在實施例10:]中描述的方法，用原甲酸三乙酯進行處理，得到2-[1-乙氧基-甲-(E,Z)-亞基]-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯；ii)以類似于在實施例1D]中描述的方法，與4-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽縮合，得到4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯和乙酯的混合物；iii)以類似于在實施例1E]中描述的方法皂化，得到2-[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色油狀物。MS:546.2(M鄰-。實施例232-[4-(2-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基卜乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(實施例23E])反應，得到2-[4-(2-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:556.2(M-H)陽。如下制備上述方法中使用的必要砌塊[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸Bl「4-環(huán)丙基-2-〖4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基l-甲醇在10min內將31.6ml(37.9mmol)的在甲苯中的1.2MDIBAL-H溶液滴加到干冰冷卻的(-50。C)4.25g(12.64mmol)4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(實施例1D])的50mlTHF溶液中。將反應混合物在-50°C攪拌30min，之后讓其升溫到RT，在RT繼續(xù)攪拌反應物lh。將反應混合物置于乙醚中并且用1NHCL和水洗滌。在減壓下除去溶劑，得到3.72g純的I4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-萄-甲醇。MS:295.1(M+H)+。Cl5-氯甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基V嘧啶將1.9g(6.46mmol)的[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和0.515ml(7.1mmol)亞硫酖二氯在20ml二氯甲烷中的混-合物在RT攪拌lh。將反應混合物置于乙醚中，并且用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將醚相在減壓下濃縮，得到1.97g純的5-氯甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。MS:313.1(M+H)+。Dl「4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基V嘧啶-5-基l-乙腈將3.12g(10,0mmol)的5-氯甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶溶解在7ml的二甲亞砜中；加入0.59g的氰化鈉(12mmol)，并且將混合物在40。C攪拌2小時。然后，將反應混合物倒入冰和水的混合物中，并且濾出形成的殘余物。隨后，將其溶解在叔丁基甲基醚中；將有機相用水，然后用鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。在溶劑的蒸發(fā)過程中，分離出1.0g的標題化合物，為無色固體。通過使用二氯甲烷作為洗脫液的色譜(Si02)，可以獲得另外的Ug標題化合物。MS:304.2(M+H)+。El「4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基V嘧啶-5-基l-乙酸將2.05g(6.75mmol)如上制備的[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙腈、1.08g的氫氧化鈉(27mmo1)、5ml的水和25ml的丙醇的混合物在100。C劇烈攪拌。水解在2小時后完成。然后將反應混合物蒸發(fā)至干，并將殘余物溶解在20ml水中；然后加入冷卻的4NHC1水溶液，并且將混合物用三份25ml乙酸乙酯萃?。粚⒑喜⒌挠袡C相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干，在從乙酸乙酯結晶后得到1.56g的標題產物，為無色固體。MS:643.2(2M-H)-。實施例242-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-乙氧基}-苯氧基)-類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧斷以類似于在實施例3B]中描述的方法制備)反應，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯,隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色油狀物。MS:500.2(M陽H)-。實施例252-甲基-2-(2-甲基-4-{2-1(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨萄-乙氧基}-苯氧基)-類似于實施例1A〗和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(實施例3B])反應，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色油狀物。MS:500.2(M-H)-。實施例262-4_(2-{4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例19C])與4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例2C])反應，得到2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:542.2(M-H)-。實施例27[外消旋1-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(2-氨基-l-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以類似于實施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸淑丁酯[Bioorganic&MedicinalChemistry(1998),6(12)，2405-2419]制備)與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])反應，得至'」[外消旋]-2-[4-(2-([4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:556.1(M-H)-。實施例28[外消旋-2-[4-(2-{4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消銜-2-[4-(2-氨基-l-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸乙酯(以類似于實施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&MedicinalChemistry(1998),6(12)，2405-2419]制備)與4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例2C])反應，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:556.1(M-H)-。實施例29外消銜-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-乙氧基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(2-氨基-l-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以類似于實施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&MedicinalChemistry(1998)，6(12)，2405-2419]制備)與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4畫羧酸(實施例3B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:514.2(M-H)陽。實施例30[外消旋1-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-乙氧基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以類似于實施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/0925卯)和[外消旋]-(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&MedicinalChemistry(1998)，6(12)，2405-2419]制備)與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(以類似于在實施例3B]中描述的方法制備)反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:514.2(M-H)-。實施例31[外消旋-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基1-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[夕卜消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例31E])與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])反應，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:540.3(M-H)畫。如下制備上述方法中使用的必要砌塊[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯Bl2-甲基-2-「2-甲基-4-(3-甲基-3-三甲基硅烷基-環(huán)氧乙烷基)-苯氧基1-丙酸乙酯(非對映異構體的混合物)將36.1ml(47.0mmol)的仲丁基鋰溶液(1.3M的環(huán)己烷溶液)用75ml的THF稀釋并且冷卻到-78。。逐滴加入8.30ml(47.0mmol)的(l-氯乙基)-三甲基硅烷在30mlTHF中的溶液，接著加入7.0ml(47mmol)的N,N,N,N-四甲基-乙二胺；在-55。C和-60。C之間攪拌30min,后，將反應混合物再次冷卻到-78。C，并且加入7.38g(29.5mmol)2-(4-甲?；?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl,(2003)，98pp.WO2004000762A2]在70mlTHF中的溶液，在-78。C攪拌另外的30min.后，將其溫熱到RT。然后將反應混合物倒入碎冰中，用HCl(lN)將pH調節(jié)到約3，然后用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到10.67g的粗產物，將該粗產物通過使用正庚垸和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到3.40g的標題化合物，為無色油狀物。MS:350.2(M)+。Cl2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-氧代-丙基)-苯氧基l-丙酸乙酯將3.20g(9.1mmol)的2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-甲基-3-三甲基硅烷基-環(huán)氧乙垸基)-苯氧基]-丙酸乙酯(非對映異構體的混合物)溶解在30mlMeOH中；然后在RT加入16ml(32mmol)的硫酸(2M，在水中)，在30min.后，將反應混合物倒入冷水中并且用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到2.66g的粗產物，將其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到2.06g的標題化合物，為無色油狀物。MS:278.2(M)+。Dl2-(4-(2-RTE禾P/或ZV肟基l-丙基l2-甲基-苯氧基V2-甲基-丙酸乙酯將2.0g(7.2mmol)的2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-氧代-丙基)-苯氧基]-丙酸乙酯溶解在20mlEtOH中;加入0.81g(11.5mmol)的羥胺-鹽酸鹽，接著加入1.79g(21.6mmol)乙酸鈉在20ml水中的溶液。2小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶解在水和MeCl2中，并且用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到2.24g的粗產物，將其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到1.80g的標題化合物，為無色油狀物。MS:293.2(M)+。E〗r外消旋l-2-rK2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸乙酯將1.56g(5.3mmol)的2-(4-(2-[(E禾口/或Z)-肟基]-丙基〉-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解在50ml冰醋酸中；加入0.3g的氧化鉑(IV)，并且將充分攪拌的混合物在RT氫化。l小時后，濾出催化劑，用AcOH洗滌并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在水和MeCl2中，用NaOH(2N)調節(jié)pH至>12,并且用MeCl2將混合物萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到1.30g的粗產物，將其通過使用MeCl2和MeOH梯度的硅膠色譜純化，得到1.14g的標題化合物，為無色油狀物。MS:280.1(M+H)+。實施例32[外消旋-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)_2_甲基_苯氧基]_2-甲基-丙酸乙酯(實施例31E])與4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例2C])反應，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基卜丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:540.3(M-H)陽。實施例33[外消旋-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-丙基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例31E])與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(實施例3B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:498.2(M-H)-。實施例34[外潸旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基>氨基-丙基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基>2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例31E])與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(以類似于在實施例3B]中描述的方法制備)反應，得到[外消銜-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:498.1(M鄰畫。實施例3外消旋1-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基1-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[夕卜消旋]-2-[4-(l-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸乙斷實施例350])與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])反應，得到[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基_2_(4_三氟甲基_苯基)_嘧啶-5-羰基]-氨基卜丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:540.5(M-H)-。如下制備上述方法中使用的必要砌塊[外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯Bl3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基V苯甲醛將5.12g(37.6mmol)的3-甲基-4-羥基-苯甲醛溶解在250ml的MeCl2中;在RT加入19.7ml=14.9g(112.8mmol)的N-乙基-二異丙胺，然后在低于25°C的溫度逐滴加入8.85ml=8.36g(45.1mmol)的2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯。5小時后，將反應混合物倒入碎冰中，并且將產物用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到11.59g的粗產物，將其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到10.61g的標題化合物，為淡黃色油狀物。MS:208.1(M-C3H60)+。Clr外消旋l-l-「3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯基l-丙-l-醇將9.60g(36.0mmol)的3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯甲醛溶解在350ml的THF中，并且冷卻到-70。C;在30min.內向攪拌著的溶液中加入86.4ml(43.2mmol)的乙基-鋰溶液(0.5M，在苯中)，然后將反應混合物溫熱到RT。5小時后，通過加入50mlHCl(2N)將其水解，然后用水和AcOEt稀釋，并且用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到11.68g的粗產物，其通過使用正庚垸和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到7.16g的標題化合物，為淡黃色油狀物。MS:296.2(M)+。Dll-f3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基V苯基卜丙-l-酮將6.15g(20.7mmol)的[夕卜消旋]-l-[3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯基]-丙-l-醇、0.033g(0.2mmol)的TEMPO(2,2，6,6-四甲基-l-哌啶基氧基，自由基)和0.135g(0.4mmol)的溴化四丁基銨溶解在150ml的MeCl2中。在冷卻到0°C后，在30min.內在3°C之下，加入6.14g(24.9mmol)的間-氯-苯甲酸在lOOml的MeCl2中的溶液；然后將反應溫熱到RT，并且在16小時后通過蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物(11.32g)通過使用正庚垸和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到L20g的標題化合物，為黃色油狀物。MS:294.4(M)+。Ell-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙-l-酮將U7g(4.0mmol)的l-[3-甲基-4-(2-三甲基硅垸基-乙氧甲氧基)-苯基]-丙-l-酮溶解在30ml的EtOH中；在攪拌的同時，加入1.86ml(12mmol)的HC1-溶液(6.4M，在EtOH中)，在2小時后通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在水和MeCl2之間分配并且用MeCl2萃取兩次;然后將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到0.73g的粗產物，為淡棕色固體。MS:165,4(M+H)+。Fl2-甲基-2-(2-甲基-4-丙?；?苯氧基)-丙酸乙酯將0.71g(4.3mmol)的l-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙-l-酮溶解在30ml的乙腈中，加入2.42g(17.3mmol)的碳酸鉀，接著加入1.99ml=2.61g(13mmol)的2-溴異丁酸乙酯。然后將反應混合物在回流下加熱7小時。待冷卻到RT后，將反應混合物倒入碎冰中，并且將產物用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到1.057g的粗產物，其通過使用正庚垸和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到0.848g的標題化合物，為淡黃色油狀物。MS:278.2(M)+。Gl「外消旋l-2-f4-(l-氨基-丙基V2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸乙酯類似于實施例31D]和31E]中所述的方法，將2-甲基-2-(2-甲基-4-丙?；?苯氧基)-丙酸乙酯轉化成2-(4-{l-[(E和/或Z)-肟基]-丙基)-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯并且隨后氫化，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:263.2(M-NH3+H)+。實施例3外消旋卜2-[4-(1-{4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例350])與4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例2C])反應，得至1」[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基隱2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色無定形固體。MS:540.4(M鄰-。實施例37〖外消旋-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-(3，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基j-丙基)-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-氨基-丙基)_2_甲基_苯氧基]_2_甲基_丙酸乙酯(實施例35(}])與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(實施例3B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:498.1(>l-H)-。實施例38[外消銜-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基-丙基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例35G])與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸(以類似于在實施例3B]中描述的方法制備)反應，得到[外消旋]-2-甲基_2_(2-甲基-4-{1-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:498.1(M－H)。實施例39[外消銜-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰萄-乙基}-苯氧基)-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-3-[4-(l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(實施例39D])與2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(實施例5印反應，得到[外消旋]-2-甲基-2_(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:513.3(M-H)-。如下制備上述方法中使用的必要砌塊[外消旋]-3-[4-(l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸Bl(E禾D/或ZK3-r4-〖l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基l-丁-2-烯酸乙酯在氬氣氣氛下將12.49ml=13.99g(60.5mmol)的膦?；宜崛阴ビ?00ml的二噁烷稀釋并且冷卻到10°C;然后將1.98g(45.4mmol)的氫化鈉(在礦物油中的55%分散液)分小份加入。15min.后，加入4.0g(15.1mmol)的2-(4-乙?；?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002)，35pp.WO2002096894Al]在60ml二噁垸中的溶液，然后在回流下攪拌混合物6小時。待冷卻到RT后，將反應混合物倒入碎冰中，用HCl(2N)將pH調節(jié)到約2，然后用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到12.3g的粗產物，其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到4.78g的標題化合物，為無色油狀物。MS:334.2(M)+。Clr外消旋l-3-[4-(l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基V3-甲基-苯基l-丁酸乙酯將4.70g(14.1mmol)的(E和/或Z)-3-[4-(l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁-2-烯酸乙酯溶解在150mlTHF中；加入0.94g的鈀(10%的活性炭載鈀)，并且將充分攪拌的混合物在RT下氫化。l小時后，濾出催化劑，用THF洗滌并且蒸發(fā)濾液，得到4.85g的粗產物，其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到4.60g的標題化合物，為無色油狀物。MS:336.2(M)+。Dl『外消旋l-3-『4-(l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基l-丁酸將1.50g(4.5畫ol)的[外消旋]-3-[4-(l-乙氧羰基-l-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸乙酯溶解在50ml的THF/MeOH(7:3)混合物中；在RT加入4.46ml(4.46mmol)的LiOH-溶液(lM水溶液)，并且將混合物攪拌8小時。然后將反應混合物倒入碎冰中，用HC1(2N)將pH調節(jié)到約2并且用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到1.40g的粗產物，將其通過使用MeCb和MeOH梯度的硅膠色譜純化，得到0.49g的標題化合物，為無色油狀物。MS:307.2(M-H)-。實施例40[外消銜-2-(4-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；?1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-3-[4-(l-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(實施例39D])與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基斷以類似于實施例5D]和5E]中所述的方法，由4-環(huán)丙基_2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])制備)反應，得到[外消旋]-2-(4-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-l-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:540.4(M-H)陽。實施例41[外消旋1-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4，-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙基1-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-3-[4-(l-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(實施例39D])與4'-三氟甲基-聯(lián)苯4-基胺(以類似于在實施例8B]中描述的方法制備)反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS498.2(M-H)-。實施例外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基-苯氧基卜丙酸類似于實施例ia]和1B]中所述的方法，將[夕卜消旋]-3-[4-(l-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(實施例39D])與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(實施例8B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:498.1(M-H)-。實施例43[外消旋1-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基卜乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[夕卜消旋]-2-[4-(l-羧基-乙基》2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例43D])與4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以類似于實施例5D]和5E]中所述的方法由4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(實施例1E])制備)反應，得到[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-乙基}_2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色固體。MS:526.1(M鄰-。如下制備上述方法中使用的必要砌塊[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯Bl2-「4-((E/Z)-2-甲氧基-1-甲基-乙烯基V2-甲基-苯氧基1-2-甲基-丙酸乙酯將8.41g(23.8mmol)的氯化(甲氧基甲基)三苯鱗懸浮在100ml的THF中；在冷卻到-20。C后，將2.74g(23.8mmol)的叔丁醇鉀分小份加入。30min.后，逐滴加入5.20g(19.7mmol)的2-(4-乙?；?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002)，35pp.WO2002096894Al]在70mlTHF中的溶液。在-20。C攪拌1小時后，將反應混合物緩慢溫熱到RT。在RT攪拌20小時后，將混合物倒入碎冰中并且用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到11.40g的粗產物，其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到4.91g的標題化合物，為無色油狀物。MS:292.2(M)+。Cl「外消旋l-2-甲基-2-f2-甲基-4-(l-甲基-2-氧代-乙基V苯氧基l-丙酸乙酯將4.58g(15.711111101)的2-[4-((￡/^)-2-甲氧基-1-甲基-乙烯基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在50ml的THF中；在攪拌的同時，加入9,4ml(18.8mmol)的HCl(2.0N)，并且將反應混合物加熱到回流6小時。然后將其冷卻到0。C，用碳酸氫鈉溶液中和并且用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到3.89g的粗產物，其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到3.13g的標題化合物，為無色油狀物。MS:278.2(M)+。Dlf外消旋卜2-「4-(l-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸乙酯將2.78g(10.0mmol)的[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(l-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯溶解在40ml的2-甲基-2-丙醇中；加入6.25ml=4.12g(50.0mmol)的2-甲基-2-丁烯，并且將反應混合物冷卻到15°C。逐滴加入3.46g(26.0mmol)的亞氯酸鈉和2.38g(15.0mmol)的二水磷酸二氫鈉在25ml水中的溶液。在RT攪拌20小時后，將反應混合物倒入碎冰中并且用AcOEt萃取兩次；將有機相用水洗滌，MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到3.55g的粗產物，其通過使用正庚烷和AcOEt梯度的硅膠色譜純化，得到2.33g的標題化合物，為淡黃色油狀物。MS:293.2(M-H)-。實施例44[外消旋-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；?乙基}-苯氧基)-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酉旨(實施例43D])與2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(實施例5E])反應，得至lj[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:499.1(M-H)-。實施例4外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[l-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙基-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙基)_2-甲基_苯氧基]_2_甲基_丙酸乙酯(實施例43D])與4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(以類似于在實施例8B]中描述的方法制備)反應，得到[外消銜-2-甲基-2-{2-甲基-4-[l-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基卜丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:484,3(M陽H)國。實施例4外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[l-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-乙基-苯氧基}-丙酸類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-羧基-乙基)—2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酉旨(實施例43D])與3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺(實施例8B])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基隱聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為淡黃色泡沫。MS:484.3(M-H)畫。實施例47[外消旋卜2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{2-(4-三氟甲氧基-苯基)4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基1-氨基}-乙基)-苯氧基-丙酸A]類似于實施例1A]和1B]中所述的方法，將[外消旋]-2-[4-(l-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.(2002)，35pp.WO2002096894Al]與2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(實施例47C])反應，得到[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{[2-(4-三氟甲氧基-苯基)_4_三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，隨后將其皂化以得到標題化合物，為無色油狀物。MS:570.5(M-H)-。如下制備上述方法中使用的必要砌塊2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸Bl2-(4-三氟甲氧基-苯基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯將0.21g(0.30mmol)氯化雙(三苯膦)鈀(11)、2.55g(10mmol)2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2.68g(13mmol)的4-(三氟甲氧基)苯基硼酸在50ml脫氣甲苯中的溶液用10ml的2M&04水溶液處理，并且在80°C加熱20h。將反應冷卻到RT，并且用飽和NaCl水溶液(0。C)/Et20(3x)萃取。將有機相用H20、10。/。NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)。經硅膠快速色譜(庚烷/乙醚98:296:4)純化，得到1.78g的標題化合物，為灰白色粉末。MS:379,9(M)+。Cl2-(4-三氟甲氧基-苯基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸以類似于在實施例1E]中描述的方法，將2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯皂化，得到白色粉末形式的標題化合物。MS:351.1(M隱H)-。實施例A可以根據常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑:成分每片核式(I)化合物lO.Omg200.0mg微晶纖維素23.5mg43.5mg含水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬臘麟1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(黃)0,8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯基吡咯垸酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液實施例B可以根據常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑:成分每個膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。實施例C注射液可以具有如下組成-式(I)化合物3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg碳酸鈉使最終pH為7注射液用水補足1.0ml實施例D可以根據常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)化合物5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油110.0mg膠囊內容物重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質)二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，并將該混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊根據通常的程序進行處理。實施例E可以根據常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg香味添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。權利要求1.式I的化合物，其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3各自獨立地為氫或C1-7-烷基，R4和R8各自獨立地選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；R5、R6和R7各自獨立地選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7之一是其中X1選自-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CH2-和-CH2CH2CH2(CR14R15)-，或者，另外，當X2是-CONR9-時，X1選自-OCH2-，-O(CR14R15)-，-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-和-OCH2CH2(CR14R15)-；或者當X2是-NR9CO-時，X1選自-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-和-OCH2CH2(CR14R15)-，X2是-NR9CO-或-CONR9-；R9選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，而Y1、Y2、Y3和Y4中每一個都不是N或者一個或兩個是N，并且其它是C-R12；R10選自C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R11選自氫，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，單-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-鏈烷?；?C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基和C2-7-鏈炔基；R13是芳基或雜芳基；R14選自C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R15選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；m是0或1；n是0、1、2或3；以及其所有的藥用鹽和/或酯。2.根據權利要求l的式I化合物，其中Y1、Y2、￥3和￥4中的一個或兩個是N并且其它是C-R2，并且RU在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫，Cw-烷基，C3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基和d.7-烷氧基-Cj—7-烷基。3.根據權利要求1或2的式I化合物，其中Y1和￥4是N，￥2和Y3是(^12并且尺12在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫，Cw-烷基，03.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基和Cw-垸氧基-d—7-垸基。4.根據權利要求1至3中任一項的式I化合物，其中X2是-NR9CO-;X'選自-(CR14R15),-(CR14R'5)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CHr,-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CHr，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CHr,-CH2CH2CH2(CR14R15)-,-OCH2CH2-，-0(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-,-OCH2CH2CHr,-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH24B-OCH2CH2(CR14R15)-;R"選自氫，Cw-垸基，Cw-環(huán)垸基，氟代-Cw-烷基，羥基-Cw-垸基和R"選自Cw-烷基，<:3.7-環(huán)烷基，氟代-Cw-垸基和d.7-烷氧基-Cw-垸基；并且R"選自氫，Cw-烷基，Cw-環(huán)垸基，氟代-Q.7-烷基和d.7-垸氧基-d.r院基o5.根據權利要求1至3中任一項的式I化合物，其中X2是-CONTR9-;X'選自:畫(CR"R15),-(CR'4R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-,-CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CHr，-CH2CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2CH2(CR14R15)-,-OCH2-，-0(CR14R15)-,-OCH2CHr,-0(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-,-OCH2CH2CH2-，-0(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH24Q-OCH2CH2(CR14R15)-;R9選自氫，C,.7-垸基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-C卜7-烷基，羥基-C2.7-烷基和R"選自Cw-垸基，Cw-環(huán)垸基，氟代-d.7-垸基和d—7-烷氧基-d.7-烷基；并且R"選自氫，d-r烷基，C3-7-環(huán)垸基，氟代-Q.7-垸基和d.7-垸氧基-C.7-院基o6.根據權利要求1至5中任一項的式I化合物，其中W是氫。7.根據權利要求1至6中任一項的式I化合物，其中X'選自-(CR14R15),-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CHr,-CH2(CR14R15)CH2CH2-，誦CH2CH2(CR"R'5)CH2陽和-CH2CH2CH2(CR'4r'5)畫；R"是d.7-烷基并且R"是氫。8.根據權利要求1或4至7中任一項的式I化合物，其中Y1、Y2、丫3和Y"是C-RU并且R"在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫，C,.7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟代-Cw-烷基和d-r垸氧基-d-7-烷基。9.根據權利要求1至8中任一項的式I化合物，其中^是并且R4、R5、r7和R8各自獨立地選自氫或d-r垸基。10.根據權利要求1至8中任一項的式I化合物，其中RS或R"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>11.根據權利要求1至10中任一項的式I化合物，其中R1是氫。12.根據權利要求l至ll中任一項的式I化合物，其中W和rs是甲13.根據權利要求1至12中任一項的式I化合物，其中m是0。14.根據權利要求1至13中任一項的式I化合物，其中n是0。15.根據權利要求1至13中任一項的式I化合物，其中n是l。16.根據權利要求1至15中任一項的式I化合物，其中R"是未取代的苯基，或被選自Cw-烷基，d.7-烷氧基，卣素，氟代-d.7-烷基，氟代-Cw-烷氧基和氰基中的1至3個基團取代的苯基。17.根據權利要求1至16中任一項的式I化合物，其中R"是被鹵素，氟代-CL7-垸基或氟代-d.7-烷氧基取代的苯基。18.根據權利要求1的式I化合物，其選自[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{l-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，[夕卜消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙氧基]-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-乙氧基]-苯氧基卜丙酸，2—甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯氧基)-丙酸，2-[4-(聯(lián)苯-4-基氨基甲?；籽趸?-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-(4-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲?；?-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2_甲基_2_(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-丙酸，2_(4_{3_[4_環(huán)丙基_2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{4-[3-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-丙基]-苯氧基卜丙酸，2-甲基_2-{4-[3-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)二苯氧基]-丙酸，2_[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)_2_甲基_苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(2-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，2_甲基_2_(2_甲基_4_{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2_[4_(2_{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧萄-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基卜苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基〗-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-(4-{2-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基卜丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基卜丙酸，[夕卜消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰蜀-乙基卜苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基〗-苯氧基}-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基卜丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(H[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，和其藥用鹽和/或酯。19.根據權利要求1的式I化合物，其選自[夕卜消旋]-2-[4-(1-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-(4-{1-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基〉-丙酸，2-(4-{3-[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2_[4_(2-{[4-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-[4-(2-{[4-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，和[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基卜丙酸，及其藥用鹽和/或酯。20.—種用于制造根據權利要求1至19中任一項的化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中W是d.7-烷基，112至118如上定義，并且R5、116或117中的一個是-X'-COOH,與式III的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Y'至Y4、R9、R10、R11、R13、m和n如權利要求l定義，獲得式I-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R5、R6和R7之一是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>并且其中W是C'.7-垸基，并且X1、Y'至Y4、R2至R"以及m和n如權利要求1定義，并且任選水解酯基，得到式I-1的化合物，其中W為氫；或者，備選地，b)使式IV的化合物-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>r2,r3其中R'是Cw-烷基，R"至R8如權利要求1定義，并且R5、R"或R7中的-個是-X'-NHR9，其中X'和I^如權利要求1定義，與式V的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Y'至Y4、R10、R11、R13-獲得式I-2的化合物m和n如權利要求l定義,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R5、R6和R7之一是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>并且其中R'是Cw-垸基，并且X1、Y'至Y4、W至I^以及m和n如權利要求1定義，并且任選水解酯基，得到式I-2的化合物，其中W為氫。21.用根據權利要求20的方法制造的根據權利要求1至19中任一項的化合物。22.藥物組合物，其包含根據權利要求1至19中任一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。23.用于治療禾B/或預防由PPAR5和/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的根據權利要求22的藥物組合物。24.用作治療活性物質的根據權利要求1至19中任一項的化合物。25.用作治療活性物質的根據權利要求1至19中任一項的化合物，所述治療活性物質用于治療和/或預防由PPARS和/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病。26.—種治療和/或預防由PPAR5和/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的方法，該方法包括將根據權利要求1至19中任一項的化合物給藥到人或動物。27.根據權利要求1至19中任一項的化合物用于制備用于治療和/或預防由PPAR5禾Q/或PPARa激動劑調節(jié)的疾病的藥物的用途。28.根據權利要求27的用途，其用于治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、提高的脂質和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平、動脈粥樣硬化疾病、代謝綜合征、綜合征X、肥胖、升高的血壓、內皮功能紊亂、促凝血狀態(tài)、脂血異常、多囊卵巢綜合征、炎性疾病以及增殖疾病。29.根據權利要求28的用途，其用于治療和/或預防低HDL膽甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平、代謝綜合征和綜合征X。30.基本上如上所述的新型化合物、過程和方法，以及這樣的化合物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷之一是式(II)，并且R¹至R¹³、X¹、X²、m和n如說明書中所定義，及其藥用鹽和/或酯。本發(fā)明還涉及含有這樣的化合物的藥物組合物，它們的制備方法以及用于治療和/或預防由PPARδ和/或PPARα激動劑調節(jié)的疾病的用途。文檔編號A61K31/505GK101119974SQ200680005025公開日2008年2月6日申請日期2006年2月7日優(yōu)先權日2005年2月15日發(fā)明者伯德·庫恩,尤偉·格雷瑟,漢斯-皮特·梅爾基,約翰內斯·埃比,讓·阿克曼,阿爾弗雷德·賓格里,馬科斯·邁耶申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司