專利名稱：：含酚類化合物和抗氧化劑維生素和維生素衍生物的口腔護(hù)理組合物的制作方法含酚類化合物和抗氧化劑維生素和維生素衍生物的口腔護(hù)理組合物相關(guān)申請的交叉參考本申請要求在前提交的美國臨時(shí)專利申請序號(hào)第60/632,480的權(quán)益，其于2004年12月2日提交，通過參考將其內(nèi)容結(jié)合至本文。
背景技術(shù)：
：許多酚類化合物具有抗菌和抗炎特性，并且己知在口腔護(hù)理組合物例如漱口劑和潔牙劑中適用作抗菌和/或抗炎劑。這樣的酚類化合物的實(shí)例包括香芽酚，丁香酚(thoxyphenol)，4-己雷瑣辛(4-己基-l，3-二羥基苯),溴氯酚(2，2'-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚))，麝香草酚(2-異丙基_5-曱酚)和三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)。另外，己經(jīng)提議將抗氧化劑用作口腔護(hù)理組合物的成分，例如作為通過保護(hù)易于氧化的成分免于氧化降解而發(fā)揮作用的穩(wěn)定劑，和/或作為提高口腔和/或全身健康的試劑。公開的作為口腔護(hù)理組合物組分并被描述為抗氧化劑的化合物包括抗壞血酸(維生素C)，P-胡蘿卜素，葉酸，oc-硫辛酸(thiocticacid),番茄紅素，葉黃素(葉黃質(zhì))，尼亞新(煙酰胺和/或煙酸)，視黃醇(維生素A)，核黃素(維生素BO，聲丁，ot-生育酚或維生素E，6-羥基2，5，7，8-四曱基色原烷-2-羧酸，泛醌(輔酶Q,。)。沒有報(bào)道這樣的抗氧化劑對含有酚類化合物的潔齒劑的抗炎特性有任何作用。發(fā)明簡述現(xiàn)在提供一種包括至少一種抗菌的面代二苯醚化合物和抗氧化劑組分的口腔護(hù)理組合物；其中(a)至少一種卣代二苯醚化合物以抗菌有效的總量存在；(b)抗氧化劑組分包括一種至多種維生素或維生素衍生物，總維生素或維生素衍生物的量可有效提高組合物的抗炎活性；和(c)抗氧化劑組分中至少一種維生素或維生素衍生物是抗壞血酸或其口腔可接受的鹽或酯，或2-甲基-6-色原烷醇化合物。發(fā)明詳述本文的"抗菌酚類化合物"是具有酚部分作為其部分分子結(jié)構(gòu)的化合物，當(dāng)其在口腔護(hù)理組合物中以口腔可接受的量存在時(shí)顯示出抗菌活性。本文的"維生素或維生素衍生物"是維生素和/或具有維生素樣活性的化合物，包括天然的和合成的維生素以及維生素類似物、衍生物、前體、酯、鹽、異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等。本文的維生素"源"可以是維生素本身、維生素或當(dāng)施用于口腔表面時(shí)在口腔表面和/或下層組織(underlyingtissue)產(chǎn)生或釋放維生素的維生素衍生物，或其它情況下呈現(xiàn)表征維生素的維生素活性的維生素衍生物。本文的"多種維生素或維生素衍生物復(fù)合物"指多種維生素或維生素衍生物。除非上下文另外需要，術(shù)語"維生素E"在本文中一般地包括任何生育酚或tocotriene化合物，包括其任何對映異構(gòu)體或外消旋體，任何這樣的具有維生素E活性的化合物的混合物。當(dāng)在本文敘及"至少一種"為特定種類(例如抗菌酴類化合物種類或抗氧化劑維生素或維生素衍生物種類)一員的組分在組合物中的"總量"時(shí)，應(yīng)該將其理解為所提及的量是指在該組合物中存在的該類全部成員單個(gè)量的總和。除非另外指明，本文成分的濃度以重量表示。本文將組合物"應(yīng)用"于口腔表面的步驟包括導(dǎo)致該組合物與該表面接觸的任何過程，包括沖洗、漱洗、噴霧、擦拭、摩擦、刷、涂抹、用牙線清潔(floss)、在該表面上放置薄膜或條帶、植入以及咀嚼。本文關(guān)于病癥例如口腔組織炎癥的術(shù)語"抑制"包括預(yù)防、抑制(suppression)、減少禾呈度或嚴(yán)重性、或改善病癥。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可以采用任何適于應(yīng)用于口腔表面的物理形式。在各種例證性實(shí)施方案中，組合物可以是適于沖洗、漱洗或噴霧的液體溶液；潔齒劑例如粉末、牙骨或潔齒膠；牙周膠(periodontalgel);適于涂抹于牙齒表面的液體(例如液體增白劑)；口香糖；可溶解、可部分溶解或不溶解的膜或條帶(例如增白帶)；薄片(wafer);擦巾或小毛巾；植入物；牙線；等。組合物可以含有額外于上文述及的那些的活性和/或載體成分。在某些實(shí)施方案中，組合物適合于應(yīng)用于小型家畜，例如貓或狗的口腔表面。這樣的組合物典型地是動(dòng)物可食用或可咀嚼的，可采用例如貓或狗食物、零食(treat)或玩具的形式。本發(fā)明部分地的來源于以下發(fā)現(xiàn)，當(dāng)向具有抗炎活性的抗菌酚類化合物，特別是具有這樣的活性的面代二苯醚化合物中加入抗氧化劑維生素或維生素衍生物時(shí)，抗炎活性被增強(qiáng)。例如，發(fā)現(xiàn)向抗菌酚類化合物三氯生中加入抗氧化劑維生素或維生素衍生物將三氯生在IL-1P刺激的PGE2產(chǎn)生細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)(一種炎癥模型)中的IC5。值降低到令人驚奇的程度。在該試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)抗壞血酸、維生素E醋酸酯和TROLOX(合成的cc-生育酚類似物)尤其有效提高了三氯生的抗炎活性?？箟难嶙貦八狨ズ途S生素E呈現(xiàn)出不太顯著的提高；不受理論所限，據(jù)信溶解性限制可能會(huì)減少它們在該試驗(yàn)中的效力。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種包括至少一種抗菌卣代二苯醚化合物和抗氧化劑組分的組合物。在該實(shí)施方案的組合物中，至少一種囟代二苯醚化合物以抗菌有效的總量存在，抗氧化劑組分包括一種至多種維生素或維生素衍生物，總的維生素或維生素衍生物的量有效改進(jìn)組合物的抗炎活性?；谝陨虾喪龅陌l(fā)現(xiàn)，抗氧化劑組分中的至少一種維生素或維生素衍生物應(yīng)該是抗壞血酸或其口腔可接受的鹽或酯，或2-曱基-6-色原烷醇化合物(例如維生素E、維生素E醋酸酯或TROLOX⑧)。至少一種抗菌囟代二苯醚衍生物可以是例如，三氯生、三氯生單磷酸鹽或2,2，-二羥基-5，5'-二溴二苯醚。根據(jù)本實(shí)施方案，至少一種囟代二苯醚化合物例如，三氯生在組合物中典型地以大約0.01%至大約10%重量的總量存在。濃度部分地取決于組合物的形式；例如在漱口劑或口腔漱洗劑中可以使用相對低的濃度，例如大約0.01%至大約0.5%，而在牙膏或潔齒膠(geldentifrice)中通常發(fā)現(xiàn)稍微較高的濃度，例如大約0.05%至大約5%令人滿意。例證性地在牙膏或潔齒膠中至少一種卣代二苯醚化合物的總濃度可以是大約0.1%至大約2%,例如大約0.2%至大約1%或大約0.25%至大約0.5%。本文有益的維生素和維生素衍生物例證性地可以選自以下類別(a)維生素C源，包括抗壞血酸；(b)2-曱基-6-色原烷醇化合物，包括TROLOX、母生育酚(2-曱基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇)、oc-生育酚((+)-2，5，7，8-四曱基-2-(4，8,12-三曱基十三烷基)-6-色原烷醇)、P-生育酚((+)-2,5,8-三曱基-2-(4，8,12-三曱基十三烷基)-6-色原烷醇)、Y-生育酚((+)-2，7，8-三曱基-2-(4,8，12-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇)、5-生育酚((+)-8-曱基-2-(4，8，12-三曱基十三烷基)-6-色原烷醇)、oc-生育三烯酚(2,5，7,8-四曱基-2-(4，8,12-三曱基-3,7，ll-十三烴三烯基(tridecatrienyl))-6-色原烷醇)、P-生育三烯酚(2,5,8-三曱基-2畫(4,8，12-三曱基-3，7,ll-tridecatrienyl)-6-色原烷醇)和維生素E(任何一種或任何兩種或多種生育酚或生育三烯酚的混合物)；(c)類胡蘿卜素，包括視黃醇(維生素A)、視黃醛、視黃酸、cc-胡蘿卜素、P-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜素、5-胡蘿卜、葉黃素、番茄紅素、番茄紫素、番茄黃色素、紫杉紫素、蝦青素和玉米黃質(zhì)；(d)維生素B源，包括硫胺(維生素B^、核黃素(維生素B2)、煙酰胺和煙酸(兩者均稱為尼亞新)、泛酸(維生素Bs)、羥泛酸、吡,醇(維生素B6)、吡,醛、吡噴胺、葉酸、二氫葉酸、維生素B12和生物素；(e)生物類黃酮，包括聲丁、橙皮素、橙皮苷、圣草酚、槲皮素、槲皮萬壽菊素和槲皮萬壽菊苷；(f)醌型酶輔助因子，包括泛醌(輔酶Q,。)和吡咯會(huì)啉醌(PQQ);(g)oc-石克辛酸源；(h)維生素D源，包括鈣化醇和膽鈣化醇；以及(i)以上的口腔可接受的鹽、酯(包括磷酸酯、乙酸酯和長鏈酯,例如，亞油酸酯和棕櫚酸酯)、異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體和互變異構(gòu)體。本文有益的維生素和維生素衍生物的來源可以是天然的或合成的并且可以精制形式或粗制形式，例如以草本植物配制品(herbalpreparation)的形式使用。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)方面，抗氧化劑組分包括抗壞血酸和/或其口腔可接受的鹽或酯。例證性的鹽包括抗壞血酸的鈉鹽、釣鹽和鋅鹽。例證性的酯是抗壞血酸棕櫚酸酯。根據(jù)本實(shí)施方案的另一方面，抗氧化劑組分包括2-曱基-6-色原烷醇化合物。例證性地，2-甲基-6-色原烷醇化合物可以是TROLOX⑧或其口腔可接受的鹽，或維生素E或其口腔可接受的酯，例如維生素E醋酸酯。才艮據(jù)本實(shí)施方案的又一個(gè)方面，抗氧化劑組分包括(a)抗壞血酸和/或其口腔可接受的鹽或酯，和(b)2-曱基-6-色原烷醇，例如，如上所述?？寡趸瘎┙M分任選地進(jìn)一步包括一種或多種不同于維生素C源或2-曱基-6-色原烷醇化合物的維生素或維生素衍生物。這樣的維生素或維生素衍生物可以是例如，維生素B源，例如石危胺、核黃素、尼亞新、維生素85、維生素86或葉酸，類胡蘿卜素例如，P-胡蘿卜素、葉黃素或番茄紅素，生物類黃酮，醌型酶輔助因子或oc-硫辛酸源。本實(shí)施方案的組合物中所包括的抗氧化劑組分的量典型地提供的總抗菌卣代二苯醚化合物(一種或多種)與總維生素或維生素衍生物(一種或多種)的重量比例為大約10:1至大約1:100，例如大約5:1至大約1:50，或大約2:1至大約1:20，或大約1:1至大約1:10?？寡谆钚缘奶岣卟皇怯商峁┚哂幸环N或多種抗菌酚類化合物和一種或多種抗氧化劑維生素或維生素衍生物的口腔護(hù)理物能夠獲得的唯一優(yōu)點(diǎn)。例如，將抗菌劑和抗氧化劑共同應(yīng)用于口腔表面能夠在口腔健康，尤其是在牙周區(qū)域提供互補(bǔ)的益處。而且，維生素或維生素衍生物組分的維生素或維生素樣活性能夠提供以上口腔和全身健康益處并不限于其抗氧化作用。在維生素E的情況下，發(fā)現(xiàn)需要包括酯化和未酯化形式的維生素。不受理論所限，據(jù)信具有酯化和未酯化的形式增強(qiáng)了作為抗氧劑的維生素的遞送并因此增強(qiáng)了其效力。例如，維生素E可提供短暫的突發(fā)效應(yīng)而維生素E醋酸酯提供長久的益處。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了一種口腔護(hù)理組合物，其包括至少一種抗菌有效量的抗菌酚類化合物，和包括維生素E和維生素E醋酸酯的維生素或維生素衍生物組分。在該實(shí)施方案的組合物中，至少一種酚類化合物和維生素或維生素衍生物組分以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。在本文中有益的酚類化合物例證性地包括，經(jīng)過確定口腔可接受性，#皮Dewhirst(1980),Prostaglandins20(2)，209-222確認(rèn)為具有抗炎活性的那些，但是不限于其中?？咕宇惢衔锏膶?shí)例包括4-烯丙基兒茶酚，對羥基苯曱酸酯，包括對羥基苯曱酸千酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯甲酸曱酯和對羥基苯曱酸丙酯，2-千基苯酚，丁羥茴醚，丁羥甲苯,辣椒素，香芹酚，木焦油醇，丁香酚，愈創(chuàng)木酚，包括六氯酚和溴氯酚的卣代雙酚，4-己雷瑣辛,8-羥基喹啉和其鹽，水楊酸酯，包括水楊酸薄荷酯、水楊酸甲酯和水楊酸苯酯,苯酚，焦兒茶酚,水楊苯胺，麝香草酚，三氯生和三氯生單磷酸鹽。在一個(gè)方面至少一種抗菌酚類化合物是囟代二苯醚，例如三氯生，三氯生單磷酸鹽或2,2，-二羥基-5,5'-二溴二苯醚。至少一種酚類化合物以大約0.01%至大約10%重量的總量存在。例證性地在本實(shí)施方案的牙膏或潔齒膠中至少一種酚類化合物的總濃度可以是大約0.05%至大約5%,例如大約0.1%至大約2%，大約0.2%至大約1%或大約0.25%至大約0.5%。維生素或維生素衍生物組分包括維生素E，例如，oc-生育酚形式，和維生素E醋酸酯，例如oc-生育酚醋酸酯形式。維生素E和維生素E醋酸酯部分可以是任何適宜的重量比，例如大約20:1至大約1:10，或大約15:1至大約1:5,或大約5:1至大約1:1。例證性地在牙膏或潔齒膠中維生素E和維生素E醋酸酯的總濃度可以是大約0.05%至大約5%，例如大約0.1%至大約2.5%或大約0.2%至大約1%。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)方面，維生素或維生素衍生物組分可以進(jìn)一步包括一種或多種不同于維生素E和維生素E醋酸酯的維生素或維生素衍生物。作為一個(gè)實(shí)例，該組合物任選進(jìn)一步包括至少一種維生素C源例如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鋅或抗壞血酸棕櫚酸酯。作為另一個(gè)實(shí)例，該組合物任選地進(jìn)一步包括至少一種類胡蘿卜素例如視黃醇、視黃酸或其口腔可接受的鹽、維生素A棕櫚酸酯、P-胡蘿卜素、葉黃素或番茄紅素。作為又一個(gè)實(shí)例,該組合物任選地進(jìn)一步包括至少一種維生素B源例如硫胺、核黃素、尼亞新、維生素Bs、維生素86或者葉酸。作為又一個(gè)實(shí)例，該組合物任選進(jìn)一步包括至少一種生物類黃酮例如聲丁或其衍生物,例如聲丁硫酸酯、鈉鹽。作為又一個(gè)實(shí)例，該組合物任選進(jìn)一步包括至少一種醌型酶輔助因子例如泛醌或PQQ。作為又一個(gè)實(shí)例，該組合物進(jìn)一步包括至少一種cc-石克辛酸源。根據(jù)本實(shí)施方案的另一個(gè)方面，維生素或維生素衍生物組分可以是多種維生素或維生素衍生物的復(fù)合物，除維生素E和維生素E醋酸酯外，額外包括選自以下至少兩種類別的多種維生素或維生素衍生物:(a)維生素C源；(b)類胡蘿卜素;(c)維生素B源；(d)生物類黃酮;(e)醌型酶輔助因子；(f)cx-硫辛酸源；和(g)維生素D源。根據(jù)本實(shí)施方案，例證性地并且不限于此，以下多種維生素或維生素衍生物復(fù)合物的實(shí)例是有益的，其中以酸的形式所列任何維生素可以任選地是全部或部分為口腔可接受的鹽或酯的形式1.維生素E+維生素E醋酸酯；2.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸；3.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸棕櫚酸酯；4.維生素E+維生素E醋酸酯+P-胡蘿卜素；5.維生素E+維生素E醋酸酯+番茄紅素；6.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+P-胡蘿卜素；7.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+P-胡蘿卜素+番茄紅素；8.維生素E+維生素E醋酸酯+泛酸；9.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+泛酸；10.維生素E+維生素E醋酸酯+維生素B6;11.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+維生素B6;12.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+泛酸+維生素B6;13.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+P-胡蘿卜素+番茄紅素+泛酸+維生素BJ葉酸；14.維生素E+維生素E醋酸酯+,丁；15.維生素E+維生素E醋酸酯+泛醌；16.維生素E+維生素E醋酸酯+ot-硫辛酸；17.維生素E+維生素E醋酸酯+鈣化醇；18.維生素E+維生素E醋酸酯+抗壞血酸+P-胡蘿卜素+番茄紅素+泛酸+維生素Be+葉酸+蘆丁+泛醌+ot-石危辛酸。本實(shí)施方案的組合物中所包括的維生素或維生素衍生物組分的量例證性地提供的總抗菌酚類化合物與總維生素或維生素衍生物組分的重量比為大約5:1至大約l:50，例如大約2:1至大約l:20，或大約1:1至大約1:10。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種口腔護(hù)理組合物，包括至少一種抗菌有效量的抗菌卣代二苯醚化合物,和維生素或維生素衍生物組分，其包括(a)—種或多種選自抗壞血酸,其口腔可接受的鹽和酯，和2-甲基-6-色原烷醇化合物的抗氧化劑維生素或維生素衍生物，和(b)至少一種維生素B"原。在本實(shí)施方案的上下文中，將會(huì)理解"一種或多種抗氧化維生素或維生素衍生物"不同于維生素Bs源而是另加的。維生素Bs源在組合物中可以或可以不起抗氧化劑的作用。在該實(shí)施方案的組合物中，至少一種囟代二苯醚化合物和維生素或維生素衍生物組分以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。至少一種抗菌卣代二苯醚化合物可以適宜地選自三氯生,三氯生單鱗酸鹽和2，2'-二羥基-5，5'-二溴二苯醚。至少一種卣代二苯醚化合物也以大約0.01%至大約10%重量的總量存在。例證性地，牙膏或潔齒膠中至少一種卣代二苯醚化合物的總濃度為大約0.05%至大約5%,例如大約0.1%至大約2%，大約0.2%至大約1%或大約0.25%至大約0.5%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面，維生素或維生素衍生物組分包括天然的或合成維生素E源,例如a-生育酚或維生素E醋酸酯，例如，oc-生育酚醋酸酯。任選地維生素E和維生素E醋酸酯均存在，例如以大約20:1至大約1:10，或大約15:1至大約1:5,或大約5:1至大約1:1的重量比存在。例證性地，牙骨或潔齒膠中不同于維生素Bs源的抗氧化劑維生素或維生素衍生物例如維生素E源的總濃度為大約0.05%至大約5%，例如大約0.1%至大約2.5%或大約0.2%至大約1%。根據(jù)本實(shí)施方案，維生素或維生素衍生物組分包括至少一種天然的或合成的維生素B5源，例如泛酸或其口腔可接受的鹽或酯，或羥泛酸。至少一種維生素Bs源例證性地存在的總量使得維生素85源與不同于維生素Bs源的抗氧化劑維生素或維生素衍生物的重量比為大約1:100至大約l:l，例如大約1:50至1:5。牙膏或潔齒膠的維生素Bs源總濃度例證性地為大約0.005%至大約1%，例如大約0.01%至大約0.5%或大約0.02%至大約0.2%。根據(jù)本實(shí)施方案的另一個(gè)方面，維生素或維生素衍生物組分可以是多種維生素或維生素衍生物復(fù)合物，包括維生素B"原(例如，泛酸或其口腔可接受的鹽或酯)和選自以下至少兩種類別的多種維生素或維生素衍生物(a)維生素E源；(b)維生素C源；(c)類胡蘿卜素；(d)不同于維生素Bs的維生素B源；(e)生物類黃酮；(f)醌型酶輔助因子；(g)ot-硫辛酸源；(h)維生素D源；其中多種維生素或維生素衍生物中至少一種是抗氧化劑。根據(jù)該實(shí)施方案，例證性地并且不限于此，以下多種維生素或維生素衍生物復(fù)合物的實(shí)例是有益的，其中以酸的形式所列任何維生素可以任選地是全部或部分為口腔可接受的鹽或酯的形式1.維生素E+泛酸；2.維生素E+抗壞血酸+泛酸；3.抗壞血酸+泛酸；4.維生素E+泛酸+P-胡蘿卜素；5.維生素E+泛酸+番茄紅素；6.維生素E+抗壞血酸+泛酸+p-胡蘿卜素；7.維生素E+抗壞血酸+泛酸+p-胡蘿卜素+番茄紅素；8.維生素E+泛酸+維生素B6;9.抗壞血酸+泛酸+維生素B6;10.維生素E+抗壞血酸+泛酸+維生素B6;11.維生素E+抗壞血酸+泛酸+P-胡蘿卜素+番茄紅素+維生素12.維生素E+泛酸+蘆丁；13.維生素E+泛酸+泛醌；14.維生素E+泛酸+ocJ克辛酸；15.維生素E+泛酸+鉤化固醇；16.維生素E+抗壞血酸+泛酸+P-胡蘿卜素+番茄紅素+維生素BJ葉酸+聲丁+泛醌+ct-硫辛酸。在任何以上例證性多維生素或維生素衍生物復(fù)合物中幾泛酸(又名泛醇,例如DL-泛醇)可以任選地完全或部分地替代泛酸或其鹽或酯。在本實(shí)施方案組合物中所包括的維生素或維生素衍生物組分的量例證性地提供的總抗菌卣代二苯醚化合物與總維生素或維生素衍生物組分重量比為大約5:1至大約l:50，例如大約2:1至大約l:20，或大約1:1至大約1:10的量。例證性地，以上所述任何實(shí)施方案的組合物是漱口劑或漱洗劑,口腔噴霧，潔牙劑，口腔條，液體增白劑或口香糖。沖洗劑包括適合于借助于裝置例如高壓噴水器沖洗的液體。潔齒劑包括但不限于牙骨，凝膠和粉末。本文的"液體增白劑"包括半液體組合物例如凝膠以及可流動(dòng)的液體，只要能夠通過用毛刷或其他適宜裝置涂抹將該組合物應(yīng)用至牙齒表面。在本文上下文中"涂抹"指將組合物的薄層應(yīng)用至牙齒表面。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是牙骨或潔齒膠。本發(fā)明的組合物除如上定義的至少一種抗菌酚類(例如面代二苯醚)化合物和維生素或維生素衍生物或抗氧化劑組分之外，還可以包括一種或多種活性劑("活性物")。有益的活性物是那些解決(addressing)，非限制性地，牙齒外觀和結(jié)構(gòu)改變、治療和預(yù)防牙斑、牙垢、齲齒、牙齲洞、膿腫、發(fā)炎和/或牙齦出血、牙齦炎、口腔感染和/或通常的炎癥性病癥、牙敏感癥、口臭等等的活性物。因此,本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種活性物例如增白劑、氟離子源、至少一種抗菌酚類(例如卣代二苯醚)化合物以外還可含有的抗菌劑、脫敏劑、防牙垢(牙垢控制)劑、亞錫離子源、鋅離子源、催涎劑、口氣清新劑、抗牙斑劑、除存在的任何抗炎酚類化合物以外額外的抗炎劑、牙周劑(periodontalagents)、除至少一種維生素或維生素衍生物以外額外的止痛劑和營養(yǎng)素。應(yīng)該選擇活性物以使其互相相容并且與組合物的其它成分相容。當(dāng)組合物如本文所述重復(fù)使用時(shí)，本文有益的活性劑在組合物中通常以所選擇的安全和有效的量存在，即其用量足以提供需要的益處，例如治療、預(yù)防、營養(yǎng)或化妝效果，而沒有過度的副作用例如毒性，刺激或過敏反應(yīng),與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。這樣的安全和有效的量通常在適合的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的范圍內(nèi)，但不是必須的。具體情況的安全和有效量取決于許多因素，包括需要的特定益處或所治療或?qū)で箢A(yù)防的病癥、特定的使用或被施用患者、組合物、使用的頻率和持續(xù)時(shí)間等等。活性劑典型地以組合物重量的大約0.01%至大約80%，例如大約0.05%至大約60%,大約0.1%至大約50%,或大約0.5%至大約40%的總量存在。一種或多種活性劑，包括本文的抗菌劑和/或維生素或維生素衍生物組分可以任選地在組合物中以包嚢形式存在。例如，包含一種或多種活性劑的小球適合于在刷涂或咀嚼過程中破裂以將活性劑(一種或多種)釋放至口腔表面。另外地，本發(fā)明的組合物可以包括任何在口腔護(hù)理產(chǎn)品中存在或需要的常規(guī)組分。例如,組合物可以包括增白劑，例如過氧化合物、二氧化氯、亞氯酸鹽和次氯酸鹽、聚合物-過氧化物復(fù)合物、聚乙烯吡咯烷酮-過氧化氫(PVP-11202)復(fù)合物；氟離子源(單氟磷酸鹽和氟硅酸鹽)、抗菌劑?；钚詣├缈咕鷦┛砂?包括例如那些在Gaffar等人的美國專利笫5,776,435號(hào)中列出的那些，將其內(nèi)容引入本文作為參考。該組合物可以進(jìn)一步包括牙齒抗敏劑、催涎藥(唾液刺激劑)、口氣清新劑、抗牙斑或牙斑破裂劑。在本發(fā)明組合物中任選包括的有益的載體是稀釋劑、磨料、碳酸氫鹽、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、濕潤劑、甜味劑、香料和著色劑?？梢匀芜x地存在一種載體材料或多于一種的相同或不同種類的載體材料。水是優(yōu)選的稀釋劑，在某些組合物例如漱口劑和增白液中可伴有另外的溶劑，例如醇,例如，乙醇。該組合物可以包含磨料、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、濕潤劑、甜味劑、香料、著色劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了口腔護(hù)理的方法，包括將如本文所述的組合物應(yīng)用至患者口腔表面的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是牙膏或潔齒膠，應(yīng)用步驟包括用潔牙劑刷涂該表面，例如牙齒的表面和其相鄰的牙周表面。根據(jù)發(fā)明的實(shí)施方案,更進(jìn)一步提供抑制患者口腔組織炎癥的方法。本實(shí)施方案的方法包括將本發(fā)明的組合物應(yīng)用至鄰近該組織的口腔表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了促進(jìn)患者口腔健康的方法。本實(shí)施方案的方法包括將本發(fā)明的組合物應(yīng)用至患者的口腔表面。本發(fā)明方法的實(shí)施可以促進(jìn)口腔健康的任何方面或多個(gè)方面。作為一個(gè)實(shí)例，這樣的方法可以促進(jìn)牙周和/或齒齦健康，例如通過減少細(xì)菌感染和/或炎癥。作為另一個(gè)實(shí)例，這樣的方法可以提供口氣清新的益處，例如通過抗氧化劑活性。作為又一個(gè)實(shí)例,這樣的方法可以提高牙齒固位，例如通過減少或預(yù)防齲齒和防止將牙齒保留在原位的骨基質(zhì)的破壞。作為又一個(gè)實(shí)例,這樣的方法可以提供抗牙斑益處。作為又一個(gè)實(shí)例，這樣的方法可以幫助患者對抗口腔癌和癌癥前期病癥的防御機(jī)制。作為又一個(gè)實(shí)例，這樣的方法可以減少自由基，包括由于接觸煙草煙霧或污染空氣而出現(xiàn)的自由基對口腔組織的損害。眾所周知提高口腔進(jìn)康,特別是改善與減少的細(xì)菌感染和/或炎癥有聯(lián)系的牙周和/或齒齦健康可以產(chǎn)生全身性或整體的健康益處。如本文提供的通過口腔表面遞送維生素可以進(jìn)一步通過補(bǔ)充與食物一起攝取的維生素來提高一般健康。在實(shí)施本發(fā)明的方法之后由于口腔健康的改善而好轉(zhuǎn)的全身性病癥是心血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病(CHD)和中風(fēng);糖尿病；呼吸道感染、包括細(xì)菌性肺炎;早產(chǎn)低出生體重；胃潰瘍；菌血癥;感染性心內(nèi)膜炎;假體裝置感染;慢性阻塞性肺病(COPD);行為和社會(huì)心理障礙;和腦膿腫。該方法的實(shí)施由如本文所述的單次應(yīng)用組成，或可以包括重復(fù)這樣的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，在家和/或在專業(yè)或臨床環(huán)境進(jìn)行的程序或方案中，定期地重復(fù)如本文所述的方法，例如每天兩次或一次，或每周兩次或一次，每月兩次或一次。在任何以上所述方法中的患者可以是人或非人哺乳動(dòng)物，例如狗，貓，馬或外來品種哺乳動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中患者是小型家畜，例如貓或狗，可將食物，零食或玩具形式的組合物給予動(dòng)物咀嚼。通過參考以下非限制性實(shí)施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1制備具有如表1所示成分的牙膏組合物。比較組合物1Z是按常規(guī)制備的含有硅石磨料、PVME/MA(GANTREZ⑧)防牙垢劑、氟化鈉及其他常規(guī)成分的基于甘油/山梨糖醇的牙膏。三氯生以0.3%的量存在。本發(fā)明的組合物1A基本上相同，除了在最終的混合步驟加入如表1所指出的維生素E醋酸酯和DL-泛醇。表l:牙膏組合物(重量百分?jǐn)?shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1牙膏基質(zhì)包括以下成分硅石粉末，甘油，山梨糖醇，水，0厶1^11^@,十二烷基硫酸鈉,氫氧化鈉，二氧化鈦，香料，0\1(:鈉々角叉菜膠,氟化鈉，糖精鈉實(shí)施例2制備具有如表2所示成分的牙青組合物。比較組合物2Z是按常規(guī)制備的含有硅石磨料、PVME/MA(GANTREZ⑧)防牙垢劑、氟化鈉及其他常規(guī)成分的基于山梨糖醇的牙膏。三氯生以0.3%的量存在。本發(fā)明的組合物2A基本上相同，除了在最終的混合步驟加入如表2所指出的維生素E醋酸酯和DL-泛醇。表2:牙膏組合物(重量百分?jǐn)?shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2牙膏基質(zhì)包括以下成分山梨糖醇,水，硅石粉末,GANTREZ⑧，十二烷基硫酸鈉，氫氧化鈉，二氧化鈦,香料，t-角叉菜膠,甘油，氟化鈉，糖精鈉實(shí)施例3制備具有如表3所示成分的牙膏組合物。比較組合物3Z是按常規(guī)制備的含有硅石磨料、PVME/MA(GANTREZ⑧)防牙垢劑、氟化鈉及其他常規(guī)成分的基于甘油/山梨糖醇的牙膏。三氯生以0.3%的量存在。本發(fā)明的組合物3A-3F基本上相同，除了在最終的混合步驟加入如表3所指出的維生素。表3:牙膏組合物(重量百分?jǐn)?shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>3牙膏基質(zhì)包括以下成分水，硅石粉末，山梨糖醇，甘油，GANTREZ⑧，十二烷基石危酸鈉，氫氧化鈉，CMC鈉，丙二醇，二氧化鈦，糖精鈉，氟化鈉實(shí)施例4制備具有如表4所示成分的牙骨組合物。比較組合物4Z是按常規(guī)制備的含有硅石磨料、PVME/MA(GANTREZ②)防牙垢劑、氟化鈉及其他常規(guī)成分的基于山梨糖醇的牙青。三氯生以0.3%的量存在。本發(fā)明的組合物4A基本上相同，除了在最終的混合步驟加入如表4所指出的維生素E醋酸酯、維生素E和DL-泛醇。表4:牙膏組合物(重量百分?jǐn)?shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>4牙膏基質(zhì)包括以下成分山梨糖醇，水，硅石粉末，丙二醇，GANTREZ,十二烷基硫酸鈉，氫氧化鈉，t-角叉菜膠，二氧化鈦,糖精鈉，氟化鈉。權(quán)利要求1、一種口腔護(hù)理組合物，包括抗菌的鹵代二苯醚化合物和抗氧化劑組分，其中抗氧化劑組分包括一種或多種維生素或維生素衍生物；其中一種或多種維生素或維生素衍生物中的至少一種是抗壞血酸，其鹽或酯，或2-甲基-6-色原烷醇。2、權(quán)利要求l的組合物，其中卣代二苯醚化合物是三氯生。3、權(quán)利要求1的組合物，其中面代二苯醚化合物以組合物重量的大約0.01%至大約10%的量存在。4、權(quán)利要求l的組合物，為牙膏或潔齒膠形式。5、權(quán)利要求5的組合物，其中至少一種卣代二苯醚化合物以大約0.05%至大約5%重量的總量存在。6、權(quán)利要求1的組合物，其中抗氧化劑組分包括抗壞血酸和/或其口腔可接受的鹽或酯。7、權(quán)利要求l的組合物，其中抗氧化劑組分包括至少一種2-曱基-6-色原烷醇化合物。8、權(quán)利要求8的組合物，其中至少一種2-曱基-6-色原烷醇化合物選自6-羥基-2，5，7，8-四曱基色原烷-2-羧酸及其口腔可接受的鹽，維生素E及口腔可接受的維生素E酯。9、權(quán)利要求1的組合物，其中抗氧化劑組分包括抗壞血酸和/或其口腔可接受的鹽或酯，和至少一種2-曱基-6-色原烷醇化合物。10、權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種2-曱基-6-色原烷醇化合物選自6-羥基-2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸及其口腔可接受的鹽，維生素E及口腔可接受的維生素E酯。11、權(quán)利要求1的組合物，其中抗氧化劑組分進(jìn)一步包括至少一種選自維生素B源、類胡蘿卜素、生物類黃酮、醌型酶輔助因子、oc-硫辛酸源、及其混合物的維生素或維生素衍生物。12、權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種卣代二苯醚化合物和維生素或維生素衍生物以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。13、權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種面代二苯醚化合物和維生素或維生素衍生物以大約1:1至大約1:10的總重量比存在。14、一種口腔護(hù)理組合物，包括至少一種抗菌有效量的抗菌酚類化合物，和包括維生素E和維生素E醋酸酯的維生素或維生素衍生物組分；其中至少一種酚類化合物和維生素或維生素衍生物組分以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。15、權(quán)利要求15的組合物，其形式為適于沖洗、漱洗或噴霧的液體溶液；粉末、牙膏或潔齒膠；牙周膠；適于涂抹于牙齒表面的液體；口香糖；可溶解、可部分溶解或不可溶解的膜或條帶；薄片；擦巾或小毛巾；植入物；或牙線。16、權(quán)利要求15的組合物，為小家畜可食用或可咀嚼的。17、權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種酚類化合物選自4-烯丙基兒茶酚，對羥基苯曱酸千基酯，2-千基苯酚，溴氯苯，丁羥茴醚，丁羥甲苯，對羥基苯曱酸丁酯，辣椒素，香芽酚，木焦油醇，對羥苯曱酸乙酯，丁香酚，愈創(chuàng)木酚，六氯酚，4-己雷瑣辛，8-羥基喹啉和其鹽，水楊酸薄荷酯，對羥基苯曱酸曱酯，水楊酸曱酯，苯酚，水楊酸苯酯，對羥苯甲酸丙酯，焦兒茶酚，水楊酰苯胺，麝香草酚，三氯生和三氯生單磷酸鹽及其混合物。18、權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種酚類化合物是面代二苯醚。19、權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種酚類化合物是三氯生。20、權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種酚類化合物以大約0.01%至大約10%重量的總量存在。21、權(quán)利要求15的組合物，為牙膏或潔齒膠形式。22、權(quán)利要求22的組合物，其中至少一種酚類化合物以大約0.05%至大約5%重量的總量存在。23、權(quán)利要求23的組合物，其中維生素E和維生素E醋酸酯以大約0.05%至大約5%重量的總量存在。24、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素E為cx-生育酚的形式，維生素E醋酸酯為a-生育酚醋酸酯的形式。25、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素E和維生素E醋酸酯以大約10:1至大約1:10的重量比存在。26、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分進(jìn)一步包括至少一種維生素C源。27、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分進(jìn)一步包括至少一種類胡蘿卜素。28、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分進(jìn)一步包括至少一種維生素B源。29、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分進(jìn)一步包括至少一種生物類黃酮。30、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分進(jìn)一步包括至少一種醌型酶輔助因子。31、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分進(jìn)一步包括至少一種ot-疏辛酸源。32、權(quán)利要求15的組合物，其中維生素或維生素衍生物組分是多種維生素或維生素衍生物復(fù)合物，其包括維生素E,維生素E醋酸酯，和選自(a)維生素C源；(b)類胡蘿卜素;(C)維生素B源；(d)生物類黃酮；(e)醌型酶輔助因子；(f)ot-硫辛酸源；和(g)維生素D源中至少兩種的多種的維生素或維生素衍生物。33、一種口腔護(hù)理組合物，包括至少一種抗菌有效量的抗菌卣代二苯醚化合物，和維生素或維生素衍生物組分,其包括(a)—種或多種選自抗壞血酸，其口腔可接受的鹽和酯，和2-曱基-6-色原烷醇化合物的抗氧化劑維生素或維生素衍生物,和(b)至少一種維生素85源；其中至少一種囟代二苯醚化合物和維生素或維生素衍生物組分以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。34、一種口腔護(hù)理方法，包括將組合物應(yīng)用于患者口腔表面，該組合物包括至少一種抗菌囟代二苯醚化合物和抗氧化劑組分；其中(a)至少一種自代二苯醚化合物以抗菌有效的總量存在；(b)抗氧化劑組分包括一種至多種的維生素或維生素衍生物，總維生素或維生素衍生物的量可有效提高組合物的抗炎活性；和(c)抗氧化劑組分中至少一種維生素或維生素衍生物是抗壞血酸或其口腔可接受的鹽或酯,或2-曱基-6-色原烷醇化合物。35、一種抑制患者口腔組織炎癥的方法，該方法包括將組合物應(yīng)用于臨近該組織的口腔表面，該組合物包括至少一種抗菌卣代二苯醚化合物和抗氧化劑組分；其中(a)至少一種卣代二苯醚化合物以抗菌有效的總量存在；(b)抗氧化劑組分包括一種至多種的維生素或維生素衍生物，總維生素或維生素衍生物的量可有效提高組合物的抗炎活性；和(c)抗氧化劑組分中至少一種維生素或維生素衍生物是抗壞血酸或其口腔可接受的鹽或酯，或2-甲基-6-色原烷醇化合物。36、一種促進(jìn)患者口腔健康的方法，該方法包括將組合物應(yīng)用于患者口腔表面，該組合物包括至少一種抗菌有效量的抗菌酚類化合物，和包括維生素E和維生素E醋酸酯的維生素或維生素衍生物組分；其中至少一種酚類化合物和維生素或維生素衍生物組分以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。37、一種促進(jìn)患者口腔健康的方法，該方法包括將組合物應(yīng)用于患者口腔表面，該組合物包括至少一種抗菌有效量的抗菌卣代二苯醚化合物，和維生素或維生素衍生物組分，其包括(a)—種或多種選自抗壞血酸，其口腔可接受的鹽和酯，和2-曱基-6-色原烷醇化合物的抗氧化劑維生素或維生素衍生物，和(b)至少一種維生素B"原；其中至少一種面代二苯醚化合物和維生素或維生素衍生物組分以大約10:1至大約1:100的總重量比存在。全文摘要一種口腔護(hù)理組合物，包括抗菌酚類化合物和包括一種至多種的抗氧化劑維生素或維生素衍生物的維生素或維生素衍生物組分。在一個(gè)實(shí)施方案中維生素或維生素衍生物組分包括維生素E和維生素E醋酸酯和任選地一種或多種另外的維生素或維生素衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中維生素或維生素衍生物組分包括抗氧化劑維生素或維生素衍生物和維生素B5源?？谇蛔o(hù)理方法包括將如上所述口腔護(hù)理組合物應(yīng)用于患者口腔表面。文檔編號(hào)A61K8/30GK101111288SQ200580047685公開日2008年1月23日申請日期2005年11月10日優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日發(fā)明者D·S·謝爾,H·M·特里維迪,K·帕納利根,L·弗魯吉,韜徐申請人:高露潔-棕欖公司