專利名稱：不飽和喹啉或萘衍生物作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不飽和喹啉或萘衍生物作為藥物(例如治療炎癥病狀)的用途、使用這種衍生物的方法和包括這類衍生物的藥物組合物。
EP-A1-0347960中公開(kāi)了氫喹啉衍生物。
已知某些非甾體化合物與糖皮質(zhì)激素受體(GR)相互作用，并且由于這種相互作用產(chǎn)生炎癥的抑制(例如，參見(jiàn)US6323199)。這類化合物在消炎和新陳代謝作用之間表現(xiàn)出明顯的不相關(guān)性(dissociation)，這使它們優(yōu)于早期報(bào)道的甾體和非甾體糖皮質(zhì)激素。本發(fā)明提供另外的非甾體化合物，該化合物用作糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑或部分拮抗劑)，并且能在其消炎和新陳代謝作用之間具有不相關(guān)性。
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物 其中T為CH或N；W、X、Y和Z獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、OCF3、芐氧基、硝基、氰基、S(O)2NH2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR10R11；并且W和X和/或Y和Z可結(jié)合形成稠合苯環(huán)或吡啶環(huán)，R10和R11獨(dú)立地為氫、C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R1、R2和R3獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；L為CH2或C(O)；鍵A為單或雙鍵。
式(I)化合物可以以不同的異構(gòu)形式(如對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括所有這類異構(gòu)體的用途，和任意比例的異構(gòu)體的全部混合物的用途。
合適的鹽包括酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽或丙二酸鹽。
式(I)化合物可作為溶劑化物(如水合物)存在，本發(fā)明包括所有這類溶劑化物的用途。
烷基基團(tuán)和部分為直鏈或支鏈的，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
環(huán)烷基為例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在一具體方面中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和X都為氫；Y和Z獨(dú)立地為氫或鹵素(如氟或氯)；R1、R2和R3獨(dú)立地為C1-4烷基；L為CH2或C(O)；鍵A為單或雙鍵。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為N。
在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為CH。
在還一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和X都為氫。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y和Z獨(dú)立地為氫或鹵素(如氟或氯)。
在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3獨(dú)立地為C1-4烷基。
在一具體方面中，本發(fā)明提供用作藥物式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為N；W和X都為氫；Y和Z獨(dú)立地為氫或鹵素(如氟或氯)；R1、R2和R3獨(dú)立地為C1-4烷基；L為CH2或C(O)；鍵A為單或雙鍵。
可使用或改進(jìn)本領(lǐng)域中公開(kāi)的方法制備式(I)化合物。制備方法的原料可在商業(yè)上得到或可通過(guò)文獻(xiàn)方法、改進(jìn)文獻(xiàn)方法來(lái)制備。
由于式(I)化合物具有結(jié)合到糖皮質(zhì)激素受體的能力，因此它們能用作抗炎劑，并還顯示出抗應(yīng)變性、免疫抑制和抗增殖性作用。因此，式(I)化合物可用作治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(如人)中的以下病理狀態(tài)的藥物(i)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的肺病·任意來(lái)源的慢性阻塞性肺病，主要是支氣管哮喘·不同來(lái)源的支氣管炎·各種形式的再構(gòu)造性肺病(restructive lung disease)，主要是變應(yīng)性肺泡炎·各種形式的肺水腫，主要是中毒性肺水腫·結(jié)節(jié)病(sarcoidoses)和肉芽腫病(granulomatoses)，如Boeck病(ii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的風(fēng)濕性疾病/自身免疫疾病/變性關(guān)節(jié)病·各種形式的風(fēng)濕性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性多肌痛、膠原性疾病(collagenoses)·反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎·其它來(lái)源的炎癥性軟組織疾病(inflammatory soft-tissuedisease)·變性關(guān)節(jié)病中的關(guān)節(jié)炎病狀(arthroses)·創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎(traumatic arthritide)·其它來(lái)源的膠原性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎·斯耶格倫綜合征(sjgren′s syndrome)、斯蒂爾綜合征(Still′ssyndrome)、費(fèi)爾蒂綜合征(Felty′s syndrome)(iii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的變應(yīng)反應(yīng)·各種形式的變應(yīng)性反應(yīng)，例如血管神經(jīng)性水腫(Quincke′sedema)、花粉癥、昆蟲(chóng)咬傷、對(duì)藥劑、血液衍制備品(bloodderivative)、造影劑等的變應(yīng)性反應(yīng)、過(guò)敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎(iv)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的皮膚病·特應(yīng)性皮炎(主要是兒童)·牛皮癬·紅斑病(erythematous disease)，由不同病原例如輻射、化學(xué)物品、燒傷等觸發(fā)
·酸性灼傷(acid burn)·大皰性皮膚病·苔癬樣疾病·癢(例如過(guò)敏性來(lái)源的癢)·脂溢性濕疹·酒渣鼻(rosacea)·尋常型天皰瘡·滲出性多形性紅斑·結(jié)節(jié)性紅斑·龜頭炎·外陰炎·炎癥性脫發(fā)，如斑禿·皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(v)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的腎病·腎病綜合征·各種腎炎(vi)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的肝病·急性肝細(xì)胞分裂(acute liver cell decomposition)·不同來(lái)源的急性肝炎，例如病毒、毒素或藥劑引起的，·慢性攻擊性肝炎和/或慢性間歇性肝炎(vii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的胃腸疾病·節(jié)段性回腸炎(克羅恩病)·潰瘍性結(jié)腸炎·其它來(lái)源的腸胃炎，例如先天口炎性腹瀉(native sprue)(viii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的直腸病·肛門濕疹(anal eczema)·龜裂(fissure)·痔疾·特發(fā)性直腸炎(ix)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的眼病·變應(yīng)性角膜炎(allergic keratitis)，色素層炎性虹膜炎(uvenitisiritis)·結(jié)膜炎·瞼炎·視神經(jīng)炎·脈絡(luò)膜炎·交感性眼炎(x)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的耳-鼻-喉區(qū)疾病·變應(yīng)性鼻炎，花粉癥·外耳炎，例如由接觸性皮炎、感染等引起的·中耳炎(xi)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的神經(jīng)疾病(Neurological disease)·腦水腫，主要是腫瘤引起的腦水腫·多發(fā)性硬化·急性腦脊髓炎·不同形式的驚厥，例如嬰兒點(diǎn)頭狀痙攣(xii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的血液病·獲得性溶血性貧血(acquired haemolytic anemia)·特發(fā)性血小板減少(idiopathic thrombocytopenia)(xiii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的腫瘤病·急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphatic leukaemia)·惡性淋巴瘤·淋巴肉芽腫病(lymphogranulomatoses)·淋巴肉瘤·泛發(fā)性轉(zhuǎn)移(extensive metastase)，主要在乳腺癌和前列腺癌中(xiv)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的內(nèi)分泌疾病·內(nèi)分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)·甲狀腺毒性發(fā)作(thyrotoxic crisis)·德奎爾萬(wàn)氏甲狀腺炎(de Quervain’s thyroiditis)·橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)·甲狀腺功能亢進(jìn)癥(vx)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的移植；
(xvi)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的重癥休克(Severe shockcondition)，例如過(guò)敏性休克(xvii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的替代療法，具有·先天原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如先天性腎上腺性性腺綜合征·后天原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如艾迪生病(Adidison′sdisease)、自身免疫性腎上腺炎、感染后(meta-infective)、腫瘤、轉(zhuǎn)移等·先天繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如先天性垂體機(jī)能減退·后天繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，例如感染后(meta-infective)、腫瘤等(xviii)伴有發(fā)炎、過(guò)敏和/或增殖過(guò)程的嘔吐·例如在細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑誘導(dǎo)的嘔吐中與5-HT3-拮抗劑結(jié)合。
對(duì)上述沒(méi)有偏見(jiàn)，式(I)化合物還可用于治療疾病，如康恩綜合征(Conies syndrome)、原發(fā)性和繼發(fā)性醛甾酮過(guò)多癥、鈉滯留增加、鎂和鉀排泄增加(多尿癥)、水滯留增加(increased water retention)、高血壓(單一性收縮期高血壓和混合型收縮/舒張期高血壓)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、巴雷特綜合征(Bartter′s Syndrome)、與過(guò)度兒茶酚胺水平有關(guān)的疾病、舒張和收縮充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性腎病、伴有水腫和腹水的肝硬化(cirrhosis with edema and ascites)、食管脈管曲張(oesophagealvaricies)、艾迪生病(Addison′s Disease)、肌無(wú)力、皮膚黑色素沉著增多、體重減輕(weight loss)、低血壓、低血糖、庫(kù)欣綜合征(Cushing′s Syndrome)、肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、多尿癥、多飲、炎癥、自身免疫性疾病、與器官移植有關(guān)的組織排斥、惡性病如白血病和淋巴瘤、急性腎上腺機(jī)能不全、先天性腎上腺增生、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多動(dòng)脈炎、骨髓細(xì)胞系抑制、免疫增殖/細(xì)胞凋亡、HPA軸機(jī)能抑制和調(diào)節(jié)、皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolemia)、Th1/Th2細(xì)胞因子平衡調(diào)節(jié)、慢性腎病、中風(fēng)和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機(jī)能不全、慢性原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、Little綜合征、系統(tǒng)性炎癥(systemicinflammation)、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupuserythematosus)、結(jié)節(jié)性多關(guān)節(jié)炎(polyartitis nodosa)、韋格納肉芽腫病(Wegener′s granulomatosis)、巨細(xì)胞關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、花粉癥、變應(yīng)性鼻炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、剝脫性皮炎(exfoliativedermatitis)、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎、肝炎、cinhosis、炎癥性脫發(fā)(inflammatory scalp alopecia)、脂膜炎、牛皮癬、炎性囊腫(inflamedcyst)、壞疽性膿皮癥、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、炎癥性血管炎、結(jié)節(jié)病Sweet病、1型反應(yīng)性麻風(fēng)、毛細(xì)血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性紅斑痤瘡(erythema nodosum acne)、多毛癥、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis)、多形紅斑(erythema multiform)、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、精神病、認(rèn)知障礙(如記憶紊亂)、心境障礙(如抑郁和雙相型障礙)、焦慮性障礙和人格障礙。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心臟病”是指心臟不能有效抽吸足夠體積的血液來(lái)滿足身體組織和器官系統(tǒng)需求的心血管系統(tǒng)的疾病狀態(tài)(disease state)。通常，CHF特征在于左心室衰竭(心臟收縮失調(diào))和肺內(nèi)積水，根本的原因在于一種或多種心臟或心血管疾病狀態(tài)，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病和心肌病。術(shù)語(yǔ)“舒張充血性心力衰竭”是指特征在于心臟適當(dāng)松弛和充血的能力受損的CHF疾病狀態(tài)。相反，術(shù)語(yǔ)“收縮充血性心力衰竭”是指特征在于心臟適當(dāng)收縮和噴血的能力受損的CHF疾病狀態(tài)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，生理疾病可作為“慢性”癥狀或”急性”發(fā)作存在。本文使用的術(shù)語(yǔ)“慢性”是指緩慢發(fā)展并長(zhǎng)期持續(xù)的病癥。因而，當(dāng)診斷并治療慢性病癥時(shí)，治療持續(xù)整個(gè)疾病過(guò)程。相反，術(shù)語(yǔ)“急性”是指短過(guò)程的惡化事件或發(fā)作，然后是緩解期。因此，生理疾病的治療既考慮急性發(fā)作又考慮慢性病癥。在急性發(fā)作中，在癥狀發(fā)作時(shí)給藥化合物，當(dāng)癥狀消失時(shí)就斷藥。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病狀態(tài)(例如上述病癥)的藥物中的用途。
在又一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療炎癥(例如關(guān)節(jié)炎)癥狀的藥物中的用途。
在又一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療哮喘癥狀的藥物中的用途。
在還一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療皮膚病癥狀的藥物中的用途。
在還一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療COPD的藥物中的用途。
在又一方面中，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(如人)中糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面中，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(如人)中炎癥(例如關(guān)節(jié)炎)癥狀的方法，包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面中，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(如人)中哮喘病的方法，包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面中，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(如人)中皮膚病癥狀的方法，包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在又一方面中，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(如人)中COPD的方法，包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
為了使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于哺乳動(dòng)物的醫(yī)療治療，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐將所述活性成分配制成藥物組合物。
因此，在另一方面中，本發(fā)明提供包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(活性成分)，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。在又一方面中，本發(fā)明提供制備所述組合物的方法，包括混合活性成分，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。取決于給藥模式，藥物組合物可包括0.05-99％w(重量百分?jǐn)?shù))、例如0.05-80％w、如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分?jǐn)?shù)都基于全部組合物。
對(duì)于需要治療的病癥，本發(fā)明的藥物組合物可按照標(biāo)準(zhǔn)方式給藥，例如通過(guò)局部(如到肺和/或氣道或到皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。因此，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可被配制成以下形式，例如氣霧劑、粉劑(例如干或可分散的)、片劑、膠囊、糖漿、顆粒劑、水性或油性溶液或混懸劑、(脂質(zhì))乳液、栓劑、軟膏、霜?jiǎng)?、滴劑或無(wú)菌可注射水性或油性溶液或混懸劑。
本發(fā)明的合適藥物組合物為適合于口服給藥的單元?jiǎng)┬偷哪欠N，例如包含0.1mg-1g活性成分的片劑或膠囊。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物組合物為適合靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的那種。
可使用緩沖液、藥學(xué)上可接受的助溶劑如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或絡(luò)合劑如羥基-丙基β-環(huán)糊精來(lái)輔助配制。
可通過(guò)藥物領(lǐng)域中熟知的常規(guī)過(guò)程得到上述制劑?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)手段對(duì)片劑進(jìn)行腸包衣，例如提供鄰苯二甲酸醋酸纖維素包衣。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療或組合物，其中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物與用于治療任何一種上述病癥的藥劑同時(shí)(可能在同一組合物中)或依次給藥。
特別地，為了治療炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、哮喘或過(guò)敏性鼻炎)，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)合使用TNF-α抑制劑(如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和D2E7)；或TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康或雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬或布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)；吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來(lái)考昔，羅非考昔，伐地考昔或依托考昔)；低劑量的甲氨蝶呤，來(lái)氟米特；環(huán)索奈德、羥氯喹，d-青霉胺或金諾芬，或腸胃外或口服用黃金制劑(oral gold)。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物組合·白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通(zileuton)；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如Zeneca ZD-2138、SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和BAYx1005；·白細(xì)胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-酮，例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195；·PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；·抗組胺H1受體拮抗劑，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及撲爾敏(chlorpheniramine)；·胃保護(hù)性H2受體拮抗劑；·α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)劑，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudoephedrine)、萘甲唑林鹽酸鹽(naphazolinehydrochloride)、羥甲唑啉鹽酸鹽(oxymetazoline hydrochloride)、四氫唑林鹽酸鹽(tetrahydrozoline hydrochloride)、賽洛唑啉鹽酸鹽(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽；·抗膽堿能劑，例如異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(titropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌侖西平(pirenzepine)和替侖西平(telenzepine)；·β1-至β4-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如奧西那林(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅甲磺酸鹽(bitolterol mesylate)以及吡布特羅(pirbuterol)；或者甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿(theophylline)和氨茶堿(aminophylline)；色甘酸鈉(sodium cromoglycate)；或蕈毒堿性受體(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗劑；·胰島素類生長(zhǎng)因子I型(IGF-1)模擬物；
·降低全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)；·基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12；·趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(對(duì)C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對(duì)C-X-C家族而言)以及對(duì)C-X3-C家族而言的CX3CR1受體；·骨質(zhì)疏松癥藥物，例如羅咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；·免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、環(huán)孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；·用于治療AIDS和/或HIV感染的化合物，例如預(yù)防或抑制病毒蛋白gp120結(jié)合宿主細(xì)胞CD4的試劑{如可溶的CD4(重組體)；抗-CD4抗體(或修飾/重組抗體)例如PRO542；抗gp120抗體(或修飾/重組抗體)；或干擾gp120結(jié)合CD4的另一種試劑例如BMS806}；防止被HIV病毒利用結(jié)合除CCR5之外的趨化因子受體的試劑{如CXCR4激動(dòng)劑或拮抗劑或抗-CXCR4抗體}；干擾HIV病毒包膜和細(xì)胞膜之間融合的化合物{如抗gp41抗體；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(還稱為CD209)抑制劑{如抗-DC-SIGN抗體或DC-SIGN結(jié)合抑制劑}；核苷/核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑{例如齊多夫定(AZT)、奈韋拉平、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋、阿德福韋或替諾福韋(例如為游離堿或?yàn)閐isoproxil fumarate)}；非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑{例如奈韋拉平、地拉韋啶或依法韋侖}；蛋白酶抑制劑{例如利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋(例如游離堿或甲磺酸鹽)、那非那韋(例如游離堿或甲磺酸鹽)、安潑那韋、洛匹那韋或atazanavir(例如游離堿或硫酸鹽)}；核糖核苷酸還原酶抑制劑{例如羥基脲}；或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物{例如恩曲他濱}；·用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物，例如非甾類抗炎劑(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康或雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林；COX-2抑制劑例如塞來(lái)考昔，羅非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑例如皮質(zhì)甾類和透明質(zhì)酸類例如海爾根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的組合使用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風(fēng)劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬?。?xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，例如基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。
下面的化合物示例說(shuō)明了式(I)化合物，并伴有它們的化學(xué)文摘登記號(hào)。

人糖皮質(zhì)激素受體(GR)測(cè)定基于Panvera/Invitrogen的商業(yè)試劑盒(物品號(hào)P2893)，進(jìn)行分析。分析技術(shù)為熒光偏振。試劑盒利用重組人GR((Panvera，物品號(hào)P2812)、FluoromoneTM標(biāo)記示蹤劑(GS Red，Panvera，物品號(hào)P2894)和穩(wěn)定化肽10X(Panvera，物品號(hào)P2815)。GR和穩(wěn)定化肽試劑在-70℃下儲(chǔ)存，而GS Red在-20℃下儲(chǔ)存。試劑盒中還包括1M DTT(Panvera，物品號(hào)P2325，在-20℃下儲(chǔ)存)和GR篩選緩沖液10X(Panvera，物品號(hào)P2814，開(kāi)始在-70℃下儲(chǔ)存，但一旦解凍，就在室溫下儲(chǔ)存)。對(duì)于所有試劑，都避免反復(fù)冷凍/解凍。GR篩選緩沖液10X包括100mM磷酸鉀、200mM鉬酸鈉、1mM EDTA和20％DMSO。
將在100％DMSO中的試驗(yàn)化合物(1μL)和對(duì)照物(1μL)加入到黑色聚苯乙烯384-孔板上(Greiner低容積黑色平底，物品號(hào)784076)。0％對(duì)照物為100％DMSO，100％對(duì)照物為10μM地塞米松。將本底溶液(8μL；測(cè)定緩沖液10X，穩(wěn)定化肽，DTT和冰冷的MQ水)加入到本底孔中。將GS Red溶液(7μL；測(cè)定緩沖液10X，穩(wěn)定化肽，DTT，GS Red和冰冷的水)加入到除本底孔以外的所有孔中。將GR溶液(7μL；測(cè)定緩沖液10X，穩(wěn)定化肽，DTT，GR和冰冷的水)溶液加入到所有孔中。密封板，并在暗處在室溫下培育2小時(shí)。在Analyst板讀數(shù)儀(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)中或其它能記錄熒光偏振的類似板讀數(shù)儀上對(duì)板讀數(shù)(激發(fā)波長(zhǎng)530nm，發(fā)射波長(zhǎng)590nm，分色鏡在561nm處)。使用XLfit模型205計(jì)算IC50值。
權(quán)利要求
1.用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中T為CH或N；W、X、Y和Z獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、OCF3、芐氧基、硝基、氰基、S(O)2NH2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR10R11；并且W和X和/或Y和Z可結(jié)合形成稠合苯環(huán)或吡啶環(huán)，R10和R11獨(dú)立地為氫、C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R1、R2和R3獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；L為CH2或C(O)；鍵A為單或雙鍵。
2.如權(quán)利要求1所述的用作藥物的式(I)化合物，其中T為N。
3.如權(quán)利要求1所述的用作藥物的式(I)化合物，其中T為CH。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的用作藥物的式(I)化合物，其中W和X都為氫。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的用作藥物的式(I)化合物，其中Y和Z獨(dú)立地為氫或鹵素。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的用作藥物的式(I)化合物，其中R1、R2和R3獨(dú)立地為C1-4烷基。
7.如權(quán)利要求1所述的用作藥物的式(I)化合物，其中T為N；W和X都為氫；Y和Z獨(dú)立地為氫或鹵素；R1、R2和R3獨(dú)立地為C1-4烷基；L為CH2或C(O)；鍵A為單鍵或雙鍵。
8.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
9.治療哺乳動(dòng)物中糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明披露式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；用作藥物(例如調(diào)節(jié)溫血?jiǎng)游镏刑瞧べ|(zhì)激素受體)，和包括這種化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/12GK101052401SQ200580037514
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者哈坎·布萊德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司