專利名稱：新的二肽基肽酶Ⅳ抑制劑、含有它們的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、含有它們的藥用組合物、制備它們的方法以及治療通過抑制DPP-IV而能夠控制或治愈的疾病(例如II型糖尿病)的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病通常是指由多種致病因素導(dǎo)致的疾病，其特征在于在空腹時(shí)或在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)期間給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高或者血糖過高。持續(xù)或失控的高血糖與發(fā)病率和死亡率的增加和過早發(fā)生有關(guān)。通常，異常的葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡直接和間接地與脂類、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變及其它代謝和血液動(dòng)力學(xué)疾病有關(guān)?；加蠭I型糖尿病的患者發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)提高，所述并發(fā)癥包括冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。所以，葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡、脂代謝和高血壓的治療控制在糖尿病的臨床處理和治療中是非常重要的。
公認(rèn)存在兩種類型的糖尿病，即I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM))患者很少或不會(huì)產(chǎn)生胰島素(能夠調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素)。II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))患者的血漿胰島素水平通常與非糖尿病患者相同或甚至更高；然而，這些患者對(duì)胰島素產(chǎn)生了抗性，而胰島素對(duì)主要胰島素敏感組織(包括肌肉、肝臟和脂肪組織)中葡萄糖和脂代謝具有刺激作用，所以盡管血漿胰島素水平升高但卻不足以克服顯著增加的胰島素抗性。胰島素抗性并不主要是由于胰島素受體數(shù)量的減少所致，而且也由于現(xiàn)在還不清楚的機(jī)理的后胰島素受體結(jié)合不足。這種對(duì)胰島素應(yīng)答性的抗性導(dǎo)致胰島素對(duì)肌肉中葡萄糖攝取、氧化和儲(chǔ)存的活化不足，胰島素對(duì)脂肪組織中脂解的抑制不足，同時(shí)也導(dǎo)致胰島素對(duì)肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的抑制不足。
人們公認(rèn)多年以來基本上沒有發(fā)生任何改變的現(xiàn)行的治療II型糖尿病的方法具有極大的局限性。體育鍛煉和飲食中卡路里攝取的減少可以顯著改善糖尿病的癥狀，但是這種治療方法的順應(yīng)性較差，因?yàn)榫米粍?dòng)的生活習(xí)慣和過量的食物攝取(特別是含有大量飽和脂肪的食物)是很難改變的。通過給予能夠刺激胰腺β-細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或格列奈類和/或當(dāng)磺酰脲類或格列奈類無效時(shí)注射胰島素而增加胰島素水平可以使得胰島素濃度升高到足以刺激胰島素抗性組織。然而，給予胰島素或胰島素促分泌藥物(磺酰脲類或格列奈類)可能會(huì)導(dǎo)致血漿葡萄糖出現(xiàn)危險(xiǎn)的低水平，并且持續(xù)的較高血漿胰島素水平可能使得胰島素抗性的水平增加。雙胍類可能增加胰島素的敏感性從而使得高血糖得到部分矯正。然而，兩種雙胍類(苯乙雙胍和二甲雙胍)可能誘導(dǎo)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍較苯乙雙胍副作用較少，所以通常被醫(yī)師用于治療II型糖尿病。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮類)是最近公開的一類能夠改善多種II型糖尿病癥狀的化合物。這些藥物能夠在數(shù)種II型糖尿病動(dòng)物模型的肌肉、肝臟和脂肪組織中明顯增加了胰島素敏感性，從而部分或完全矯正葡萄糖血漿水平的升高，但不會(huì)產(chǎn)生低血糖。現(xiàn)在上市的格列酮類為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)(主要是PPAR-γ亞型)的激動(dòng)劑。通常認(rèn)為PPAR-γ激動(dòng)能夠提高胰島素的敏感性，這可以在格列酮類的使用中觀察到。正在進(jìn)行II型糖尿病治療試驗(yàn)的較新的PPAR激動(dòng)劑為α、γ或δ亞型或這些亞型的組合的激動(dòng)劑，在許多情況下，它們與格列酮類在化學(xué)上是不同的(即它們不是噻唑烷二酮類)。在某些PPAR激動(dòng)劑(例如曲格列酮)中出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用(例如肝毒性)。
其它治療方法也在研究中，包括采用α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑進(jìn)行治療。
作為二肽基肽酶-IV(“DP-IV”或“DPP-IV”)酶抑制劑的化合物也在進(jìn)行作為藥物的研究中，它們可以用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。參見，例如，WO 97/40832、WO 98/19998、美國專利號(hào)5,939,560、Bioorg.Med.Chem.Lett.6(10)1163-1166(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.6(22)2745-2748(1996)。DPP-IV抑制劑在II型糖尿病治療中的有效性基于DPP-IV在體內(nèi)易使胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)鈍化的事實(shí)。GLP-1和GIP為腸促胰島素并且當(dāng)進(jìn)食時(shí)它們就會(huì)產(chǎn)生。腸促胰島素刺激胰島素的產(chǎn)生，DPP-IV的抑制導(dǎo)致腸促胰島素的鈍化降低，這進(jìn)一步導(dǎo)致腸促胰島素在刺激胰腺產(chǎn)生胰島素方面的效果增加。所以，DPP-IV抑制導(dǎo)致血清胰島素的水平增加。因?yàn)槟c促胰島素只是在進(jìn)食時(shí)才能由機(jī)體產(chǎn)生，所以不能預(yù)期抑制DPP-IV能夠在任何不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間增加胰島素的水平，例如在兩餐之間，這就可能導(dǎo)致血糖過低(低血糖)。所以，預(yù)期抑制DPP-IV能夠增加胰島素而不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，低血糖是一種與胰島素促分泌素使用有關(guān)的嚴(yán)重副作用。所以人們需要進(jìn)一步改善的DPP-IV抑制劑以更好地治療糖尿病。
下面所示為DPP-IV抑制劑，它們已經(jīng)進(jìn)入人臨床試驗(yàn)的高級(jí)階段 式A、B和C分別為Novartis的NVP-DPP-728、Probiodrug的P32/98和Novartis的NVP-LAF-237，。其它抗糖尿病藥物公開于下列文獻(xiàn)中WO2003/084940、JMC(2003)46(13)2774-2789、WO 03/037327、EP 1354882A1、美國專利號(hào)6,011,155、WO 00/34241和美國專利號(hào)6,166,063。
日本專利申請(qǐng)公開號(hào)JP 2004-26820、國際專利公開號(hào)WO2002/0384541和美國專利公開號(hào)2004/0072892公開了具有DPP-IV抑制活性的氰基吡咯烷衍生物。根據(jù)US 2004/0072892，這些化合物具有下列結(jié)構(gòu)式 其中R1為鹵素原子、羥基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或具有1-5個(gè)碳原子的烷基；R2為氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或具有1-5個(gè)碳原子的烷基，或者R1和R2一起形成氧代、羥基亞氨基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基或具有1-5個(gè)碳原子的亞烷基；R3和R4均為氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或具有1-5個(gè)碳原子的烷基，或者R3和R4一起形成氧代、羥基亞氨基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基或具有1-5個(gè)碳原子的亞烷基；X為氧或硫原子；Y為-C5R6-(其中R5和R6是相同或不同的，均為氫原子、鹵素原子、具有1-10個(gè)碳原子的任選取代的烷基或具有2-10個(gè)碳原子的任選取代的鏈烯基)，或-CR7R8-CR9R10-(其中R7、R8、R9和R10是相同或不同的，均為氫原子、鹵素原子、或具有1-10個(gè)碳原子的任選取代的烷基，或者R7和R9與它們所連接的碳原子一起形成具有3-8個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)烷基、具有4-8個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)烯基、具有5-10個(gè)碳原子的任選取代的雙環(huán)烷基或具有5-10個(gè)碳原子的任選取代的雙環(huán)烯基)，且Z為氫原子或具有1-10個(gè)碳原子的任選取代的烷基，或Y和Z與它們所連接的氮原子一起形成具有2-10個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)氨基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2004/0121964和2004/0259843公開了下式化合物 其中X為CH2、CHF、或CF2，R為烷基羰基、烷基羰基、氰基、雜環(huán)羰基、R4R5NC(O)-、B(OR5)2、(1，2，3)-二氧代硼戊烷或4，4，5，5-四甲基-(1，2，3)-二氧代硼戊烷，R1為烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、鏈烯基、炔基、丙二烯基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氰基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、雜環(huán)烷基或羥基烷基，R2和R3獨(dú)立為氫、烷氧基烷基、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基或羥烷基；或者R2和R3與它們所連接的原子一起形成特定的單或雙環(huán)雜環(huán)，且R4和R5獨(dú)立為氫、烷基或芳烷基。根據(jù)該申請(qǐng)，這些化合物能夠抑制DPP-IV，用于預(yù)防或治療糖尿病(特別是II型糖尿病)、高血糖癥、綜合征X、高胰島素血癥、肥胖、動(dòng)脈硬化癥和多種免疫調(diào)節(jié)疾病。
國際公開號(hào)WO 2005/023762公開了下式化合物 其中A為特定的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳。根據(jù)該申請(qǐng)，這些化合物能夠抑制DPP-IV并用于治療糖尿病、高血糖癥、綜合征X、高胰島素血癥、肥胖、飽脹疾病、動(dòng)脈硬化癥和多種免疫調(diào)節(jié)疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的下式化合物及其類似物、前藥、互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、多晶形物、溶劑化物、N-氧化物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y為-S(O)m、-CH2-、CHF或-CF2；m為0、1或2；X為鍵、C1-C5烷基(例如，-CH2-)或-C(＝O)-；碳環(huán)中的點(diǎn)線[----]代表任選的雙鍵；R1為取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、CN、-COOR3、CONR3R4、-OR3、-NR3R4或NR3COR4；R2為氫、氰基、COOH或羧酸等排物(例如SO3H、CONOH、B(OH)2、PO3R3R4、SO2NR3R4、四唑、-COOR3、-CONR3R4、-NR3COR4、或-COOCOR3)；且R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫、硝基、羥基、氰基、甲?；?、乙?；Ⅺu素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，-X-R1不為-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z獨(dú)立為-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，
R6為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基或取代的或未取代的雜芳基烷基，R7為氫、羥基、乙?；?、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的烷氧基，m為0、1或2，且d為0、1或2。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，-X-R1不為 或 優(yōu)選其中X為鍵。
另外優(yōu)選其中X為-CH2-。
另外優(yōu)選其中X為-CH2-CH2-。
另外優(yōu)選其中X為-C(＝O)-。
另外優(yōu)選其中Y為CH2。
另外優(yōu)選其中Y為CHF。
另外優(yōu)選其中R1選自氰基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、-NR3COR4或-NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立選自氫、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳基烷基。例如，R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立選自氫、取代的或未取代的烷氧基或取代的或未取代的氨基。
另外優(yōu)選當(dāng)R1代表-NR3R4時(shí)，其中R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立選自氫或下列基團(tuán)
另外優(yōu)選當(dāng)R1代表-NR3COR4時(shí)，其中R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立選自氫或下列取代的或未取代的氨基 另外優(yōu)選其中R1選自
另外優(yōu)選其中R1為氰基。
另外優(yōu)選其中R1為苯基。
另外優(yōu)選其中R1為2-甲氧基-苯基。
另外優(yōu)選其中R1為3-氰基-吲哚-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為N-4取代的哌嗪-1-基。
另外優(yōu)選其中N-4取代的哌嗪-1-基中的N-4取代基為甲基。
另外優(yōu)選其中N-4取代的哌嗪-1-基中的N-4取代基為苯基。
另外優(yōu)選其中N-4取代的哌嗪-1-基中的N-4取代基為芐基。
另外優(yōu)選其中R1為咪唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1，2，4-三唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為嗎啉-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為4-硝基-咪唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為4-氰基-哌啶-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為4-甲酰氨基-吡咯烷(pyrolidin)-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為3-噻唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2-氰基-吡咯烷-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1，1-二氧代-異噻唑烷-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-咪唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-咪唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1H-苯并[d]咪唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2-氰基-1H-吡咯-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1H-吡唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1，2，3-三唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為1，2，3-三唑-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為1H-吲唑-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2H-吲唑-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為2，3-二氫-1H-吲哚-1-基。
另外優(yōu)選其中R1為2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基。
另外優(yōu)選其中R1為-NR3R4。
另外優(yōu)選其中R1為-NR3COR4。
另外優(yōu)選其中R3為氫。
另外優(yōu)選其中R4為氫。
另外優(yōu)選其中R4為苯胺。
另外優(yōu)選其中R4為2，4-二氟-苯胺。
另外優(yōu)選其中R2為氫。
另外優(yōu)選其中R2為氰基(-CN)。
另外優(yōu)選其中碳環(huán)中點(diǎn)線[----]代表鍵。
另外優(yōu)選其中式(I)的碳環(huán)不含有任何雙鍵。
在其1和3位上攜有式(I)的環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)可以是順式或反式幾何結(jié)構(gòu)。因?yàn)?和3位上的碳原子是手性的，所以可以至少有2對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。所以，本發(fā)明化合物可以以單一非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(例如，外消旋混合物)的形式制備。此類單一非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物也可以包括一或多個(gè)另外的不對(duì)稱取代的碳原子。這可以產(chǎn)生立體異構(gòu)體，在此情況下，本發(fā)明可以理解為包括所有的此類立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明化合物為式(I-A)化合物 其中Y為CH2或CHF，且R1為取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基。優(yōu)選R1為取代的或未取代的含氮雜環(huán)基或取代的或未取代的含氮雜芳基。更優(yōu)選R1通過雜芳基或雜環(huán)基中的氮原子與化合物的剩余部分連接。適當(dāng)?shù)暮s環(huán)基、含氮雜芳基和取代的或未取代的芳基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括
優(yōu)選R1為
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，Y為CH2。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，Y為CHF。
根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方案，化合物為式(I-B)化合物 其中Y和R1如前面段落定義。
根據(jù)另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案，化合物為式(I-C)化合物 其中Y和R1如前面段落定義。
代表性的本發(fā)明化合物如下所述。它們并非用于限定本發(fā)明。
(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽，(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟-2-吡咯烷甲腈，3-((1R，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基)丙腈，(2S)-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-1-(2-{(3SR，1RS)-3-[2S]-2-氰基吡咯烷-1-基羰基}環(huán)戊基氨基}-乙?；?吡咯烷-2-甲腈，N1-芐氧基-(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊烷-1-甲酰胺，N1-苯基-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊基甲基)脲，N1-(2，4-二氟苯基)-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}環(huán)戊基甲基)脲，(2S，4S)-1-{2-[(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-基氰化物，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基環(huán)戊基氨基)乙酰基]-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3RS，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)-環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，2-正-丁基-4-氯代-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-5-咪唑甲腈，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈馬來酸鹽，
(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈甲磺酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈草酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈琥珀酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈2-氧代戊二酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯甲酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈水楊酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯磺酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈萘-1，5-二磺酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，
(4S)-3-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-1，3-噻唑烷-4-甲腈，1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[(1S，3S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-1-乙酮，(2S)-1-{2-[(1 S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈馬來酸鹽，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-(2-{(3S，1R)-3-[5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基]環(huán)戊基氨基}乙?；?吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-3-吲哚甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，
(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲酰氨基)金剛烷(adamantine)，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基)-2，5-二氟苯，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基)-2，4，5-三氟苯，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基}-2-苯基苯，和前面化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
另一個(gè)實(shí)施方案為含有一種或多種本發(fā)明化合物以及一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，一或多種載體或稀釋劑)的藥用組合物。
本發(fā)明也包括治療疾病的方法，通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物抑制患者的DPP-IV從而控制或治愈疾病。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供下列方法(a)治療代謝性疾病、II型糖尿病、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、食物攝取疾病、肥胖、血脂異常癥或消化不良(例如腸易激綜合征)，(b)降低血糖，(c)預(yù)防或治療高血糖，(d)延緩糖耐量受損(IGT)向II型糖尿病轉(zhuǎn)變的進(jìn)程，(e)延緩非胰島素依賴型II型糖尿病向胰島素依賴型II型糖尿病轉(zhuǎn)變的進(jìn)程，
(f)增加β細(xì)胞的數(shù)量和/或大小，(g)預(yù)防或治療β細(xì)胞變性，例如β細(xì)胞凋亡，或(h)控制食欲或誘導(dǎo)飽腹感。
所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物。
另一個(gè)實(shí)施方案為通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物治療和/或預(yù)防患者下列疾病的方法糖尿病(例如非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、糖穩(wěn)態(tài)受損、糖耐量受損(IGT)、不育癥、多囊性卵巢綜合征、生長(zhǎng)疾病、虛弱、關(guān)節(jié)炎、移植手術(shù)值中的同種移植排斥反應(yīng)、自體免疫性疾病、AIDS、過敏性疾病、腸道疾病、炎癥性腸病(包括炎癥性腸病綜合征和慢性炎癥性腸病(例如克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎))、肥胖、神經(jīng)性厭食、骨質(zhì)疏松癥、高血糖癥、綜合征X、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥、動(dòng)脈硬化癥(或相關(guān)疾病)、免疫調(diào)節(jié)性疾病或代謝性綜合征。
另一個(gè)實(shí)施方案為通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物治療胰島素抗性的非糖耐量受損的方法，從而預(yù)防或延緩患者的非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。
另一個(gè)實(shí)施方案為制備上述式(I)化合物的方法使下式化合物 (其中R1和X如上文式(I)所定義)與下式化合物偶合 (其中L2為離去基團(tuán)，R2和Y如上文式(I)所定義)，形成式(I)化合物 優(yōu)選，該偶合反應(yīng)在惰性溶劑在堿存在下進(jìn)行。該偶合反應(yīng)優(yōu)選在溫度為約-15℃至約110℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。該偶合反應(yīng)優(yōu)選進(jìn)行約1小時(shí)至約7天。
通過將下式化合物脫保護(hù)可以制備式(3)化合物 (其中PG為保護(hù)基團(tuán))。被保護(hù)的化合物可以通過使式R1-H化合物與式(1)化合物偶合而制備 (其中L1為離去基團(tuán))。優(yōu)選，該偶合反應(yīng)在惰性溶劑在堿存在下進(jìn)行。該偶合反應(yīng)優(yōu)選在溫度為約-15℃至約110℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。該偶合反應(yīng)優(yōu)選進(jìn)行約2小時(shí)至約7天。用于偶合反應(yīng)的適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┌ǖ幌抻谒臍溥秽?、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其混合物。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L1和L2包括但不限于溴、氯、碘、O-甲苯磺?；蚈-甲基磺?；?br> 本發(fā)明詳述定義術(shù)語“芳基”是指具有6至至多14碳原子的芳族基團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基等。術(shù)語“芳基烷基”是指直接與烷基基團(tuán)相連的如上文所定義芳基，例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3-15元環(huán)基團(tuán)，它包括碳原子和1-5個(gè)選自氮、磷、氧和硫的雜原子。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，雜環(huán)基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，它們可以包括稠合、橋連或螺環(huán)系，雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任選被氧化為多種氧化態(tài)。另外，氮原子可以任選被季銨化；并且環(huán)基團(tuán)可以是部分或完全飽和的(即雜芳族或雜芳基)。此類雜環(huán)基基包括但不限于氮雜環(huán)丁基、吖啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、中氮茚基、1，5-二氮雜萘基、全氟氮雜?；?、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、2，3-二氮雜萘基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜?；⒌s?；?、吡咯基、4-哌啶酮基，吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、唑基、唑啉基、唑烷基、三唑基、茚滿基、異唑基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氧雜磷雜環(huán)戊烷基、二唑基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基等。雜環(huán)基基可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連。
術(shù)語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)基團(tuán)。雜芳基環(huán)基可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連。
術(shù)語“雜芳基烷基”是指直接與烷基相連的如上文所定義的雜芳基。雜芳基烷基可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的烷基的任何碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指如上文所定義的雜環(huán)基基團(tuán)。雜環(huán)基環(huán)基團(tuán)可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指直接與烷基相連的雜環(huán)基基團(tuán)。雜環(huán)基烷基可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的烷基的任何碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連。
術(shù)語“烷基”是指具有1-8個(gè)碳原子的不包括不飽和度的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)(只含有碳和氫原子)，它通過單鍵與分子的其它部分相連，例如，甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(t-丁基)等。
術(shù)語“鏈烯基”是指含有碳-碳雙鍵的脂肪烴基，它可以是具有2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并具有2-至多12個(gè)碳原子(優(yōu)選2-至多10個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈烴基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術(shù)語“烷氧基”代表通過氧與分子的其它部分連接的烷基基團(tuán)。這些基團(tuán)的典型實(shí)例為-OCH3、-OC2H5等。
術(shù)語“環(huán)烷基”代表具有3-約12個(gè)碳原子的非芳族單或多環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括與環(huán)狀基團(tuán)或螺二環(huán)基基團(tuán)橋連的全氟萘基、金剛烷基和降冰片基，例如，螺(4，4)壬-2-基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指含有與烷基直接連接的3-至多約8個(gè)碳原子的含環(huán)基團(tuán)，然后該烷基在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的烷基的碳上與主結(jié)構(gòu)連接，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基等。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有3-至多約8個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的含環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等。
除非特別說明，本文所用術(shù)語“取代的”是指下列取代基的任何一種或任何組合的取代基羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz獨(dú)立選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基，或者為取代的或未取代的雜環(huán)基。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在前面所述的“取代的”基團(tuán)中的取代基不能再被取代。例如，當(dāng)“取代的烷基”上的取代基為“取代的芳基”時(shí)，“取代的芳基”上的取代基不能是“取代的鏈烯基”。
術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指能夠封閉或保護(hù)特定的官能團(tuán)而允許化合物上的其它官能團(tuán)反應(yīng)的取代基。例如，“氨基-保護(hù)基團(tuán)”是與氨基連接的取代基，它能夠封閉或保護(hù)化合物上的氨基官能團(tuán)。適當(dāng)?shù)陌被?保護(hù)基團(tuán)包括但不限于乙酰基、三氟乙?；?、叔-丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。同樣，“羥基-保護(hù)基團(tuán)”是指能夠封閉或保護(hù)羥基官能團(tuán)的羥基基團(tuán)的取代基。適當(dāng)?shù)牧u基-保護(hù)基團(tuán)包括但不限于乙?；图坠柰榛??！棒然?保護(hù)基團(tuán)”是指能夠封閉或保護(hù)羧基官能團(tuán)的羧基基團(tuán)的取代基。適當(dāng)?shù)聂然?保護(hù)基團(tuán)包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(對(duì)-甲苯磺?；?乙基、2-(對(duì)-硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。保護(hù)基團(tuán)及其應(yīng)用的一般性描述參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，New York，1991。
病情、疾病或病癥的“治療”包括(1)預(yù)防或延緩患者的病情、疾病或病癥的一或多種臨床癥狀的出現(xiàn)，這些癥狀可能會(huì)造成患者痛苦或者使患者易于患有病情、疾病或病癥但還沒有經(jīng)歷或呈現(xiàn)病情、疾病或病癥的臨床或亞臨床癥狀；(2)抑制病情、疾病或病癥，即阻止或減緩疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的進(jìn)展；或(3)減輕疾病，即使得病情、疾病或病癥或其至少一種臨床或亞臨床癥狀消退。
對(duì)待治療患者的益處在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的或者至少對(duì)患者或醫(yī)師是可察覺的。
術(shù)語“患者“包括哺乳動(dòng)物(特別是人類)和其它動(dòng)物，例如家養(yǎng)動(dòng)物(例如，家養(yǎng)寵物，包括貓和狗)和非家養(yǎng)動(dòng)物(例如野生動(dòng)物)。
“治療有效量”是指當(dāng)給予患者以治療病情、疾病或病癥時(shí)足以使此類治療有效的化合物的量?！爸委熡行Я俊比Q于化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和待治療患者的年齡、體重、身體情況以及反應(yīng)性。
作為本發(fā)明構(gòu)成部分的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自無機(jī)堿的鹽(例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)、有機(jī)堿的鹽(例如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽堿、氫氧化物、二環(huán)己胺、二甲雙胍、芐胺、三烷基胺和硫胺)、手性堿的鹽(例如烷基苯基胺、甘氨醇(glycinol)和苯基甘氨醇)、天然氨基酸的鹽(例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、去甲亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸和絲氨酸)、非天然氨基酸的鹽(例如D-異構(gòu)體或取代的氨基酸)、胍鹽、取代的胍鹽(其中取代基選自硝基、氨基、烷基、鏈烯基或炔基)、銨鹽、取代的銨鹽和鋁鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽(如果適當(dāng)?shù)脑?，例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽(例如三氟乙酸鹽)、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽和酮基戊二酸鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于本發(fā)明化合物與烷基鹵化物或烷基硫酸酯(例如MeI或(Me)2SO4)形成的季銨鹽。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、2-氧代戊二酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽和萘-1，5-二磺酸。
藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括水合物和其它結(jié)晶溶劑(例如醇類)。采用本領(lǐng)域已知的方法，本發(fā)明化合物與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑可以形成溶劑化物。
藥用組合物本發(fā)明藥用組合物含有至少一種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑)。例如，本發(fā)明化合物可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如載體或稀釋劑)聯(lián)合或者采用載體稀釋或者可以以膠囊、香囊、紙或其它容器形式的載體包封。
適當(dāng)?shù)妮d體的實(shí)例包括但不限于水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇類、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白陶土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
載體和稀釋劑可以包括緩釋材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它們可以單獨(dú)使用或與蠟混和使用。
藥用組合物也可以包含一或多種藥學(xué)上可接受的輔助劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述輔料的任意組合。通過本領(lǐng)域中已知的方法可以制備本發(fā)明藥用組合物，將其給予患者后提供快速、緩釋或延遲釋放的活性成分。
本發(fā)明藥用組合物可以通過常規(guī)技術(shù)制備，例如在RemingtonScience and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams &Wilkins)中所述。例如，活性化合物可以與載體混和，或者采用載體稀釋，或者可以以膠囊、香囊、紙或其它容器形式的載體包封。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是作為溶媒、賦形劑的固體、半固體或液體材料或者是活性化合物的介質(zhì)?；钚曰衔锟梢晕皆陬w粒狀固體容納物上，例如在香囊劑中。
藥用組合物可以是常規(guī)形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液劑、混懸液或局部應(yīng)用的產(chǎn)品。
給藥途徑可以是能夠有效地將抑制DPP-IV酶活性的本發(fā)明的活性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到適當(dāng)?shù)幕蚱谕淖饔貌课坏娜魏瓮緩?。給藥的適當(dāng)?shù)耐緩桨ǖ幌抻诳诜?、鼻腔、肺部、口腔、皮下、真皮?nèi)、透皮、胃腸外、直腸、儲(chǔ)庫(depot)、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉、鼻內(nèi)、眼睛(例如眼用溶液)或局部(例如局部軟膏)。優(yōu)選口服途徑。
固體口服制劑包括但不限于片劑、膠囊(軟或硬明膠)、糖衣劑(含有粉末或小丸形式的活性成分)、錠劑和糖錠劑。含有滑石粉和/或碳水合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣劑或膠囊劑特別適用于口服應(yīng)用。片劑、糖衣劑或膠囊劑的優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。如果采用糖漿劑或酏劑時(shí)，可以使用甜味載體。
通過常規(guī)制片技術(shù)制備的片劑可以包括(1)片芯活性化合物(游離化合物或其鹽)，250mg膠體二氧化硅(Aerosil)，1.5mg微晶纖維素(Avicel)，70mg改良纖維素膠(Ac-Di-Sol)和7.5mg硬脂酸鎂；(2)包衣層HPMC，約9mg Mywacett 9-40 T和約0.9mg?；膯胃视王?用作包衣膜的增塑劑)。
液體制劑包括但不限于糖漿、乳劑、軟明膠膠囊和無菌注射液體，例如含水或無水液體混懸液或溶液劑。
對(duì)于腸胃外應(yīng)用，特別適合的制劑是注射溶液或混懸液，優(yōu)選溶于聚羥基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
治療方法本發(fā)明也包括治療疾病的方法，通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物抑制患者的DPP-IV從而控制或治愈疾病。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療代謝性疾病的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而降低血糖的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療II型糖尿病的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療糖耐量受損(IGT)的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療空腹血糖受損(IFG)的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而預(yù)防或治療高血糖癥的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而延緩糖耐量受損(IGT)向II型糖尿病轉(zhuǎn)化進(jìn)程的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而延緩非胰島素依賴型II型糖尿病向胰島素依賴型II型糖尿病轉(zhuǎn)化進(jìn)程的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而增加β細(xì)胞數(shù)量和/或大小的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而預(yù)防或治療β細(xì)胞變性(如β細(xì)胞凋亡)的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療食物攝取疾病的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療肥胖的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而調(diào)節(jié)食欲或誘導(dǎo)飽腹感的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療血脂異常癥的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療功能性消化不良(如腸易激綜合征)的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物而治療和/或預(yù)防下列疾病的方法糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖耐量受損、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、肥胖和代謝綜合征。
本發(fā)明化合物可以給藥于需要的哺乳動(dòng)物(特別是人類)以治療、預(yù)防、消除、減輕或改善上述各種疾病，例如，II型糖尿病、IGT、IFG、肥胖、食欲調(diào)節(jié)，或者用于降低血糖。
本發(fā)明化合物的有效劑量范圍較寬。例如，在成人的治療中，可以采用的日劑量為自約0.05至約1000mg，優(yōu)選自約0.1至約500mg。最優(yōu)選的日劑量為約0.5mg至約250mg。在選擇患者的治療方案時(shí)，通常必須自較高的劑量開始，當(dāng)病癥得到控制后再降低劑量。精確的劑量取決于給藥的模式、期望的治療方法、給藥的劑型、待治療的患者和待治療患者的體重。
本發(fā)明化合物可以以單位劑型配制，每單位劑量含有約0.05至約1000mg的活性化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
用于口服、鼻腔、肺部或透皮給藥的適當(dāng)?shù)膭┬涂梢院信c藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混和的自約0.05mg至約1000mg(優(yōu)選約0.5mg至約250mg)的化合物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥，給藥后通過代謝過程經(jīng)過化學(xué)轉(zhuǎn)化成為具有藥理活性的物質(zhì)。通常，此類前藥為本發(fā)明化合物的官能衍生物，在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。適當(dāng)?shù)那八幯苌锏倪x擇和制備的常規(guī)方法描述于例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面所示的通用流程進(jìn)行合成通常流程步驟1 步驟2 其中L和L2為離去基團(tuán)(例如溴、氯、碘、O-甲苯磺?；蚈-甲磺?；?，PG為保護(hù)基團(tuán)(例如-BOC或-Cbz)。
式(I)化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。該類方法之一描述于上面通用合成流程。式(1)的中間體可以與單-保護(hù)的式(2)的雙官能中間體偶合。然后將偶合產(chǎn)物脫保護(hù)得到式(3)中間體。通過將式(3)和(4)的中間體偶合可以得到式(I)化合物。
優(yōu)選，偶合反應(yīng)均在堿存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A包括但不限于季胺類(例如，三乙胺)、碳酸鹽(例如，K2CO3)、氫氧化物以及它們的混合物。偶合反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，例如在四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷以及它們的混合物中進(jìn)行。
(1)-(4)的偶合順序可以改變，通式I的化合物可以通過其它本領(lǐng)域已知的方法獲得。
具有特定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)的式(I)化合物可以自式(2)的光學(xué)活性的1-氨基環(huán)戊烷或1-氫基環(huán)戊烯制備。式(2)的光學(xué)活性化合物可以通過拆分、不對(duì)稱合成或其它本領(lǐng)域已知的方法獲得。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)例如本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行分離和/或純化。例如，通過真空中蒸餾除去溶劑、將得到的殘留物自適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶或使其經(jīng)過純化方法(如在適當(dāng)?shù)呢?fù)載物上的柱色譜)，可以將化合物分離和/或純化。
通過將游離化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲锌梢垣@得鹽，所述溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等)或低分子量脂肪醇類(例如，乙醇或異丙醇)，所述溶劑含有需要的酸或堿，或者可以再加入需要的酸或堿。然后可以通過過濾、再沉淀、采用加成鹽的非溶劑沉淀或者通過蒸發(fā)溶劑得到鹽。得到的鹽可以通過堿化轉(zhuǎn)化為游離堿或者通過酸化轉(zhuǎn)化為游離化合物，然后可以再將其轉(zhuǎn)化為其它鹽。
化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法以純或基本純的形式制備，所述方法例如采用溶劑結(jié)晶(所述溶劑如戊烷、乙醚、異丙基醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的混合物)，或者采用氧化鋁或硅膠并用溶劑(例如己烷、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或它們的混合物)洗脫色譜柱的柱色譜層析。
本發(fā)明式(I)化合物的多晶形物可以通過在各種條件(如通過改變結(jié)晶溫度和/或冷卻速度)下以及采用各種溶劑的化合物的結(jié)晶進(jìn)行制備。例如，可以通過將化合物加熱或融化并隨后逐步或快速冷卻獲得多晶形物。通過固體探針NMR光譜(solid probe NMR spectroscopy)、IR光譜、差示掃描量熱法和粉末X-射線衍射法確定多晶形物的存在。
通過下面實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，這些實(shí)施例只是用于描述本發(fā)明，而非用于限定本發(fā)明的范圍。
中間體中間體1順式-(±)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸 步驟1(±)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮于室溫下，將二碳酸二-叔丁基酯(144g，660.5mmol)的THF(100ml)的溶液加至(20分鐘)攪拌的(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(60g，549.8mmol)、三乙胺(83.5g，824.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.7g，54.8mmol)的THF(500ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌4小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用EtOAc(800ml)稀釋，用水(3×500ml)和鹽水(400ml)洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到115g化合物，為白色固體；IR(KBr)2979，1755，1705，1455，1331，1305，1149，1117 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(s，9H)，2.13-2.16(m，1H)，2.33-2.37(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，4.94-4.96(m，1H)，6.64-6.66(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)。
步驟2順式-(±)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸向攪拌的步驟1中間體(30.0g，143.3mmol)的THF(100ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(300ml)，將該混合物于40℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，將其用1N鹽酸酸化至pH 3.5。將混合物用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并的萃取物用水(2×300ml)、鹽水(300ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到31.5g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3408，3222，2982，1724，1681，1504，1392cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，1.87-2.03(m，1H)，2.37-2.60(m，1H)，3.49(brs，1H)，4.60(brs，1H)，4.49(brs，1H)，5.90(brs，2H)，9.01(brs，1H)。
中間體2
順式-(±)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸 方法A向中間體1(15g，66.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入5％Pd/C(1.0g)，將混合物在氫氣壓(40psi)、室溫下保持2小時(shí)。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮得到14.9g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3304，3249，3098，2978，1705，1646，1403，1164 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.42(s，9H)，1.53-2.20(m，5H)，2.11-2.35(m，1H)，2.73-3.01(m，1H)，4.05(brs，1H)，4.86(brs，1H)。
方法B步驟1順式-(±)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-3-酮向自中間體1步驟1獲得的順式-(±)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(18.0g，86.02mmol)的EtOAc(180ml)溶液中加入5％Pd/C(1.5g)，將混合物在氫氣壓(40psi)、室溫下保持2小時(shí)。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮得到18.1g(99.6％)化合物，為白色固體；IR(KBr)2982，1754，1708，1349，1316，1217，1155，1096，921 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(d，J＝10.2Hz，1H)，1.52(s，9H)，1.73-1.96(m，5H)，2.86(brs，1H)，4.53(brs，1H)。
步驟2順式-(±)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸向攪拌的步驟1中間體(9.0g，42.60mmol)的THF(45ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(90ml)，將混合物于50℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，將其用1N鹽酸酸化至pH 3.5。將混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并的萃取物用水(2×100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到9.5g(97％)產(chǎn)物，為白色固體。分離得到的產(chǎn)物在各方面都與方法A獲得的產(chǎn)物相同。
中間體3順式-(±)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲醇 方法A于0℃，將硼氫化鈉(1.43g，37.8mmol)加到攪拌的獲自步驟1中間體2方法B的(±)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷-3-酮(8.0g，37.86mmol)的10％THF(100ml)水溶液中。0.5小時(shí)后，于同樣的溫度下加入第二份硼氫化鈉(1.43g，37.8mmol)，將混合物于0-10℃攪拌4小時(shí)。過量的試劑用1N HCl淬滅，將反應(yīng)混合物酸化至pH 5.0。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并的有機(jī)萃取物用水(3×200ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到6.9g(85％)化合物，為白色固體；IR(KBr)3361，2969，1683，1524，1366，1271，1172，1017 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.16(m，1H)，1.40-1.53(m，2H)，1.44(s，9H)，1.71-1.79(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.15-2.01(m，2H)，3.57(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94(brs，1H)，4.73(brs，1H)。
方法B于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，5分鐘內(nèi)將氯代甲酸乙酯(4.73g，43.58mmol)加到攪拌的中間體2(10g，43.66mmol)和三乙胺(4.42g，43.76mmol)的無水THF(100ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘。然后將其過濾移出沉淀的三乙胺鹽酸鹽。于10℃，將含有混和酸酐的濾液緩慢加至攪拌的NaBH4(4.95g，130.84mmol)的20％THF(100ml)的水溶液中。將混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘，然后用1NHCl酸化至pH4?；旌衔镉肊tOAc(3×200ml)萃取，有機(jī)層用2 N NaOH溶液(2×250ml)、水(2×250ml)和鹽水(300ml)洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑得到7.01(75％)醇，為白色固體。產(chǎn)物的IR和1H NMR光譜在各方面都與獲自方法A的化合物相同。
中間體4順式-(±)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基甲磺酸酯 在氮?dú)猸h(huán)境中，將甲磺酰氯(15.23g，0.13mol)加至攪拌并冷卻(10℃)的中間體3(26g，0.12mol)和三乙胺(15g，0.148mol)的無水二氯甲烷(150ml)溶液中。將混合物于同樣的溫度下攪拌15分鐘，然后用水(150ml)稀釋。分離有機(jī)層和水層。水層用二氯甲烷(100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。將溶劑減壓濃縮得到35.4g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3361，2969，2870，1678，1529，1349，1286，1252，1167，1052，973cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.11-1.20(m，1H)，1.41-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.88(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)，2.01-2.94(m，2H)，3.02(s，3H)，3.95(brs，1H)，4.15(d，J＝6.6Hz，2H)，4.53(brs，1H)。
中間體5(4S，1R)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲醇 方法A步驟1(4S，1R)-(+)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸采用在異丙醇和乙醇混合物中的(S)-(-)-苯基乙基胺，通過中間體1的光學(xué)拆分制備該中間體。[α]D+48.0°(c＝1.0，MeOH)。
步驟2于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，5分鐘內(nèi)將氯代甲酸乙酯(2.86g，26.4mmol)加到充分?jǐn)嚢璧闹虚g體1(5.0g，22.0mmol)和三乙胺(3.34g，33.0mmol)的無水THF(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘。然后過濾移除沉淀的三乙胺鹽酸鹽。將含有混和酸酐的濾液緩慢加至保持于10℃的NaBH4(2.50g，66.0mmol)的20％THF(20ml)的水懸浮液中。將混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘，然后將其用1N HCl酸化至pH 4。將混合物用EtOAc萃取，有機(jī)層用2N NaOH、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到4.0g醇，為白色固體；IR(KBr)3316，1958，1681，1538，1370，1250，1166，1039，997 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34-1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，2.44-2.51(m，1H)，2.83(brs，1H)，3.51-3.68(m，2H)，4.72(brs，1H)，4.88(brs，1H)，5.72-5.82(m，2H)。
方法B步驟1(1S，4R)-(+)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮如中間體1步驟1中所述，采用三乙胺(13.92g，137.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.1g，9.17mmol)的THF(50ml)溶液，自(1S，4R)-(+)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(10.0g，91.74mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(26g，119.26mmol)制備該中間體，得到19.3g化合物，為白色固體；IR和1H NMR數(shù)據(jù)與中間體1步驟1的外消旋產(chǎn)物一致。
步驟2于0℃將硼氫化鈉(2.71g，71.69mmol)加至攪拌的步驟1中間體(15.0g，71.69mmol)的10％THF(50ml)水溶液中。0.5小時(shí)后于同樣的溫度下加入第二批硼氫化鈉(2.71g，71.69mmol)，將混合物于0-14℃攪拌4小時(shí)。過量的試劑用1N HCl淬滅，并將反應(yīng)混合物酸化至pH 5.0。將混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到13.30g(87％)產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)物的IR和1H NMR數(shù)據(jù)在各方面都與方法A中得到的化合物一致。
中間體6(4S，1R)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲基甲磺酸酯 在氮?dú)猸h(huán)境下，將甲磺酰氯(6.45g，56.27mmol)加至攪拌并冷卻(10℃)的中間體5(10.0g，46.89mmol)和三乙胺(7.12g，70.33mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中。將混合物于同樣的溫度下攪拌15分鐘，然后用水稀釋。分離有機(jī)層和水層。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓干燥除去溶劑得到12.9g化合物，為白色固體；IR(KBr)3352，2984，1678，1515，1343，1239，1168，1060，979cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.31-1.42(m，2H)，1.44(s，9H)，2.54-2.61(m，1H)，3.08(s，3H)，4.13(dd，J＝4.2，1.5Hz，2H)，4.61(brs，1H)，4.72(brs，1H)，5.75-5.82(m，2H)。
中間體7(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸 方法A步驟1(1R，4S)-(+)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮如中間體2方法B中所述，將得自中間體5方法B的步驟1中間體(9.0g，43.26mmol)采用5％Pd/C(1.0g)氫化得到9.0g產(chǎn)物，為白色固體；IR和1H NMR數(shù)據(jù)與其外消旋產(chǎn)物一致。
步驟2(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氫基環(huán)戊烷-1-甲酸如中間體2方法B步驟2中所述，將步驟1中間體(8.5g，40.26mmol)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體。IR和1H NMR數(shù)據(jù)與外消旋中間體一致；[α]D+12.2°(c＝1.0，MeOH)。
方法B步驟1(4S，1R)-(+)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸采用異丙醇和乙醇混合物中的(S)-(-)-苯基乙基胺，通過中間體1的光學(xué)拆分制備該中間體；[α]D+48.0°(c＝1.0，MeOH)。
步驟2(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸向中間體5方法A的步驟1中間體(8.0g，35.2mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入5％Pd/C(1.0g)并將混合物于室溫、氫氣壓(40psi)下保持3小時(shí)，得到8.0產(chǎn)物，為白色固體，該固體在各方面與方法A中得到的產(chǎn)物一致。
中間體8(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲醇 方法A如中間體3方法A所述，采用硼氫化鈉(2.86g，75.6mmol)的10％THF(100ml)溶液將(1R，4S)-(+)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮(8.0g，37.86mmol)(中間體7方法A步驟1中間體)還原裂解制備該中間體，得到6.95g(85％)產(chǎn)物，為白色固體；[α]D+8.7°(c＝1.0，MeOH)。
方法B如中間體3方法B所述，將氯代甲酸乙酯(4.69g，43.21mmol)和三乙胺(4.36g，43.08mmol)的無水THF溶液制備的(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸的混和酸酐(9.0g，39.3mmol)采用NaBH4(4.45g，117.6mmol)的20％THF水溶液處理，得到7.0(83.3％)醇，為白色固體，它在各方面都與方法A中獲得的產(chǎn)物相同。
中間體9(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基甲磺酸酯 如中間體4中所述，使中間體8(6.5g，30.2mmol)與甲磺酰氯(3.8g，33.18mmol)在三乙胺(3.97g，39.2mmol)的無水二氯甲烷(150ml)溶液存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到8.5g(96.5％)產(chǎn)物，為白色固體；產(chǎn)物的IR和1H NMR光譜在各方面都與中間體4中得到的化合物相同；[α]D+15.9°(c＝1.0，MeOH)。
中間體10(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基胺 步驟1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基疊氮化物將疊氮化鈉(3.1g，47.6mmol)加至攪拌的中間體9(7.0g，23.8mmol)的DMF(100ml)溶液中，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中于60℃攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc(500ml)和水(500ml)稀釋。將其分層，有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到5.7 g疊氮化物，為油狀物；IR(純)3338，2965，2870，2096，1696，1515，1453，1365，1251，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.06-1.13(m，1H)，1.37-1.52(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.86(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，2.14-2.29(m，2H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94(brs，1H)，4.55(brs，1H)。
步驟2(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基胺向步驟1中間體(6.0g，25.0mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入5％Pd/C(300mg)，將混合物在50psi的氫氣壓下保持得到5.35胺，為半固體，它可以直接用于偶合反應(yīng)。
中間體11N1-甲氧基-N1-甲基-(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺 步驟1在氮?dú)猸h(huán)境中，5分鐘內(nèi)將氯代甲酸乙酯(3.08g，26.2mmol)加至攪拌并冷卻的(-10℃)中間體7(5.0g，21.83mmol)和三乙胺(5.51g，54.59mmol)的無水THF(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘，5分鐘內(nèi)加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.56g，26.64mmol)在20ml THF和3ml水中的溶液。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留的水溶液用1N NaOH堿化至pH 10，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用1N HCl、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到4.2g產(chǎn)物，為白色固體。IR(KBr)3379，2969，1682，1665，1520，1170，618cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，2.05-2.11(m，1H)，3.21(s，3H)，3.27(brs，1H)，3.70(s，3H)，4.10(brs，1H)，5.51(brs，1H)。
中間體12(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸 方法A步驟1(1R，4S)-(-)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮如中間體1步驟1所述，在三乙胺(13.90g，137.3mmol)和DMAP(1.1g，9.00mmol)存在下，自(1R，4S)-(-)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(10g，91.74mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(23.9g，109.6mmol)的THF(50ml)溶液制備該中間體，得到19.1g產(chǎn)物，為白色固體；IR和1H NMR光譜與外消旋中間體的數(shù)據(jù)相同。
步驟2(4S，1R)-(-)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮如中間體2步驟1(方法B)所述，將步驟1中間體(9.0g，43.01mmol)采用Pd/C(1.0g)氫化得到9.0g產(chǎn)物，為白色固體；產(chǎn)物的IR和1H NMR光譜與外消旋中間體的數(shù)據(jù)相同。
步驟3(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸如中間體2步驟2(方法B)所述，將步驟2中間體(8.0g，37.8mmol)水解得到6.5g目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體；IR和1H NMR光譜與外消旋中間體的數(shù)據(jù)相同。[α]D-48.3°(c＝1.0，MeOH)。
方法B步驟1(1S，4R)-(-)-4-N-BOC-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸在異丙醇和乙醇混合物中，采用(R)-(+)-1-苯基乙基胺將中間體1光學(xué)拆分制備該中間體；[α]D-48.0°(c＝1.0，MeOH)。
步驟2(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸如中間體2方法A中所述，將步驟1中間體(8.0g，35.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液采用5％Pd/C(1.0g)還原，得到8.01g產(chǎn)物，為白色固體，它在各方面都與方法A中獲得的產(chǎn)物相同。
中間體13(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲醇 方法A如中間體3方法A中所述，采用硼氫化鈉(3.58g，94.6mmol)的10％THF(100ml)溶液將(1R，4S)-(-)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-3-酮(10g，47.33mmol)還原裂解，得到8.5g產(chǎn)物，為白色固體，它在各方面都與其外消旋物相同；[α]D-8.7°(c＝1.0，MeOH)。
方法B如中間體3方法B的制備中所述，將(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸(8.5g，37.07mmol)還原，得到7.0g醇，為白色固體，它在各方面都與方法A中獲得的產(chǎn)物相同。
中間體14(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基甲磺酸酯 如中間體4中所述，在三乙胺(3.97g，39.2mmol)存在下，在氮?dú)猸h(huán)境中，使中間體13(6.5g，30.2mmol)與甲磺酰氯(3.8g，33.18mmol)在無水二氯甲烷(100ml)中反應(yīng)，得到8.5g(96.5％)產(chǎn)物，為白色固體；[α]D-15.5°(c＝1.0，MeOH)。
中間體15(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基胺 步驟1(3S，1R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基疊氮化物如中間體10步驟1中所述，使中間體14(8.0g，27.3mmol)與疊氮化鈉(3.5g，54.4mmol)在DMF(150ml)中反應(yīng)，得到6.5g(100％)疊氮化物，為油狀物；產(chǎn)物的IR和1H NMR光譜與中間體10步驟1中得到的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相同。
步驟2(3S，1R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基胺如中間體10步驟2中所述，將得自步驟1的疊氮化物(6.0g，25.0mmol)的甲醇(150ml)溶液采用5％Pd/C(300mg)還原，得到5.35g(100％)胺，為半固體，它可以用于如偶合反應(yīng)。
中間體16(1R，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基甲磺酸酯 步驟1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯如Tetrahedron Lett.1997，38，5371-5374中所述，通過將(1S，4R)-(2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-3-酮水解、隨后酯化和氨基保護(hù)制備該中間體；IR(KBr)3375，2976，2875，1713，1519，1366，1249，1201，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.58-1.79(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，2.10-2.28(m，1H)，2.78-2.95(m，1H)，3.69(s，3H)，4.08(brs，1H)，4.95(brs，1H)。
步驟2(1R，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯向步驟1中間體(20g，82.20mmol)的無水甲醇(200ml)溶液中加入甲醇鈉(6.65g，123.30mmol)，將混合物于50℃攪拌6小時(shí)得到順式和反式酯的平衡混合物。采用5％EtOAc的石油醚為洗脫劑，通過仔細(xì)的硅膠柱色譜層析自順式異構(gòu)體分離出極性更強(qiáng)的反式酯。
步驟3(1R，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲醇30分鐘內(nèi)，向攪拌并冷卻的(0℃)步驟2中間體(8.0g，34.89mmol)的無水THF(100ml)溶液中分次加入硼氫化鋰(2.64g，69.8mmol)。將混合物于室溫下再攪拌12小時(shí)。于0℃，將過量的硼氫化物用1NHCl淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并的萃取物用水(200ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到4.3g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3338，2973，1688，1526，1391，1366，1300，1250，1171，1047cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.27-1.47(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.65(m，1H)，1.67-1.91(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，3.51(d，J＝7.2Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.58(brs，1H)。
步驟4(1R，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基甲磺酸酯如中間體4中所述，在三乙胺(2.44g，24.1mmol)存在下，使步驟3中間體(4.0g，18.57mmol)與甲磺酰氯(2.34g，20.4mmol)在無水二氯甲烷(80ml)中反應(yīng)，得到5.2g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3342，1977，1681，1532，1359，1346，1248，1170，1103，976，950cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.32-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.68-1.75(m，2H)，1.91-1.96(m，1H)，2.04-2.08(m，1H)，2.47(quint，J＝7.5Hz，1H)，3.01(s，3H)，4.00(brs，1H)，4.10(d，J＝6.6Hz，2H)，4.50(brs，1H)。
中間體17(2S)-1-(2-氯代乙?；?-2-吡咯烷甲腈 采用文獻(xiàn)方法(J.Med.Chem.，2003，46，2774-2789)，自L-(-)-脯氨酸制備該中間體。
中間體18(2S，4S)-1-(2-氯代乙?；?-4-氟吡咯烷-2-甲腈 步驟1(2S，4S)-N-BOC-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺根據(jù)文獻(xiàn)方法(WO03/002553 A2)，自L-(-)-4-羥基脯氨酸采用5步法制備該中間體。
步驟2(2S，4S)-N-BOC-4-氟吡咯烷-2-甲腈向攪拌并冷卻(0℃)的步驟1中間體(10g，43.10mmol)的無水THF(50ml)溶液中加入三乙胺(13.93g，138mmol)和三氟乙酸酐(14.5g，69.05mmol)。將得到的澄清溶液于同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物用水(100ml)淬滅，用氯仿(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水(2×100ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到9.0g(97.6％)產(chǎn)物，為灰白色固體。IR(KBr)2979，2243，1387，1240，1168，1123，1072，960cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49-1.53(d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，9H)，2.25-2.47(m，1H)，2.64(t，J＝14.7Hz，1H)，3.52(dd，J＝9.6，3.6Hz，0.5H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.64(dd，J＝9.3，3.3Hz，0.5H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.73-3.94(m，1H)，4.64(d，J＝8.7Hz，0.6H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.76(d，J＝8.7Hz，0.4 H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.31(brd，J＝51.3Hz，1H)。
步驟3(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲腈對(duì)-甲苯磺酸鹽將4-甲基-苯磺酸單水合物(15.2g，79.91mmol)加至步驟2中間體(8.5g，39.72mmol)的乙腈(170ml)溶液中，將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。然后，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到棕色殘留物，將其溶于無水乙醚(200ml)并攪拌1小時(shí)。通過過濾收集分離的白色結(jié)晶產(chǎn)物，真空干燥得到10.5g(87％)產(chǎn)物，為淺粉紅色固體。IR(KBr)3304，2927，2249，1393，1167，1123，1034，1010cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.31(s，3H)，2.37-2.65(m，2H)，3.76-3.87(m，2H)，5.10(brs，2H)，5.33(brd，J＝51.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)。
步驟4(2S，4S)-1-(2-氯代乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈10分鐘內(nèi)，將步驟3中間體(10g，32.89mmol)和三乙胺(4.32g，42.77mmol)的二氯甲烷(200ml)滴加至攪拌并冷卻(0℃)的氯代乙酰氯(4.81g，32.95mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。將混合物于同樣的溫度下攪拌2小時(shí)，在攪拌下用二氯甲烷(100ml)和水(100ml)稀釋。分離各層。有機(jī)層用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。將溶劑蒸發(fā)后獲得的殘留物用乙醚研磨得到5.89g(94％)產(chǎn)物，為灰白色固體，IR(KBr)2924，2241，1678，1407，1281，1225，1076，1051，958cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.26-2.48(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，4.06(s，2H)，3.81-4.29(m，2H)，4.95(d，J＝9.6Hz，0.8H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.38(brd，J＝51.3Hz，0.2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.46(d，J＝9.0Hz，0.2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.46(dt，J＝44.4，3.3Hz，0.8H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
中間體19(4S)-3-(2-氯代乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-甲腈 步驟1(4S)-1，3-噻唑烷-4-羧酸根據(jù)文獻(xiàn)方法(J.Am.Chem.Soc，1937，59，200-206)，自L-半胱氨酸鹽酸鹽制備該中間體。
步驟2(4S)-N-BOC-1，3-噻唑烷-4-羧酸將二碳酸二-叔丁基酯(21.3g，0.977mol)的乙腈(20ml)加至攪拌的步驟1中間體(10.0g，0.075mol)和三乙胺(18.98g，0.188mol)的50％乙腈(100ml)溶液中，將該溶液于室溫下攪拌18小時(shí)。減壓蒸發(fā)乙腈，殘留的水溶液用1NHCl酸化至pH 3-4。將溶液用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取物用水(2×100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后獲得的殘留物用正-戊烷研磨得到17.5g產(chǎn)物，為白色固體。IR(KBr)1746，1634，1417，1367，1309，1216，1119，1142，894 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，3.24-3.33(m，2H)，4.42-4.84(m，3H)，5.26(brs，1H)。
步驟3(4S)-N-BOC-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在氮?dú)猸h(huán)境中，向攪拌并冷卻(-15℃)的步驟2中間體(10g，42.918mmol)和三乙胺(7.15g，70.79mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中加入氯代甲酸乙酯(7.68g，70.79mmol)，得到白色沉淀物。將混合物于同樣的溫度下攪拌30分鐘，20分鐘內(nèi)滴加30％NH4OH(100ml)水溶液。將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，繼續(xù)再攪拌18小時(shí)。然后，混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取物用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物用正-戊烷(50ml)研磨得到7.1g(71％)產(chǎn)物，為白色固體。IR(KBr)3406，1666，1405，1365，1163，1109，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49(s，9H)，3.20-3.51(m，2H)，4.51-4.54(m，2H)，5.61(m，1H)，6.50(brs，2H)。
步驟4(4S)-N-BOC-1，3-噻唑烷4-甲腈向攪拌并冷卻(0℃)的步驟3中間體(7.0g，30.04mmol)和三乙胺(9.2g，91.09mmol)的無水四氫呋喃(35ml)溶液中加入三氟乙酸酐(9.46g，45.05mmol)，將混合物于同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋，用氯仿(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水(2×100ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到5.98g(92.6％)產(chǎn)物，為白色固體。IR(KBr)2988，2243，1693，1368，1271，1166，1142，1113，970cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51(s，9H)，3.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.57(d，J＝9.0Hz，1H)，4.87(m，0.5H)，5.11(m，0.5H)。
步驟5(4S)-1，3-噻唑烷-4-甲腈對(duì)-甲基苯磺酸鹽將4-甲基苯-磺酸單水合物(7.73g，40.68mmol)加至攪拌的步驟4中間體(5.8g，27.10mmol)的無水乙腈(50ml)溶液中，將混合物于氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌24小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的油狀殘留物用無水乙醚(100ml)研磨獲得7.21g(93％)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體；IR(KBr)2988，2243，1693，1368，1271，1166，1142，1113，970cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，3H)，3.33(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H)，3.46(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，4.51(s，2H)，5.27-5.30(m，1H)，6.15(brs，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)。
步驟6(4S)-3-(2-氯代乙?；?-1，3-噻唑烷-4-甲腈20分鐘內(nèi)，將步驟5中間體(7.0g，23.03mmol)和三乙胺(3.02g，29.90mmol)的無水二氯甲烷(25ml)混合物滴加(10分鐘)至攪拌并冷卻(0℃)的氯代乙酰氯(2.58g，23.03mmol)的無水二氯甲烷(25ml)溶液中。將得到的混合物于0℃攪拌2小時(shí)，用水(100ml)稀釋。分離有機(jī)層，用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物與乙醚(30ml)研磨得到4.01g(91％)產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)2953.2246，1667，1393，1284，1262，1182，985cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.32(d，J＝4.2Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(d，J＝9.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝3.6，1.5Hz，1H)。
中間體202-氯代-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-乙酮 步驟1(3R)-N-BOC-3-羥基吡咯烷于室溫下，將二碳酸二-叔丁基酯(7.5g，34.40mmol)的THF(50ml)溶液加至(10min)攪拌的(R)-(+)-3-吡咯烷醇(2.5g，28.70mmol)和三乙胺(6.0g，57.40mmol)的THF(60ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與EtOAc(200ml)稀釋，用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到4.0g產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3422，2977，1676，1420，1167cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.93-2.08(m，2H)，3.34-3.49(m，4H)，4.43-4.48(m，1H)。
步驟2(3S)-N-BOC-3-氟吡咯烷在氮?dú)猸h(huán)境中，向充分?jǐn)嚢璨⒗鋮s的(-30℃)步驟1中間體(1.5g，8.01mmol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(1.94mg，12.01mmol)，將反應(yīng)混合物于此溫度下保持1小時(shí)。使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)再攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰和固體NaHCO3的混合物中，攪拌直到不再發(fā)泡。將混合物用水稀釋，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析(25％乙酸乙酯的石油醚液)純化得到840mg目標(biāo)化合物，為黃色油狀物；IR(純)3500，2978，1698，1407cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.89-2.28(m，2H)，3.44-3.77(m，4H)，5.11-5.31(m，1H)。
步驟3(3S)-3-氟吡咯烷4-甲苯磺酸鹽將4-甲苯磺酸單水合物(752mg，3.95mmol)加至攪拌的步驟2中間體(280mg，1.48mmol)的無水乙腈(20ml)溶液中，在氮?dú)猸h(huán)境中將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將獲得的油狀殘留物用無水乙醚(10ml)研磨得到563mg產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體，它可以用于下一步驟；IR(純)3443，3019，2783，1626，1434，1215，1034cm-1步驟420分鐘內(nèi)，將步驟3中間體(563mg，1.48mmol)和三乙胺(196mg，1.93mmol)的無水二氯甲烷(20ml)混合物滴加至(10min)攪拌并冷卻的(0℃)氯代乙酰氯(186mg，1.63mmol)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中。將得到的混合物于0℃攪拌2小時(shí)，用水(50ml)稀釋。分離有機(jī)層，用水(2×50ml)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到124mg目標(biāo)化合物，為灰白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(brs，2H)，1.20-2.41(m，2H)，3.52-4.11(m，4H)，5.19-5.43(m，1H)。
實(shí)施例1(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊烷-1-甲酰胺 步驟1(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺于0℃、氮?dú)猸h(huán)境中，5分鐘內(nèi)將氯代甲酸乙酯(1.06g，9.825mmol)加至攪拌的中間體2(1.5g，6.550mmol)和三乙胺(0.99g，9.825mmol)的無水THF(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘，5分鐘內(nèi)加入25％氫氧化銨水溶液(15ml)。然后將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用1NNaOH(50ml)、水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到1.49g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3376，3316，1661，1533，1308 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，1.68-1.98(m，5H)，2.08-2.18(m，1H)，2.69-2.74(m，1H)4.08(brs，1H)，5.45(brs，3H)。
步驟2(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺三氟乙酸鹽于10℃，將三氟乙酸(3ml)加至步驟1中間體(400mg，1.754mmol)的無水二氯甲烷(3.0ml)溶液中，在氮?dú)猸h(huán)境中將反應(yīng)混合物于同樣的溫度下攪拌30分鐘。將混合物減壓蒸發(fā)得到胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3于10℃，用2小時(shí)時(shí)間將中間體17(157mg，0.876mmol)的THF(10ml)加至攪拌的步驟2中間體(424mg，1.754mmol)、碳酸鉀(967mg，7.008mmol)和NaI(131mg，0.876mmol)在THF(15ml)中的混合物中。在氮?dú)猸h(huán)境中將混合物于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾混合物并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用2％甲醇的氯仿液洗脫得到90mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3314，3196，2240，1656，1419cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.71-2.34(m，11H)，2.77(brs，1H)，3.25-3.64(m，5H)，4.74-4.78(m，1H)，5.24(brs，1H)7.54(brs，1H)。
實(shí)施例2(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈 步驟1(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲腈于10℃、氮?dú)猸h(huán)境中，將三氟乙酰酐(1.18g，5.613mmol)加至實(shí)施例1的步驟1中間體(800mg，3.507mmol)和三乙胺(1.7g，16.84mmol)的無水THF(20ml)溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，用冰冷的水(40ml)稀釋。產(chǎn)物用二氯甲烷(100ml)萃取，用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到920mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3361，2982，2239，1680，1628，1165cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.59-1.81(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.39-2.49(m，1H)，2.79-2.85(m，1H)，4.03(brs，1H)，4.60(brs，1H)。
步驟2(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊烷-1-甲腈三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，將步驟1中間體(620mg，2.95mmol)去保護(hù)得到660mg的胺，為其TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，采用K2CO3(1.62g，11.782mmol)和NaI(221mg，1.473mmol)，使步驟2中間體(660mg，2.946mmol)與中間體17(254 mg，1.437mmol)在THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)得到225mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3318，2957，2236，1659，1415，911cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.99(m，3H)，2.02-2.34(m，8H)，2.73-2.83(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)3.37-3.61(m，4H)，4.76(m，1H)。
實(shí)施例3(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈 步驟1(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基氰化物向中間體4(1.5g，6.55mmol)的DMF(15ml)溶液中加入NaCN(321mg，6.55mmol)，將混合物于80℃加熱18小時(shí)。將混合物冷卻并用水(100ml)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物用石油醚研磨得到1.01g(80％)產(chǎn)物，為灰白色固體；IR(純)3368，2973，2247，1691，1521，1365，1249，1171cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.25(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.59(m，2H)，1.86-2.05(m，2H)，2.18-2.41(m，2H)，2.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.57(brs，1H)。
步驟2(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲基氰化物向步驟1中間體(480mg，2.142mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸單水合物(815mg，4.285mmol)，在氮?dú)猸h(huán)境中將混合物于室溫下攪拌6小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將獲得的殘留物溶于水(50ml)中。用過量的固體K2CO3將殘留物水溶液的pH調(diào)節(jié)至9。溶液用二氯甲烷(4×30ml)萃取，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到265mg(100％)胺，為棕色粘稠物，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，采用碳酸鉀(289mg，2.094mmol)和NaI(157mg，1.46mmol)，使步驟2中間體17的胺(180mg，1.043mmol)在THF(10ml)溶液中發(fā)生偶合反應(yīng)得到140mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3435，2953，2245，1650，1424，1320，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.25(m，1H)，1.49-1.62(m，2H)，1.86-2.00(m，3H)，2.08-2.34(m，6H)，2.42(d，J＝6.9Hz，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.37(s，2H)，3.37-3.71(m，2H)，4.75(m，1H)。
實(shí)施例4(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈 步驟1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基氰化物如實(shí)施例3步驟1所述，采用中間體9(1.5g，6.55mmol)和NaCN(321mg，6.55mmol)在DMF(15ml)中制備該化合物，得到1.0g(80％)產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3379，2976，2243，1681，1518，1303，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.22(m，1H)，1.44(s，9H)，1.48-1.59(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.20-2.41(m，2H)，2.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.57(brs，1H)。
步驟2(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基氰化物對(duì)-甲苯磺酸鹽如實(shí)施例3步驟2所述，采用PTSA.H2O(1.36g，7.143mmol)的乙腈(15ml)溶液，將步驟1中間體(800mg，3.571mmol)去保護(hù)得到442mg產(chǎn)物，為半固體，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(493mg，3.571mmol)和NaI(268mg，1.785mmol)存在下，使步驟2中間體(440mg，3.57mmol)與中間體17(308mg，1.785mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)得到280mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3318，2957，2236，1659，1415，1315，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.99(m，3H)，2.02-2.34(m，8H)，2.73-2.83(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.37-3.62(m，4H)，4.75-4.83(m，1H)。
實(shí)施例5(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈鹽酸鹽
向充分?jǐn)嚢璨⒗鋮s的(0℃)實(shí)施例4步驟3中間體(200mg，0.80mmol)的EtOAc(3ml)溶液中加入干燥HCl氣體的EtOAc(3ml)飽和溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并減壓干燥得到228mg產(chǎn)物，為白色固體；1H NMR(D2O，300 MHz)δ1.12-1.59(m，2H)，1.75-2.01(m，3H)，2.11-2.45(m，7H)，2.58-2.60(m，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.56-3.72(m，2H)，3.96-4.09(m，2H)，4.65-4.95(m，1H)。
實(shí)施例6(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈 步驟1N1-BOC-(3R，1S)-氨基環(huán)戊基甲基氰化物如實(shí)施例3步驟1所述，采用中間體14(1.5g，6.55mmol)和氰化鈉(321mg，6.55mmol)在DMF(15ml)中合成該化合物，得到1.0g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3379，2979，2243，1681，1518，1366，1303，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.22(m，1H)，1.44(s，9H)，1.47-1.57(m，2H)，1.86-2.09(m，2H)，2.18-2.39(m，2H)，2.43(d，J＝6.9Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.56(brs，1H)。
步驟2(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基氰化物三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，2.64mmol)去保護(hù)，得到637mg(100％)的胺，為其TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.47g，10.66mmol)和NaI(200mg，1.33mmol)存在下，使步驟2中間體(637mg，2.64mmol)與中間體17(231mg，1.33mmol)在THF(25ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到280mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3319，2951，2242，1660，1412，1313，1191cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18-1.25(m，1H)，1.52-1.70(m，4H)，1.86-1.92(m，2H)，2.13-2.38(m，5H)，2.43(d，J＝7.5Hz，2H)，3.16-3.20(m，1H)，3.37(s，2H)，3.40-3.71(m，2H)，4.71-4.79(m，1H)。
實(shí)施例7(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈 在碳酸鉀(244mg，1.78mmol)和NaI(133mg，0.89mmol)存在下，使實(shí)施例4步驟2中間體(260mg，1.78mmol)與中間體18(153mg，0.89mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到60mg產(chǎn)物，為灰白色固體；IR(純)3336，2966，2945，2246，1654，1404，1317，1077cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.26(m，1H)，1.48-1.63(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.11-2.31(m，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.63-2.74(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.38(s，2H)，3.61-3.66(m，1H)，3.73-4.06(m，2H)，4.95(d，J＝9.6Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.76H)，5.05(d，J＝9.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.24H)，5.35(dt，J＝43.8，3.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.24H)，5.43(dt，J＝44.1，6.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.76H)。
實(shí)施例8(2S，4S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟-2-吡咯烷甲腈 如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.47g，10.71mmol)和NaI(200mg，1.34mmol)存在下，使實(shí)施例6步驟2中間體(637mg，2.64mmol)與中間體18(255mg，1.34mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到300mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3319，2924，2243，1663，1663，1419cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.29(m，1H)，1.50-1.61(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.14-2.47(m，6H)，2.64-2.76(m，1H)，3.18-3.21(m，1H)，3.38(d，J＝3.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，3.32-3.97(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，4.95(d，J＝9.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，5.02(d，J＝9.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體0.2H)，5.34(dt，J＝4.1，45.1Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，5.44(dt，J＝3.6，44.4Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)。
實(shí)施例93-((1R，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊基)丙腈 步驟12-重氮-1-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]-1-乙酮于-20℃、氮?dú)猸h(huán)境中，5分鐘內(nèi)將氯代甲酸異丁基酯(1.21g，8.90mmol)加至充分?jǐn)嚢璧闹虚g體7(2.09g，8.72mmol)和三乙胺(890mg，8.72mmol)的無水醚(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于同樣的溫度下再攪拌30分鐘，然后過濾移除沉淀的三乙胺鹽酸鹽。向含有混和酸酐的濾液中緩慢加入重氮甲烷的乙醚液直到產(chǎn)生持續(xù)的黃色(ca.20ml)。使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒂诖藴囟认路胖眠^夜。過量的重氮甲烷用數(shù)滴冰乙酸淬滅，然后再用10％檸檬酸溶液淬滅。分離有機(jī)層，水層用醚(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，將獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析(30％乙酸乙酯的石油醚液)純化得到1.12g目標(biāo)化合物，為淺黃色固體；IR(KBr)3355，3079，2136，1685，1614，1530 cm-1；1H NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，1.60-1.93(m，5H)，2.04-2.14(m，1H)，2.82(brs，1H)，4.06(brs，1H)，5.28(brs，1H)。
步驟22-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]乙酸在氮?dú)猸h(huán)境中、避光條件下，向充分?jǐn)嚢璨⒗鋮s的(-25℃)步驟1中間體(1.0g，3.95mmol)的10％THF(20ml)水溶液中加入苯甲酸銀(90mg，0.40mmol)的三乙胺(1.19g，11.84mmol)溶液。3小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。減壓除去溶劑，過濾殘留物的水溶液。濾液用乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯層用飽和的NaHCO3溶液、飽和的NH4Cl溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓干燥除去溶劑得到670mg化合物，為白色固體；IR(KBr)3373，2974，1686，1530，1182cm-1；1H NMR(DMSO-d6)0.95-1.02(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)，1.37(s，9H)，1.66-1.78(m，2H)，1.98-2.25(m，4H)，3.71-3.76(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，12.01(s，1H)。
步驟32-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]-1-乙醇如中間體3方法B所述，采用三乙胺(625mg，6.17mmol)、氯代甲酸乙酯(670mg，6.17mmol)和NaBH4(467mg，12.34mmol)，自步驟2中間體(1.0g，4.11mmol)合成該化合物，得到845mg目標(biāo)化合物，為白色固體；IR(純)3434，2977，2072，1634，771 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.89-1.02(m，1H)，1.23-1.42(m，3H)，1.44(s，9H)，1.49-1.67(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.93-1.98(m，2H)，2.00-2.28(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.92(brs，1H)，4.50(brs，1H)。
步驟42-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]乙基甲磺酸酯如中間體4所述，采用三乙胺(746mg，7.37mmol)和甲磺酰氯(549mg，4.79mmol)，自步驟3中間體(845mg，3.68mmol)合成該化合物，得到1.1g目標(biāo)化合物，為白色固體；IR(KBr)3365，2960，2317，1675，1525，1165cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.04(m，1H)，1.26-1.37(m，1H)，1.78-1.93(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，3.00(s，3H)，3.93(brs，1H)，4.23(t，J＝13.2Hz，2H)，4.47(brs，1H)。
步驟52-[(1R，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]乙基氰化物如實(shí)施例3步驟1所述，自步驟4中間體(1.12g，3.64mmol)和氰化鈉(360mg，7.34mmol)的無水DMF(30ml)溶液合成該化合物，得到700mg產(chǎn)物，為黃色固體；IR(KBr)3371，2975，2247，1709，1525，1449，1366，1250，1173，1083，1015，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.02(m，1H)，1.22-1.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.65-1.75(m，2H)，1.83-2.05(m，3H)，2.25-2.37(m，3H)，3.93(m，1H)，4.48(m，1H)。
步驟62-[(1R，3R)-3-氨基環(huán)戊基]乙基氰化物三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，將步驟5中間體(500mg，2.11mmol)去保護(hù)，得到289mg游離堿，它可以用于下一步驟。
步驟7如實(shí)施例1步驟3所述，采用K2CO3(290mg，2.11mmol)和NaI(157mg，0.79mmol)，使步驟6中間體(289mg，2.11mmol)和中間體18(200mg，1.04mmol)在無水THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到90 mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3434，3332，2958，2925，2853，2244，1652，1419，1368，1330，1297，1230，1190，1153，1082，1057 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.94-1.04(m，1H)，1.20-1.55(m，2H)，1.69-1.76(m，3H)，1.82-2.05(m，3H)，2.11-2.29(m，1H)，2.35(t，J＝14.1Hz，2H)，2.64-2.75(m，1H)，3.11-3.13(m，1H)，3.31-3.44(m，2H)，3.50-4.02(m，3H)，4.95(m，1H)，5.27-5.53(m，1H)。
實(shí)施例10(2S)-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)吡咯烷-2-甲酰胺 步驟1(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺向中間體4(2.0g，6.826mmol)的IPA(50ml)溶液中加入L-脯氨酰胺(2.7g，23.6mmol)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流48小時(shí)。真空蒸餾除去溶劑，將獲得的殘留物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到2.1g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3371，2968，1685，1634，1522，1365，1175 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.01(m，1H)，1.30-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.74-2.32(m，9H)，2.45-2.52(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.15-3.20(m，1H)，3.93(brs，1H)，4.47(brs，1H)，5.31(brs，1H)，7.21(brs，1H)。
步驟2(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺如實(shí)施例3步驟2所述，采用PTSA.H2O(1.1g，5.78mmol)的乙腈(20ml)溶液將步驟1中間體(875mg，2.81mmol)去保護(hù)，得到600mg胺，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(392mg，2.84mmol)和NaI(213mg，1.42mmol)存在下，使步驟2中間體(600mg，2.84mmol)與中間體17(245mg，1.42mmol)在THF(20ml)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到160mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3430，2946，2231，1664，1412，1311，1192cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.09(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.70-1.92(m，6H)，2.04-2.34(m，8H)，2.44-2.58(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.09-3.20(m，2H)，3.39-3.70(m，4H)，4.76-4.78(m，1H)，5.44(brs，1H)，7.25(brs，1H)。
實(shí)施例11(2S)-1-(2-{(3SR，1RS)-3-(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基羰基]環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈
步驟1(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物如實(shí)施例1步驟1所述，采用氯代甲酸乙酯(706mg，6.505mmol)和三乙胺(0.661g，6.55mmol)，使中間體2(1.0g，4.367mmol)與(2S)-氰基吡咯烷PTSA鹽(1.75g，6.55mmol)在無水THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到1.34g產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3324，2980，1704，1964，1623，1532，1420，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.64-1.99(m，5H)，2.04-2.33(m，5H)，2.9-2.94(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.64-3.73(m，1H)，4.08-4.13(m，1H)，4.73-4.76(m，1H)，5.41-5.51(m，1H)。
步驟2(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物對(duì)-甲苯磺酸鹽如實(shí)施例3步驟2所述，采用PTSA.H2O(640mg，3.371mmol)的乙腈(20ml)溶液將步驟1中間體(690mg，2.247mmol)去保護(hù)，得到465mg(100％)胺的PTSA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3在碳酸鉀(306mg，2.22mmol)和NaI(166mg，1.11mmol)存在下，使中間體17(192mg，1.11mmol)與步驟2中間體(460mg，2.22mmol)在THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3315，2955，2879，1650，1418，1323，1157cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.87(m，6H)，1.91-2.30(m，10H)，2.8-2.87(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.34-3.67(m，6H)，4.74-4.77(m，1H)。
實(shí)施例12N1-芐氧基-(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊烷-1-甲酰胺 步驟1N1-芐氧基-(3SR，1RS)-N3-BOC-3-氨基環(huán)戊-1-甲酰胺如實(shí)施例1步驟1所述，采用氯代甲酸乙酯(710mg，6.55mmol)和三乙胺(661mg，6.55mmol)的無水THF(20ml)溶液，自中間體2(1.0g，4.37mmol)和O-芐基羥基胺(806mg，6.55mmol)合成該化合物，得到700mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3305，2974，1675，1651，1539，1176cm-1；1H NMR 1.44(s，9H)，1.71-1.91(m，5H)，2.01-2.11(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，4.08(brs，1H)，4.92(s，2H)，5.54(brs，1H)，7.35-7.45(m，5H)，8.09(brs，1H)步驟2N1-芐氧基-(3SR，1RS)-3-氨基環(huán)戊-1-甲酰胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液將步驟1中間體(700mg，2.10mmol)去保護(hù)，得到725mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(271mg，1.97mmol)和NaI(147mg，0.98mmol)存在下，使步驟2中間體(460mg，1.97mmol)與中間體17(169mg，0.98mmol)在THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到260mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3217，2953，2240，1660，1416，1043，751cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.73-2.21(m，6H)，2.25-2.35(m，5H)，2.83-3.10(m，3H)，3.30-3.49(m，4H)，4.74(d，J＝5.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，7.27-7.43(m，5H)實(shí)施例13N1-苯基-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊基甲基)脲 步驟1N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]脲在攪拌下，向冷卻的(0℃)中間體10(1.78g，8.32mmol)的無水CHCl3(20ml)溶液中加入異氰酸苯酯(1.0g，8.32mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，將獲得的灰色固體用乙醚研磨得到純品產(chǎn)物(2.4g)，為白色固體IR(KBr)3380，2966，1682，1564，1518cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.37(s，9H)，1.59-1.63(m，1H)，1.74-1.76(m，1H)，1.97-2.01(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，3.71(brs，1H)，6.14(brs，1H)，6.85-6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.35-7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，8.36(s，1H)。
步驟2N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基]脲如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％三氟乙酸的DCM(8ml)溶液，自步驟1中間體(1.2g，3.60mmol)制備該化合物，得到729mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，采用K2CO3(355mg，2.58mmol)和NaI(193mg，1.29mmol)，使中間體17(222mg，1.29mmol)和步驟2中間體(600mg，2.58mmol)發(fā)生偶合反應(yīng)，得到162mg產(chǎn)物，為白色粘性固體；IR(純)3316，2951，2241，1649，1550，1439cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26-1.41(m，2H)，1.49-1.69(m，3H)，1.71-2.35(m，4H)，2.47-2.50(m，1H)，3.13-3.49(m，5H)，3.55-3.66(m，1H)，4.51-4.53(m，0.1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.76-4.78(m，0.9H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.90-6.95(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)。
實(shí)施例14N1-(2，4-二氟苯基)-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}環(huán)戊基甲基)脲 步驟1N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]脲如實(shí)施例13步驟1所述，自中間體10(1.3g，6.07mmol)和2，4-二氟苯基異氰酸酯(941mg，6.07mmol)的無水CHCl3(20ml)溶液制備該中間體，得到2.1g目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3357，2976，2965，2869，1683，1654，1537，1515，1431，1366，1296，1248，1175，1141，1094，1018cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.07-1.1 6(m，1H)，1.22-1.40(m，1H)，1.44(s，9H)，1.48-1.56(m，1H)，1.74-1.8(m，1H)，1.94-2.26(m，2H)，3.23-3.27(t，J＝Hz，2H)，3.86-3.94(m，1H)，4.62(brs，1H)，5.06(s，1H)，6.49(s，1H)，6.79-6.86(m，2H)，7.92-8.00(m，1H)。
步驟2N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-氨基環(huán)戊基甲基]脲如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(7ml)溶液，將步驟1中間體(500mg，1.35mmol)去保護(hù)，得到364mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，采用K2CO3(187mg，1.36mmol)和NaI(102mg，0.68mmol)，使中間體17(117mg，0.68mmol)與步驟2中間體(364mg，1.35mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到90mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3624，3019，2400，1644，1521，1476，1416，1215，1164，1045 cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.25-1.41(m，1H)，1.73-1.96(m，4H)，2.11-2.35(m，5H)，2.53(brs，1H)，3.15-3.17(m，2H)，3.13-3.68(m，5H)，4.76-4.78(m，1H)，6.76-6.82(m，2H)，7.38(s，1H)，7.62(brs，1H)，8.00-8.08(m，1H)。
實(shí)施例15(2s，4S)-1-{2-[(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-基氰化物 步驟1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酮向攪拌的鎂屑(441mg，18.37mmol)的無水乙醚(10ml)懸浮液中加入少量的碘(5mg)作為引發(fā)劑。然后加入溴代苯(865mg，5.50mmol)，將反應(yīng)混合物輕微攪拌直到反應(yīng)開始。然后小心地加入中間體11(1.0g，3.68mmol)的無水乙醚(15ml)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物進(jìn)一步用飽和的氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析(15％丙酮的石油醚溶液)純化得到530mg純化合物，為白色固體；IR(KBr)3386，2935，1705，1666，1505，1162，702cm-1；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.34(s，9H)，1.40-1.47(m，1H)，1.63-1.96(m，4H)，2.10-1.19(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，7.38-7.53(m，3H)，7.89-7.91(m，2H)步驟2N1-BOC-(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊-1-胺向步驟1中間體(550mg，1.90mmol)的乙酸(30ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)，將混合物于室溫下在40psi氫氣壓下保持2小時(shí)。濾除催化劑，濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱色譜層析(5％丙酮的石油醚溶液)純化得到420mg化合物，為白色固體；IR(KBr)3343，2952，1682，1536，1173，949，701cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.99-1.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，1.89-2.18(m，3H)，2.63-2.65(m，2H)，3.90(brs，1H)，4.46(brs，1H)，7.13-7.33(m，5H)。
步驟3(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，將步驟2中間體(360mg，1.33mmol)去保護(hù)，得到378mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟4如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(550mg，3.98mmol)和NaI(99mg，0.66mmol)存在下，使步驟3中間體(378mg，1.33mmol)與中間體18(128mg，0.66mmol)在THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)得到60mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3318，2925，1650，1425cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.00-1.01(m，1H)，1.37-1.55(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，2.01-2.53(m，3H)，2.60-2.79(m，3H)，3.04-3.14(m，1H)，3.28-3.42(m，1H)，3.56-4.05(m，3H)，4.95(d，J＝9.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.73 Hz)，5.07(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.27H)，5.25(dt，J＝51.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.25H)，5.33(dt，J＝50.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.75H)，7.15-7.30(m，5H)。
實(shí)施例16(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟12-甲氧基苯基-(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酮如實(shí)施例15步驟1所述，使中間體11(2.0g，7.35mmol)與制備自鎂屑(882mg，36.75mmol)和2-溴苯甲醚(688mg，36.75mmol)的無水乙醚(20ml)的2-甲氧基苯基溴化鎂進(jìn)行Grignard反應(yīng)，得到1.49g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3377，2980，1681，1523，1243，1166cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，2.05-2.11(m，1H)，3.21(s，3H)，3.27(brs，1H)，3.70(s，3H)，4.10(brs，1H)，5.51(brs，1H)。
步驟2N1-BOC-(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例15步驟2所述，采用10％Pd/C(200mg)的乙酸(30ml)液，通過步驟1中間體(1.15g，3.60mmol)的還原制備該中間體，得到850mg化合物，為白色固體；IR(KBr)3361，2917，1698，1683，1493，1243，1173cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98-1.07(m，1H)，1.32-1.41(m，1H)，1.44(s，9H)，1.65-1.74(m，1H)，1.94-2.25(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.82(s，3H)，3.86-3.90(m，1H)，4.61(brs，1H)，6.76-6.89(m，2H)，7.08-7.22(m，2H)。
步驟3(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM溶液(6ml)，將步驟2中間體(600mg，2.00mmol)去保護(hù)，得到627mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟4如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(825mg，5.97mmol)和NaI(148mg，0.99mmol)存在下，使步驟3中間體(627mg，2.00mmol)與中間體18(192mg，0.99mmol)在THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到35mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3318，2946，2243，1667，1417，1242cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.01-1.12(m，1H)，1.25-1.29(m，1H)，1.35-1.55(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.14-2.42(m，2H)，2.60-2.73(m，3H)，3.03-3.10(m，1H)，3.56-4.04(m，7H)，4.95(d，J＝9.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.75H)，5.13(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.25H)，5.25(dt，J＝51.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.25H)，5.33(dt，J＝51.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.75H)，6.82-6.89(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)。
實(shí)施例17(2S)-1-{2-[(3RS，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例10步驟1所述，采用中間體4(2.0g，6.826mmol)和3-噻唑烷(850mg，10.240mmol)在IPA(100ml)中合成該化合物，得到1.9g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3336，2932，1681，1533，1253，1173，1013cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.10(m，1H)，1.40-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.84(m，1H)，1.94-2.30(m，3H)，2.32(d，J＝8.1Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，3.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(brs，1H)，4.05(s，2H)，4.58(brs，1H)。
步驟2(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(6ml)，將步驟1中間體(600mg，2.142mmol)去保護(hù)，得到1.08g(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(436mg，3.165mmol)和NaI(158mg，1.060mmol)存在下，使步驟2中間體(1.08g，2.125mmol)與中間體17(182mg，1.060mmol)在無水THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3315，2943，2239，1660，1411，1311，1054cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04-1.14(m，1H)，1.43-1.50(m，2H)，1.77-1.86(m，3H)，2.01-2.38(m，8H)，2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08-3.15(m，1H)，3.38(s，2H)，3.40-3.62(m，2H)，4.06(s，2H)，4.75-4.78(m，1H)。
實(shí)施例18(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-[3-(3-氯代丙基亞磺酰氨基甲基)環(huán)戊基胺在氮?dú)猸h(huán)境中，將3-氯代丙烷磺酰氯(1.66g，9.37mmol)加至冷卻(0℃)并攪拌的中間體10(2.0g，9.34mmol)和三乙胺(1.04g，10.29mmol)的DCM(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將混合物用水(50ml)淬滅，產(chǎn)物用DCM萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到2.2g產(chǎn)物，為灰白色固體；IR(純)3369，3306，2968，1675，1517，1326，1132，1081cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.03-1.30(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.84(m，1H)，1.97-2.32(m，5H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.69(t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(br s，1H)，4.48-4.56(m，2H)。
步驟2N1-BOC-(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基胺向步驟1中間體(1.5g，4.23mmol)的無水甲醇(20ml)溶液中加入甲醇鈉(230mg，4.26mmol)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(30ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到1.04g產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3378，2979，1688，1526，1300，1178，1128cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05-1.12(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.43(s，9H)，1.78-1.83(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.15-2.29(m，2H)，2.36(q，J＝6.6Hz，2H)，2.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(brs，1H)，4.54(b s，1H)。
步驟3(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟2中間體(600mg，1.88mmol)去保護(hù)，得到626mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟4如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(499mg，3.61mmol)和NaI(135mg，0.90mmol)存在下，使步驟3中間體(626mg，1.88mmol)與中間體17(156mg，0.90mmol)在THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到150mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3315，2951，2239，1656，1416，1299，1133cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.20(m，1H)，1.44-1.54(m，2H)，1.73-1.82(m，3H)，2.00-2.39(m，10H)，2.90-3.05(m，2H)，3.14(t，J＝15.3Hz，2H)，3.22-3.69(m，5H)，4.77-4.86(m，1H)。
實(shí)施例19(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基胺在氮?dú)猸h(huán)境中，將中間體9(2.0g，6.826mmol)和過量嗎啉(15ml)的混合物于室溫下保持72小時(shí)。將混合物用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(50ml)，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到1.64g(85％)產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3338，2959，2767，2688，2400，1711，1523，1455，1365，1249cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99-1.09(m，1H)，1.32-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.70-1.97(m，2H)，2.04-2.24(m，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.40-2.43(m，4H)，3.68-3.71(m，4H)，3.90(br s，1H)，4.72(br s，1H)。
步驟2(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(13ml)，將步驟1中間體(1.3g，4.577mmol)去保護(hù)，得到842mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(525mg，3.79mmol)和NaI(570mg，3.80mmol)存在下，使步驟2中間體(700mg，3.8mmol)與中間體17(328mg，1.90mmol)在THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到120mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3437，3331，2943，2240，1653，1425，1319cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.03-1.08(m，1H)，1.41-1.48(m，2H)，1.73-1.83(m，3H)，2.05-2.29(m，6H)，2.31(d，J＝6.9Hz，2H)，2.40-2.43(m，4H)，3.07-3.12(m，1H)，3.38(s，2H)，3.40-3.68(m，2H)，3.69-3.71(m，4H)，4.76-4.78(m，1H)。
實(shí)施例20(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1SR)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例19步驟1所述，使中間體4(2.0g，6.825mmol)與過量的N-甲基哌嗪(15ml)反應(yīng)，得到1.64g(85％)產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3338，2937，2801，1692，1525，1365，1168，1013cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.01-1.08(m，1H)，1.34-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.74-2.46(m，4H)，2.28(s，3H)，2.31(d，J＝7.0Hz，2H)，2.46(brs，8H)，3.90(brs，1H)，4.69(brs，1H)。
步驟2(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(14ml)，將步驟1中間體(1.4g，4.708mmol)去保護(hù)，得到928mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(350mg，2.533mmol)和NaI(190mg，1.269mmol)存在下，使步驟2中間體(500mg，2.533mmol)與中間體17(219mg，1.269mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3339，2940，2242，1656，1416，1200，1117cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.01-1.05(m，1H)，1.39-1.45(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，2.05-2.40(m，7H)，2.28(s，3H)，2.32(d，J＝7.2Hz，2H)，2.45(br s，8H)，3.06-3.11(m，1H)，3.37(s，2H)，3.40-3.60(m，2H)，4.76-7.80(m，1H)。
實(shí)施例21(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-甲酰氨基哌啶基甲基)環(huán)戊基胺向中間體4(2.0g，6.826mmol)的IPA(100ml)溶液中加入異哌啶甲酰胺(2.61g，20.300mmol)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流48小時(shí)。真空蒸發(fā)除去溶劑，獲得的殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)。乙酸乙酯溶液用水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到950mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3395，3191，1683，1651，1520，1253，1176cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.06(m，1H)，1.32-1.51(m，2H)，1.43(s，9H)，1.72-2.29(m，13H)，2.92(d，J＝11.4Hz，2H)，3.90(brs，1H)，4.71(brs，1H)，5.43(brs，2H)。
步驟2N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基胺向攪拌并冷卻的(0℃)步驟1中間體(900mg，2.76mmol)和三乙胺(1.13g，11.06mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入三氟乙酸酐(930mg，4.42mmol)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中于0-10℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物用冰冷的水淬滅，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到840mg(98％)產(chǎn)物，為白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90-1.07(m，1H)，1.22-1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.62-1.98(m，6H)，2.06-2.31(m，6H)，2.64(brs，3H)，3.90(brs，1H)，4.78(brs，1H)。
步驟3(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，2.105mmol)去保護(hù)，得到1.03g產(chǎn)物，為TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟4如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(398mg，2.88mmol)和NaI(144mg，0.96mmol)存在下，使步驟3中間體(1.03mg，1.92mmol)與中間體17(166mg，0.96mmol)在無水THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3319，2946，2806，2238，1662，1411，1314cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.38-1.46(m，2H)，1.71-1.90(m，7H)，2.05-2.32(m，10H)，2.63(br s，3H)，3.07-3.11(m，1H)，3.38(s，2H)，3.40-3.63(m，2H)，4.76(d，J＝6.6Hz，1H)。
實(shí)施例22(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例10步驟1所述，采用中間體4(2.0g，6.826mmol)和1-芐基哌嗪(3.2g，19.32mmol)在乙醇(100ml)中制備該化合物，隨后經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，用3％甲醇的氯仿洗脫，得到1.1g(60％)產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3397，3006，2949，2810，1691，1507，1545，1365，1287，1159，1011cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.97-1.07(m，1H)，1.25-1.42(m，2H)，1.44(s，9H)，1.46-1.96(m，2H)，2.08-2.24(m，2H)，2.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.45(brs，8H)，3.50(s，2H)，3.89(brs，1H)，4.69(brs，1H)，7.23-7.31(m，5H)。
步驟2N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，1.61mmol)去保護(hù)，得到439mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(138mg，1.00mmol)和NaI(76mg，0.51mmol)存在下，使步驟2中間體(300mg，1.10mmol)與中間體17(86mg，0.50mmol)在無水THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到65mg產(chǎn)物，為棕色半固體；IR(純)3318，2941，2806，2239，1663，1411，1346，1160，1010cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.39-1.47(m，2H)，1.69-1.89(m，4H)，2.05-2.30(m，5H)，2.33(d，J＝7.2Hz，2H)，2.47(brs，8H)，3.06-3.10(m，1H)，3.37(s，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.51(s，2H)，4.75-4.80(m，1H)，7.23-7.32(m，5H)。
實(shí)施例23(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例10步驟1所述，采用中間體14(2.0g，6.825mmol)和1-苯基哌嗪(2.68g，16.645mmol)的無水乙醇(100ml)溶液制備該化合物，得到1.01g目標(biāo)化合物，為淺黃色固體；IR(KBr)3381，3007，2950，2826，1685，1509，1445，1365，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04-1.15(m，1H)，1.43(s，9H)，1.75-1.99(m，4H)，2.14-2.37(m，4H)，2.59(t，J＝9.9Hz，4H)，3.19(t，J＝9.9Hz，4H)，3.92(brs，1H)，4.72(brs，1H)，6.82-6.93(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。
步驟2(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(10ml)，將步驟1中間體(1.0g，2.793mmol)去保護(hù)，得到720mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(321mg，2.325mmol)和NaI(174mg，1.16mmol)存在下，使步驟2中間體(600mg，2.325mmol)與中間體17(200mg，1.159mmol)在THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到150mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3437，3315，2926，2237，1653，1601，1504，1412，1236，1143cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06-1.10(m，1H)，1.41-1.51(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，2.08-2.31(m，6H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57-2.6(t，J＝9.6Hz，4H)，3.09-3.21(m，5H)，3.39-3.62(m，4H)，4.77(brs，1H)，6.82-6.94(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。
實(shí)施例24(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基氨基}乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基胺將丙酮基丙酮(1.1g，9.61mmol)加至中間體10(2.0g，9.345mmol)和PTSA.H2O(178mg，0.935mmol)在甲苯(25ml)的混合物中，氮?dú)猸h(huán)境中回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑得到1.3g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3379，2965，1684，1517，1295，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.00-1.10(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.43(s，9H)，1.66-1.73(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，2.03-2.26(m，2H)，2.20(s，6H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.91(brs，1H)，4.49(brs，1H)，5.75(s，2H)。
步驟2(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，1.92mmol)去保護(hù)，得到394mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(396mg，2.85mmol)和NaI(215mg，1.43mmol)存在下，使步驟2中間體(394mg，2.05mmol)與中間體17(248mg，1.43mmol)在THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到70mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3302，2930，2237，1652，1420，1299，1133cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.03-1.14(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)，1.70-1.89(m，4H)，1.99-2.28(m，6H)，2.21(s，6H)，3.06-3.11(m，1H)，3.36(s，2H)，3.38-3.74(m，4H)，4.76(br d，J＝7.2Hz，1H)，5.76(s，2H)。
實(shí)施例25(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈
如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(396g，2.85mmol)和NaI(215mg，1.43mmol)存在下，使實(shí)施例24步驟2中間體(394mg，2.05mmol)與中間體18(272mg，1.43mmol)在THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3437，3307，2936，2911，2856，2808，2241，1655，1518，1423，1408，1361，1351，1300，1233，1192，1132，1081，1020cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.25(m，2H)，1.44-1.74(m，3H)，1.84-2.17(m，4H)，2.21(s，6H)，2.38-2.42(m，2H)，2.59-2.73(m，1H)，3.11-3.12(m，1H)，3.38(s，2H)，3.58-3.68(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.79-3.94(m，2H)，4.95(m，1H)，5.30-5.51(m，1H)，5.76(s，2H)。
實(shí)施例261-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺向攪拌的1H-2-吡咯甲腈(400mg，4.35mmol)的無水DMA(5ml)溶液中加入氫化鈉(151mg，3.77mmol)，將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌15分鐘得到白色沉淀物。然后，加入中間體9(850mg，2.90mmol)的無水DMA(10ml)溶液，將混合物于70℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用冰冷的水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析，采用10％丙酮石油醚溶液洗脫，得到497mg產(chǎn)物，為白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05-1.16(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.44(s，9H)，1.47-1.54(m，1H)，1.65-1.79(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，3.94-4.02(m，3H)，4.50(brs，1H)，6.16-6.18(m，1H)，6.77-6.83(m，2H)。
步驟2(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，將步驟1中間體(486mg，1.68mmol)去保護(hù)，得到510mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(929mg，6.72mmol)和NaI(126mg，0.84mmol)存在下，使步驟2中間體(510mg，1.68mmol)與中間體17(145mg，0.84mmol)在THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到35mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3435，3020，2218，1661，1215，755cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 0.76-0.88(m，1H)，1.09-1.29(m，2H)，1.43-1.62(m，2H)1.68-1.94(m，2H)，1.96-2.48(m，5H)，3.12-3.20(m，1H)，3.32-3.62(m，4H)，4.03(d，J＝7.8Hz，2H)，4.75-4.77(m，1H)，6.14-6.17(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)。
實(shí)施例27(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基氨基)-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用氫化鈉(156mg，3.90mmol)的無水DMA(20ml)溶液，自中間體4(879mg，3.00mmol)和1H-2-吡咯甲腈(413mg，4.50mmol)制備該化合物，得到600mg產(chǎn)物，為灰白色固體；IR(純)3359，2972，2217，1693，1524，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)1.06-1.16(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.54(m，2H)，1.99-2.20(m，3H)， 2.34-2.45(m，1H)，3.84-4.02(m，3H)，4.55(brd，J＝6.9Hz，1H)，6.16-6.18(m，1H)，6.77-6.84(m，2H)。
步驟2(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡各1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6.5ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，2.10mmol)去保護(hù)，得到631mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.20g，8.40mmol)和NaI(158mg，1.05mmol)存在下，使步驟2中間體(631mg，2.10mmol)與中間體18(200mg，1.05mmol)在THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到160mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3318，2949，2215，1662，1414cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)0.86-0.90(m，1H)，1.09-1.24(m，2H)，1.43-1.65(m，2H)，1.69-2.03(m，2H)，2.21-2.48(m，2H)，2.63-2.80(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.31-3.43(m，2H)，3.56-4.09(m，4H)，4.94(d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝9.3 Hz，0.75H)，5.06(t，J＝7.5Hz，0.25H)，5.27(dt，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝51.3Hz，0.25H)，5.35(dt，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝51.3 Hz，0.75H)，6.15-6.17(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)。
實(shí)施例28(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(245mg，10.23mmol)的DMA(25ml)溶液，使中間體14(2.0g，6.82mmol)和1H-吡唑(697mg，10.23mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到1.2g產(chǎn)物，為淺黃色固體；IR(KBr)3364，2977，2961，2870，1682，1536，1444，1393，1365，1282，1251，1180，1050cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.28(m，1H)，1.43(s，9H)，1.47-1.51(m，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.93-2.19(m，2H)，2.41-2.49(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.09(d，J＝6.9Hz，2H)，4.56(brs，1H)，6.23(t，J＝3.9Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝1.1Hz，1H)。
步驟2(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(5ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，將步驟1中間體(500mg，1.88mmol)去保護(hù)，得到311mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(260mg，1.88mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使步驟2中間體(311mg，1.88mmol)和中間體17(163mg，0.94mmol)在THF(50ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到90mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3315，3105，2933，1660，1412，1264，1004cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.17(m，1H)，1.43-1.60(m，2H)，1.70-1.75(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.08-2.33(m，4H)，2.45-2.56(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.36(s，2H)，3.39-3.61(m，2H)，4.09-4.12(dd，J＝7.5Hz，1.2Hz，2H)，4.77(m，1H)，6.22(t，J＝3.9Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝1.2Hz，1H)。
實(shí)施例29(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用氫化鈉(123mg，5.119mmol)的無水THF(20ml)溶液，由中間體9(1.0g，3.412mmol)和咪唑(348mg，5.119mmol)合成該化合物，得到650mg(72％)產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3323，2975，1690，1518，1390，1080cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.03-1.12(m，1H)，1.33-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.70-1.80(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.14-2.38(m，2H)，3.90(dd，J＝5.7，1.5Hz，2H)，3.93(brs，1H)，4.51(brs，1H)，6.90(s，1H)，7.05(s，1H)，7.45(s，1H)。
步驟2(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(6.5ml)，將步驟1中間體(650g，2.543mmol)去保護(hù)，得到404mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(276mg，2.00mmol)和NaI(150mg，1.00mmol)存在下，使步驟2中間體(330mg，2.00mmol)與中間體16(173mg，1.00mmol)在THF(15ml)溶液中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到50mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3391，2951，2240，1657，1509，1417，1319，1231，1022，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.17(m，1H)，1.43-1.62(m，2H)，1.70-2.06(m，5H)，2.09-2.39(m，4H)，3.11-3.20(m，1H)，3.34-3.66(m，4H)，3.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.75-4.78(m，1H)，6.91(s，1H)，7.05(s，1H)，7.49(s，1H)。
實(shí)施例30(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用NaH(125mg，5.11)的無水THF(20ml)溶液，自中間體4(1.0g，3.412mmol)和4-硝基咪唑(578mg，5.11mmol)合成該化合物，得到1.0g化合物，為灰白色固體；IR(KBr)3324，2955，1678，1526，1282，981，823cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.10-1.40(m，1H)，1.42-1.59(m，2H)，1.44(s，9H)，1.77-1.86(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，3.93-4.02(m，3H)，4.52(br s，1H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)。
步驟2(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，將步驟1中間體(570mg，1.838mmol)去保護(hù)，得到778mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(170mg，1.231mmol)和NaI(62mg，0.411mmol)存在下，使步驟2中間體(350mg，0.825mmol)與中間體16(71mg，0.411mmol)在無水THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到50mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3320，2953，2241，1658，1544，1411，1287cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.25(m，1H)，1.52-1.68(m，2H)，1.80-2.45(m，9H)，3.20-3.23(m，1H)，3.37(d.J＝3.9Hz，2H)，3.41-3.62(m，2H)，4.04(d，J＝7.8Hz，2H)，4.62(d，J＝6Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.74-4.79(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)。
實(shí)施例31(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)-環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈
步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-甲?；?1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(654mg，13.33mmol)的DMA(50ml)溶液，自中間體4(4.0g，13.65mmol)和1H-2-丁基-4-氯代-5-甲?；溥?3.03g，16.33mmol)合成該化合物，得到5.0g產(chǎn)物，為灰白色固體；IR(純)3139，2931，2872，1671，1508，1388，1256，1169cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δδ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-1.18(m，1H)，1.34-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)1.69-1.79(m，3H)，1.97-2.04(m，4H)，2.11-2.19(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.61(dd，J＝8.1，7.8Hz，2H)，3.92(d，J＝7.8 Hz，3H)，4.60(s，3H)步驟2N1-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺向冷卻的(10℃)步驟1中間體(1.0g，2.59mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入NaBH4(147mg，3.89mmol)，將混合物于氮?dú)猸h(huán)境中、同樣溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用1NHCl淬滅，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到910mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3379，2960，1686，1525，1255，1175cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08-1.18(m，1H)，1.34-1.57(m，2H)，1.43(s，9H)，1.57-1.79(m，3H)，1.94(brs，4H)，2.11-2.19(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.61(t，J＝8.1Hz，2H)，3.92(brd，J＝7.8Hz，3H)，4.60(brs，3H)。
步驟3(3SR，1RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3.5ml)的無水二氯甲烷(7ml)溶液，將步驟2中間體(700mg，1.80mmol)去保護(hù)，得到725mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟4如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(994mg，7.20mmol)和NaI(135mg，0.89mmol)存在下，使步驟3中間體(725mg，1.80mmol)與中間體17(155mg，0.89mmol)在THF(50ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3339，3020，2400，1661，1423，1216cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.33(m，2H)，1.41-1.61(m，4H)，1.67-2.47(m，11H)，2.61(t，J＝8.1Hz，2H)，3.12-3.16(m，1H)，3.33(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.5H)，3.35-3.60(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.5H)，3.91-3.95(m，2H)，4.59(s，2H)，4.61-4.70(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.25H)，4.75(d，J＝6.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.75H)。
實(shí)施例322-正-丁基-4-氯代-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-5-咪唑甲腈 步驟1N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(381mg，9.54mmol)的DMA(25ml)溶液，通過使中間體4(2.0g，6.82mmol)和1H-2-正-丁基-4-氯代-5-氰基咪唑(1.86g，10.23mmol)的偶合反應(yīng)制備該中間體，得到1.2g產(chǎn)物，為灰白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.16(m，1H)，1.35-1.53(m，2H)，1.44(s，9H)，1.68-1.78(m，4H)，1.99-2.34(m，4H)，2.58-2.69(m，2H)，2.82-3.89(m，2H)，3.91(brs，1H)，4.50(brs，1H)。
步驟2(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(5ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，將步驟1中間體(1.0g，2.63mmol)去保護(hù)，得到1.03g(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.45mg，10.50mmol)和NaI(197mg，1.31mmol)存在下，使步驟2中間體(1.03g，2.63mmol)和中間體17(227mg，1.31mmol)在THF(50ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到200mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3307，2924，1660，1412，1245cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.07-1.33(m，1H)，1.40-1.61(m，4H)，1.67-1.89(m，6H)，1.95-2.42(m，5H)，2.55-2.71(m，2H)，3.07-3.16(m，1H)，3.32-3.70(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，3.35(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，3.77-3.95(m，2H)，4.68(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.76(d，J＝6.1Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)。
實(shí)施例331-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈 步驟1N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(62mg，2.56mmol)的DMA(10ml)溶液，自中間體4(500mg，1.71mmol)和1H-4，5-咪唑二甲腈(302mg，2.56mmol)制備該化合物，得到160mg產(chǎn)物，為油狀物；IR(純)2973，2239，1696，1494，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.40(m，3H)，1.44(s，9H)，1.77-1.88(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.13(dd，J＝7.2Hz，0.9 Hz，2H)，4.56(brd，J＝6.3Hz，1H)，7.70(s，1H)。
步驟2(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(5ml)的無水二氯甲烷(5ml)，將步驟1中間體(850mg，2.81mmol)去保護(hù)，得到880mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.54g，11.17mmol)和NaI(209mg，1.40mmol)存在下，使步驟2中間體(880mg，2.79mmol)和中間體17(241mg，1.40mmol)在THF(50ml)溶液中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到40mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3325，2952，2238，1655，1415，1026，668cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.32(m，1H)，1.47-1.68(m，3H)，1.78-2.02(m，4H)，2.17-2.36(m，3H)，2.45-2.54(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.35-3.62(m，4H)，4.01(d，J＝7.5Hz，2H)，4.63-4.78(m，1H)，7.78(s，1H)。
實(shí)施例341-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈
步驟1N1-BOC-(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(178mg，4.458mmol)的無水DMA(20ml)溶液，自中間體9(1.0g，3.412mmol)和4，5-二氰基咪唑(485mg，4.11mmol)合成該化合物，得到700mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3329，2973，2239，1696，1494，1365，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.59(m，3H)，1.44(s，9H)，1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，4.13(dd，J＝6.3，1.5Hz，2H)，4.55(brd，J＝6.3Hz，1H)，7.70(s，1H)。
步驟2(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，1.903mmol)去保護(hù)，得到683mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(788mg，5.71mmol)和NaI(143mg，0.956mmol)存在下，使步驟2中間體(683mg，1.90mmol)與中間體17(165mg，0.956mmol)在無水THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到150mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3325，2952，2238，1655，1415cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.26(m，1H)，1.49-2.02(m，7H)，2.10-2.5(m，3H)，2.44-2.53(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.35(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.7H)，3.40-3.77(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.3H)，4.19(d，J＝7.5Hz，2H)，4.63-4.66(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.16H)，4.76(dd，J＝3.6，2.1Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.84H)，7.68(s，1H)。
實(shí)施例35(2S)-1-{2-[(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(185mg，7.71mmol)的無水DMA(10ml)溶液，自1H-1，2，4-三唑(533mg，7.72mmol)和中間體6(1.5g，5.15mmol)合成該中間體，得到1.2g產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3355，3117，2959，2871，1679，1537，1448，1369，1309，1271，1252，1170，1014cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.28-1.39(m，3H)，1.44(s，9H)，2.55-2.64(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，4.20(d，J＝6.3Hz，2H)，4.45(brs，1H)，4.68(brs，1H)，5.74-5.80(m，2H)，7.95(s，1H)，8.05(s，1H)。
步驟2(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，將步驟1中間體(500mg，1.89mmol)去保護(hù)，得到310mg胺的TFA鹽，它可以用于偶合反應(yīng)。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(519mg，3.76mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使步驟2中間體(310mg，1.89mmol)與中間體17(163mg，0.94mmol)在THF(30ml)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到33mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3451，3330，3128，3116，2954，2947，2871，2788，2236，1651，1512，1439，1419，1361，1342，1324，1186，1148，1020，1004cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.27-1.33(m，1H)，2.16-2.34(m，5H)，3.21(brs，1H)，3.37(s，2H)，3.42(brs，1H)，3.56-3.59(m，2H)，3.68-3.89(m，1H)，4.17-4.26(m，2H)，4.77(m，1H)，5.73-5.75(m，1H)，5.89-5.91(m，1H)，7.95(s，1H)，8.09(s，1H)。
實(shí)施例36(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用氫化鈉(123mg，5.125mmol)的無水DMF(15ml)溶液，自中間體4(1.0g，3.412mmol)和1H-1，2，4-三唑(355mg，5.139mmol)合成該中間體，得到600mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3326，2969，1680，1538，1173cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.25(m，1H)，1.36-1.53(m，2H)，1.44(m，9H)，1.64-1.81(m，1H)，1.96-2.24(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，3.92(m，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.52(brs，1H)7.93(s，1H)，8.05(s，1H)。
步驟2(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的無水二氯甲烷(5.6ml)溶液，將步驟1中間體(560mg，2.105mmol)去保護(hù)，得到349mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(241mg，1.746mmol)和NaI(262mg，1.746mmol)存在下，使步驟2中間體(290mg，1.746mmol)與中間體17(151mg，0.875mmol)在THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到50mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3314，3116，2949，2239，1658，1507，1416，1140，1015cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.19(m，1H)，1.44-1.69(m，2H)，1.73-2.04(m，3H)，2.09-2.38(m，5H)，2.48-2.58(m，1H)，3.11-3.17(m，1H)，3.35(s，2H)，3.39-3.71(m，2H)，4.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.69(d，J＝7.2Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.76(d，J＝6.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.7H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
實(shí)施例37(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(328mg，8.20mmol)的無水DMA(15ml)溶液，自中間體9(2.0g，6.82mmol)和1H-1，2，4-三唑(710mg，10.28mmol)合成該中間體，得到1.2g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3340，2971，1709，1531，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.19(m，1H)，1.38-1.53(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71-1.80(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.55(brs，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)。
步驟2(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(550mg，2.06mmol)去保護(hù)，得到578mg胺的TFA鹽，它可以用于偶合反應(yīng)。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(886mg，6.42mmol)和NaI(161mg，1.07mmol)存在下，使步驟2中間體(600mg，2.14mmol)與中間體17(185mg，1.07mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到200mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3299，2951，2241，1655，1419，1140cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.18(m，1H)，1.47-1.60(m，2H)，1.68-2.02(m，4H)，2.09-2.34(m，4H)，2.48-2.59(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，3.33-3.61(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，3.35(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，4.17(d，J＝7.8Hz，2H)，4.67-4.70(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.75-4.78(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
實(shí)施例38(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽 向攪拌的實(shí)施例37(100mg，0.30mmol)的EtOAc(3ml)溶液中加入飽和的干燥HCl的EtOAc(2ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到112mg產(chǎn)物，為白色固體；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.44-1.64(m，2H)，1.81-2.06(m，2H)，2.11-2.37(m，7H)，2.60-2.62(m，1H)，3.45-3.77(m，4H)，4.18-4.38(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，8.52(s，1H)，9.23(s，1H)。
實(shí)施例39(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈馬來酸鹽
將實(shí)施例37(100mg，0.33mmol)的EtOAc(3ml)溶液加至攪拌的馬來酸(39mg，0.33)的EtOAc(2ml)溶液中。于室溫下將該溶液再攪拌30分鐘，得到沉淀物，過濾收集固體并真空干燥，得到120mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3429，2245，1667，1584，1363，1194，1008cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-1.51(m，2H)，1.66-1.81(m，2H)，2.01-2.22(m，6H)，2.40-2.51(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.89-4.17(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.4H)，3.95(d，J＝3.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.67-4.82(m，1H)，6.21(s，2H)，7.96(s，1H)，8.37(s，1H)。
實(shí)施例40(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(328mg，8.20mmol)的DMA(20ml)溶液，自中間體14(2.0g，6.82mmol)和1H-1，2，4-三唑(710mg，10.28mmol)合成該化合物，得到1.2g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3357，2964，1675，1533，1273，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.19(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)，1.72-1.80(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.44-2.53(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.14(d，J＝6.9Hz，2H)，4.52(brs，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)。
步驟2(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(800mg，3.01mmol)去保護(hù)，得到842mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.24g，8.98mmol)和NaI(227mg，1.51mmol)存在下，使步驟2中間體(842mg，3.01mmol)與中間體17(260mg，1.51mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到200mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3379，3330，2236，1651，1419，1268，1148cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.18(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)，1.68-2.02(m，4H)，2.09-2.31(m，4H)，2.46-2.56(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.34(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，3.37-3.60(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，4.15(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65-4.69(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.75-4.78(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)。
實(shí)施例41(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈 步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(995mg，7.20mmol)和NaI(135mg，0.90mmol)存在下，使實(shí)施例36步驟2中間體(500mg，1.80mmol)與中間體18(172mg，0.90mmol)在THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到58mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3428，2949，2240，1655，1423，1144，959cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.21(m，1H)，1.42-1.63(m，2H)，1.74-2.00(m，4H)，2.22-2.47(m，1H)，2.49-2.61(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.53-3.93(m，2H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.95(d，J＝9.3Hz，1H)，5.27(dt，J＝51.3Hz，0.25H)，5.35(dt，J＝51.0Hz，0.75H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)實(shí)施例42(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈 如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.14g，8.26mmol)和NaI(155mg，1.03mmol)存在下，使實(shí)施例37步驟2中間體(578mg，2.06mmol)與中間體18(200mg，1.05mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3316，2947，2242，1662，1416，1140cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.20(m，1H)，1.44-1.60(m，2H)，1.70-2.08(m，4H)，2.21-2.42(m，1H)，2.46-2.76(m，2H)，3.11-3.20(m，1H)，3.36(d，J＝4.8Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，3.30-4.06(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，4.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.95(d，J＝9.3Hz，1H)，5.36(dt，J＝51.3，4.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.24H)，5.43(dt，J＝50.7，3.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.76H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
實(shí)施例43(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(250mg，0.80mmol)的EtOAc(3ml)溶液中加入飽和的干燥HCl的EtOAc(2ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到279mg產(chǎn)物，為白色固體；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.41-1.62(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，2.02-2.17(m，2H)，2.27-2.74(m，4H)，3.67-4.20(m，4H)，4.41(d，J＝6.9Hz，2H)，5.00-5.15(m，1H)，5.43-5.60(m，1H)，8.52(s，1H)，9.27(s，1H)。
實(shí)施例44(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈甲磺酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(1.0g，3.12mmol)的異丙醇(30ml)溶液中加入甲磺酸(300mg，3.12mmol)的異丙醇(10ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌15分鐘。加入乙醚(40ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到1.2g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3430，2964，2248，1673，1513，1428，1340，1277，1208，1192，1058cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.56(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，2.06-2.67(m，2H)，2.35-2.67(m，4H)，2.73(s，3H)，3.61-4.19(m，5H)，4.25(d，J＝7.2Hz，2H)，5.01(d，J＝9.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，5.11(d，J＝8.4Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，5.41-5.58(dt，J＝39.0，12.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.41(s，1H)。
實(shí)施例45(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈草酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml溶液中加入草酸(281mg，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到1.3g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3430，2964，2979，2471，1718，1672，1513，1422，1278，1141，1056cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.55(m，2H)，1.71-1.77(m，2H)，2.04-2.26(m，2H)，2.34-2.71(m，3H)，3.62-4.15(m，5H)，4.27(d，J＝6.9Hz，2H)，4.98(d，J＝9.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，5.40-5.57(m，1H)，8.08(s，1H)，8.55(s，1H)。
實(shí)施例46(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈琥珀酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(5.0g，15.62mmol)的丙酮(25ml)溶液中加入琥珀酸(2.02g，17.18mmol)的丙酮(50ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到6.3g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3442，3129，2972，2405，1708，1675，1608，1508，1460，1419，1342，1135，1071cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-1.54(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，2.04-2.24(m，2H)，2.33-2.71(m，3H)，2.45(s，4H)，3.61-4.14(m，5H)，4.24(d，J＝6.9Hz，2H)，4.98(d，J＝9.0Hz，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，5.33(brd，J＝50.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.38(s，1H)。
實(shí)施例47(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈2-氧代戊二酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入2-氧代戊二酸(460mg，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到1.3g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3422，2978，1715，1682，1449，1291，1194，1085，859cm-1；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.31-1.54(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，2.01-2.25(m，3H)，2.34-2.73(m，5H)，2.89(brs，1H)，3.61-4.14(m，5H)，4.24(d，J＝7.5Hz，2H)，4.98(d，J＝9.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.9H)，5.10(d，J＝9.1Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.1H)，5.53(brd，J＝50.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.43(s，1H)。
實(shí)施例48(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯甲酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(5.0g，15.62mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入苯甲酸(2.09g，17.11mmol)的丙酮(20ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到6.2g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3435，2946，1689，1375，1073，724cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.28-1.52(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，2.02-2.22(m，2H)，2.31-2.69(m，3H)，3.55-4.16(m，5H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.96(d，J＝9.9Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.9H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.1H)，5.38-5.55(dt，J＝50.7，2.7Hz，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.76-7.79(m，2H)，7.97(s，1H)，8.36(s，1H)。
實(shí)施例49(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈水楊酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入水楊酸(435mg，3.15mmol)的丙酮(10ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘，加入乙醚(20ml)得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到1.3g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3853，3418，3068，2964，2869，1672，1624，1591，1485，1460，1387，1259，1139，1075cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.29-1.52(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.02-2.22(m，2H)，2.32-2.70(m，3H)，3.56-4.12(m，5H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.96(d，J＝9.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，5.41(brd，J＝50.7Hz，1H)，6.84-6.90(m，2H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.36(s，1H)。
實(shí)施例50(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯磺酸鹽 向攪拌的實(shí)施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入苯磺酸(543mg，3.43mmol)的丙酮(15ml)溶液。于室溫下攪拌30分鐘后，加入乙醚(25ml)得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到1.1g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3433，2969，2473，2248，1674，1508，1427，1445，1341，1277，1213，1187，1035cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.28-1.50(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.99-2.19(m，2H)，2.27-2.69(m，3H)，3.53-4.11(m，5H)，4.17(d，J＝7.2Hz，2H)，4.95(d，J＝9.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，5.45(brd，J＝50.7Hz，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.71(d，J＝6.3Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.34(s，1H)。
實(shí)施例51
(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈萘-1，5-二磺酸 向攪拌的實(shí)施例42(700mg，2.18mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入萘-1，5-二磺酸(860g，2.46mmol)的丙酮(10ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到1.2g產(chǎn)物，為白色固體；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.25-1.41(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，2.24-2.65(m，3H)，3.40-4.06(m，6H)，4.21(d，J＝7.5Hz，2H)，4.91(d，J＝9.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.9H)，5.10(d，J＝9.1Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.1H)，5.32-5.49(m，1H)，7.67(t，J＝8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.77(d，J＝9.0Hz，2H)，9.12(s，1H)。
實(shí)施例52(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈 如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(466g，3.38mmol)和NaI(253mg，1.69mmol)存在下，使實(shí)施例40步驟2中間體(561mg，3.38mmol)與中間體18(322mg，1.69mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3437，3328，3118，2948，2862，2794，2239，1656，1510，1422，1364，1327，1267，1224，1148，1074，1054，1016cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.47(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.71-2.08(m，5H)，2.21-2.43(m，1H)，2.48-2.76(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.30-3.44(m，2H)，3.48-4.13(m，3H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，5.27-5.52(m，1H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
實(shí)施例53(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(328mg，8.20mmol)的無水DMA(15ml)溶液，自中間體16(2.0g，6.82mmol)和1H-1，2，4-三唑(710mg，10.28mmol)合成該化合物，得到1.10g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3342，2968，1711，1527，1167cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.38-1.52(m，2H)，1.71-1.81(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.44-2.54(m，1H)，3.92(brs，1H)，4.10(dd，J＝7.8Hz，2.4Hz，2H)，4.52(brs，1H)，7.91(s，1H)，8.01(s，1H)。
步驟2(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(500mg，1.87mmol)去保護(hù)，得到525mg胺的TFA鹽，它可以用于偶合反應(yīng)。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(738mg，5.35mmol)和NaI(124mg，0.83mmol)存在下，使步驟2中間體(500mg，1.78mmol)與中間體18(164mg，0.83mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到157mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3297，2955，2239，1659，1417，1143cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.19(m，1H)，1.47-1.57(m，2H)，1.68-2.01(m，4H)，2.09-2.33(m，4H)，2.48-2.58(m，1H)，3.11-3.21(m，1H)，3.33-3.64(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，3.36(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，4.11(dd，J＝7.5Hz，2.1Hz，2H)，4.67-4.71(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.75-4.79(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，7.92(s，1H)，8.08(s，1H)。
實(shí)施例54(4S)-3-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-1，3-噻唑烷-4-甲腈
步驟1如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.00g，7.28mmol)和NaI(137mg，0.91mmol)存在下，使實(shí)施例37步驟2中間體(510mg，1.82mmol)與中間體19(174mg，0.91mmol)在THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到35mg產(chǎn)物，為淺黃色半固體；IR(純)3435，2918，2075，1634，770cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.31(m，2H)，1.51-2.18(m，6H)，2.49-2.59(m，1H)，3.14-3.54(m，4H)，4.15-4.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.50-4.57(m，2H)，5.30-5.33(m，1H)，7.94(s，1H)，8.06-8.09(s，1H)。
實(shí)施例551-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[(1S，3S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-1-乙酮 步驟1如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(310mg，2.25mmol)和NaI(168mg，1.12mmol)存在下，使實(shí)施例40步驟2中間體(374mg，2.25mmol)與中間體20(165mg，1.12mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到50mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(KBr)3667，3413，3018，2896，2436，2400，1647，1507，1434，1345，1215，1140，1017cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.20(m，1H)，1.42-1.56(m，2H)，1.57-1.62(m，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.95-2.43(m，3H)，2.49-2.58(m，1H)，3.11-3.24(m，1H)，3.33(d，J＝3.9Hz，2H)，3.47-3.98(m，5H)，4.17(d，J＝7.8Hz，2H)，5.17-5.40(m，1H)，7.94(s，1H)，8.06(s，1H)。
實(shí)施例56(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈
步驟1N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(208mg，8.68mmol)的DMA(10ml)溶液，使1H-1，2，3-三唑(600mg，8.68mmol)與中間體14(3.05g，10.42mmol)發(fā)生偶合反應(yīng)，得到產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。兩種異構(gòu)體通過硅膠柱色譜層析分離，采用10％丙酮的石油醚洗脫。分離為白色固體(1.34g)的極性較小的異構(gòu)體定性為N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺；IR(KBr)3367，2951，1681，1536，1172cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.22(m，1H)，1.43(s，9H)，1.45-1.56(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，3.93-3.96(m，1H)，4.40(d，J＝7.2Hz，2H)，4.53(brs，1H)，7.59(s，2H)分離為白色固體(430mg)的極性較大的異構(gòu)體定性為N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺；IR(KBr)3366，2949，1680，1532，1174cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.26(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.55(m，2H)，1.72-1.83(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.93-3.96(m，1H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，4.50(brs，1H)，7.54(s，1H)，7.71(s，1H)。
步驟2(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺(500mg，1.87mmol)去保護(hù)，得到528mg胺的TFA鹽，它可以直接用于偶合反應(yīng)。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(780g，5.63mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使步驟2中間體(528mg，1.87mmol)與中間體17(162mg，0.94mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到90mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3437，2955，2236，1656，1420cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.25(m，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.70-1.87(m，3H)，1.95-2.34(m，5H)，2.54-2.65(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，3.36-3.62(m，4H)，4.43(d，J＝7.2Hz，2H)，4.76-4.78(m，1H)，7.58(s，2H)。
實(shí)施例57(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈
步驟1(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將得自實(shí)施例56步驟1的極性較大的N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺(350mg，1-32mmol)去保護(hù)，得到365mg胺的TFA鹽，它可以直接用于偶合反應(yīng)。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(544mg，3.93mmol)和NaI(99mg，0.66mmol)存在下，使步驟1中間體(365mg，1.32mmol)與中間體18(125mg，0.66mmol)在THF(30ml)溶液中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到25mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3317，2965，2241，1655，1411，1262，1076cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.25(m，1H)，1.49-1.61(m，2H)，1.76-2.03(m，4H)，2.22-2.82(m，3H)，3.18(brs，1H)，3.31-3.44(m，1H)，3.56-4.02(m，3H)，4.38(d，J＝7.5Hz，2H)，4.93(d，J＝9.3Hz，0.75H)，5.02(d，J＝9Hz，0.25H)，5.27(dt，J＝51.6Hz，0.25H)，5.35(dt，J＝51.3Hz，0.75H)，7.55(s，1H)，7.70(s，1H)實(shí)施例58(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈 如實(shí)施例1所述，在碳酸鉀(780g，5.63mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使實(shí)施例56步驟2中間體(528mg，1.87mmol)與中間體18(179mg，0.94mmol)在THF(30ml)溶液中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到45mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3437，2956，2239，1659，1421cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.25(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.70-1.85(m，3H)，1.95-2.06(m，1H)，2.20-2.43(m，1H)，2.55-2.76(m，2H)，3.10-3.16(m，1H)，3.30-3.43(m，1H)，3.55-4.01(m，3H)，4.43(d，J＝7.2Hz，2H)，4.93(d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝9.0Hz，0.75H)，5.06(d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝8.4Hz，0.25H)，5.27(dt，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝51.3Hz，0.25H)，5.34(dt，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝51.0Hz，0.75H)，7.58(s，2H)。
實(shí)施例59(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基胺向中間體10(4.0g，18.69mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入疊氮化鈉(1.34g，20.61mmol)和過量的原甲酸三乙基酯(5ml)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用冰冷的水(100ml)稀釋。溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到3.5g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3369，2966，1686，1525，1246，1179cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.25(m，1H)，1.43(s，9H)，1.48-1.57(m，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.43(d，J＝7.5Hz，2H)，4.59(brs，1H)，8.62(s，1H)。
步驟2(3S，1R)-1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3.0ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，2.25mmol)去保護(hù)，得到631mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.24g，8.98mmol)和NaI(168mg，1.12mmol)存在下，使步驟2中間體(631mg，2.25mmol)與中間體17(194mg，1.12mmol)在THF(30ml)溶液中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到175mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3307，2952，2212，1655，1420，1317，1103cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.26(m，1H)，1.42-1.69(m，2H)，1.75-2.06(m，4H)，2.17-2.33(m，4H)，2.52-2.62(m，1H)，3.11-3.61(m，3H)，3.36(s，2H)，4.44-4.48(m，2H)，4.68-4.77(m，1H)，8.64(s，1H)。
實(shí)施例60(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈馬來酸鹽 向攪拌的實(shí)施例59(9.0g，29.7mmol)的乙酸乙酯(85ml)溶液中加入飽和的馬來酸(2.75g，23.7mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液。將該溶液于室溫下攪拌30分鐘得到白色沉淀物。過濾收集產(chǎn)物并真空干燥得到5.6g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3435，2963，1667，1483，1350，1151，1010，873，703cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.36-1.59(m，2H)，1.71-1.86(m，2H)，1.99-2.30(m，7H)，2.49-2.58(m，1H)，3.36-3.70(m，3H)，3.92-4.09(m，2H)，4.54(d，J＝7.2Hz，2H)，6.23(s，2H)，9.14(s，1H)實(shí)施例61(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(1S，3R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基胺向中間體15(4.90g，22.90mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入NaN3(4.47g，68.70mmol)和過量的原甲酸三乙基酯(5ml)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用冰冷的水(100ml)稀釋。水溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、飽和的NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到2.1g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3369，2966，1686，1525，1180，966，611cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.25(m，1H)，1.43(s，9H)，1.37-1.57(m，2H)，1.70-1.84(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.91-3.97(m，1H)，4.43(d，J＝7.2Hz，2H)，4.55(brs，1H)，8.62(s，1H)。
步驟2(1S，3R)-1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(5ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，將步驟1中間體(2.0g，7.52mmol)去保護(hù)，得到2.11g(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(3.11g，22.51mmol)和碘化鈉(564mg，3.76mmol)的存在下，使步驟2中間體(2.11g，7.52mmol)與中間體17(648mg，3.76mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到300mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3434，2956，2217，1645，1434，1173，1107，666cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.26(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)，1.74-2.03(m，4H)，2.11-2.32(m，4H)，2.51-2.61(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.30-3.36(m，4H)，4.46(d，J＝7.5Hz，2H)，4.68-4.76(m，1H)，8.65(s，1H)。
實(shí)施例62(2S)-1-(2-{(3S，1R)-3-[5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基]環(huán)戊基氨基}乙?；?吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺向中間體9(2.0g，6.82mmol)的無水DMF(20ml)溶液中加入5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑(1.34g，8.17mmol)和K2CO3(1.13g，8.18mmol)，將混合物于氮?dú)猸h(huán)境中、70℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用13％丙酮的石油醚為洗脫劑，得到2.5g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3356，2947，1678，1536，1463，1305，1174cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19-1.29(m，1H)，1.43(s，9H)，1.47-1.63(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，3.95(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.15-7.27(m，2H)，8.11-8.16(m，2H)。
步驟2(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H，1，2，3，4-四唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3.5ml)的無水二氯甲烷(3.5ml)溶液，將步驟1中間體(700mg，1.939mmol)去保護(hù)，得到727mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.07g，7.75mmol)和NaI(145mg，0.968mmol)存在下，使步驟2中間體(727mg，1.939mmol)與中間體17(167mg，0.968mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到200mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3340，2925，2240，1658，1464，1157cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-1.34(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.72-1.90(m，3H)，1.95-2.34(m，5H)，2.64-2.74(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.31-3.65(m，4H)，4.65(d，J＝7.5Hz，2H)，4.71-4.78(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，8.11-8.16(m，2H)。
實(shí)施例63(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用K2CO3(695mg，5.03mmol)，自中間體9(1.48g，5.03mmol)和二氫吲哚(500mg，4.20mmol)的無水DMF(10ml)溶液合成該中間體，得到680mg產(chǎn)物，為淺黃色固體；IR(KBr)3363，2977，1698，1679，1417cm-1；1H NMR(CD3OD，300MHz)1.18-1.28(m，1H)，1.43(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)，2.14-2.35(m，2H)，3.18(t，J＝8.4Hz，2H)，4.13(brs，2H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.74(brs，1H)。
步驟2(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3.5ml)的無水二氯甲烷(3.5ml)溶液，將步驟1中間體(500mg，1.58mmol)去保護(hù)，得到524mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(873mg，6.33mmol)和NaI(118mg，0.79mmol)存在下，步驟2中間體(524mg，1.58mmol)與中間體17(137mg，0.79mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到110mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3319，2953，2241，1697，1415cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)1.15-1.30(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.08-2.35(m，6H)，3.10-3.17(m，3H)，3.38-3.62(m，4H)，4.02(t，J＝8.4Hz，2H)，4.17(brs，2H)，4.74-4.80(m，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.85(brs，1H)。
實(shí)施例641-((1S，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-3-吲哚甲腈 步驟11-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈向攪拌的1H-3-吲哚甲腈(2.13g，15.0mmol)的無水DMA(20ml)溶液中加入氫化鈉(520mg，13.0mmol)，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌15分鐘得到白色沉淀物。加入中間體9(2.93g，10.0mmol)的無水DMA(20ml)溶液，將混合物于70℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用冰冷的水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用15％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到1.5g產(chǎn)物，為灰白色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.56(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.13(d，J＝7.5Hz，2H)，4.49(brs，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.60(s，1H)，7.76-7.78(m，1H)。
步驟21-[(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(8ml)溶液，將步驟1中間體(1.0g，2.95mmol)去保護(hù)，得到1.04g胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(1.63g，11.80mmol)和NaI(221mg，1.47mmol)存在下，使步驟2中間體(1.04g，2.95mmol)于中間體18(281mg，1.47mmol)在THF(15ml)溶液中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到162mg產(chǎn)物，為灰白色固體；IR(純)2926，2253，1751，1515，911，740 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.09-1.25(m，1H)，1.53-1.65(m，2H)，1.75-2.05(m，4H)，2.23-2.76(m，3H)，3.11-3.19(m，1H)，3.27-3.40(m，2H)，3.53-4.24(m，4H)，4.90(d，J＝8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.25H)，4.96(d，J＝9.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.75H)，5.27(dt，J＝51.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.25H)，5.34(dt，J＝51.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.75H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)。
實(shí)施例65(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺在氮?dú)猸h(huán)境中，將中間體10(1.30g，6.06mmol)、二溴鄰-甲基苯(1.6g，6.06mmol)和K2CO3的無水DMF(25ml)懸浮液于室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析(2.5％甲醇的氯仿液)純化得到1.4 g(73％)產(chǎn)物，為黃色固體；IR(KBr)3370，2989，2952，2867，2800，2777，2755，1679，1520，1463，1445，1390，1365，1272，1252，1168，1100，1061，1013 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.04-1.14(m，1H)，1.43(s，9H)，1.47-1.51(m，2H)，1.81-2.03(m，2H)，2.13-2.35(m，2H)，2.69(d，J＝6.9Hz，2H)，3.93(s，4H)，3.99(brs，1H)，4.59(brs，1H)，7.19(s，4H)。
步驟2(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3.5ml)的無水二氯甲烷(3.5ml)溶液，將步驟1中間體(300mg，1.58mmol)去保護(hù)，得到341mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(217mg，1.58mmol)和NaI(118mg，0.79mmol)存在下，使步驟2中間體(341mg，1.58mmol)與中間體17(136mg，0.79mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為半固體IR(純)3318，2931，2876，2783，2239，1661，1412，1317，1263，1149，1068cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.15(m，1H)，1.47-1.53(m，2H)，1.84-1.87(m，4H)，2.10-2.98(m，6H)，2.72(d，J＝6.9Hz，2H)，3.14(t，J＝12.9Hz，1H)，3.39(s，2H)，3.44-3.61(m，2H)，3.93(s，4H)，4.77(m，1H)，7.18(s，4H)。
實(shí)施例66(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例10步驟1所述，自中間體9(1g，3.41mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(908mg，6.82mmoles)的無水乙醇(20ml)溶液合成該中間體，得到650mg目標(biāo)化合物，為白色固體；IR(純)3435，2975，2070，1642，1170，748；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.14(m，1H)，1.42(s，9H)，1.46-1.50(m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，1.90-2.03(m，1H)，2.24-2.30(m，2H)，2.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.88(t，J＝11.3Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.93(brs，1H)，4.63(brs，1H)，6.99-7.13(m，4H)。
步驟2(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，將步驟1中間體(500mg，1.51mmol)去保護(hù)，得到348mg胺，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(260mg，1.51mmol)和NaI(113mg，0.75mmol)存在下，使步驟2中間體(348mg，1.51mmol)與中間體17(130mg，0.75mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到90mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3434，2873，2242，1651，1428，748 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.05-1.15(m，1H)，1.45-1.54(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.07-2.32(m，6H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.68-2.77(m，2H)，2.89(t，J＝11.4Hz，2H)，3.08-3.14(m，1H)，3.38(s，2H)，3.41-3.58(m，2H)，3.62(s，2H)，4.76(m，1H)，6.99-7.13(m，4H)。
實(shí)施例67(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺和N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺如實(shí)施例26步驟1所述，采用60％氫化鈉(180mg，7.52mmol)的DMA(20ml)溶液，自1H-吲唑(967mg，8.18mmol)和中間體14(2.0g，6.82mmol)合成該中間體，得到產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。兩種異構(gòu)體經(jīng)采用40％乙酸乙酯石油醚溶液為洗脫劑的硅膠柱色譜層析分離。分離為白色固體的極性較小的異構(gòu)體(700 mg)定性為N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺；IR(KBr)3400，3324，1660，1498，1417，1306，1042 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.14-1.25(m，2H)，1.42(s，9H)，1.45-1.58(m，3H)，1.68-1.77(m，2H)，1.93-2.01(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，3.91(brs，1H)，4.35(d，J＝6.9Hz，2H)，4.53(brs，1H)，7.1 1-7.17(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)。
分離為白色固體的極性較大的異構(gòu)體(500mg)定性為N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺；IR(KBr)3117，3058，2943，2872，2239，1660，1514，1412，1306，1262，1191，1157，1139，1042cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.27(m，1H)，1.43(s，9H)，1.46-1.55(m，2H)，1.72-1.82(2H)，1.94-2.03(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.37(d，J＝7.2Hz，2H)，4.61(brs，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.26-7.52(m，2H)，7.63-7.79(m，2H)。
步驟2(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將極性較小的異構(gòu)體N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺(500mg，1.58mmol)去保護(hù)，得到341mg胺的TFA鹽，它可以直接用于偶合反應(yīng)。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(219mg，1.58mmol)和NaI(119mg，0.79mmol)存在下，使步驟2中間體(341mg，1.58mmol)與中間體17(137mg，0.79mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到70mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3400，3324，2929，2872，2239，1660，1498，1464，1417，1362，1314，1262，1192，1161，1040cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.29(m，2H)，1.41-2.01(m，3H)，2.07-2.33(m，5H)，2.58-2.69(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.34(s，2H)，3.36-3.58(m，2H)，4.36(d，J＝7.5Hz，2H)，4.77(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝0.6Hz，1H)。
實(shí)施例68(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步驟1(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3ml)的無水二氯甲烷(3ml)溶液，將得自實(shí)施例67步驟1中極性較大的異構(gòu)體N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺(400mg，1.27mmol)去保護(hù)，得到273mg胺的TFA鹽，它可以直接用于偶合反應(yīng)。
步驟2如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(175mg，1.27mmol)和NaI(95mg，0.63mmol)存在下，使步驟1中間體(273mg，1.27mmol)與中間體17(109mg，0.63mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到90mg產(chǎn)物，為黃色半固體；IR(純)3317，3117，3058，2943，2872，2239，1660，1514，1412，1306，1262，1191，1157，1139，1042，1009 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.29(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，1.74-1.90(m，3H)，1.95-2.32(m，5H)，2.67-2.73(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.35(s，2H)，3.37-3.59(m，2H)，4.38-4.41(m，2H)，4.74(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.92(s，1H)。
實(shí)施例69(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈
步驟1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，在60％氫化鈉(268mg，6.70mmol)的DMA(25ml)存在下，自中間體9(1.5g，5.15mmol)和1H-苯并[d]咪唑(912mg，7.72mmol)合成該化合物，得到1.0g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3222，2936，1700，1496，1288，1176cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.10-1.21(m，1H)，1.43(s，9H)，1.45-1.55(m，2H)，1.64-1.80(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，3.93(brs，1H)，4.14(dd，J＝4.8，2.4Hz，2H)，4.50(br s，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.88(s，1H)。
步驟2(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(3.5ml)的無水二氯甲烷(3.5ml)溶液，將步驟1中間體(700mg，2.23mmol)去保護(hù)，得到722mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(924mg，6.69mmol)和NaI(168mg，1.12mmol)存在下，使步驟2中間體(722mg，2.23mmol)與中間體17(193mg，1.12mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到198mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3374，2949，2240，1657，1496，1417，1263，1193cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.21(m，1H)，1.52-1.64(m，2H)，1.71-1.99(m，4H)，2.08-2.33(m，4H)，2.49-2.75(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，3.29-3.56(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2.4H)，3.32(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.6H)，4.17(dd，J＝5.1，2.4Hz，2H)，4.64-4.68(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.2H)，4.76(br d，J＝6.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.8H)，7.27-7.32(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.91(s，1H)。
實(shí)施例70(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈
步驟1N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺和N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺如實(shí)施例26步驟1所述，在60％氫化鈉(535mg，13.37mmol)的DMA(30ml)溶液存在下，使中間體9(3.0g，10.30mmol)與苯并三唑(1.84g，15.40mmol)進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。這兩種異構(gòu)體經(jīng)采用15％丙酮的石油醚溶液為洗脫劑的柱色譜層析分離。分離為白色固體的極性較小的異構(gòu)體(500 mg)定性為N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；IR(純)3355，2971，1683，1539，1365，1180 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18-1.28(m，1H)，1.42-1.59(m，2H)，1.46(s，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.12-2.15(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.54(m，1H)，4.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.54(m，3H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)。
分離為白色固體的極性較大的異構(gòu)體(750mg)定性為N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺；IR(純)3375，2963，1684，1523，1365，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.30(m，1H)，1.42(s，9H)，1.47-1.58(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，3.98(brs，1H)，4.56(brs，1H)，4.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.41(m，2H)，7.82-7.89(m，2H)。
步驟2(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(2ml)的無水二氯甲烷(2ml)溶液，將得自步驟1中的極性較小的N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺(420mg，1.33mmol)去保護(hù)，得到438mg胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(735mg，5.32mmol)和NaI(140mg，0.93mmol)存在下，使步驟2中間體(438mg，1.33mmol)與中間體17(160mg，0.93mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3317，2928，2239，1659，1416，1266 cm-1；1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ1.23-1.33(m，1H)，1.57-1.66(m，2H)，1.70-2.03(m，5H)，2.14-2.31(m，3H)，2.63-2.74(m，1H)，3.16-3.19(m，1H)，3.30-3.67(m，2H)，3.36(d，J＝6.6Hz，2H)，4.56-4.77(m，3H)，7.26-7.39(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)。
實(shí)施例71(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈 步驟1(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用TFA(2ml)的無水二氯甲烷(2ml)溶液，將得自實(shí)施例70步驟1中的極性較大的異構(gòu)體N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺(420mg，1.33mmol)去保護(hù)，得到438mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟2如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(735mg，5.32mmol)和NaI(140mg，0.93mmol)存在下，使步驟1中間體(438mg，1.33mmol)與中間體17(160mg，0.93mmol)在THF(30ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到100mg產(chǎn)物，為白色固體；IR(純)3325，2951，2241，1662，1414，1216，1033 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22-1.33(m，1H)，1.54-2.33(m，10H)，2.72-2.83(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.31-3.68(m，4H)，4.73(d，J＝7.5Hz，2H)，4.76(d，J＝4.5Hz，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)。
實(shí)施例721-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基)金剛烷 步驟11-金剛烷基-(1SR，3RS)-3-N BOC-氨基環(huán)戊基甲酮于-10℃，將氯代甲酸乙酯(853mg，7.86mmol)加至攪拌的中間體2(1.5g，6.55mmol)和三乙胺(795mg，7.5mmol)的無水THF溶液中。將形成的白色沉淀于同樣的溫度下氮?dú)猸h(huán)境中攪拌30分鐘。將1-金剛烷胺鹽酸鹽(1.5g，7.99mmol)和三乙胺(1.2ml)的20％THF(25ml)溶液加至上述混合物中，繼續(xù)于室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，獲得的殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)。溶液用1NNaOH(2×25ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用30％乙酸乙酯的石油醚溶液為洗脫劑，得到1.1g(87％)產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3310，2907，1652，1506，1362，1164cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(s，9H)，1.40-1.49(m，2H)，1.61-1.76(m，10H)，1.90-2.06(m，10H)，2.53-2.59(m，1H)，3.78(s，1H)，7.25(brs，1H)。
步驟21-金剛烷基-(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲酮三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，1.656mmol)去保護(hù)，得到434mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(195mg，1.412mmol)和NaI(106mg，0.707mmol)存在下，使步驟2中間體(370mg，1.412mmol)與中間體17(122mg，0.707mmol)在THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到70mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3338，2937，2801，1692，1525，1457，1365，1249，1168cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.66-1.86(m，4H)，1.90-2.10(m，14H)，2.19-2.34(m，9H)，261-2.55(m，1H)，3.25-3.66(m，5H)，4.77(s，1H)，6.70(s，1H)。
實(shí)施例731-4(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基)-2，5-二氟苯 步驟11-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酰氨基]-2，5-二氟苯向攪拌并冷卻的(0℃)順式-(±)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-3-酮(2.5g，11.84mmol)和2，5-二氟苯胺(1.08g，8.28mmol)的無水DMF(25ml)溶液中加入NaH(425mg，17 75mmol)，將混合物于同樣的溫度下攪拌30分鐘?；旌衔镉美鋮s的水稀釋，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用20％丙酮石油醚溶液為洗脫劑，得到1.6g(70％)產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3302，2979，1679，1540，1438，1307，1190cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.45(s，9H)，1.68-2.07(m，5H)，2.17-2.28(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，4.11(brs，1H)，5.30(s，1H)，6.69-6.77(m，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.49(brs，1H)，8.14-8.21(m，1H)。
步驟21-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酰氨基]-2，5-二氟苯三氟乙酸鹽如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，1.77mmol)去保護(hù)，得到422mg(100％)胺的TFA鹽，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(217mg，1.56mmol)和NaI(117mg，0.782mmol)存在下，使步驟2中間體(375mg，1.56mmol)與中間體17(135mg，0.782mmol)在THF(15ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到70mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3305，2954，2241，1663，1554，1437，1320，1192，1097cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.25-1.29(m，1H)，1.76-2.03(m，5H)，2.05-2.35(m，6H)，3.01-3.02(m，1H)，3.26-3.62(m，4H)，4.81(brs，1H)，6.60-6.67(m，1H)，6.88-7.26(m，1H)，8.17-8.25(m，1H)，10.95(s，1H)。
實(shí)施例741-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基)-2，4，5-三氟苯 步驟11-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酰氨基]-2，4，5-三氟苯如實(shí)施例73步驟1所述，采用NaH(122mg，5.09mmol)的無水DMF(15ml)溶液，自2，4，5-三氟苯(1.07g，5.094mmol)和順式-(±)-2-N-BOC-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-3-酮(500mg，3.39mmol)合成該中間體，得到725mg(60％)產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3434，3304，2967，1677，1539，1429，1211，1021cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.44(s，9H)，1.52-2.06(m，5H)，2.19-2.28(m，1H)，2.78-2.85(m，1H)，4.11(brs，1H)，5.25(brs，1H)，6.93-7.02(m，1H)，7.33(s，1H)，2.78-2.85(m，1H)。
步驟21-[(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲酰氨基]-2，4，5-三氟苯于0℃，將步驟1中間體(500mg，1.404mmol)用12％HCl的EtOAc(5ml)液處理，將混合物在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑和過量的HCl得到殘留物。將殘留物溶于水(10ml)，用固體碳酸鉀將pH調(diào)節(jié)至10，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到359mg(100％)胺，為半固體。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(160mg，1.162mmol)和NaI(174mg，1.162mmol)存在下，使步驟2中間體(300mg，1.162mmol)與中間體17(100mg，0.579mmol)在無水THF(10ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到40mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3305，3070，2956，2241，1664，1542，1428，1209cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-2.36(m，11H)，2.97-3.06(m，1H)，3.26-3.71(m，5H)，4.59-4.60(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.16H)，4.81(m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，0.84H)，6.83-7.2(m，1H)8.28-8.39(m，1H)，10.98(s，1H)。
實(shí)施例751-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲酰氨基)-2-苯基苯 步驟11-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酰氨基]-2-苯基苯如實(shí)施例1步驟1所述，采用氯代甲酸乙酯(568mg，5.234mmol)和三乙胺(529g，5.227mmol)，使2-氨基聯(lián)苯(885mg，5.236mmol)與中間體2(1.0g，4.366mmol)進(jìn)行混和酸酐偶合，然后經(jīng)硅膠柱色譜層析純化，采用10％乙酸乙酯的石油醚為洗脫劑，得到717mg(70％)產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3289，3261，2966，2377，1681，1649，1549，1480，1303 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.51-1.94(m，5H)，2.02-2.12(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，4.05(brs，1H)，5.39(brs，1H)，7.16-7.27(m，3H)，7.35-7.52(m，6H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)。
步驟21-[(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲酰氨基]-2-苯基苯如實(shí)施例1步驟2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，將步驟1中間體(600mg，1.578mmol)去保護(hù)，得到470mg(100％)胺，它可以用于下一步驟。
步驟3如實(shí)施例1步驟3所述，在碳酸鉀(227mg，1.642mmol)和NaI(246mg，1.642mmol)存在下，使步驟2中間體(460mg，1.642mmol)與中間體17(142mg，0.823mmol)在無水THF(20ml)中進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到80mg產(chǎn)物，為半固體；IR(純)3415，3300，3057，2954，1640，1583，1478，1435，1308，1140，1010，868，754 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.58-2.31(m，12H)，2.74-2.92(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，4.71(brs，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.26-7.46(m，6H)，8.03-8.09(t，J＝16.8Hz，1H)，9.45(brs，1H)。
體外DPP-IV分析方案通過7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)自合成底物Glycyl-Prolyl-AMC上裂解的速率確定DPP-IV活性。簡(jiǎn)言之，通過向96孔黑色平底微孔板中加入10ng的人重組體二肽基肽酶IV(DPP-IV，可以購自R&D Systems Inc.ofMinneapolis，MN)的50μl分析緩沖液(25mM Tris，pH 7.4，140mM NaCl，10mM KCl，1％BSA)進(jìn)行該分析。通過加入50μl的100μM底物Gly-Pro-AMC開始反應(yīng)。以動(dòng)態(tài)模式于30℃溫育30分鐘。采用Fluorostar以380nm激發(fā)濾波器和460nm發(fā)射濾波器測(cè)定熒光。加入1μl的實(shí)驗(yàn)化合物和溶劑對(duì)照。采用0-100μM AMC的分析緩沖液制備游離氨基甲基香豆素(AMC)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。得到的為線性的曲線用于內(nèi)插法計(jì)算催化活性。
IC50研究實(shí)驗(yàn)將實(shí)驗(yàn)化合物溶于DMSO中，制成5-6個(gè)濃度，上述實(shí)驗(yàn)化合物與溶劑對(duì)照和空白樣品一式兩份進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。計(jì)算相對(duì)于溶劑對(duì)照樣品(沒有加入實(shí)驗(yàn)化合物)每一化合物濃度的抑制百分率。采用GraphPad PRISM軟件，通過非線性回歸分析，自劑量響應(yīng)曲線計(jì)算2個(gè)實(shí)驗(yàn)的IC50值。結(jié)果見下列表1。
表1采用人重組體DPP-IV酶的DPP-IV抑制實(shí)驗(yàn)(n＝3)


盡管本文通過特定的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但可以理解的是，這些實(shí)施方案只是用來說明本發(fā)明的原則和應(yīng)用。所以，可以理解的是，可以對(duì)這些說明性的實(shí)施方案進(jìn)行大量的修改，并且也可以采用其它的方法，只要不背離如權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的宗旨和范圍。
本說明書中所引用的所有的專利和非專利出版物以其全部?jī)?nèi)容引入作為參考，如同每一個(gè)單獨(dú)的出版物和專利申請(qǐng)逐一并單獨(dú)被引入作為參考一樣。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其類似物、互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、多晶形物、溶劑化物、N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y為-S(O)m、-CH2-、CHF或-CF2；m為0、1或2；X為鍵、C1-C5烷基或-C(＝O)-；碳環(huán)中的點(diǎn)線[----]代表任選的雙鍵；R1為取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、CN、-COOR3、CONR3R4、-OR3、-NR3R4或NR3COR4；R2為氫、氰基(-CN)、COOH或羧酸等排物(例如SO3H、CONOH、B(OH)2、PO3R3R4、SO2NR3R4、四唑、-COOR3、-CONR3R4、-NR3COR4或-COOCOR3)；且R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫、硝基、羥基、氰基、甲酰基、乙?；?、鹵素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中-X-R1不為-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z獨(dú)立為-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，R6為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基或取代的或未取代的雜芳基烷基，R7為氫、羥基、乙?；⑷〈幕蛭慈〈耐榛蛉〈幕蛭慈〈耐檠趸?，m為0、1或2，且d為0、1或2。
3.權(quán)利要求1或2化合物，其中X為-CH2-。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為-C(＝O)-。
5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中Y為CH2。
6.權(quán)利要求3或4的化合物，其中Y為CHF。
7.權(quán)利要求1-5或6的化合物，其中R1為氰基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、-OR3、-NR3COR4或-NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫或取代的或未取代的氨基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基，選自
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為-NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫或
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為-NR3COR4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫、 或
11.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為氰基。
12.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為苯基。
13.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2-甲氧基苯基。
14.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為3-氰基吲哚-1-基。
15.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基。
16.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為N-4取代的哌嗪-1-基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中N-4取代基為甲基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中N-4取代基為苯基。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中N-4取代基為芐基。
20.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為咪唑-1-基。
21.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1，2，4-三唑-1-基。
22.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為嗎啉-1-基。
23.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為4-硝基-咪唑-1-基。
24.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為4-氰基-哌啶-1-基。
25.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為4-甲酰氨基-吡咯烷-1-基。
26.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為3-噻唑-1-基。
27.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2-氰基-吡咯烷-1-基。
28.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1，1-二氧代-異噻唑烷-2-基。
29.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-咪唑-1-基。
30.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-咪唑-1-基。
31.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1H-苯并[d]咪唑-1-基。
32.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基。
33.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基。
34.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基。
35.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
36.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
37.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基。
38.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2-氰基-1H-吡咯-1-基。
39.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1H-吡唑-1-基。
40.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1，2，3-三唑-1-基。
41.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1，2，3-三唑-2-基。
42.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為1H-吲唑-1-基。
43.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2H-吲唑-2-基。
44.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2，3-二氫-1H-吲哚-1-基。
45.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基。
46.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為-NR3R4。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中R3為O-芐基(芐氧基)。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中R3為氫。
49.權(quán)利要求46、47或48的化合物，其中R4為氫。
50.權(quán)利要求3-6或7的化合物，其中R1為-NR3COR4。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中R3為氫。
52.權(quán)利要求50或51的化合物，其中R4為苯胺。
53.權(quán)利要求50或51的化合物，其中R4為2，4-二氟-苯胺。
54.權(quán)利要求1-52或53的化合物，其中R2為氰基(-CN)。
55.權(quán)利要求1-52或53的化合物，其中R2為氫。
56.權(quán)利要求1-54或55的化合物，其中碳環(huán)中的點(diǎn)線[----]代表鍵。
57.通式I-A化合物 (I-A)其中Y為CH2或CHF，且R1為取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或者為取代的或未取代的雜環(huán)基。
58.通式I-B化合物 其中Y為CH2或CHF，且R1為取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或者為取代的或未取代的雜環(huán)基。
59.通式I-C化合物 其中Y為CH2或CHF，且R1為取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或者為取代的或未取代的雜環(huán)基。
60.權(quán)利要求57、58或59的化合物，其中R1為取代的或未取代的含氮雜環(huán)基或者為取代的或未取代的含氮雜芳基。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中R1通過雜環(huán)基或雜芳基中的氮原子與式I-A、I-B或I-C化合物相連接。
62.權(quán)利要求57、58或59的化合物，其中R1選自
63.權(quán)利要求62的化合物，其中R1為 或
64.權(quán)利要求57-62或63的化合物，其中Y為CH2。
65.權(quán)利要求57-62或63的化合物，其中Y為CHF。
66.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈，3-((1R，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基)丙腈，(2S)-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S)-1-(2-{(3SR，1RS)-3-[2S)-2-氰基吡咯烷-1-基羰基]環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，N1-芐氧基-(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊烷-1-甲酰胺，N1-苯基-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-環(huán)戊基甲基)脲，N1-(2，4-二氟苯基)-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}環(huán)戊基甲基)脲，(2S，4S)-1-{2-[(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-基氰化物，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3RS，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基氨基}乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基氨基)-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)-環(huán)戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，2-正-丁基-4-氯代-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-5-咪唑甲腈，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-(2-{(3S，1R)-3-[5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基]環(huán)戊基氨基}乙?；?吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}環(huán)戊基甲基)-1H-3-吲哚甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈。
67.選自下列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(2S)-1-{2-[(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，(4S)-3-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈，1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[(1S，3S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-1-乙酮。
68.選自1-{2-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中化合物為(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中化合物選自(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈甲磺酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈草酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈琥珀酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈2-氧代戊二酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯甲酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈水楊酸鹽，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯磺酸鹽，和(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈萘-1，5-二磺酸。
71.選自1-{2-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中化合物為(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
73.權(quán)利要求72的化合物，選自(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽，和(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈馬來酸鹽。
74.選自1-{2-[3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中所述化合物選自(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中化合物為(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈馬來酸鹽。
77.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
78.權(quán)利要求77的藥用組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。
79.治療通過抑制有需要的患者的DPP-IV而控制或治愈的疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物。
80.治療有需要的患者的下列疾病的方法代謝性疾病、II型糖尿病、糖耐量受損、空腹血糖受損(IFG)、食物攝取疾病、肥胖、血脂異常癥或功能性消化不良，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物。
81.治療有需要的II型糖尿病患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物。
82.在需要的患者中進(jìn)行下列應(yīng)用的方法(i)降低血糖，(ii)預(yù)防或治療高血糖，(iii)延遲糖耐量受損向II型糖尿病轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，(iv)延遲非胰島素依賴型II型糖尿病向胰島素依賴型II型糖尿病轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，(v)增加β細(xì)胞的數(shù)量和/或大小，(vi)預(yù)防或治療β細(xì)胞變性，例如β細(xì)胞凋亡，或(vii)調(diào)節(jié)食欲或誘導(dǎo)飽腹感，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物。
83.治療和/或預(yù)防有需要的患者的下列疾病的方法糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖平衡受損、糖耐量受損、不育癥、多囊性卵巢綜合征、生長(zhǎng)疾病、虛弱、關(guān)節(jié)炎、移植手術(shù)中的同種移植排斥反應(yīng)、自體免疫性疾病、AIDS、過敏性疾病、腸道疾病、炎癥性腸病、肥胖、神經(jīng)性厭食、骨質(zhì)疏松癥、高血糖癥、綜合征X、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥、動(dòng)脈硬化癥或相關(guān)疾病、免疫調(diào)節(jié)性疾病或代謝性綜合征，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物。
84.治療胰島素抗性非-糖耐量受損以預(yù)防或延遲非胰島素依賴型糖尿病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物。
85.生產(chǎn)藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)中的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑混和。
86.制備通式(I)化合物或其類似物、互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、多晶形物、溶劑化物、N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中Y為-S(O)m-、-CH2-、CHF或-CF2；m為0、1或2；X為鍵、C1-C5烷基或-C(＝O)-；碳環(huán)中的點(diǎn)線[----]代表代表任選的雙鍵；R1為取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、CN、-COOR3、-CONR3R4、-OR3、-NR3R4或NR3COR4；R2為氫、腈(-CN)、COOH或羧酸的異構(gòu)體；R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫、硝基、羥基、氰基、甲酰基、乙?；?、鹵素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物；所述方法包括下列步驟使下式(3)化合物 與下式(4)化合物偶合， 其中L2為離去基團(tuán)，得到式(I)化合物。
87.權(quán)利要求86的方法，其中-X-R1不為-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z獨(dú)立為-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，R6為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基，或者為取代的或未取代的雜芳基烷基，R7為氫、羥基、乙?；?、取代的或未取代的烷基，或者為取代的或未取代的烷氧基，m為0、1或2，且d為0、1或2。
88.權(quán)利要求86或87的方法，其中所述偶合反應(yīng)在惰性溶劑中且在堿存在下進(jìn)行。
89.權(quán)利要求88的方法，其中所述惰性溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
90.權(quán)利要求88或89的方法，其中所述堿選自季胺、碳酸鹽和氫氧化物。
91.權(quán)利要求86-89或90的方法，其中所述偶合方法于約-15℃至約110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
92.權(quán)利要求86-90或91的方法，其中所述偶合反應(yīng)需要約2小時(shí)至約7天的時(shí)間進(jìn)行。
93.權(quán)利要求86-91或92的方法，其中離去基團(tuán)L2選自溴、氯、碘、O-甲苯磺?；蚈-甲磺?；?。
94.權(quán)利要求86-92或93的方法，其中式(3)化合物制備方法如下使式(1)化合物 其中L1為離去基團(tuán)，與式(2)化合物進(jìn)行偶合反應(yīng) 其中PG為保護(hù)基團(tuán)，隨后通過去保護(hù)得到式(3)化合物
95.權(quán)利要求94的方法，其中制備化合物(3)的偶合反應(yīng)在惰性溶劑中且在堿存在下進(jìn)行。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述惰性溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
97.權(quán)利要求95或96的方法，其中所述堿選自季胺、碳酸鹽和氫氧化物。
98.權(quán)利要求94-96或97的方法，其中所述偶合方法于約-15℃至約110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
99.權(quán)利要求94-97或98的方法，其中所述偶合反應(yīng)需要約1小時(shí)至約7天的時(shí)間進(jìn)行。
100.權(quán)利要求94-97或99的方法，其中離去基團(tuán)L1選自溴、氯、碘、O-甲苯磺?；蚈-甲磺酰基。
101.下式化合物或其類似物、互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體或鹽 或 其中X為鍵、C1-C5烷基或-C(＝O)-；碳環(huán)中的點(diǎn)線[----]代表任選的雙鍵；PG為氨基保護(hù)基團(tuán)；R1為取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、CN、-COOR3、-CONR3R4、-OR3、-NR3R4或-NR3COR4；R3和R4可以是相同或不同的，并獨(dú)立為氫、硝基、羥基、氰基、甲?；?、乙?；Ⅺu素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物。
102.權(quán)利要求101的化合物，其中-X-R1不為-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z獨(dú)立為-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，R6為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的鏈烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基，或者為取代的或未取代的雜芳基烷基，R7為氫、羥基、乙?；⑷〈幕蛭慈〈耐榛?，或者為取代的或未取代的烷氧基，m為0、1或2，且d為0、1或2。
103.權(quán)利要求101或102的化合物，其中化合物選自(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺；(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊烷-1-甲腈；(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基氰化物；(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基氰化物；N1-BOC-(3R，1S)-氨基環(huán)戊基甲基氰化物；2-重氮基-1-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]-1-乙酮；2-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]乙酸；2-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]-1-乙醇；2-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]乙基甲磺酸酯；2-[(1R，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基]乙基氰化物；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物；N1-芐氧基-(3SR，1RS)-N3-BOC-3-氨基環(huán)戊-1-甲酰胺；N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]脲；N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]脲；(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酮；N1-BOC-(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊-1-胺；2-甲氧基苯基-(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲酮；N1-BOC-(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基甲基)環(huán)戊基胺；1-N-BOC-(3S，1R)-[3-(3-氯代丙基亞磺酰氨基甲基)環(huán)戊基胺；1-N-BOC-(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1SR)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-甲酰亞氨基哌啶基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-甲?；?1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺；1-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基環(huán)戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺；(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊烷-1-甲酰胺三氟乙酸鹽；(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊烷-1-甲腈三氟乙酸鹽；(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲基氰化物對(duì)-甲苯磺酸鹽；(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基氰化物對(duì)-甲苯磺酸鹽；(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基氰化物三氟乙酸鹽；2-[(1R，3R)-3-氨基環(huán)戊基]乙基氰化物三氟乙酸鹽；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺-對(duì)-甲苯磺酸鹽；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基環(huán)戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物對(duì)-甲苯磺酸鹽；N1-芐氧基-(3SR，1RS)-3-氨基環(huán)戊-1-甲酰胺三氟乙酸鹽；N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基]脲；N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-氨基環(huán)戊基甲基]脲；(1R，3R)-3-芐基環(huán)戊-1-胺；(1R，3R)-3-(2-甲氧基芐基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-嗎啉代甲基環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(4-芐基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；N1-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺；(3SR，1RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-羥基甲基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-1-吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；1-[(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(2，3-二氫-1H-2-異吲哚基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；或(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽。
104.化合物，該化合物選自N1-BOC-(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺；N1-BOC-(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基胺；(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-環(huán)戊烯-1-胺三氟乙酸鹽；(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽；(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊-1-胺三氟乙酸鹽；或(3S，1R)-1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]環(huán)戊基胺三氟乙酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作二肽基肽酶IV(DPP－IV)抑制劑的式(I)的新化合物，在式(I)中，Y為－S(O)
文檔編號(hào)A61K31/4015GK101087757SQ200580037400
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者A·托馬斯, B·高普蘭, P·R·V·S·林加姆, D·M·山 申請(qǐng)人:格蘭馬克藥品股份有限公司