專(zhuān)利名稱(chēng)：四氫吡喃基環(huán)戊基1－取代的和1,1－二取代的四氫異喹啉趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
趨化因子是具有強(qiáng)力趨化活性的小型(70-120個(gè)氨基酸)促炎細(xì)胞因子家族。趨化因子是由各種細(xì)胞釋放的吸引各種細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞到炎癥部位的趨化細(xì)胞因子(綜述參見(jiàn)Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994))。這些分子最初通過(guò)四個(gè)保守半胱氨酸定義并基于第一半胱氨酸對(duì)的排列分為兩個(gè)亞家族。在CXC-趨化因子家族中，該家族包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，這兩個(gè)半胱氨酸被單個(gè)氨基酸分開(kāi)，而在CC-趨化因子家族中，該家族包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)，這兩個(gè)殘基是相鄰的。
α-趨化因子如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)主要對(duì)嗜中性粒細(xì)胞具有趨化性，而β-趨化因子如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子對(duì)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有趨化性(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。
趨化因子由各種細(xì)胞類(lèi)型分泌并與白細(xì)胞和其它細(xì)胞上存在的特異性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)結(jié)合(綜述參見(jiàn)Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。這些趨化因子受體形成GPCRs的亞家族，其目前由15個(gè)特征化成員和許多孤兒受體構(gòu)成。與混棲趨化受體如C5a、fMLP、PAF和LTB4不同，趨化因子受體在白細(xì)胞亞群上更具選擇性地被表達(dá)。因此，特異性趨化因子的產(chǎn)生提供了募集特定白細(xì)胞亞群的機(jī)制。
與它們的同源配體結(jié)合時(shí)，趨化因子受體傳導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)通過(guò)結(jié)合的三聚體G蛋白進(jìn)行，引起胞內(nèi)鈣濃度迅速增加。至少有7種結(jié)合或應(yīng)答β-趨化因子的人趨化因子受體，其具有以下特征形式CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1α，MIP-1β，MCP-3，RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子、嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-lαRANTES，MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-lαRANTES、MIP-1β](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy blood-group抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趨化因子特別地包括嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子、MIP(″巨噬細(xì)胞炎性蛋白)、MCP(″單核細(xì)胞趨化蛋白″)和RANTES(″活化調(diào)節(jié)型，正常的T表達(dá)和分泌″)。
趨化因子受體如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已經(jīng)暗示出是炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病的重要遞質(zhì)，所述病癥和疾病包括哮喘、鼻炎和變應(yīng)性疾病，以及諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的自身免疫性病變。在CCR-5基因中缺失32-堿基對(duì)的純合人似乎對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎較不敏感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。Kita，H.等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供了嗜酸性粒細(xì)胞在變應(yīng)性炎癥中的作用的評(píng)論。Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供了趨化因子在變應(yīng)性炎癥中的作用的一般綜述。
趨化因子亞群是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的有力化學(xué)引誘物。這其中得到最充分表征的是MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)，其初級(jí)受體為CCR2。MCP-1在各種物種(包括嚙齒動(dòng)物和人)中在各種細(xì)胞類(lèi)型中響應(yīng)炎癥性刺激而產(chǎn)生，并且刺激單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群中的趨化性。特別地，MCP-1的產(chǎn)生與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥性部位浸潤(rùn)有關(guān)。在小鼠中通過(guò)同源重組剔除MCP-1或者CCR2可導(dǎo)致響應(yīng)巰基醋酸酯注射劑和單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)感染的單核細(xì)胞募集的顯著變?nèi)?Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等，J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。而且，這些動(dòng)物表明單核細(xì)胞向由血吸蟲(chóng)或者分枝桿菌抗原注射誘導(dǎo)的肉芽腫病灶中的浸潤(rùn)減少(Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。這些數(shù)據(jù)暗示了MCP-1誘導(dǎo)的CCR2活化在單核細(xì)胞向炎癥部位募集過(guò)程中是舉足輕重的，并且拮抗這一活性將對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生足夠的抑制，從而在免疫炎性和自身免疫性疾病中產(chǎn)生治療益處。
因此，調(diào)節(jié)趨化因子受體如CCR-2受體的藥劑在所述病癥和疾病中將是有用的。
另外，單核細(xì)胞向血管壁內(nèi)炎性病灶的募集是致動(dòng)脈粥樣斑塊形成的發(fā)病機(jī)理的主要因素。MCP-1由內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞在高膽固醇血癥條件下在血管壁受到損傷之后產(chǎn)生和分泌。募集到損傷部位的單核細(xì)胞滲入血管壁并響應(yīng)釋放的MCP-1分化為泡沫細(xì)胞。個(gè)別小組目前已經(jīng)用實(shí)驗(yàn)說(shuō)明在回交于保持多脂飲食的APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B轉(zhuǎn)基因小鼠的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠中的主動(dòng)脈病灶大小、巨噬細(xì)胞含量和壞死變?nèi)?Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗劑可通過(guò)削弱動(dòng)脈壁內(nèi)的單核細(xì)胞募集和分化而抑制動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成和病理學(xué)進(jìn)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物
(其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、Y和Z如本文中定義的)，其為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑并可用于預(yù)防或治療某些炎癥性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性病況(包括過(guò)敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病變?nèi)珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的藥用組合物，和這些化合物和組合物在預(yù)防或治療其中牽涉趨化因子受體的所述疾病中的應(yīng)用。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及式I的化合物 其中Y選自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-和-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；Z為C或N；R1選自氫、-SO2R14、C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-7個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-雜環(huán)、＝O和-CN，其中所述苯基和雜環(huán)為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；
R2選自氫、羥基、鹵代、未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-CH12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R12、-SO2-NR12R12和＝O(通過(guò)雙鍵連接于環(huán)的氧)；當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自氫、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；當(dāng)Z為N時(shí)，R3為O或不存在；R4選自氫、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；R5選自未被取代的或被1-6個(gè)氟、羥基或其兩者取代的C1-6烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-CO-C1-6烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-S-C1-6烷基，未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基，氟代，氯代，溴代，-C4-6環(huán)烷基，-O-C4-6環(huán)烷基，未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基，未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-C3-6環(huán)烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C3-6環(huán)烷基，-雜環(huán)、-CN和-COR11；R6選自氫、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；R7為氫或未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；R8選自氫，未被取代的或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基，-O-C3-6環(huán)烷基，羥基，-COR11，-OCOR13；或者R7和R8一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元環(huán)；R9選自氫、未被取代的或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、COR11、羥基和未被取代的或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者R8和R9一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元環(huán)；R10選自氫、未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環(huán)烷基和未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基；或者R8和R10一起為C2-3烷基，形成5-6元環(huán)，其中所述烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元環(huán)，其中所述烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起為-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元環(huán)，其中所述烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R11獨(dú)立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R15選自未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氟、未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12和＝O(這時(shí)R15通過(guò)雙鍵連接于環(huán))；R16選自氫、氟、未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基，或當(dāng)R15通過(guò)雙鍵連接于環(huán)時(shí)R16為不存在；n為0、1或2；虛線(xiàn)表示非必要的單鍵；及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式Ia的化合物 其中R1、R3、R5、R8、R15、Z和Y如本文中定義的，及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的實(shí)施方案還包括式Ib的化合物 其中R1、R5、R15和R8如本文中定義的，及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，Z為N。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，Y為-CH2-或-O-，特別地Y為O。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1選自未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-COR11的取代基取代的-C1-6烷基；未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、三氟甲基和-COR11的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基；和未被取代的或被1-7個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-COR11的取代基取代的-(C3-5環(huán)烷基)-(C0-6烷基)。特別地，R1選自C1-6烷基、被羥基取代的C1-6烷基和被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基。
本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中R2、R4、R6、R7、R9、R10和R16的一個(gè)或多個(gè)為氫的式I的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中當(dāng)Z為C時(shí)R3為氫的式I的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中當(dāng)Z為N時(shí)R3為不存在的式I的化合物。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括其中R5選自被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基、被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基、氯代、溴代和苯基的式I的化合物。特別地，這些實(shí)施方案包括其中R5選自三氟甲基、三氟甲氧基、氯代、溴代和苯基的式I的化合物。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括其中R8選自氫、未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的C1-3烷基、-O-C1-3烷基、氟和羥基的式I的化合物。特別地，這些實(shí)施方案包括其中R8選自氫、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙基、氟和羥基的式I的化合物。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括其中R15選自氟代、未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的C1-3烷基、-O-C1-3烷基、羥基和＝O(當(dāng)氧通過(guò)雙鍵連接于環(huán)時(shí))的式I的化合物。特別地，這些實(shí)施方案包括其中R15選自羥基、氟代、甲基和＝O(當(dāng)氧通過(guò)雙鍵連接于環(huán)時(shí))的式I的化合物；本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中R16為氟或氫、或如果R15通過(guò)雙鍵連接于環(huán)則R16不存在的式I的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中n為1的式I的化合物。
非對(duì)映體和對(duì)映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可如本領(lǐng)域已知的那樣通過(guò)本文公開(kāi)方法的適當(dāng)改進(jìn)法完成。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的X-射線(xiàn)晶體學(xué)進(jìn)行測(cè)定，所述產(chǎn)物或中間體如果必要可使用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)中心的試劑進(jìn)行衍生化。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，本文使用的鹵代或者鹵素包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文使用的“烷基”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的沒(méi)有雙鍵或三鍵的碳結(jié)構(gòu)。C1-8烷基中的C1-8表示具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳的基團(tuán)，因此C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更廣泛地，Ca-b烷基(其中a和b表示整數(shù))表示具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的具有a到b個(gè)碳的基團(tuán)。C0烷基中的C0是指存在直接的共價(jià)鍵。“環(huán)烷基”是其一部分或全部形成具有至少3個(gè)原子的環(huán)的烷基。
本文使用的“雜環(huán)”包括以下基團(tuán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮雜萘基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁基、1，4-二烷基、六氫氮雜?；⑦哙夯?、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，及其N(xiāo)-氧化物。
本文使用的“環(huán)”是指形成或存在任何類(lèi)型的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括獨(dú)立式的環(huán)、稠環(huán)和在已有環(huán)上形成的橋。環(huán)可為非芳香的或?yàn)榉枷愕?。此外，本文中時(shí)常公開(kāi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的存在或形成，其中多個(gè)取代基被定義為“一起”，如“R8和R9一起為C1-4烷基...”。在這種情況下，無(wú)論是否使用術(shù)語(yǔ)“環(huán)”，都必定形成環(huán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的”是指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)、適于接觸人和動(dòng)物的組織而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或者其它問(wèn)題或者并發(fā)癥，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文使用的“可藥用鹽”是指其中母體化合物經(jīng)過(guò)改性形成其酸的鹽或者堿的鹽的衍生物?？伤幱名}的例子包括但不限于堿殘基如胺的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)鹽；等?？伤幱名}包括常規(guī)的無(wú)毒鹽或，例如，從無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，常規(guī)的無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；從有機(jī)酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的可藥用鹽可從含有堿性或者酸性部分的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法制得。通常，這種鹽可通過(guò)使游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)制備；通常，使用非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或者乙腈。適當(dāng)?shù)柠}參見(jiàn)例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418。
本發(fā)明內(nèi)的具體的化合物包括選自實(shí)施例中描述的那些化合物、及其可藥用鹽和其各自的非對(duì)映體和對(duì)映異構(gòu)體的化合物。
主題化合物可用于調(diào)節(jié)需要這種調(diào)節(jié)的患者中的趨化因子受體活性的方法中，其包括給藥有效量的化合物。
本發(fā)明涉及上述化合物作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。特別地，這些化合物可用作趨化因子受體特別是CCR-2的調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的化合物作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的實(shí)用性可通過(guò)本領(lǐng)域已知的操作法說(shuō)明，如在Van Riper等，J.Exp.Med.，177，851-856(1993)中公開(kāi)的趨化因子結(jié)合試驗(yàn)，其可容易地進(jìn)行改變以適于測(cè)量CCR-2結(jié)合。
在CCR-2結(jié)合試驗(yàn)中的受體親合力通過(guò)測(cè)量125I-MCP-1對(duì)包括單核細(xì)胞、THP-1細(xì)胞的各種細(xì)胞類(lèi)型上的內(nèi)源性CCR-2受體的抑制進(jìn)行測(cè)定，或在真核細(xì)胞中克隆受體的異源表達(dá)后測(cè)定。將細(xì)胞懸浮在結(jié)合緩沖液中(50mM HEPES，pH 7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2和0.50％BSA或0.5％人血清)并加到試驗(yàn)化合物或者DMSO和125I-MCP-1，在室溫下1小時(shí)使其進(jìn)行結(jié)合。然后在GFB過(guò)濾器上收集細(xì)胞，用25mM含有500mM NaCl的HEPES緩沖液洗滌，定量細(xì)胞結(jié)合的125I-MCP-l。
在趨化性試驗(yàn)中，使用T細(xì)胞耗盡的PBMC(單核細(xì)胞)進(jìn)行趨化性，T細(xì)胞耗盡的PBMC從靜脈全血或leukophoresed血液中分離并通過(guò)Ficoll-Hypaque離心純化，然后通過(guò)用神經(jīng)氨酸酶處理的綿羊紅細(xì)胞叢生(rosetting)。分離后，細(xì)胞用含有0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗滌并以1×107細(xì)胞/毫升懸浮。細(xì)胞在黑暗中用2μM Calcien-AM(Molecular Probes)進(jìn)行熒光標(biāo)記，在37℃進(jìn)行30分鐘。標(biāo)記細(xì)胞洗滌兩次，并以5×106細(xì)胞/毫升懸浮在含有0.1毫克/毫升BSA的具有L-谷氨酰胺(不含酚紅)的RPMI 1640中。將在相同介質(zhì)或單獨(dú)的介質(zhì)中稀釋的10ng/ml MCP-1(Peprotech)加入到底孔(27μl)中。在用DMSO或者用各種濃度的試驗(yàn)化合物預(yù)培養(yǎng)15分鐘后，向過(guò)濾器的頂側(cè)中加入單核細(xì)胞(150,000個(gè)細(xì)胞)(30μl)。將等濃度的試驗(yàn)化合物或者DMSO加入到底孔中以防止由擴(kuò)散所致的稀釋。在37℃、5％CO2培養(yǎng)60分鐘后，除去過(guò)濾器，將頂側(cè)用含0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗滌以除去沒(méi)有移動(dòng)進(jìn)入過(guò)濾器中的細(xì)胞。在不存在化學(xué)引誘物條件下測(cè)定自發(fā)性移動(dòng)(化學(xué)運(yùn)動(dòng)性)。
特別地，以下實(shí)施例中的化合物在上述試驗(yàn)中與CCR-2受體結(jié)合的活性的IC50通常小于約1μM。這種結(jié)果表明化合物在作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑應(yīng)用中的固有活性。
哺乳動(dòng)物趨化因子受體提供了用于干擾或促進(jìn)哺乳動(dòng)物如人中的嗜酸性粒細(xì)胞和/或白細(xì)胞功能的靶標(biāo)。抑制或者促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物特別用于調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞和/或白細(xì)胞的功能，用于治療目的。因此，抑制或者促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物將用于治療、預(yù)防、改善或控制各種炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性病況(包括過(guò)敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和哮喘)以及自身免疫性病變?nèi)珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化、或者降低其風(fēng)險(xiǎn)。
例如，抑制哺乳動(dòng)物趨化因子受體(如人趨化因子受體)的一種或多種功能的本發(fā)明的化合物可被給用以抑制(如減少或者預(yù)防)炎癥。因此，一種或多種炎性過(guò)程如白細(xì)胞移動(dòng)、趨化性、胞吐作用(如酶、組胺的)或者炎癥遞質(zhì)釋放受到抑制。
除了靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物如人之外，各種其它哺乳動(dòng)物可根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。例如，哺乳動(dòng)物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或其它?？啤⒀蚩?、馬科、犬科、貓科、嚙齒動(dòng)物或者鼠科動(dòng)物可進(jìn)行治療。然而，可在其它物種如鳥(niǎo)禽(如小雞)中實(shí)踐本發(fā)明的方法。
可使用本發(fā)明的化合物治療各種與炎癥和感染有關(guān)的疾病和病況。在某些實(shí)施方案中，疾病或者病況是其中白細(xì)胞的作用受到抑制或促進(jìn)從而調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答的一種疾病或者病況。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人或其它物種的疾病或病況包括但不限于炎性或變應(yīng)性疾病和病況，包括呼吸系統(tǒng)變應(yīng)性疾病如哮喘，特別是支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎，超敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸粒細(xì)胞性肺炎(如呂弗勒綜合征、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎)，遲發(fā)型超敏反應(yīng)，間質(zhì)性肺病(ILD)(如，自發(fā)性肺纖維化、或者與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊椎炎、系統(tǒng)性硬化、舍格倫綜合征、多肌炎或者皮肌炎有關(guān)的ILD)；全身過(guò)敏或者超敏反應(yīng)、藥物過(guò)敏(如對(duì)青霉素、頭孢菌素)，昆蟲(chóng)叮刺過(guò)敏；自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力、幼年型糖尿病；腎小球性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏?。灰浦才懦?如在移植中發(fā)生的)，包括同種異體移植排斥或者移植物抗宿主??；炎性腸病，如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；脊柱關(guān)節(jié)?。挥财げ。汇y屑病(包括T-細(xì)胞介導(dǎo)的銀屑病)和炎性皮膚病如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(如壞死性、皮膚性和超敏反應(yīng)脈管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性細(xì)胞增多性肌膜炎；具有皮膚或者器官的白細(xì)胞浸潤(rùn)的癌癥。趨化因子受體功能抑制劑還可用于治療或預(yù)防中風(fēng)(Hughes et al.，Journalof Cerebral Blood Flow & Metabolism，22308-317，2002；Takami etal.，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，22780-784，2002)，肥胖癥，II型糖尿病，以及神經(jīng)病性和炎癥性疼痛。其它可進(jìn)行治療的其中不受歡迎的炎性應(yīng)答將受到抑制的疾病或者病況包括但不限于再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、某些血液學(xué)惡性腫瘤、細(xì)胞因子誘導(dǎo)毒性(如敗血癥性休克、內(nèi)毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。
可用趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑治療的人或者其它物種的疾病或者病況包括但不限于免疫抑制，如在患有免疫缺陷綜合癥如AIDS或者其它病毒感染的個(gè)體中，經(jīng)歷放療、化療、自身免疫性疾病治療或藥物療法(如皮質(zhì)類(lèi)固醇治療)而這些治療可引起免疫抑制的個(gè)體中；由于受體功能或者其它原因的先天性缺陷的免疫抑制；和傳染性疾病諸如寄生蟲(chóng)疾病，包括但不限于蠕蟲(chóng)感染，如線(xiàn)蟲(chóng)(圓蠕蟲(chóng))、(鞭蟲(chóng)病、蟯蟲(chóng)病、蛔蟲(chóng)病、鉤蟲(chóng)病、類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病、旋毛蟲(chóng)病、絲蟲(chóng)病)、吸蟲(chóng)(片形吸蟲(chóng))(血吸蟲(chóng)病、華支睪吸蟲(chóng)病)、多節(jié)倏蟲(chóng)(cestode)(絳蟲(chóng))(包蟲(chóng)病、牛肉絳蟲(chóng)病(Taeniasis saginata)、囊尾蚴病)、內(nèi)臟蠕蟲(chóng)、內(nèi)臟幼蟲(chóng)偏頭痛(如弓蛔蟲(chóng))、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(如，Anisakisp.，Phocanema sp.)和皮膚幼蟲(chóng)偏頭痛(Ancylostona braziliense，Ancylostoma caninum)。
另外，如果考慮遞送足夠的化合物通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子受體內(nèi)在化而引起細(xì)胞上受體表達(dá)消失、或考慮以引起細(xì)胞移動(dòng)方向出錯(cuò)的方式遞送化合物，則上述炎癥性、變應(yīng)性和自身免疫性疾病的治療還可考慮使用趨化因子受體功能的促進(jìn)劑。
因此本發(fā)明的化合物可用于治療、預(yù)防、緩解或控制各種炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病、變應(yīng)性病況、特應(yīng)性病況以及自身免疫性病變、或者降低其風(fēng)險(xiǎn)。在具體方案中，本發(fā)明涉及主題化合物用于治療、預(yù)防、改善或控制自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者銀屑病性關(guān)節(jié)炎、或者降低其風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用。
在另一方面，本發(fā)明可用于評(píng)價(jià)包括CCR-2的趨化因子受體的推定特異性激動(dòng)劑或者拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及這些化合物在制備調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的化合物和進(jìn)行所述化合物的篩選試驗(yàn)中的應(yīng)用。例如，本發(fā)明的化合物可用于分離受體突變體，其是更強(qiáng)效化合物的優(yōu)異篩選工具。而且，本發(fā)明的化合物可用于確立或者確定其它化合物與趨化因子受體的結(jié)合部位，如通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。本發(fā)明的化合物還可用于評(píng)價(jià)包括CCR-2的趨化因子受體的推定特異性調(diào)節(jié)劑。如本領(lǐng)域所理解的那樣，全面評(píng)價(jià)上述趨化因子受體的特異性激動(dòng)劑和拮抗劑由于缺乏具有與這些受體高結(jié)合親合力的非肽基(代謝抗性)化合物的可達(dá)性而受到阻礙。因此，本發(fā)明的化合物是可出售用于這些目的的商用產(chǎn)品。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)人和動(dòng)物中趨化因子受體活性的藥物的方法，包括將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)載體或者稀釋劑混合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物在治療、預(yù)防、改善或控制由逆轉(zhuǎn)錄病毒特別是皰疹病毒或者人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染、或者降低其風(fēng)險(xiǎn)和后續(xù)病理學(xué)病況如AIDS的治療或發(fā)作延遲中的應(yīng)用。治療AIDS或者預(yù)防或治療由HIV引起的感染的定義包括但不限于治療HIV感染的各種狀態(tài)AIDS、ARC(AIDS相關(guān)性綜合征)，有癥狀的和無(wú)癥狀的，和對(duì)HIV的實(shí)際或潛在的暴露。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療被懷疑過(guò)去曾經(jīng)暴露在HIV之下后的HIV感染，例如通過(guò)輸血、器官移植、體液交換、咬、偶然的針扎、或在手術(shù)過(guò)程中接觸患者血液。
在本發(fā)明的另一方面，主題化合物可用在抑制趨化因子與靶細(xì)胞的趨化因子受體諸如CCR-2結(jié)合的方法中，該方法包括使靶細(xì)胞與一定量的有效抑制趨化因子與趨化因子受體結(jié)合的化合物接觸。
上述方法中治療的對(duì)象是希望調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的哺乳動(dòng)物例如人，無(wú)論是雄性的還是雌性的。本文使用的“調(diào)節(jié)”包括拮抗、激動(dòng)、部分拮抗、逆向激動(dòng)和/或部分激動(dòng)。在本發(fā)明的一方面，調(diào)節(jié)是指拮抗趨化因子受體活性。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指由研究員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或者其它臨床醫(yī)師尋求的將引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的主題化合物的量。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”涵蓋包括特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及可直接或間接得自特定量的特定組分的組合的任何產(chǎn)品?！翱伤幱玫摹笔侵副匦枧c制劑中的其它組分是相容的并且對(duì)接受者無(wú)害的載體、稀釋劑或者賦形劑。
術(shù)語(yǔ)“給用”或“給藥”化合物可理解為是指對(duì)需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”既是指上述病況的治療，也是指上述病況的預(yù)防或者預(yù)防性治療。
因此，用于治療、預(yù)防、改善或控制炎癥性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病，包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化以及上述那些病變、或者降低其風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的聯(lián)合治療通過(guò)將本發(fā)明的化合物與其它已知用于這些用途的化合物的組合進(jìn)行說(shuō)明。
例如，在治療、預(yù)防、改善或控制炎癥或者降低其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，本發(fā)明的化合物可用于與以下藥劑聯(lián)合使用抗炎藥或止痛藥如鴉片劑激動(dòng)劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑如環(huán)加氧酶-2抑制劑、白細(xì)胞介素抑制劑如白細(xì)胞介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、一氧化一氮抑制劑或者一氧化一氮合成抑制劑、非甾體抗炎藥、或細(xì)胞因子抑制性抗炎藥，例如使用諸如以下的化合物對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、embrel、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體類(lèi)止痛藥、舒芬太尼、蘇林酸(sunlindac)、替尼達(dá)普等。類(lèi)似地，本發(fā)明的化合物可與以下藥劑給用解熱鎮(zhèn)痛劑；增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或者氫氧化鎂；解充血藥如脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素(ephinephrine)、萘甲唑林、賽洛唑啉、丙己君、或者左脫氧麻黃堿；止咳藥如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林、或者右美沙芬；利尿劑；和鎮(zhèn)靜或者或者非鎮(zhèn)靜抗組胺劑。
同樣地，本發(fā)明的化合物可用于與其它可用于治療/預(yù)防/抑制或者改善本發(fā)明化合物可用的疾病或病況的藥物組合。這些其它藥物可通過(guò)通常使用的途徑或量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或者順序地給用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)給用時(shí)，可使用除了本發(fā)明化合物之外還含有這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了本發(fā)明的化合物之外還包括一種或多種其它活性成分的組合物。
可與CCR2拮抗劑如本發(fā)明的CCR2拮抗劑化合物組合的、可以以相同的藥物組合物形式給用或單獨(dú)給用的其它活性成分的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，例如在US 5,510,332，WO95/15973，WO96/01644，WO96/06108，WO96/20216，WO96/22966，WO96/31206，WO96/40781，WO97/03094，WO97/02289，WO98/42656，WO98/53814，WO98/53817，WO98/53818，WO98/54207，和WO98/58902中描述的；(b)甾族化合物如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)如溴代非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脫羰乙氧基氯雷他定等；(e)非甾體抗氣喘藥如β2-激動(dòng)劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸二鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎藥(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(lèi)(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(lèi)(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(lèi)(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體特別是CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗劑；(j)膽固醇降低劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、及其它他汀類(lèi))，多價(jià)螯合劑(考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、安妥明、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(k)抗糖尿病藥物，如胰島素、磺酰脲類(lèi)、雙胍(二甲雙胍)、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(lèi)(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干擾素β制劑(干擾素β-1α，干擾素β-1β)；(m)格拉默乙酸鹽制劑；(n)CTLA4Ig的制劑；(o)羥氯喹的制劑；(p)Copaxone；和(q)其它化合物如5-氨基水楊酸及其前藥、抗代謝藥如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤和細(xì)胞毒性癌癥化療劑。
本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可不同并根據(jù)各自成分的有效劑量而定。通常，可用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與NSAID組合時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID的重量比通常為約1000∶1到約1∶1000，或約200∶1到約1∶200。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的組合通常也處在上述范圍內(nèi)，但是在所有情況下，應(yīng)當(dāng)使用每種活性成分的有效劑量。
在這種組合中，本發(fā)明的化合物與其它活性劑可分別或聯(lián)合給用。另外，一種成分可在給藥其它一種或多種藥物之前、同時(shí)或之后給用。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)口、非腸道(如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、池內(nèi)注射或輸注、皮下注射、或者植入)、通過(guò)吸入噴霧、經(jīng)鼻、陰道、直腸、舌下、或者局部給藥途徑給藥，或者可單獨(dú)或一起配制在適當(dāng)?shù)膭┝繂挝恢苿┲?，該劑量單位制劑含有常?guī)的無(wú)毒的適合于各自給藥途徑的可藥用載體、佐劑和媒介物。除了治療恒溫動(dòng)物如大鼠、小鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓、猴子等等之外，本發(fā)明的化合物在人中的使用是有效的。
用于本發(fā)明化合物給藥的藥物組合物可方便地以劑量單元形式存在，并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任意方法制備。所有方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，藥物組合物可通過(guò)使活性成分均一地和密切地與液體載體或細(xì)粉形式的固體載體或者兩者結(jié)合，然后如有必要使產(chǎn)品成形為所需制劑而制備?；钚灾黝}化合物以足以對(duì)疾病的進(jìn)程或病況產(chǎn)生預(yù)期效果的量被引入到藥物組合物中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”涵蓋包括特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及可直接或間接得自特定量的特定組分的組合的任何產(chǎn)品。
含有活性成分的藥物組合物可為適合口服用途的劑型，如片劑、錠劑、菱形片，水性或油性懸浮液，可分散性粉劑或者顆粒劑，乳液、硬膠囊或軟膠囊，或糖漿劑或者酏劑。預(yù)計(jì)用于口服用途的組合物可根據(jù)藥物組合物生產(chǎn)領(lǐng)域公知的任何方法制備并且該種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的助劑，以提供藥學(xué)上美觀(guān)和適口的制劑。片劑含有與適于生產(chǎn)片劑的無(wú)毒的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性的稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或者海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或者阿拉伯膠；和脫模劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。片劑可無(wú)包衣或可通過(guò)已知技術(shù)進(jìn)行包衣，從而延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，并從而在較長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用諸如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的延時(shí)材料。也可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述技術(shù)進(jìn)行包衣形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
口服用制劑也可作為硬明膠膠囊形式存在，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或者陶土混合；或者作為軟明膠膠囊形式存在，其中活性成分與水或者油性介質(zhì)如花生油、液狀石蠟或者橄欖油混合。
水性懸浮液含有與適于生產(chǎn)水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。所述賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，如十七亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或者糖精。
油性懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油，或懸浮在礦物油如液狀石蠟中制備。油性懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上述的甜味劑和調(diào)味劑以提供適口性的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸進(jìn)行保存。
適于通過(guò)加入水制備水性懸浮液的可分散性粉劑和顆粒劑提供與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑的例子如上所述。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳液形式。油相可為植物油例如橄欖油或者花生油，或?yàn)榈V物油例如液狀石蠟，或者這些物質(zhì)的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蔀樘烊淮嬖诘臉?shù)膠類(lèi)，如阿拉伯樹(shù)膠或者黃蓍樹(shù)膠，天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯，如單油酸脫水山梨醇酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯單油酸脫水山梨醇酯。乳液還可含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑一起進(jìn)行配制，例如使用甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。這種制劑還可含有緩和劑、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。
藥物組合物可為無(wú)菌注射用水性或油性懸浮液形式。懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的那樣使用那些上述的適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑進(jìn)行配制。無(wú)菌注射用制劑還可為在無(wú)毒的非腸道可接受的稀釋劑或者溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液形式，如作為1，3-丁二醇中的溶液形式。在可使用的可接受的媒介物和溶劑中，特別是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無(wú)菌的非揮發(fā)油類(lèi)作為溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此可使用任何的刺激性少的非揮發(fā)油，包括人造甘油一酸酯或者甘油二酸酯。另外，脂肪酸如油酸可用在注射制劑中。
本發(fā)明的化合物還可以直腸給用的栓劑形式給用。這些組合物可通過(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)脑诔叵聻楣腆w但是在直腸溫度下為液體并從而在直腸中熔化以釋放藥物的無(wú)刺激性的賦形劑混合制備。所述物質(zhì)為可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部應(yīng)用，可使用含有本發(fā)明的化合物的霜?jiǎng)⒏鄤?、膠凍劑、溶液或者懸浮液等。(為了這一應(yīng)用，局部施用將包括嗽口水和漱口劑。)本發(fā)明的藥物組合物和方法另外包括本文提到的其它治療活性化合物，它們通常用在上述病理學(xué)病況的治療中。
在治療、預(yù)防、改善或控制需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的病況或者降低其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ槊刻烀壳Э嘶颊唧w重為約0.01到500毫克，以單劑量或多劑量給用。在某些方案中劑量水平為每天約0.1到約250毫克/千克；或者每天約0.5到約100毫克/千克。適當(dāng)?shù)膭┝克娇蔀槊刻旒s0.01到250毫克/千克，每天約0.05到100毫克/千克，或者每天約0.1到50毫克/千克。在該范圍內(nèi)，劑量可為每天0.05到0.5、0.5到5、或者5到50毫克/千克。對(duì)于口服給藥，組合物可以片劑形式提供，該片劑形式含有1.0到1000毫克活性成分，或者2.0到500、或者3.0到200、特別是1、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，用于待治療患者的劑量根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整?；衔锟筛鶕?jù)每天1到4次，或每天1或2次的給藥方案給用。
然而，可以理解的是，對(duì)于任何特定患者的特定劑量水平和給藥頻率可以是不同的并且根據(jù)包括以下的各種因素而定使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝性穩(wěn)定性和作用時(shí)間，年齡，體重，一般健康狀況，性別，膳食，給藥方式和時(shí)間，排泄速率，藥物組合，具體病況的嚴(yán)重程度，和經(jīng)歷治療的對(duì)象。
圖解在以下圖解和實(shí)施例中說(shuō)明用于制備本發(fā)明的化合物的幾種方法。起始原料為市售的，或通過(guò)文獻(xiàn)中的已知方法制備，或如本文所述制備。本發(fā)明另外提供制備如上定義的式I的化合物的方法，其包括將式(II)、式(III)和式(IV)的化合物組裝起來(lái)、或?qū)⑹?V)和式(IV)的化合物組裝起來(lái)的許多不同的工序。
其中R1、R3、R5、R8、R10和X如式I中定義的，R10a表示氫或起保護(hù)基作用的烷基如甲基、乙基、叔丁基、或芐基，R7表示氫或氨基保護(hù)基(Greene，T；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)，如Boc或三氟乙酸酯。在式III和在式V中，其中表示為虛線(xiàn)的兩個(gè)碳原子之間的鍵表示如式I中定義的單鍵或雙鍵。
使用式II、III和IV的中間體構(gòu)成目標(biāo)的式I化合物的一個(gè)一般路線(xiàn)在圖解1中說(shuō)明。酸IIIa和胺IV在堿如N，N-二異丙基乙基胺和催化劑如DMAP的存在下在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成反應(yīng)條件例如PyBrop下偶聯(lián)得到中間體1-1。除去Boc保護(hù)基得到胺1-2。然后1-2在硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下進(jìn)行還原烷基化得到式Ia的化合物。指出的是，當(dāng)R8或R10不是氫時(shí)，還原胺化步驟產(chǎn)生非對(duì)映體的混合物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemistryof Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，New York)?？筛鶕?jù)分離的性質(zhì)，通過(guò)使用正相、反相或手性柱的層析將這些混合物分離為其組分?；衔颕a可通過(guò)用醛的還原烷基化或通過(guò)使用例如烷基鹵化物的烷基化進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
圖解1 涉及式II、III和IV片段的構(gòu)成工藝的選擇性工序在圖解1A中描述。在硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下將胺IIIb用酮II還原胺化，得到仲胺1-3。胺基的保護(hù)可以使用多種保護(hù)基中的任一種進(jìn)行，包括三氟乙酰胺(R12＝COCF3)，其可通過(guò)在堿例如三乙胺的存在下用三氟乙酸酐處理進(jìn)行裝配。然后使用根據(jù)R10a的性質(zhì)而定的條件將得到的化合物1-4的酯官能團(tuán)裂解。例如，芐基酯通過(guò)使用催化劑如炭載鈀氫解裂解，得到式V的片段。酸V和胺IV在堿例如 N，N-二異丙基乙基胺和催化劑如DMAP的存在下在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成反應(yīng)條件如PyBrop下偶聯(lián)，得到中間體1-5?；蛘撸蓪⑺酼轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的?；?，然后在堿如三乙胺的存在下用胺IV處理得到1-5。除去保護(hù)基(R12)得到化合物Ia可以通過(guò)多種方式實(shí)現(xiàn)，根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)而定。例如，可以通過(guò)用過(guò)量的硼氫化鈉處理、或通過(guò)用堿如氫氧化鋰處理除去三氟乙酸酯基。
圖解1A 或者，可如圖解1B中所示更直接地得到圖解1A的中間體1-3。在這種情況中，在硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下將胺IIIc用酮II還原胺化，得到仲胺1-3a。然后用堿例如LDA處理生成1-3a烯醇化物，其可用多種親電子試劑包括但不限于烷基鹵化物、醛、酮進(jìn)行烷基化?？墒褂萌鐖D解1A中所示同樣的步驟將得到的化合物1-3繼續(xù)轉(zhuǎn)化為式I或Ia的化合物。
圖解1B 制備式I的趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的選擇性方法在圖解1C中表示。根據(jù)這個(gè)方法，化合物Ib和Ic容易地從中間體1-5(其制備在文獻(xiàn)中描述)通過(guò)空氣氧化制備。
圖解1C 式IV的雜環(huán)可以根據(jù)文獻(xiàn)中的多種方法制備或市購(gòu)。這種制備法之一如圖解2中所示。在這個(gè)實(shí)施例中，首先在甲醇和氨中用適當(dāng)?shù)倪€原劑諸如例如RaneyNi將腈2-1還原為胺。然后用適當(dāng)?shù)乃狒蝓；葘?2-2)酰化得到酰胺2-3。在三氯氧化磷和氯化鋅的存在下將酰胺2-3環(huán)化為亞胺2-4。在DCM中使用還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉將亞胺(2-4)還原成胺IVa。
圖解2 環(huán)戊烷核心片段III可以通過(guò)多種方法制備。其中之一在圖解3、3a和3b中描述。根據(jù)圖解3，將市售的純手性?xún)?nèi)酰胺3-1氫化并將飽和的3-2在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏝，N-二甲氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁酯處理。然后酰胺鍵在適當(dāng)?shù)拇糝10a-OH的存在下進(jìn)行堿催化裂解得到相應(yīng)的酯IIIe。除去BOC-保護(hù)基，優(yōu)選使用在非質(zhì)子溶劑如二氧雜環(huán)己烷中的酸例如HCl進(jìn)行，得到胺IIIf，為鹽的形式。當(dāng)將該胺與二苯甲酮亞胺混合時(shí)，形成相應(yīng)的席夫堿IIIg，其可以通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾除去氯化銨而得到純形式。
圖解3 然后將所需的順式非對(duì)映異構(gòu)體IIIh和IIIIi用酸例如HCl處理，以幫助亞胺基的水解，并且可將得到的氨基IIIj適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)，如保護(hù)為叔丁氧羰基酰胺的形式(圖解3B)。然后可將存在于中間體IIIk中的酯基裂解，得到酸IIIl。采用的方法根據(jù)酯的性質(zhì)而定例如，芐基酯可以通過(guò)氫解裂解，叔丁酯在酸性條件下裂解，烷基酯可以在酸性或堿性條件下水解。
圖解3B
指出的是，化合物IIIl可用于代替圖解1中的IIIa，IIIj可用于代替圖解1A中的IIIb，和IIIf可用于代替圖解1B中的IIIc(唯一的區(qū)別在于環(huán)戊烷環(huán)定義為是完全飽和的)。制備類(lèi)型III的化合物的選擇性路線(xiàn)如圖解3C中所示。根據(jù)這個(gè)路線(xiàn)，在酸催化劑的存在下使用適當(dāng)?shù)拇既缂状己推S醇將市售的IIIm轉(zhuǎn)化為酯IIIn。通過(guò)用Boc2O處理將IIIn中的胺保護(hù)起來(lái)得到IIIo。使用堿如六甲基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazide，LiHMDS)和親電子試劑例如烷基鹵化物進(jìn)行烷基化得到IIIp，其中得到的主要的非對(duì)映體通常為順式-1，3-異構(gòu)體。可以在這時(shí)或在以下步驟之后使用柱色譜法進(jìn)行順式/反式異構(gòu)體的分離。如果期望，使用催化劑例如Pd/C進(jìn)行氫化得到IIIq。如果R10為芐基，IIIp的氫化直接得到IIIr。否則，可使用不同的條件例如用NaOH處理將IIIq水解，得到IIIr。如果期望，可將IIIr用HCl或TFA處理，得到IIId(在圖解2a中使用的)。
圖解3C 在一些情況中，可以改變上述反應(yīng)圖解的進(jìn)行順序，以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。
以下是用于制備用于以下實(shí)施例的化合物或制備可以代替不可購(gòu)得的用于以下實(shí)施例的化合物的化合物的代表性的方法。
中間體1 方法A步驟A 將(1R，4S)-4-氨基-環(huán)戊-2-烯羧酸(127g，1.0mol)、水(250mL)、碳酸氫鈉(168g，2.0mol)和THF(750mL)的混合物攪拌30分鐘，然后加入固體Boc2O(230g，1.05mol)。將混合物攪拌過(guò)周末，過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)，蒸發(fā)以除去THF，在0℃冷卻。向殘余物中加入2NHCl水溶液(～500mL)直到pH＝3.0。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀物并用水洗滌，真空干燥過(guò)夜。得到所需的酸，為白色固體(227g，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)5.95(m，1H)，5.79(m，1H)，4.80(br s，1H)，3.45(m，1H)，2.50(m，1H)，1.79(m，1H)，1.44(s，9H).
步驟B 將Parr振蕩器上的在500mL甲醇中的酸(步驟A，方法A，中間體5)(227g，1.0mol)和10％Pd/C(5.0g)在50lb氫氣下氫化一小時(shí)。將催化劑通過(guò)過(guò)濾除去并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中并用無(wú)水硫酸鈉干燥。在過(guò)濾之后，將濾蒸發(fā)并真空干燥。得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(226.0g，99％)。LC-MS，C11H19NO4[M+H+]計(jì)算值230，實(shí)測(cè)值230。
步驟C 向機(jī)械攪拌的酸(步驟B，方法A，中間體5)(226.0g，1.0mol)在500mL的DMF中的溶液中加入固體碳酸鉀(210g，1.5mol)。將得到的化合物攪拌20分鐘，一次性加入純的芐基溴(118mL，1.0mol)。觀(guān)察到放熱反應(yīng)。在室溫下攪拌3小時(shí)之后，將整個(gè)混合物傾倒在冰-水混合物(1000mL)中。將粗產(chǎn)物用乙醚(2×800mL)提取。將合并的乙醚層用洗滌水，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到黃色固體。將該固體與4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(400mL)混合，攪拌過(guò)夜并濃縮。得到的固體通過(guò)過(guò)濾收集，用乙醚洗滌并在真空中干燥。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽(140g，55％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)5.15(s，2H)，3.65(m，1H)，3.02(q，J＝8Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H).
步驟D 將氨基芐基酯鹽酸鹽(步驟C，方法A，中間體5)(127g，0.5mol)懸浮在500mL的二氯甲烷中。加入二苯酮亞胺(91g，0.5mol)。將得到的混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾以除去無(wú)機(jī)鹽。濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶解于200mL的甲苯中，蒸發(fā)。重復(fù)這一過(guò)程一次。得到標(biāo)題化合物(178g)，為棕色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.80(m，1H)，1.95(m，2H)，2.15(m，2H)，2.50(m，1H)，2.89(m，1H)，3.61(m，1H)，5.20(s，2H)，7.18(d，2H)，7.38(m，8H)，7.47(m，3H)，7.64(d，2H).
步驟E 在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下將包含起始的席夫堿芐基酯(步驟D，方法A，中間體5)(76.6g，200mmol)的300mL THF在-78℃冷卻。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)加入LDA的庚烷溶液(2.0M，110mL，220mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入68mL的2-碘丙烷(440mmol)在50mL的THF中的溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘。通過(guò)除去冷卻浴使反應(yīng)溫度升高到0℃。在攪拌2小時(shí)之后，將整個(gè)混合物蒸發(fā)以除去THF。將殘余物溶解于乙醚(1000mL)中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于500mL的THF中，與400mL的1NHCl混合，攪拌1小時(shí)，在50℃蒸發(fā)以除去THF。將水溶液用己烷提取(3次)，用碳酸鈉飽和水溶液堿化(pH＞9)，與含Boc2O(53g)的500mL二氯甲烷溶液混合并攪拌30分鐘。分離有機(jī)相并將水相用二氯甲烷提取(3次)。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在FC(10％EtOAc/己烷)上純化，得到標(biāo)題化合物的混合物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物(～1∶1，24g)。進(jìn)一步在MPLC(5％ EtOAc/己烷)上純化得到單獨(dú)的順式異構(gòu)體(快速洗脫的，5.0g)和反式異構(gòu)體(緩慢洗脫的，4.3g)。ESI-MS，C21H31NO4，計(jì)算值361；實(shí)測(cè)值362(M+H)。
步驟F
將上述順式-Boc氨基酯(1.25g，3.45mmol)與20mL的4N HCl/二氧雜環(huán)己烷一起攪拌一小時(shí)，蒸發(fā)和在高真空中干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.05g，100％)。ESI-MS，C16H23NO2，計(jì)算值261；實(shí)測(cè)值262(M+H)。
步驟G 將上述氨基酯(鹽酸鹽，1.05g，3.45mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(1.0g，10mmol)、分子篩(4，1.0g)、DIEA(0.78g，6mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.33g，6mmol)在30mL的二氯甲烷中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用飽和碳酸鈉水溶液淬滅，過(guò)濾以除去不溶性物質(zhì)。將粗產(chǎn)物提取到二氯甲烷中，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并在高真空中干燥。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
步驟H 向粗氨基酯(步驟G，方法A，中間體5)(6.85g，19.84mmol)、Et3N(5.6mL，39.68mmol)和DCM(50mL)的混合物緩慢加入TFAA(6.91mL，49.6mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用1NHCl和鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)MPLC(20/80，EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(3.7g，42.2％)。
LC-MSC23H31F3NO4[M+H+]計(jì)算值442.21；實(shí)測(cè)值442.3。
步驟I
將酰胺(步驟H，方法A，中間體5)(4.7g，10.7mmol)、10％Pd/C(500mg)和MeOH(50mL)的混合物在氫氣囊下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土并真空濃縮，得到14-C(3.92g，99+％)。LC-MSC16H25F3NO4[M+H+]計(jì)算值352.17；實(shí)測(cè)值352.15。
方法B步驟A 向機(jī)械攪拌的Boc-氨基酸(步驟A，方法A，中間體5)(159g，0.7mol)在500mL DMF中的溶液加入固體碳酸鉀(138g，1.0mol)。將得到的混合物攪拌20分鐘，一次性加入純的芐基溴(84mL，0.7mol)。觀(guān)察到放熱反應(yīng)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將整個(gè)混合物傾倒在冰-水混合物(1000mL)中。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×800mL)提取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色油狀物。將該物質(zhì)與4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(350mL)混合并攪拌直到?jīng)]有氣泡放出。加入500mL的乙醚，沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集并用乙醚和己烷洗滌。得到所需的產(chǎn)物，為鹽酸鹽(164g，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.38(m，5H)，6.25(m，1H)，5.94(m，1H)，5.20(s，2H)，4.32(br s，1H)，3.80(br s，1H)，2.67(m，1H)，2.14(m，1H).
步驟B 向氨基酯鹽酸鹽(步驟A，方法B，中間體5)(38g，150mmol)、四氫-4-H-吡喃-4-酮(15g，150mmol)、DIEA(20.6g，160mmol)和分子篩(4，20g)在200mL二氯甲烷中的混合物中少量多次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(42.4g，200mmol)。在加入完成之后，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用飽和碳酸鈉水溶液淬滅，過(guò)濾通過(guò)硅藻土。將粗產(chǎn)物提取到二氯甲烷中(3次)，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在FC(10％[NH4OH水溶液/MeOH 1/9]/DCM上純化。將所需的級(jí)分合并并蒸發(fā)。將殘余物與THF混合并蒸發(fā)，再溶解在甲苯中并蒸發(fā)，在真空中干燥，得到淺棕色油狀物(38g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38(m，5H)，5.98(m，1H)，5.85(m，1H)，3.98(m，3H)，3.54(m，1H)，3.40(m，2H)，2.82(m，1H)，2.44(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，2H)，1.70(m，1H)，1.44(m，2H).
步驟C 在氮?dú)庀略?78℃冷卻下向包含固體雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(30g，151mmol)的圓底燒瓶中加入500mL的無(wú)水THF。在20分鐘內(nèi)加入氨基酯(步驟B，方法B，中間體5)(38g，126mmol)在100mLTHF中的溶液。將干冰-丙酮浴改為干冰-水(～-15℃)。將混合物在-15℃攪拌一小時(shí)，再在-78℃下冷卻。加入純的2-碘丙烷(65mL，378mmol)溶液。將燒瓶再一次放在-15℃浴中。幾分鐘后，形成大量的白色沉淀物。將反應(yīng)混合物攪拌另外的一小時(shí)，傾倒在冰和水的混合物中，用乙醚(3次)提取。乙醚層用水和鹽水反洗，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中，再次用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物在真空中干燥，與二氯甲烷(200mL)混合并在氮?dú)庀略?℃冷卻。向溶液中滴加吡啶(33mL，400mmol)和三氟乙酸酐(27mL，190mmol)。在一小時(shí)之后，將反應(yīng)用水淬滅。將有機(jī)相分離并用2N HCl水溶液、水和鹽水洗滌。在用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)之后，殘余物在FC(20％EtOAc/己烷)上純化，得到淺棕色油狀物(41g，74％)。1H-NMR顯示為順式/反式異構(gòu)體的5∶1混合物。％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)CH＝CH順式6.06(m，1H)，5.68(m，1H)，反式5.92(m，0.2H)，5.79(m，0.2H)。LC-MSC23H28F3NO4[M+H+]計(jì)算值440；實(shí)測(cè)值440。
步驟D 將乙酸乙酯(100mL)中的不飽和的芐基酯(步驟C，方法B，中間體5)(41g)和10％Pd/C(2.0g)在Parr振蕩器上在50lb氫氣下氫化過(guò)夜。過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊除去催化劑。將濾液蒸發(fā)并溶解于二氯甲烷中，蒸發(fā)并在真空中干燥過(guò)夜。得到所需的酸，為膠狀白色固體(32.5g，100％)。LC-MSC16H24F3NO4[M+H+]計(jì)算值352；實(shí)測(cè)值352。
中間體2 步驟A 向4-三氟甲基苯基乙腈(40g，215mmol)在2N NH3/MeOH(400mL)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(Raney Ni)(～4.0g)。將反應(yīng)混合物置于par-振蕩器中并在50lb壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。將溶液過(guò)濾通過(guò)硅藻土并在真空中濃縮，得到所需的胺(38g，95％)。ESI-MS，C9H10F3N，計(jì)算值189；實(shí)測(cè)值190(M+H)。
步驟B
將上述胺(步驟A，中間體2)(38g，200mmol)和DIEA(52mL，300mmol)溶解于DCM(300mL)中。將溶液冷卻到0℃，然后緩慢加入TFAA(36mL，250mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌另外的10分鐘，然后使其回溫到室溫。反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成，將其傾倒在水中并用DCM(2次)提取。有機(jī)層用1N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到所需的酰胺(56g，98％)。ESI-MS，C11H9F6NO，計(jì)算值285；實(shí)測(cè)值286(M+H)。
步驟C 向酰胺(步驟B，中間體2)(73g，256mmol)和多聚甲醛(11.5g，385mmol)的混合物中加入200mL的乙酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入濃硫酸(200mL)。觀(guān)察到放熱反應(yīng)。在30分鐘之后，TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。將混合物冷卻到室溫然后傾倒在冰水(2000mL)上并用EtOAc提取(3×500mL)。合并的有機(jī)層用水(2次)、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)并在真空中干燥。得到所需的酰胺(72.7g，96％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(q，J＝11.67Hz，8.46Hz，1H)，7.11(t，J＝10.53Hz，1H)，7.03(d，J＝11.67Hz，1H)，4.79(d，J＝23.57Hz，2H)，3.91(t，J＝6.18Hz，1H)，3.87(t，J＝5.72Hz，1H)，2.97(m，2H).
ESI-MS，C12H9F6NO，計(jì)算值297；實(shí)測(cè)值298(M+H)。
步驟D 將酰胺(步驟C，中間體2)(50g，168mmol)溶解于EtOH(200mL)中，然后加入固體K2CO3(50g，360mmol)和H2O(50mL)。將反應(yīng)混合物回流15小時(shí)然后真空濃縮。將濃縮物用H2O(100mL)稀釋并用DCM(5次)提取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮并在FC(10％[水溶液NH4OH/MeOH 1/9]/DCM)上純化，得到胺(步驟D，中間體2)(30g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(bd，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.03(s，2H)，3.15(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80(s，1H).
ESI-MS，C10H10F3N，計(jì)算值201；實(shí)測(cè)值202(M+H)。
中間體3 步驟A 將含(1S)-(+)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(10.3g，94.4mmol)的EtOAc(200mL)與10％Pd/C(0.5g)的混合物在室溫下氫化。在24小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，留下10.4g(100％)的產(chǎn)物，將其包含在250ml甲醇和HCl(12M，6ml)中。將得到的混合物在室溫下攪拌，直到反應(yīng)完成(72小時(shí))。將甲醇蒸發(fā)，隨后在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(16.0g，96％)。
1HNMR(D2O，500MHz)3.70(s，3H)，3.01(m，1H)，2.38(m，1H)，2.16-1.73(m，6H).
步驟B
在室溫下向中間體(步驟A，中間體4)(10.2g，56.8mmol)在無(wú)水二氯甲烷(200mL)中的懸浮液加入二苯酮亞胺(10.2g，56.8mmol)，并將得到的混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)，留下黃色油狀物，將其與乙醚(100mL)研磨，過(guò)濾并蒸發(fā)。重復(fù)這個(gè)操作兩次，以保證產(chǎn)物不含氯化銨雜質(zhì)。將得到的油狀物在真空下徹底地干燥，得到標(biāo)題化合物(18.03g，＞100％)，其無(wú)需進(jìn)一步的純化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.5-7.18(m，10H)，3.75(m，1H)，3.7(s，3H)，2.78(m，1H)，2.26-1.71(m，6H).
步驟C 向-78℃的LDA(從二異丙胺(7.7g，76.1mmol)和n-BuLi(30.4ml，2.5M，在己烷中，76.1mmol)制備)的THF(120mL)的溶液中緩慢加入酯(步驟B，中間體4)(18.0g，58.6mmol)。將得到的淺紫紅色溶液攪拌20分鐘，然后將其用2-碘丙烷(14.9g，88mmol)淬滅。在3小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)混合物逐漸回溫到0℃并在這個(gè)溫度維持另外的3小時(shí)。將反應(yīng)用水淬滅并用EtOAc提取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鎂)并濃縮，得到油狀物。向粗席夫堿(20.0g)的THF(100mL)溶液中加入HCl(5.0mL，12M)并將其在室溫下攪拌3小時(shí)。在除去所有揮發(fā)物之后，將鹽酸鹽溶在二氯甲烷(250mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)和Boc2O(26.0g，1.4eq.)。將得到的混合物在室溫下劇烈地?cái)嚢柽^(guò)夜。將有機(jī)層分離并用水、鹽水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鎂)并濃縮，得到油狀物。通過(guò)急驟柱色譜法純化(洗脫液己烷∶EtOAc19∶1)，得到所需的產(chǎn)物(4.91g，30％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)4.79(br，1H)，4.01(m，1H)，3.72(s，3H)，2.18-1.60(m，6H)，1.44(s，9H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H).
步驟D 向酯(步驟C，中間體4)(4.91g，17.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入LiOH(3.6g，85mmol)在水(20mL)和THF(10mL)中的溶液。將得到的混合物在80℃加熱，直到反應(yīng)完成(18小時(shí))。在真空中除去甲醇并將粗產(chǎn)物溶在水/EtOAc(200mL，1∶4)中并冷卻到0℃。將混合物的酸度調(diào)節(jié)到pH 6。分離EtOAc層，用水、鹽水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鎂)并濃縮，得到油狀物。通過(guò)急驟柱色譜法純化(洗脫液己烷∶EtOAc 1∶1+2％AcOH))，得到標(biāo)題的酸(39g，84％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)11.36(br，1H)，6.49(br，1H)，4.83(m，1H)，3.71(s，3H)，2.30-1.55(m，6H)，1.46(s，9H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.933(d，J＝6.9Hz，3H).
中間體4 步驟A
向燒瓶加入Boc-氨基酸(中間體3，1.10g，4mmol)、異喹啉鹽酸鹽(中間體2，0.944g，4mmol)、PyBrOP(1.85g，4mmol)、DMAP(0.29g，2.4mmol)、DIEA(2.77mL，16mmol)和DCM(20mL)。將得到的混合物在氮?dú)庀聰嚢?6小時(shí)。將全部物質(zhì)傾倒在硅膠柱上并用20％EtOAc/己烷洗脫。得到所需的Boc-酰胺，為膠狀固體(1.5g，82％)。
ESI-MS，C24H33F3N2O3，計(jì)算值454；實(shí)測(cè)值455(M+H)。
步驟B 將Boc氨基酰胺(步驟A，中間體6)用10mL的4N HCl/二氧雜環(huán)己烷處理1小時(shí)，蒸發(fā)，真空干燥。得到中間體4，為黃色固體(1.2g)。
ESI-MS，C19H25F3N2O，計(jì)算值354；實(shí)測(cè)值355(M+H)。
中間體5 在室溫下向5，6-二氫-4-甲氧基-2H-吡喃(0.5g，4.4mmol)在乙腈/水中(15mL，1∶1)中的混合物一次性加入[1-(氯代甲基)-4-氟-1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)](1.5g，4.4mmol，SELECTORTM)并攪拌反應(yīng)，使其完成。向反應(yīng)混合物加入固體NaCl，然后用乙醚提取(4×50mL)。將乙醚層干燥(無(wú)水硫酸鎂)并濃縮，得到0.34g(65％)的標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ4.95(m，1H)，4.4-4.21(m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，2.75(m，2H).
實(shí)施例1 步驟A 將5.0g(27mmol)的4-(三氟甲基)苯基乙腈在60mL的2MMeOH/NH3中的溶液用0.7g的阮內(nèi)鎳處理。然后將混合物在Parr裝置上在50psi氫氣下?lián)u動(dòng)18小時(shí)。將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并將濾液真空濃縮，得到4.62g的產(chǎn)物胺，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56-7.58，(d，2H)，7.32-7.34(d，2H)，3.00(t，2H)，2.8(t，2H).
步驟B 將得自步驟A的產(chǎn)物(2.0g，11mmol)的DCM(3.0mL)溶液在0℃下用1.10mL(11.6mmol)乙酸酐和1.64mL(11.6mmol)三乙胺處理并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將粗混合物通過(guò)急驟色譜法純化，用20到30％EtOAc(10％MeOH)/己烷洗脫。得到標(biāo)題產(chǎn)物1.77g(72％)，為奶油狀固體。LC-MSC11H12F3NO[M+H]+計(jì)算值232.1；實(shí)測(cè)值232.1。
步驟C
向得自步驟B的產(chǎn)物(1.50g，6.48mmol)和三氯氧化磷(2.66mL，32.4mmol)的混合物中加入1.99g(13.0mmol)的氯化鋅(II)并將混合物在98℃攪拌24小時(shí)，然后在120℃攪拌4天。將冷卻的混合物用DCM稀釋并用5N NaOH提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。急驟色譜法，用10到20％EtOAc/己烷洗脫，得到0.153g的標(biāo)題化合物。LC-MSC11H10F3N[M+H]+，計(jì)算值213.20；實(shí)測(cè)值214.05。
步驟D 將得自步驟C的產(chǎn)物(0.15g，0.70mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液用0.37g(1.75mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理，并將混合物攪拌過(guò)夜。將過(guò)量的還原劑濾掉并將濾液在真空中濃縮。得到粗標(biāo)題產(chǎn)物(0.175g)，為油狀物(外消旋混合物)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
LC-MSC11H12F3N[M+H]+，計(jì)算值215.21；實(shí)測(cè)值216.05。
步驟E 在N2氣氛下向中間體1(190mg，0.54mmol)的DCM溶液中加入96μL(1.1mmol)的亞硫酰氯并將混合物攪拌2小時(shí)。將過(guò)量的亞硫酰氯在N2氣氛下蒸發(fā)并在減壓下干燥1小時(shí)。將得到的油狀物再溶解于DCM(1mL)中并用溶解于DCM(1mL)中的得自步驟D的產(chǎn)物(0.175g，0.81mmol)處理。然后向混合物加入三乙胺(10mL)，并將得到的褐色混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)用少量的水淬滅并進(jìn)行層分離。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并且真空濃縮。將得到的粗混合物溶解于EtOH中并用2.0eq的硼氫化鈉處理，并且攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用水淬滅，蒸發(fā)并用DCM提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并且真空濃縮。反相HPLC純化得到4.2mg的產(chǎn)物，為兩種立體異構(gòu)體的混合物。LC-MS，C25H35F3N2O2[M+H]+，計(jì)算值452.55；實(shí)測(cè)值453.25。
實(shí)施例2和實(shí)施例3 實(shí)施例2 實(shí)施例3步驟A 將中間體4(70mg，0.18mmol)、中間體5(60mg，0.36mmol)、二異丙基乙基胺(32μL，0.18mmol)和粉碎的分子篩(4，50mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(191mg，0.90mmol)處理并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅并用另外的15mL DCM稀釋。將有機(jī)層分離并將水層用二氯甲烷(2×15mL)洗滌。將有機(jī)物合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備TLC純化(洗脫液0.5％NH4OH∶5％MeOH∶94.5％CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物，為四種非對(duì)映體的混合物。通過(guò)在手性HPLC(ChiralPak AD，含10％乙醇的己烷，9.0mL/分鐘)上分離得到純的單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.80(br d，J＝17.2Hz，1H)，4.75(br d，J＝17.1Hz，1H)，3.98(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.40(app dt，J＝1.4，11.6Hz，2H)，3.23(p，J＝6.7Hz，1H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.50(br s，1H)，2.18-2.06(m，3H)，1.95(br s，3H)，1.84-1.78(m，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.51-1.33(m，3H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H).
LC-MSC24H32F4N2O2，計(jì)算值456.24；實(shí)測(cè)值[M+H]+457.3。
步驟B 實(shí)施例2 實(shí)施例3將得自步驟A的產(chǎn)物(221mg)在閃爍管中在室溫下儲(chǔ)存4個(gè)月。通過(guò)反相HPLC分離氧化產(chǎn)物，得到37.2mg的實(shí)施例2產(chǎn)物和2.11mg的實(shí)施例3產(chǎn)物，和13.2mg的未經(jīng)確認(rèn)的氧化產(chǎn)物。
實(shí)施例21H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90-7.75(m，1H)，7.58-7.48(m，2H)，6.70(br s，1H)，6.38(br s，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.62-3.35(m，6H)，2.98-2.80(m，2H)，2.12(p，J＝6.6Hz，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.62-1.26(m，3H)，0.90-0.80(m，6H).
實(shí)施例31H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.71(br dd，J＝2.3，7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(br s，1H)，4.13-4.06(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.90(s，1H)，3.62(app dt，J＝2.8，6.6Hz，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.17(p，J＝6.8Hz，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.82-1.56(m，5H)，1.42-1.36(m，1H)，1.32(d，J＝8.9Hz，1H)，1.27(s，1H)，1.05(d，J＝6.5Hz，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H).
LC-MSC24H30F4N2O3，計(jì)算值470.24；實(shí)測(cè)值[M+H]+471.2。
盡管已經(jīng)參考某些本發(fā)明的具體方案描述和舉例說(shuō)明了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，可進(jìn)行方法和方案的各種修改、變化、改進(jìn)、置換、刪除或補(bǔ)充而不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。例如，由于在使用上述本發(fā)明化合物治療任何適應(yīng)癥的哺乳動(dòng)物的響應(yīng)性變化而使除了本文以上所述的特定劑量之外的有效劑量是可以應(yīng)用的。同樣地，觀(guān)察到的特異性藥理學(xué)應(yīng)答可根據(jù)并取決于選擇的特定的活性化合物或是否存在藥物載體，以及使用的制劑類(lèi)型和給藥方式而定，并且結(jié)果中的這些預(yù)期的改變或差異被認(rèn)為與本發(fā)明的目的和實(shí)踐一致。因此，要指出，本發(fā)明通過(guò)隨后的權(quán)利要求范圍進(jìn)行定義，并且將這些權(quán)利要求合理廣泛地理解。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中Y選自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-和-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；Z為C或N；R1選自氫、-SO2R14、C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-7個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-雜環(huán)、＝O和-CN，其中所述苯基和雜環(huán)為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2選自氫、羥基、鹵代、未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R12、-SO2-NR12R12和＝O(通過(guò)雙鍵連接于環(huán)的氧)；當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自氫、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；當(dāng)Z為N時(shí)，R3為O或不存在；R4選自氫、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；R5選自未被取代的或被1-6個(gè)氟、羥基或其兩者取代的C1-6烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-CO-C1-6烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-S-C1-6烷基，未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基，氟代，氯代，溴代，-C4-6環(huán)烷基，-O-C4-6環(huán)烷基，未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基，未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-C3-6環(huán)烷基，未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C3-6環(huán)烷基，-雜環(huán)、-CN和-COR11；R6選自氫、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基、未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氯代、氟代、溴代、苯基和雜環(huán)；R7為氫或未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；R8選自氫，未被取代的或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟代，未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基，-O-C3-6環(huán)烷基，羥基，-COR11，-OCOR13；或者R7和R8一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元環(huán)；R9選自氫、未被取代的或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基、COR11、羥基和未被取代的或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基；或者R8和R9一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元環(huán)；R10選自氫、未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環(huán)烷基和未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基；或者R8和R10一起為C2-3烷基，形成5-6元環(huán)，其中所述烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起為C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元環(huán)，其中所述烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者R8和R10一起為-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元環(huán)，其中所述烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R11獨(dú)立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基為未被取代的或被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R15選自未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基、羥基、氟、未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基、-NR12R12、-COR11、-CONR12R12、-NR12COR13、-OCONR12R12、-NR12CONR12R12、-雜環(huán)、-CN、-NR12-SO2-NR12R12、-NR12-SO2-R14、-SO2-NR12R12，和＝O，這時(shí)R15通過(guò)雙鍵連接于環(huán)；R16選自氫、氟、未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟和羥基的取代基取代的C1-3烷基，或當(dāng)R15通過(guò)雙鍵連接于環(huán)時(shí)R16為不存在；n為0、1或2；虛線(xiàn)表示非必要的單鍵；及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
2.式Ia表示的權(quán)利要求1的化合物 及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
3.式Ib表示的權(quán)利要求1的化合物 及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-COR11的取代基取代的-C1-6烷基；未被取代的或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、三氟甲基和-COR11的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基；和未被取代的或被1-7個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-COR11的取代基取代的-(C3-5環(huán)烷基)-(C0-6烷基)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)Z為C時(shí)R3為氫，并且其中當(dāng)Z為N時(shí)R3為不存在。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自被1～6個(gè)氟取代的C1～ 6烷基，被1～6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，氯代，溴代和苯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R5選自三氟甲基、三氟甲氧基、氯代、溴代和苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R8選自氫、未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的C1-3烷基、-O-C1-3烷基、氟和羥基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R15選自氟、未被取代的或被1-6個(gè)氟取代的C1-3烷基、-O-C1-3烷基、羥基和＝O。
12.選自以下的化合物 及其可藥用鹽、及其各自的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
13.一種藥用組合物，其包括惰性載體和權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求1的化合物在制備可用于治療炎癥性和免疫調(diào)節(jié)性病癥或疾病的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述病癥或疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I的化合物(其中n、R
文檔編號(hào)A61K31/47GK1946696SQ200580013052
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月26日
發(fā)明者楊立虎, S·G·米爾斯, G·J·莫里洛, D·圭亞迪恩, K·尚卡蘭 申請(qǐng)人:默克公司