專利名稱：使用病毒和喜樹堿進(jìn)行的癌癥治療的制作方法
專利說明使用病毒和喜樹堿進(jìn)行的癌癥治療
背景技術(shù)：
在WO 00/62735(第35～36頁)中公開有溶瘤病毒和其他化學(xué)治療劑的共施用。對于近期有關(guān)抗癌病毒療法的綜述，參見Kirn D(Cancer GeneTher 2002；9959-960；Virotherapy for cancercurrent status，hurdles andfuture directions)和Bell JC等(Cur Gene Ther 2002，2243-254；OncolyticVirusesprogrammable tumour hunters)。對于本領(lǐng)域來說，提高所述病毒療法的功效是非常重要的，而且所述方法正得到認(rèn)可和廣泛應(yīng)用。具體地，與病毒顯示出上述額外功效的藥物將是最為有利的。
在Garcia-Carbonero等(Clin.Cancer Res.，2002年3月，8641-661)；和Pizzolato JF與Saltz LB(The camptothecins，Lancet 2003 3612235-2242)的文章中有喜樹堿作為抗癌劑的用途的綜述。喜樹堿具有抗腫瘤活性，這是根據(jù)喜樹堿能結(jié)合并抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I是在DNA復(fù)制時減小扭轉(zhuǎn)應(yīng)力并在DNA復(fù)制中起重要作用的核酸酶。托泊替康和伊立替康是美國食品藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)在臨床中應(yīng)用的兩種喜樹堿。其他用于癌癥治療的喜樹堿仍在開發(fā)中(Ulukan和Swaan，(Campothecinsa review of their chemotherapeutic potential.Drugs，2002，622039-2057)；以及Garcia-Carbonero和Supko，2002)。
在美國專利公開號2002/0071832(Fong等)第7段和第40段中公開有聯(lián)合使用特定突變皰疹病毒和包括伊立替康和托泊替康在內(nèi)的眾多抗癌劑中的任意抗癌劑所進(jìn)行的癌癥治療。在美國專利公開號2003/0068307(Yu等)第13頁中公開有聯(lián)合使用靶細(xì)胞特異性腺病毒載體和抗腫瘤劑(包括伊立替康或托泊替康)來治療腫瘤的方法。另外參見Nemunaitis等(Cancer Gene Ther.(2003)10(5)341-352；和Meck等(CancerRes.(2001)61(13)5083-5089)的文章。美國FDA在2004年2月已經(jīng)批準(zhǔn)聯(lián)合使用伊立替康和西妥昔單抗來治療結(jié)腸直腸癌。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療患有腫瘤的哺乳動物受試對象的方法，該方法包括對所述受試對象聯(lián)合施用有效治療該受試對象的量的病毒和喜樹堿化合物；其中所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒(Sindbis virus)、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述治療進(jìn)一步包括對所述受試對象聯(lián)合施用有效治療該受試對象的量的抗表皮生長因子受體的單克隆抗體以及所述病毒和喜樹堿化合物。
本發(fā)明提供了病毒和/或喜樹堿化合物在制造用于與所提及的其它成分聯(lián)合治療患有腫瘤的受試對象的藥物中的用途；其中所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。本發(fā)明還提供抗表皮生長因子受體的單克隆抗體在制造用于與如上所述病毒和/或喜樹堿化合物聯(lián)合治療患有腫瘤的受試對象的藥物中的用途。
本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)，即聯(lián)合使用抗癌病毒和喜樹堿可有效地抵抗腫瘤細(xì)胞。為了說明，如實施例所示，新城疫病毒的中等毒力株和伊立替康(喜樹堿化合物)表現(xiàn)出了比加和水平更高的體內(nèi)抗腫瘤活性。

具體實施例方式 本文使用的過渡性術(shù)語(transitional term)“包含”是開放式的術(shù)語。使用該術(shù)語的權(quán)利要求除了在該權(quán)利要求中所列舉的要素外還可以包含更多的要素。因此，例如，權(quán)利要求只要存在所列舉的要素或與該要素相當(dāng)?shù)囊?，則可以理解為該權(quán)利要求還包括其中未具體提出的其他治療劑或治療性病毒的治療方案。
本文使用的“NDV”是新城疫病毒的縮寫。本文使用的“DLT”是劑量限制性毒性的縮寫。本文使用的術(shù)語“蝕斑形成單位”(PFU)意指一個傳染性病毒顆粒。本文使用的“BPFU”意指十億PFU。本文使用的“PP”意指“噬斑純化的”。因此，例如PPMK107意指噬斑純化的新城疫病毒株MK107。本文使用的“PFU/m2”是表示劑量的標(biāo)準(zhǔn)單位，意指每平方米患者表面積的PFU。本文使用的術(shù)語“具有復(fù)制能力的”病毒是指在癌細(xì)胞中能產(chǎn)生傳染性子代的病毒。
在本發(fā)明的一個實施方式中，病毒具有復(fù)制能力。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)病毒是新城疫病毒時，它可以具有低毒性(弱毒力)、中等毒性(中等毒力)、高毒性(強(qiáng)毒力)。毒性水平依照雞胚平均死亡時間(MDT)試驗來測定(Alexander，“第27章Newcastle Disease”，LaboratoryManual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens，第3版，Purchase等編(Kendall/Hunt，Iowa)，第117頁)。病毒根據(jù)MDT試驗分為弱毒力(MDT＞90小時)；中等毒力(MDT在60～90小時)；和強(qiáng)毒力(MDT＜60小時)。目前優(yōu)選中等毒力的NDV。
根據(jù)本發(fā)明，可以采用對受試對象施用病毒的任意常規(guī)途徑或技術(shù)。例如，WO 00/62735中所提及的施用途徑。在本發(fā)明的一個實施方式中，病毒通過全身性施用，例如通過靜脈內(nèi)施用。根據(jù)本發(fā)明，在通過靜脈內(nèi)施用治療性病毒時，所述病毒優(yōu)選為新城疫病毒的中等毒力株。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，通過靜脈內(nèi)對人類受試對象施用12×109PFU/m2～120×109PFU/m2每劑量，更優(yōu)選12×109PFU/m2～48×109PFU每劑量的新城疫病毒的中等毒力株。本文使用的“mg/m2”意指每平方米患者表面積的毫克數(shù)。
在本發(fā)明的一個實施方式中，小核糖核酸病毒是脊髓灰質(zhì)炎病毒、?？刹《净蚩滤_奇病毒。根據(jù)本發(fā)明，適宜的柯薩奇病毒的例子包括如下類型A21、A13、A15和A18。適宜的?？刹《景?型埃可病毒。
本文使用的術(shù)語“喜樹堿化合物”意指被認(rèn)為是喜樹堿、喜樹堿類似物、喜樹堿衍生物或喜樹堿軛合物的一類化合物。這些化合物基于喜樹堿的特征性五環(huán)骨架
根據(jù)本發(fā)明，可以使用任意的喜樹堿化合物。喜樹堿化合物的例子包括伊立替康(CAMPTOSAR，7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰基氧喜樹堿)、托泊替康(HYCAMPTIN，(S)-9-N，N-二甲基氨乙基-10-羥基喜樹堿)、9-氨基喜樹堿(9-氨基-20(s)-喜樹堿)、9-硝基喜樹堿(又稱為盧比替康)、勒托替康(7-(4-甲基哌嗪基亞甲基)-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹堿)、依沙替康、卡侖尼替星(karenitecin)和高喜樹堿。一些喜樹堿化合物的結(jié)構(gòu)和臨床信息可在Garcia-Carbonero等(Clin.Cancer Res.，2002年3月，8641-661)的文章中找到。喜樹堿化合物的例子也可在美國專利4,604,463、6,403,569和5,004,758，以及WO 2004/012661、WO2003/101998、WO 2003/101996、WO 2003/101406、WO 2003/093274、WO 2003/086471、WO 01/76597、WO 01/64194、WO 00/70275、WO00/53607、WO 99/17805、WO 99/17804、WO 99/05103、WO 98/35969、WO 97/28164、WO 97/25332、WO 97/16454中找到，其所有內(nèi)容均在此處引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合療法，喜樹堿化合物可在施用所述病毒前一個月直至施用所述病毒后一個月施用。在更為具體的實施方式中，所述喜樹堿化合物和病毒可在單個24小時的時段施用于所述受試對象；或者所述喜樹堿化合物在施用所述病毒前24小時至一個月，優(yōu)選24小時至一周施用；或者所述喜樹堿化合物在施用所述病毒后24小時至一個月，優(yōu)選24小時至一周施用于所述受試對象。喜樹堿和抗癌病毒的劑量、施用技術(shù)和方案在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(參見例如Garcia-Carbonero等；WO00/62735；WO 2004/000209；Pecora等，J.Clin.Oncol.(2002)20(9)2251-2266)，并且喜樹堿和抗癌病毒對特定患者的優(yōu)化處于有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師的能力范圍內(nèi)。伊立替康通常施用于病人的劑量為62.5mg/m2至125mg/m2，每周4次，更優(yōu)選為80mg/m2至125mg/m2，每周4次；或300mg/m2至350mg/m2，每3周一次，或更優(yōu)選為300mg/m2至350mg/m2，每3周一次。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用抗表皮生長因子受體的任何抗體。優(yōu)選嵌合的和人源化的單克隆抗體。適宜的抗EGF抗體的例子包括西妥昔單抗(商品名ERBITUX)、ABX-EGF、MDX-447、h-R3和EMD-7200(參見Mendelsohn J和Baselga J，“Status of epidermal growth factor receptorantagonists in the biology and treatment of cancer”，2004J Clin Oncol 212787-2799)。西妥昔單抗優(yōu)選通過靜脈內(nèi)對病人施用，并通常以200mg/m2至400mg/m2進(jìn)行初始靜脈輸注，之后大約每周以125mg/m2至250mg/m2進(jìn)行隨后的輸注。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的受試對象可以是人類受試對象或非人類的哺乳動物受試對象。根據(jù)本發(fā)明，任何腫瘤均可治療，所述腫瘤包括但不限于如下腫瘤直腸癌、骨盆癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、腎癌、胰腺癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、類癌、黑素瘤、卵巢癌、肉瘤、食管胃連接癌、胃癌、食管癌、肝癌和子宮頸癌。
雖然對所述治療的監(jiān)測不是本發(fā)明的必需方面，但也有測定治療的療效的技術(shù)。這些技術(shù)包括測量施用病毒后腫瘤的尺寸，并將腫瘤尺寸的減小作為陽性結(jié)果。
參考如下實施例將可以更好地理解本發(fā)明，所述實施例說明但不限制本文所描述的發(fā)明。在如下實施例1至6中，NDV是經(jīng)三重噬斑純化的MK107，該MK107是一種減毒(中等毒力)型的新城疫病毒，該病毒在2000年10月26日公開的國際專利公開號WO 00/62735(Pro-Virus，Inc.)中有更詳細(xì)的描述。此處引入WO 00/62735的全部內(nèi)容作為參考。
實施例 實施例1.NDV和伊立替康的聯(lián)合 對無胸腺小鼠皮下注射一千萬個人類HT1080纖維肉瘤細(xì)胞。5天后，當(dāng)皮下腫瘤的大小約為100mm3時，通過腹膜內(nèi)對動物組施用伊立替康(25mg/kg)或載體進(jìn)行治療。兩天后，通過靜脈內(nèi)對動物施用NDV(6×106蝕斑形成單位，PFU)或載體進(jìn)行治療。接受伊立替康和NDV的組的腫瘤完全消退(CR，100％腫瘤減小)的發(fā)生率(60％)遠(yuǎn)比單獨(dú)施用伊立替康(30％)或NDV(0％)的高；參見表1。
表1.在NDV治療前兩天使用伊立替康治療荷腫瘤小鼠較單獨(dú)使用任一種試劑產(chǎn)生更高的完全腫瘤反應(yīng)。
實施例2.NDV和伊立替康的聯(lián)合 對無胸腺小鼠皮下注射一千萬個人類HT1080纖維肉瘤細(xì)胞。7天后，當(dāng)皮下腫瘤的大小約為125mm3時，通過腹膜內(nèi)對動物組施用伊立替康(25mg/kg)或載體進(jìn)行治療，隨后在約一小時后，通過靜脈內(nèi)對所述動物組施用NDV(6×106蝕斑形成單位，PFU)或載體進(jìn)行治療。接受伊立替康和NDV的組的腫瘤完全消退(CR，100％腫瘤減小)的發(fā)生率(90％)遠(yuǎn)比單獨(dú)施用伊立替康(50％)或NDV(0％)的高；參見表2。
表2.在NDV治療的同一天使用伊立替康治療荷腫瘤小鼠較單獨(dú)使用任一種試劑產(chǎn)生更高的完全腫瘤反應(yīng)。
實施例3.NDV和伊立替康的聯(lián)合 對無胸腺小鼠皮下注射一千萬個人類HT1080纖維肉瘤細(xì)胞。7天后，當(dāng)皮下腫瘤的大小約為387mm3時，通過靜脈內(nèi)對動物組施用NDV(6×106蝕斑形成單位，PFU)或載體。兩天后，接著通過腹膜內(nèi)對所述小鼠施用伊立替康(25mg/kg)或載體進(jìn)行治療。接受伊立替康和NDV的組的腫瘤完全退化(CR，100％腫瘤減小)的發(fā)生率(70％)遠(yuǎn)比單獨(dú)施用伊立替康(10％)或NDV(0％)的高；參見表3。
表3.在NDV治療后兩天使用伊立替康治療荷腫瘤小鼠較單獨(dú)使用任一種試劑產(chǎn)生更高的完全腫瘤反應(yīng) 實施例4.NDV和每周施用伊立替康的聯(lián)合 癌癥患者在使用NDV治療后，使用伊立替康進(jìn)行治療。在6周周期的每個3周部分，NDV治療包括共6次的靜脈內(nèi)治療(2周，每周3次)，隨后為一周的休息期(參見下表4)。每個周期的第一劑量包括120億PFU/m2至240億PFU/m2(對于第一過程，施用了3小時，對于所有其他過程，施用了1小時)，隨后是240億PFU/m2至480億PFU/m2(每劑量施用了1小時)的另外劑量。在第1周期的第3周或第4周開始以周為基礎(chǔ)連續(xù)施用4周的伊立替康，隨后兩周不進(jìn)行伊立替康治療(作為例子，參見下表4)。對患者施用另外6周過程(也稱為周期)的NDV和伊立替康。
表4.NDV和采用4周每周施用伊立替康(80mg/m2至125mg/m2)的聯(lián)合治療。治療周期按每6周進(jìn)行重復(fù)。
實施例5.NDV和每3周施用一次伊立替康的聯(lián)合 癌癥患者在使用NDV治療后使用伊立替康進(jìn)行治療。NDV治療包括共6次的靜脈內(nèi)治療(兩周，每周3次)，隨后為一周休息期(參見下表5)。6次靜脈內(nèi)治療的第一劑量包括120億PFU/m2至240億PFU/m2(對于第一過程，施用了3小時，對于所有其他過程，施用了1小時)，隨后是240億PFU/m2至480億PFU/m2的另外劑量(每劑量施用了1小時)?；颊咴诘?周開始他們的伊立替康療法，并每3周施用一個劑量(參見下表5)。在另外3周過程對所述患者施用NDV和伊立替康。
表5.NDV和采用每3周施用一次伊立替康的聯(lián)合治療。治療周期按每3周進(jìn)行重復(fù)。
實施例6.NDV與伊立替康和西妥昔單抗的聯(lián)合 按實施例4和5中所述對癌癥患者使用NDV和伊立替康進(jìn)行治療，不同之處在于他們另外還接受西妥昔單抗[ERBITUX，一種抗表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體(mAb)]治療。西妥昔單抗的用藥開始于第3周或第4周。對于首次靜脈內(nèi)(IV)輸注，西妥昔單抗的劑量為200mg/m2至400mg/m2[以120分鐘的靜脈內(nèi)輸注施用(最大輸注速率為5mL/min)]，隨后每周以125mg/m2至250mg/m2施用[靜脈內(nèi)輸注60分鐘]。某些患者還可接受初始測試劑量為20mg的西妥昔單抗。施用通常有助于緩解西妥昔單抗引起的任何輸注反應(yīng)的苯海拉明(50mg IV)。
權(quán)利要求
1.一種治療患有腫瘤的哺乳動物受試對象的方法，該方法包括對所述受試對象聯(lián)合施用有效治療該受試對象的量的病毒和喜樹堿化合物；其中所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法進(jìn)一步包括對所述受試對象聯(lián)合施用有效治療該受試對象的量的抗表皮生長因子受體的單克隆抗體以及所述病毒和喜樹堿化合物。
3.病毒在制造用于與喜樹堿化合物聯(lián)合治療患有腫瘤的受試對象的藥物中的用途；其中所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。
4.喜樹堿化合物在制造用于與病毒聯(lián)合治療患有腫瘤的受試對象的藥物中的用途；其中所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。
5.抗表皮生長因子受體的單克隆抗體在制造用于與病毒和喜樹堿化合物聯(lián)合治療患有腫瘤的受試對象的藥物中的用途；其中所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述病毒具有復(fù)制能力。
7.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述病毒是新城疫病毒。
8.如權(quán)利要求7所述的方法或用途，其中所述病毒是新城疫病毒的中等毒力株。
9.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述病毒是選自脊髓灰質(zhì)炎病毒、?？刹《竞涂滤_奇病毒的小核糖核酸病毒。
10.如權(quán)利要求9所述的方法或用途，其中所述病毒是選自類型A21、A13、A15和A18的柯薩奇病毒。
11.如權(quán)利要求9所述的方法或用途，其中所述病毒是1型?？刹《?。
12.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述病毒通過靜脈內(nèi)施用。
13.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物選自伊立替康、托泊替康、9-氨基喜樹堿、依沙替康、卡侖尼替星、盧比替康、勒托替康和高喜樹堿。
14.如權(quán)利要求13所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物是伊立替康。
15.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物和病毒在單個24小時的時段施用于所述受試對象。
16.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物在施用所述病毒前24小時至一個月施用。
17.如權(quán)利要求16所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物在施用所述病毒前24小時至一周施用。
18.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物在施用所述病毒后24小時至一個月施用于所述受試對象。
19.如權(quán)利要求18所述的方法或用途，其中所述喜樹堿化合物在施用所述病毒后24小時至一周施用于所述受試對象。
20.如權(quán)利要求2或5所述的方法或用途，其中所述單克隆抗體是西妥昔單抗。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用病毒和喜樹堿進(jìn)行的癌癥治療。具體地，本發(fā)明涉及對患有腫瘤的哺乳動物受試對象施用病毒和諸如伊立替康或托泊替康等喜樹堿化合物所進(jìn)行的治療。所述病毒選自新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德畢斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒。所述治療還可包括施用諸如西妥昔單抗等抗表皮生長因子受體的單克隆抗體。
文檔編號A61K39/12GK1946421SQ200580013039
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月27日
發(fā)明者羅伯特·M·洛朗斯, 邁克爾·S·羅伯茨 申請人:威爾斯達(dá)特生物制劑公司