專利名稱：膠囊皮膜用組合物、膠囊皮膜及使用其的膠囊劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有明膠的膠囊皮膜用組合物、膠囊皮膜及使用其的膠囊劑。
本申請(qǐng)要求2004年7月30日提出申請(qǐng)的特愿2004-223745號(hào)及2005年4月27日提出申請(qǐng)的特愿2005-129968的優(yōu)先權(quán)，并在此援引其內(nèi)容。
背景技術(shù)：
在醫(yī)藥及食品領(lǐng)域，從安全性及體內(nèi)的速溶性等角度考慮，在皮膜中使用有明膠的明膠膠囊劑被廣泛采用。然而，明膠膠囊劑由于明膠分子與填充內(nèi)容物或其分解物的相互作用而產(chǎn)生的交聯(lián)等，與有效成分的生物利用度相關(guān)聯(lián)的皮膜的溶解性，有容易隨著時(shí)間而降低的趨勢(shì)。這個(gè)問題特別是在填充內(nèi)容物中含有生藥、DHA、EPA等高級(jí)不飽和脂肪酸、含有不飽和脂肪酸殘基的油脂、礦物質(zhì)、含有礦物質(zhì)的酵母及維生素C等的情況下更嚴(yán)重。
為了解決上述問題，提出如下方案(1)向明膠皮膜添加氨基酸、檸檬酸、酒石酸或富馬酸(專利文獻(xiàn)1和2)；(2)向明膠皮膜添加支鏈淀粉及多肽(專利文獻(xiàn)3)等。
另外，作為軟膠囊劑的一般性問題，已知在膠囊成型時(shí)得不到皮膜粘附部充分的粘附厚度，結(jié)果是，膠囊的強(qiáng)度變得不充分，出現(xiàn)內(nèi)容物從粘附部泄漏、膠囊破損等情況。
專利文獻(xiàn)1特公昭57-30088號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開昭59-39834號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開平05-65222號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
然而，在上述現(xiàn)有技術(shù)(1)和(2)中，不能充分抑制皮膜的溶解性降低。
另外，提高軟膠囊劑強(qiáng)度的效果，也未必能夠充分滿足。
本發(fā)明是鑒于所述情況而完成的，目的是提供更好地抑制明膠皮膜隨時(shí)間的溶解性降低、特別是在為軟膠囊劑的情況下、同時(shí)賦予膠囊以充分強(qiáng)度的膠囊皮膜用組合物，以及使用其的膠囊皮膜及膠囊劑。
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過在膠囊皮膜中配合肌醇磷酸，可以解決上述課題，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明的膠囊皮膜用組合物的特征為，含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n(通式中n表示1～6的整數(shù))表示的肌醇磷酸(B)。
本發(fā)明的膠囊皮膜的特征為，含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n(通式中n表示1～6的整數(shù))表示的肌醇磷酸(B)。在本發(fā)明的膠囊皮膜中，(B)成分優(yōu)選含有肌醇六磷酸。
本發(fā)明的膠囊劑的特征為，備有上述本發(fā)明的膠囊皮膜。本發(fā)明的膠囊劑的填充內(nèi)容物在含有選自生藥、不飽和脂肪酸、含有不飽和脂肪酸殘基的油脂、礦物質(zhì)、含有礦物質(zhì)的酵母及維生素C中的一種或更多種時(shí)特別有效。另外，作為本發(fā)明的膠囊劑，優(yōu)選在填充內(nèi)容物中配合選自磷脂、氨基糖及有機(jī)酸中的一種或更多種。進(jìn)而，本發(fā)明的膠囊劑在為軟膠囊時(shí)特別有效。
本發(fā)明的膠囊劑可以是軟膠囊劑。
上述軟膠囊劑的制造方法的特征為，包括調(diào)制至少含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n(通式中n表示1～6的整數(shù))表示的肌醇磷酸(B)的膠囊皮膜用組合物的工序；由膠囊皮膜用組合物調(diào)制膠囊皮膜，在膠囊皮膜間夾入填充內(nèi)容物，進(jìn)行壓延、膠囊化的工序。
另外，上述制造方法可以進(jìn)一步包括調(diào)制含有選自磷脂、氨基糖及有機(jī)酸中的一種或更多種的填充內(nèi)容物的工序。
通過本發(fā)明，可以提供更好地抑制明膠皮膜隨時(shí)間的溶解性降低、特別是在為軟膠囊劑的情況下、同時(shí)賦予膠囊以充分強(qiáng)度的膠囊皮膜用組合物，以及使用其的膠囊皮膜及膠囊劑。
具體實(shí)施例方式
以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。
“膠囊皮膜用組合物、膠囊皮膜”本發(fā)明的膠囊皮膜用組合物是用于制造膠囊皮膜的組合物，其特征為，至少含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n(通式中n表示1～6的整數(shù))表示的肌醇磷酸(B)。
本發(fā)明的膠囊皮膜的特征為，含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n(通式中n表示1～6的整數(shù))表示的肌醇磷酸(B)。
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過在明膠皮膜中添加肌醇磷酸，可以顯著抑制由于明膠分子與填充內(nèi)容物或其分解物的相互作用產(chǎn)生的交聯(lián)等引起的皮膜隨時(shí)間的溶解性降低，特別是在為軟膠囊時(shí)，由于皮膜粘附部以充分的厚度粘附，可以賦予膠囊以充分的強(qiáng)度，可以防止內(nèi)容物從皮膜粘附部泄漏、膠囊破損等情況。
作為主要成分的明膠(A)沒有限制，可以使用酸處理明膠、堿處理明膠、兩性處理明膠、化學(xué)修飾明膠等、在一般的膠囊劑中使用的公知的明膠。這些明膠可以使用1種或2種或更多種。
明膠是膠原蛋白經(jīng)水解處理提取的，作為水解劑，使用鹽酸或硫酸等的酸時(shí)為“酸處理明膠”，使用石灰等堿時(shí)為“堿處理明膠”，使用酸及堿時(shí)為“兩性處理明膠”。另外，“化學(xué)修飾明膠”是將明膠的氨基與琥珀酸、富馬酸等有機(jī)酸反應(yīng)而得到的物質(zhì)。其中，優(yōu)選使用酸處理明膠、堿處理明膠。
肌醇磷酸(B)用上述通式表示，與導(dǎo)入的磷酸基的個(gè)數(shù)n＝1～6相對(duì)應(yīng)，有肌醇一磷酸、肌醇二磷酸、肌醇三磷酸、肌醇四磷酸、肌醇五磷酸及肌醇六磷酸(植酸)。這些物質(zhì)可以使用1種或2種或更多種。
其中，從抑制溶解性降低及賦予強(qiáng)度效果更佳的角度考慮，優(yōu)選使用磷酸基的個(gè)數(shù)n＝3～6的物質(zhì)、特別是n＝6的物質(zhì)(植酸)。
肌醇磷酸(B)的添加量沒有限制。但是，(B)成分的量過少，則該成分的添加效果(抑制溶解度降低及賦予強(qiáng)度的效果)有可能不充分表現(xiàn)，如果過多，特別是在為軟膠囊劑時(shí)，有可能出現(xiàn)由于皮膜的pH降低或明膠的配合量相對(duì)降低等所導(dǎo)致的膠囊強(qiáng)度降低或膠囊劑之間粘連的情況。因此，相對(duì)于明膠(A)，膠囊皮膜中的肌醇磷酸(B)的量?jī)?yōu)選0.05～15質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選1～10質(zhì)量％，特別優(yōu)選2～8質(zhì)量％。
本發(fā)明的膠囊皮膜用組合物及膠囊皮膜中，除了(A)成分和(B)成分之外，根據(jù)需要，還可以配合在膠囊皮膜中通常使用的各種添加劑，例如氨基酸、檸檬酸等的(B)成分之外的甘油或山梨糖醇等增塑劑、防腐劑、色素或氧化鈦等著色劑、有機(jī)酸等。
膠囊皮膜用組合物，例如，可以在常溫或加溫條件下通過將(A)成分和(B)成分、進(jìn)而根據(jù)需要而添加的各種添加劑混合溶解于水中來(lái)制造。
膠囊皮膜大致可以通過如下來(lái)制造，即，將上述膠囊皮膜用組合物皮膜化，成形為規(guī)定形狀，以及進(jìn)行干燥。干燥后的膠囊皮膜中水分的量沒有限制，優(yōu)選5～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選7～15質(zhì)量％。
膠囊皮膜的成形和內(nèi)容物填充的時(shí)機(jī)根據(jù)膠囊劑的類型而異。本發(fā)明可以適用于軟膠囊劑、硬膠囊劑中的任意一種，但特別優(yōu)選軟膠囊劑。
“軟膠囊劑”時(shí)，配合甘油及山梨糖醇等增塑劑，用增加了塑性的比較軟的薄膜狀膠囊皮膜，來(lái)被覆填充內(nèi)容物，在被覆的同時(shí)或被覆后，成形為規(guī)定形狀，從而制造膠囊劑(被覆成形)?！坝材z囊劑”時(shí)，在預(yù)先加工成規(guī)定形狀的比較硬的膠囊皮膜中，將填充內(nèi)容物原樣填充，或填充后簡(jiǎn)單成形，從而制造膠囊劑。
本發(fā)明對(duì)于相對(duì)容易引起由于明膠分子與填充內(nèi)容物或其分解物的相互作用產(chǎn)生的交聯(lián)等的軟膠囊劑有效。
軟膠囊劑時(shí)，例如可以通過如下步驟制造膠囊劑使用旋轉(zhuǎn)式軟膠囊填充機(jī)，將膠囊皮膜用組合物加工成薄膜狀，將其從左右兩側(cè)供給到輥模內(nèi)，在沖壓成規(guī)定形狀之前壓入填充內(nèi)容物，進(jìn)行成形及干燥。
硬膠囊劑時(shí)，例如可以使用如下浸漬法等來(lái)制造膠囊劑，即，在純水中邊攪拌邊溶解明膠，進(jìn)而加入肌醇磷酸，調(diào)制浸漬液，將不銹鋼制的成型銷浸于該浸漬液中，接著，邊轉(zhuǎn)動(dòng)該成型銷邊使其干燥。
在本發(fā)明的膠囊皮膜用組合物及膠囊皮膜中，通過配合肌醇磷酸(B)，顯著抑制了明膠皮膜隨時(shí)間的溶解性降低，特別是在為軟膠囊的情況下，通過同時(shí)提高膠囊皮膜粘附部的厚度，從而可以賦予膠囊充分的強(qiáng)度。
通過本發(fā)明的技術(shù)，由于在一般公知的皮膜用組合物中只配合肌醇磷酸(B)即可，因而可以不改變以往的制造方法，就可以制造膠囊劑，因此是優(yōu)選的。
“膠囊劑”本發(fā)明的膠囊劑的特征為，備有上述本發(fā)明的膠囊皮膜。如上所述，本發(fā)明可以適用于軟膠囊劑、硬膠囊劑中的任意一種，特別優(yōu)選軟膠囊劑。
填充內(nèi)容物的形態(tài)沒有限制，可以是液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等任意形態(tài)。顆粒狀時(shí)，可以是用涂布劑來(lái)施加制劑皮膜的物質(zhì)。
本發(fā)明的膠囊劑可以用于醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品、健康食品、一般食品、化妝品等各種用途，填充內(nèi)容物的組成可以根據(jù)用途適當(dāng)決定。
本發(fā)明通過向膠囊皮膜配合肌醇磷酸(B)，顯著抑制皮膜隨時(shí)間的溶解性降低，特別是在為軟膠囊的情況下，通過同時(shí)提高膠囊皮膜的粘附部的厚度，賦予膠囊以充分的強(qiáng)度，無(wú)論何種填充內(nèi)容物的組成均發(fā)揮作用。
進(jìn)而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過在填充內(nèi)容物中配合選自磷脂、氨基糖及有機(jī)酸中的1種或更多種物質(zhì)，可以減少對(duì)填充內(nèi)容物的膠囊皮膜的影響，進(jìn)一步抑制皮膜隨時(shí)間的溶解性降低。
“磷脂”沒有限定，可以舉出磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、(神經(jīng))鞘磷脂及它們的衍生物等。這些物質(zhì)可以使用1種或2種或更多種。
其中，從抑制溶解性降低效果優(yōu)異的角度考慮，優(yōu)選磷脂酰乙醇胺及其衍生物。作為磷脂酰乙醇胺的衍生物，可以舉出屬于二?；偷牧字Ｒ掖及返膯熙；?溶血型)、鏈烯基型、進(jìn)而堿基部分被甲基化的N-甲基型、N，N-二甲基型、N-?；偷?。
作為含有一種或更多種上述磷脂的磷脂含有制品，市售的有大豆磷脂(大豆卵磷脂)、卵黃磷脂(卵黃卵磷脂)等，由于這些物質(zhì)容易得到，且效果優(yōu)異，因而優(yōu)選使用。這些物質(zhì)可以是精制品也可以是粗制品，也可以是氫化物或粉末化了的物質(zhì)。
“氨基糖”沒有限定，可例舉出葡糖胺、N-乙酰葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰神經(jīng)氨酸等具有氨基的糖類或葡糖胺的聚合物。具體而言，可以舉出聚氨基葡糖及其衍生物、聚半乳糖胺及其衍生物等、具有糖的羥基被氨基取代了的構(gòu)造的化合物。作為聚氨基葡糖的衍生物，可以舉出低分子量的聚氨基葡糖、高分子量的聚氨基葡糖、聚氨基葡糖寡糖等，殼多糖脫乙酰化后得到的物質(zhì)都可以優(yōu)選使用。氨基糖可以使用1種或2種或更多種。
“有機(jī)酸”沒有限定，可以舉出色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、賴氨酸等氨基酸，檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、肌醇磷酸等。這些物質(zhì)可以使用1種或2種或更多種。
其中，從抑制溶解性降低效果優(yōu)異的角度考慮，優(yōu)選肌醇磷酸、檸檬酸。作為肌醇磷酸可以使用上述的物質(zhì)，但特別優(yōu)選使用植酸。
如上所述，在填充內(nèi)容物中可以配合磷脂、氨基糖、有機(jī)酸中的至少1種，但特別優(yōu)選配合磷脂和有機(jī)酸。這些物質(zhì)的添加量沒有限制，但如果過少則不能充分發(fā)揮添加效果，如果過多，則醫(yī)藥等有效成分的量會(huì)相對(duì)減少，因此，相對(duì)于填充內(nèi)容物的總量，總添加量?jī)?yōu)選0.05～20質(zhì)量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.1～10質(zhì)量％、特別優(yōu)選0.5～10質(zhì)量％。
本發(fā)明無(wú)論何種填充內(nèi)容物的組成都發(fā)揮作用，由于以往明膠皮膜溶解性降低問題嚴(yán)重，因此在填充內(nèi)容物含有選自生藥、不飽和脂肪酸、含有不飽和脂肪酸殘基的油脂、礦物質(zhì)、含有礦物質(zhì)的酵母以及維生素C中的1種或更多種的情況特別有效。
所謂“生藥”，是將動(dòng)植物·礦物質(zhì)等的一部分或全部原樣或以不改變性質(zhì)的程度進(jìn)行切斷、破碎、干燥等簡(jiǎn)單的加工·調(diào)制，用于醫(yī)藥品原料(包括中藥、民間藥)、化妝香料、香辣調(diào)味料等的物質(zhì)。在此，膠囊劑除了生藥末以外，還可以以其萃取物、提取液或酊等的形態(tài)使用。
作為生藥的具體例子，可以舉出野梧桐、阿仙藥、蘆薈、淫羊藿、茴香、烏梅、烏藥、熊果、郁金、營(yíng)實(shí)、刺五加、延胡索、延命草、黃芪、黃芩、黃精、黃柏、櫻皮、黃連、遠(yuǎn)志、海狗腎、海馬、何首烏、莪術(shù)、葛根、纈草、瓜拉納(ガラナ)、甘草、桔梗、枳實(shí)、杏仁、枸杞子、荊芥、桂皮、決明子、龍膽、老鸛草、紅參、厚樸、牛黃、五加皮、牛膝、吳茱萸、五味子、柴胡、細(xì)辛、百里香、洋蘇草、菝葜、山楂子、山梔子、山茱萸、山椒、酸棗仁、山藥、地黃、靈貓香、芍藥、蛇床子、車前草、魚腥草、縮砂、生姜、小豆蔻、女貞子、地龍、辛夷、美洲遠(yuǎn)志(セネガ)、川芎、前胡、當(dāng)藥、蒼術(shù)、桑白皮、蘇葉、大黃、大棗、丁香、釣藤鉤、陳皮、辣椒、當(dāng)歸、黨參、桃仁、橙皮、吐根、菟絲子、杜仲、南天竹果實(shí)、玉米須、肉蓯蓉、大蒜、麥門冬、濱防風(fēng)、半夏、反鼻、白術(shù)、茯苓、防己、補(bǔ)骨脂、牡丹皮、啤酒花、麻黃、木天蓼、巴西幌幌木(ムイラプアマ)、木香、薏苡仁、龍眼肉、龍膽、莨菪根、鹿茸、菊花、麥嫩葉、紅花、五層龍、忍冬、藥用人參(高麗人參、田七人參等)、艾葉、綠茶、藥草類(銀杏葉、貫葉金絲桃、洋甘菊、醉椒、藍(lán)莓、山桑子、塞潤(rùn)櫚、莎拉西婭噢布龍嘉(サラシアオブロンガ)、藤黃果、迷迭香、柑橘、小蔓長(zhǎng)春花、紫松果菊等)等的植物，其萃取物、提取液或酊；將蘑菇屬的菌、桑黃、靈芝、金針菇、裂褶菌、香菇、灰樹花、樺褐孔菌、雙孢蘑菇、荷葉離褶傘、彩絨革蓋菌、櫻花菌、多孔菌、冬蟲夏草、靈芝等菌(子實(shí)體)原樣干燥·粉碎而得的粉末，用熱水提取菌的提取液及提取粉末等；動(dòng)物萃取物，或者用酸、堿或酶將其處理之后的水解物，從動(dòng)物的巢穴采取的物質(zhì)等(例如牛膽汁、軟骨素、葡糖胺、膠原蛋白、蜂膠等)；用麥菌、紅麥菌、乳酸菌、醋酸菌、納豆菌、酵母等使谷物、植物、海產(chǎn)物等發(fā)酵而得的發(fā)酵物的提取液；含有生藥組合的中藥，例如葛根湯(葛根、大棗、芍藥、生姜、麻黃、桂皮、甘草)、當(dāng)歸芍藥(當(dāng)歸、川芎、芍藥、茯苓、蒼術(shù)、澤瀉)、八味地黃(地黃、山藥、茯苓、桂皮、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、炮附子)、小青龍湯(麻黃、生姜、桂皮、五味子、芍藥、甘草、細(xì)辛、半夏)、麥門冬湯(麥門冬、粳米、胡蘿卜、半夏、大棗、甘草)、加味逍遙散(當(dāng)歸、蒼術(shù)、柴胡、山梔子、生姜、芍藥、茯苓、牡丹皮、甘草、薄荷)等。
填充內(nèi)容物可以含有這些生藥中的1種或2種或更多種。
從抑制皮膜的溶解性降低的效果大的角度考慮，本發(fā)明在填充內(nèi)容物含有迷迭香、柑橘、藍(lán)莓、山桑子、蜂膠、田七人參、高麗人參、蘑菇屬的菌、桑黃、香菇、靈芝及它們的提取液等的情況特別有效。
“不飽和脂肪酸”沒有限制，從抑制皮膜的溶解性降低的效果大的角度考慮，本發(fā)明在填充內(nèi)容物含有碳原子數(shù)為14或更多、進(jìn)而碳原子數(shù)為14～22的長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸的情況特別有效。
碳原子數(shù)為14或更多的長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，可以舉出DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)、亞油酸、花生四烯酸、油酸、松油酸、二十碳三烯酸(Δ-5c，11c，14c)、二十碳四烯酸(Δ-5c，11c，14c，17c)、十八碳三烯酸(Δ-5t，9c，12c)、共軛亞油酸、桐酸、十八碳烯酸、十八碳二烯酸、二十二碳烯酸、蓖麻酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、正二十二烷酸等。填充內(nèi)容物可以含有這些不飽和脂肪酸中的1種或2種或更多種。本發(fā)明特別是在填充內(nèi)容物含有DHA和/或EPA的情況有效。
在此，不飽和脂肪酸可以以不飽和脂肪酸單獨(dú)分離產(chǎn)品的形態(tài)來(lái)配合，也可以以含有其的油的形態(tài)來(lái)配合。
“含有不飽和脂肪酸殘基的油脂”是指構(gòu)成油脂的脂肪酸殘基的至少1個(gè)為不飽和脂肪酸殘基的油脂。
含有1種或2種或更多種不飽和脂肪酸殘基的油脂的油，可以舉出大豆油、菜籽油、米糠油、棉籽油、芝麻油、向日葵油、芥子油、紅花油、玉米油、花生油、橄欖油、棕櫚油、椰子油等植物油，魚油、鯨魚油、牛油、豬油、乳脂等動(dòng)物油。填充內(nèi)容物可以含有這些油中的1種或2種或更多種。
含有不飽和脂肪酸殘基的油脂，還含有大量上述不飽和脂肪酸(DHA及EPA)，從抑制皮膜的溶解性降低的效果大的角度考慮，本發(fā)明在填充內(nèi)容物含有魚油的情況特別有效。
“礦物質(zhì)”沒有特別限制，是指在營(yíng)養(yǎng)學(xué)上有用的無(wú)機(jī)物質(zhì)，可例舉出鈣、磷、鐵、鈉、鉀、鎂、鋅、硒及銅等。其中，將多價(jià)元素作為本發(fā)明膠囊劑的填充內(nèi)容物使用時(shí)，從可以抑制以往的膠囊劑中明顯產(chǎn)生的皮膜不溶化的角度考慮，本發(fā)明在含有鈣、磷、鐵、鎂、鋅、硒或銅的情況下更有效。在此，這些礦物質(zhì)可以用作在通常食品中使用的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽。
“含有礦物質(zhì)的酵母”沒有特別限制，可例舉出含有鎂的酵母、含有鋅的酵母、含有硒的酵母、含有鐵的酵母及含有銅的酵母等。在此，含有礦物質(zhì)的酵母是指在酵母菌體中攝入礦物質(zhì)的酵母。
在填充內(nèi)容物中，除了上述成分，根據(jù)需要還可以適當(dāng)配合醫(yī)藥品、食品等中通常使用的添加劑，例如賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、分散劑、著色劑、香味劑、中碳鏈脂肪酸單甘油酯、中碳鏈脂肪酸三甘油酯、聚乙二醇類、表面活性劑(甘油脂肪酸酯等)、抗氧化劑(維生素E、蝦青素、兒茶酸等)等。
本發(fā)明的膠囊劑由于備有本發(fā)明的膠囊皮膜，可以顯著抑制隨時(shí)間的溶解性降低，特別是在為軟膠囊的情況下，還可以同時(shí)賦予膠囊以充分的強(qiáng)度。
特別是，通過在填充內(nèi)容物中配合選自磷脂、氨基糖及有機(jī)酸中的1種或更多種，可以進(jìn)一步抑制溶解性的降低，因此是優(yōu)選的。
實(shí)施例以下，舉出本發(fā)明所述的實(shí)驗(yàn)例，但本發(fā)明并不限定于此。
抑制皮膜的溶解性降低的效果“實(shí)驗(yàn)例1”(實(shí)施例1-1、1-2、比較例1-1～1-3)(明膠皮膜的調(diào)制)在100g純水中，加入100g明膠和45g甘油，使其吸水膨潤(rùn)，然后在約80℃下溶解，調(diào)制明膠溶液。在該溶液中，添加表1所示的種類及量的有機(jī)酸(表中的濃度表示對(duì)于組成物總量的濃度(質(zhì)量％))，混合后在減壓下脫泡，調(diào)制膠囊皮膜用組合物。
將得到的組合物倒到TLC板上，均勻擴(kuò)散成厚度約1mm，在30℃下干燥24小時(shí)，得到含水率約9％的薄膜狀明膠皮膜。將各例中得到的皮膜裁成1×1cm的小片，供下述評(píng)價(jià)。
(評(píng)價(jià))在螺旋管中加入DHA(魚油)15ml，浸漬各例中調(diào)制的明膠皮膜片各2片，在50℃保存。在1日后及2日后，取出明膠皮膜片，擦去附著的內(nèi)容物后，加入到200ml的60℃溫水中，用攪拌器攪拌2分鐘。在靜止?fàn)顟B(tài)下目視觀察，按下述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。
判定標(biāo)準(zhǔn)(-)明膠皮膜片完全溶解，完全看不見溶解殘留。
(±)可見極少量溶解殘留。
(+)可見少量溶解殘留。
(++)可見中等程度的溶解殘留。
(+++)可見大量的溶解殘留。
(++++)明膠皮膜片完全不溶解，完全不溶化。
(結(jié)果)結(jié)果在表1中綜合顯示。
在比較例1-1～1-3中，2天后明膠皮膜完全不溶化，與此相對(duì)，添加有肌醇六磷酸(植酸)的實(shí)施例1-1，1-2中，2天后明膠皮膜完全溶解，表明通過添加肌醇六磷酸，可以顯著抑制明膠皮膜隨時(shí)間的溶解性降低。
表1
表1DHA中抑制明膠皮膜溶解性降低的效果(50℃保存)

“實(shí)驗(yàn)例2”(實(shí)施例2-1～2-13)(軟膠囊劑的調(diào)制)將含有明膠45質(zhì)量％、甘油18質(zhì)量％、表2所示的種類及量的肌醇磷酸(表中的濃度表示對(duì)于組合物總量的濃度(質(zhì)量％))及水(剩余部分)的膠囊皮膜組合物，與實(shí)驗(yàn)例1同樣地調(diào)制，脫泡后，靜置約10小時(shí)，然后供于膠囊劑的制造。
用旋轉(zhuǎn)式軟膠囊填充機(jī)(橢圓形5型)，填充同表中顯示的種類及量的成分。填充后，在溫度27℃、濕度50％或更低的條件下，將膠囊皮膜干燥到水分為8％，制造軟膠囊劑。
表2

賦予膠囊以強(qiáng)度的效果“實(shí)驗(yàn)例3”(實(shí)施例3、比較例3)(明膠皮膜及軟膠囊劑的調(diào)制)調(diào)制含有明膠45質(zhì)量％、甘油18質(zhì)量％、肌醇六磷酸(植酸)1質(zhì)量％及水36質(zhì)量％的明膠溶液(A)，含有明膠45％、甘油18質(zhì)量％、及水37質(zhì)量％的明膠溶液(B)，分別在80℃下進(jìn)行溶解、脫泡，然后靜置約10小時(shí)。使用明膠溶液(A)及(B)，用旋轉(zhuǎn)式軟膠囊填充機(jī)(橢圓形5型)調(diào)制厚度為0.90mm的明膠皮膜，填充300mg的DHA(魚油)，調(diào)制軟膠囊劑，供于下述評(píng)價(jià)。
(評(píng)價(jià))在分別填充開始后，立即從膠囊填充模的No.1～No.7中將No.1、No.4、No.7(前·中·后)的填充膠囊作為樣品取出，取出內(nèi)容物后，切成圓片，用帶有刻度的顯微鏡測(cè)定粘附部最薄部分的厚度，進(jìn)行比較。進(jìn)而，使用各自的明膠溶液，將填充機(jī)工作1小時(shí)后的填充膠囊與上述同樣地制成樣品，測(cè)定最薄粘附部的厚度，進(jìn)行比較。接著，由該粘附部的厚度算出粘附率，進(jìn)行比較。
(結(jié)果)結(jié)果示于表3和表4中。
相對(duì)于使用明膠溶液(B)來(lái)調(diào)制膠囊的比較例3，使用配合有肌醇六磷酸(植酸)的明膠溶液(A)來(lái)調(diào)制膠囊的實(shí)施例3顯示出高的粘附率，確認(rèn)了膠囊強(qiáng)度變高。
表3
粘附部的厚度(單位mm) 表4粘附率(單位％) ※粘附率(％)＝(平均粘附厚度(mm)/0.90mm)×100工業(yè)上的可應(yīng)用性本發(fā)明的技術(shù)可以優(yōu)選適用于醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品、健康食品、一般食品、化妝品等領(lǐng)域中使用的膠囊劑。
權(quán)利要求
1.膠囊皮膜用組合物，其特征為，含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n表示的肌醇磷酸(B)，通式中n表示1～6的整數(shù)。
2.膠囊皮膜，其特征為，含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n表示的肌醇磷酸(B)，通式中n表示1～6的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的膠囊皮膜，其特征為，(B)成分含有肌醇六磷酸。
4.膠囊劑，其特征為，備有權(quán)利要求2或3所述的膠囊皮膜。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的膠囊劑，其特征為，填充內(nèi)容物含有選自生藥、不飽和脂肪酸、含有不飽和脂肪酸殘基的油脂、礦物質(zhì)、含有礦物質(zhì)的酵母及維生素C中的一種或更多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的膠囊劑，其特征為，填充內(nèi)容物中含有選自磷脂、氨基糖及有機(jī)酸中的一種或更多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4～6中的任一項(xiàng)所述的膠囊劑，其特征為，是軟膠囊劑。
8.權(quán)利要求7所述膠囊劑的制造方法，其特征為，包括調(diào)制至少含有明膠(A)和用通式C6H12-n·(H2PO4)n表示的肌醇磷酸(B)的膠囊皮膜用組合物的工序，通式中n表示1～6的整數(shù)；由膠囊皮膜用組合物調(diào)制膠囊皮膜，在膠囊皮膜間夾入填充內(nèi)容物，進(jìn)行壓延、膠囊化的工序。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠囊劑的制造方法，其特征為，進(jìn)一步包括調(diào)制含有選自磷脂、氨基糖及有機(jī)酸中的一種或更多種的填充內(nèi)容物的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供更好地抑制明膠皮膜隨時(shí)間的溶解性降低，特別是在為軟膠囊劑的情況下，同時(shí)賦予膠囊以充分的強(qiáng)度的膠囊皮膜用組合物，以及使用其的膠囊皮膜及膠囊劑。該膠囊皮膜用組合物的特征為，含有明膠(A)和用通式C
文檔編號(hào)A61K31/7008GK1960717SQ20058001278
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者下川義之, 白石澄廣, 三原美香 申請(qǐng)人:涌永制藥株式會(huì)社