專利名稱：：具有親水穩(wěn)定層的組合物和膠囊的制作方法具有親水穩(wěn)定層的組合物和膠囊發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包括至少一個(gè)疏水內(nèi)核層和至少一個(gè)親水外層的膠囊。這種膠囊在加速穩(wěn)定性條件下幾乎不或不降解。相關(guān)領(lǐng)域的描述口服劑型可設(shè)計(jì)成在口腔內(nèi)崩解。這種劑型理想地在消費(fèi)者的口腔中崩解而產(chǎn)生令人愉快的屬性，否則該劑型將不能被接受。理想地，崩解劑型將在口腔中以快速方式崩解，提供令人愉快的味道而不殘留。膠囊可被制造成在口腔中崩解。典型地，在膠囊外層中使用成膜劑或膠凝劑。明膠是一種膠凝劑，但是單用明膠不能提供快速崩解劑型所需的特性，因?yàn)槊髂z不能在口腔中快速崩解，因而在口中留下殘留且持續(xù)相當(dāng)長的時(shí)間?？杉尤胩砑觿﹣泶龠M(jìn)含明膠外層的崩解。但是，這些添加劑可能導(dǎo)致膠囊外層不可接受的降解，這在應(yīng)激狀態(tài)下對含活性藥物成分的產(chǎn)品進(jìn)行所需穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)已得到證明。因此，需要提供一種膠囊，它被設(shè)計(jì)成能在口頰或口腔中快速崩解，為消費(fèi)者提供令人愉快的特性并且即使在應(yīng)激穩(wěn)定性條件下是穩(wěn)定的。發(fā)明概述在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了膠囊，其包括至少一個(gè)疏水內(nèi)核和至少一個(gè)親水外層；其中，所述至少一個(gè)外層包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了膠囊，其包括疏水內(nèi)核，中間親水層和至少一個(gè)親水外層；所述外層包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了膠囊，其包括疏水內(nèi)核和親水外層；所述外層包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。膠囊可具有無縫外層，也稱為無縫膠囊。在其它實(shí)施方式中，至少一個(gè)外層可包含至少一種成膜劑或膠凝劑、至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。外層可包含明膠、甘油和異麥芽糖。在多個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方式中，所述膠囊外觀穩(wěn)定，在應(yīng)激狀態(tài)如溫度和/或濕度升高的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下幾乎沒有或無降解。所述穩(wěn)定性試驗(yàn)條件包括30^/65%相對濕度或451775%相對濕度。在其它實(shí)施方式中，提供了膠囊，其包括疏水內(nèi)核和親水外層。疏水層包含藥學(xué)有效量的活性藥物成分(API)。活性藥物成分可以被包封或部分包封或吸附在復(fù)合物上。這種膠囊穩(wěn)定，外層中幾乎沒有或不滲漏、不會破裂或斷裂。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了一種無縫膠囊，其包含治療有效量的去氧腎上腺素，所述去氧腎上腺素被包封或部分包封或吸附在復(fù)合物上。在另一些實(shí)施方式中，提供了一種容納膠囊的包裝，所述膠囊包括疏水內(nèi)核和至少一個(gè)親水外層，所述包裝上可附加有藥物說明。膠囊外層可包含至少一種吸濕性多元醇和至少一個(gè)低吸濕性多元醇。外層還可包含至少一種成膜劑或膠凝劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了穩(wěn)定無縫膠囊的方法，所述膠囊的疏水內(nèi)層中包含親水性API，外層則包含至少一種成膜劑或膠凝劑、至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了防止或盡可能減少親水活性藥物成分從無縫膠囊的疏水內(nèi)層向膠囊親水外層遷移的方法，所述方法包括在疏水內(nèi)核層中提供治療有效量的活性藥物成分，和提供包含至少一種成膜劑或膠凝劑、至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇的親水外層?；钚运幬锍煞挚杀话?、部分包封或被吸附。圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，具有內(nèi)核層和外殼層的膠囊的截面圖。圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，具有內(nèi)核層、包衣外層及薄膜外層的膠囊的截面圖。圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，適用于制備無縫膠囊的裝置的噴嘴部分的示意性截面圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式提供了至少一個(gè)外層，考慮是親水外層，也稱為水溶性外層。在多個(gè)實(shí)施方式中，膠囊的至少一個(gè)外層可包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。所述至少一個(gè)外層可包含至少一種成膜劑、至少一種膠凝劑或它們的組合。有用的成膜劑或膠凝劑包括但不限于明膠。明膠可用于所述至少一個(gè)外層，也稱為親水外層中。明膠在口腔中的崩解常常需要一些時(shí)間并在口腔中留下令人不快的殘留物。外層中可加入糖醇(也稱為多元醇)以助于改善崩解速率和膠囊的口感。有用的糖醇(也稱為多元醇)包括吸濕性多元醇，包括但不限于甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇等以及它們的組合。有用的多元醇包括甘油，也稱為丙三醇。多元醇可以是高度吸濕的。如果膠囊親水外層中使用了吸濕性多元醇，則外層可吸收大量水分。因此，膠囊可能降解并喪失其完整性而發(fā)生滲漏或變得膠粘或傾向于融化。應(yīng)激條件下，例如加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下可見這種降解。為了盡可能降低膠囊親水層的降解，發(fā)現(xiàn)在親水外層中加入至少一種非-吸濕性多元醇或低吸濕性多元醇能提高親水外層的穩(wěn)定性，同時(shí)維持口服崩解劑所需的口感。在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)期間(例如30匸/65%相對濕度)，膠囊親水外層經(jīng)歷最小降解或無降解。通過在親水外層中加入吸濕性多元醇如甘油和低吸濕性多元醇如異麥芽糖，所述外層是穩(wěn)定的。外層包含低吸濕性多元醇的膠囊保持完整，例如膠囊不發(fā)生滲漏、不變得膠粘或傾向于融化。此外，外層包含吸濕性多元醇和低吸濕性多元醇的膠囊在口腔中的感覺很令人愉快并且快速崩解劑而不會留下令人不快的殘留物。吸濕性多元醇是指可容易地從周圍環(huán)境吸收水分的多元醇。非吸濕性多元醇是指不易從周圍環(huán)境吸收水分的多元醇。低吸濕性多元醇可從周圍環(huán)境吸收少量水分。有用的非-吸濕性多元醇或低吸濕性多元醇包括但不限于異麥芽糖。異麥芽糖包括德國Palatinit公司以商品名PALATINIT銷售的產(chǎn)品。異麥芽糖是6-O-a-D-葡萄糖吡喃糖苷并-D-山梨糖醇(l,6-GPS)和l-O-a-D-葡萄糖吡喃糖苷并-D-甘露醇-二水合物(l，l-GPM-二水合物)的等摩爾組合物。異麥芽糖具有優(yōu)異的性質(zhì)。異麥芽糖具有低吸濕性并且在25'C相對濕度高達(dá)85%的條件下幾乎不吸收水分。異麥芽糖的吸濕性比大多數(shù)其它多元醇都低，甚至比糖本身都低。不希望受任何具體理論的束縛，認(rèn)為異麥芽糖有助于實(shí)現(xiàn)膠囊的高穩(wěn)定性。這在高溫和高濕的加速穩(wěn)定性條件下尤其明顯。膠囊可被配制成能在口腔中或在胃腸道或胃中直接崩解和/或溶解。在多個(gè)實(shí)施方式中，一種有用的膠囊包括在口腔中崩解的快速崩解膠囊。在多個(gè)實(shí)施方式中，膠囊是能夠在消費(fèi)者的口腔中完全崩解的獨(dú)立產(chǎn)品。獨(dú)立表明膠囊由消費(fèi)者直接使用而不是將其摻入其它產(chǎn)品如糖膠、食品等產(chǎn)品中。在一些實(shí)施方式中，考慮將膠囊與其它食品如糖膠、液體、較大的片劑、囊片等結(jié)合使用。在多個(gè)實(shí)施方式中，膠囊能夠在約1秒到約60秒、或約1秒到約45秒、或約1秒到約30秒、或約1秒到約15秒、或不到約20秒、或不到約10秒的時(shí)間內(nèi)，在口腔中崩解或裂解。本發(fā)明膠囊在口腔中幾乎不留下或很少留下明膠殘留。膠囊的直徑約為0.1-10mm。至少一種吸濕性多元醇的含量約為1-50重量％，或10-30重量％。至少一種低吸濕性多元醇的含量約為1-50重量％，或約10-50重量％。成膜劑或膠凝劑的含量約為40-95重量％，或約50-80重量％。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供了一種快速崩解膠囊，它具有一個(gè)疏水內(nèi)核層和一個(gè)親水外層，所述膠囊穩(wěn)定，外層中沒有任何破裂或斷裂。出于以下原因，優(yōu)選這種膠囊類型。根據(jù)膠囊中所采用的材料，具有多個(gè)親水層或水溶性外層的膠囊可能影響膠囊所需的崩解性能。例如，具有疏水內(nèi)核層和兩個(gè)或多個(gè)水溶性外層的膠囊可能不像具有一個(gè)內(nèi)核層和一個(gè)水溶性外層那樣快速崩解。此外，具有一個(gè)疏水內(nèi)核層和一個(gè)水溶性外層的膠囊從制造效率的角度來說也是有益的。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了一種無縫微囊，它具有三層，分別是內(nèi)核層、中間層和外殼層。中間層可通過第三注射噴嘴加入到微囊中。中間層提高了微囊的穩(wěn)定性。更具體地說，中間層為外殼層提供了額外的保護(hù)作用并防止或盡可能減少從內(nèi)核層向外殼層的遷移。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，一種有用的膠囊是無縫膠囊。這種無縫膠囊典型地包括至少一個(gè)內(nèi)層，稱為"內(nèi)核層"，以及至少一個(gè)外層，稱為"外殼層"。內(nèi)核層周圍可包覆多層。這種位于內(nèi)核層和外層之間的層被稱為保護(hù)層或外包衣層。在圖l所示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，多層膠囊包括內(nèi)核層和外殼層。本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括多層膠囊，例如在內(nèi)核層和外殼層之間具有額外的層和/或在外殼層外側(cè)還有其它層。本發(fā)明的一些實(shí)施方式提供具有2、3、4、5個(gè)相或?qū)拥哪z囊。通過改變各溶液的比例可調(diào)節(jié)各層厚度。合適的腸溶劑包括果膠，海藻酸，纖維素如羧甲基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯等，Eudragit⑧(一種丙烯酸共聚物)等以及它們的組合。至少一個(gè)外層中使用的成膜劑或膠凝劑包括但不限于明膠、蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、纖維素以及它們的組合。有用的成膜劑或膠凝劑，例如適用于至少一個(gè)外層的成膜劑或膠凝劑包括但不限于明膠、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭(elsinan)、膠原、玉米朊、麩質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳球蛋白分離物、酪蛋白以及它們的組合。親水、水溶性包衣或外殼層中有用的試劑包括但不限于明膠、白蛋白、果膠、瓜爾膠、羧甲基淀粉、羧甲基纖維素、角叉菜膠、瓊脂等、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，如Aquaccoat⑧、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、支鏈淀粉以及它們的組合。當(dāng)用于形成包衣層的材料包含蛋白質(zhì)或多糖時(shí)，用量包括約100重量份到1重量份。外包衣或外殼層中其它有用的材料包括腸溶材料、增塑劑、防腐劑、著色劑等以及它們的組合。為了調(diào)節(jié)外殼的硬度，與增塑劑一起在外殼材料中加入能在硬化后提高外殼材料硬度的材料，如山梨醇。而且，通過加入增稠多醣，膠凝劑、蛋白溶解劑等，可改善外殼的長期穩(wěn)定性?？赏ㄟ^色素來對衣殼材料進(jìn)行著色以形成任意隨機(jī)色調(diào)，并可加入調(diào)味劑、甜味劑、酸味劑等。以衣殼材料的總重量計(jì)，山梨糖醇、增稠多醣、膠凝劑蛋白溶解劑等的用量小于或等于10重量°/。，優(yōu)選小于或等于5重量％。適用于水溶性外層的材料包括增塑劑，包括多元醇，例如山梨糖醇、甘油、聚乙二醇等以及它們的組合。水溶性外層或包衣層中也可使用水溶性多元醇或其水溶性衍生物。有用的多元醇或其水溶性衍生物的例子包括但不限于甘油、多聚甘油、山梨糖醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、環(huán)氧乙垸-環(huán)氧丙垸共聚物、寡糖、糖酯、甘油酯、脫水山梨糖醇酯等。有用的防腐劑和著色劑包括苯甲酸、對羥基苯甲酸酯、焦糖著色劑、梔子著色劑、胡蘿卜素著色劑、焦油著色劑等以及它們的組合。薄膜材料可施加于水溶性外層或衣殼層上，通過用成膜劑處理膠囊而形成。合適的成膜劑包括但不限于白蛋白，果膠，瓜爾膠，角叉菜膠，瓊脂等，羥丙基纖維素，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，如Aquaccoat⑧，支鏈淀粉以及它們的組合。以包衣層中明膠的重量為100份計(jì)，添加劑的用量包括2-98重量份。為了抑制本發(fā)明膠囊的氧滲透性，包衣層中除成膜材料和添加劑外還可包含蔗糖。如果包衣層中不含蔗糖，則在長時(shí)間儲存期間氧氣可能透過水溶性凝膠層而接觸內(nèi)容物，氧化不飽和的脂肪酸及其衍生物。氧化的不飽和脂肪酸及其衍生物的過氧化值(POV)升髙而破壞產(chǎn)品品質(zhì)。蔗糖可有效地抑制該問題。以明膠重量為100重量份計(jì)，蔗糖的含量為1到100重量份。水溶性層或相還可包含酸或其酸鹽，以盡可能減少或避免膠囊不溶解。有用的酸或其酸鹽包括水溶性有機(jī)酸，無機(jī)酸，或其酸鹽(例如鈉鹽)。合適的有機(jī)酸包括具有2-6個(gè)碳原子的酸，包括例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、乳酸、丁酸、琥珀酸等，及其酸鹽(例如、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、檸檬酸鈣等)；以及它們的組合。有用的無機(jī)酸包括磷酸、多聚磷酸、碳酸、其酸鹽(例如磷酸氫二鈉)以及它們的組合。以水溶性外層或相的重量為100%計(jì)，水溶性外層中酸或酸鹽的用量通常約為0.01-50重量％，或約0.05-20重量％。膠囊內(nèi)核溶液或相可包含脂肪酸，例如不飽和脂肪酸或其衍生物。適用于內(nèi)核的材料材料包括但不限于植物脂肪和植物油、動物脂肪或動物油、礦物油以及它們的組合。適用于內(nèi)核的材料包括魚油及其純化材料、魚肝油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸、前列腺素及其衍生物、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、長鏈脂肪酸甘油三酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、兩性離子乳化劑、卵磷脂、芝麻油、咖啡油、菜籽油、糙米油、液狀石蠟以及它們的組合。為制備乳化的內(nèi)核液體，采用公知的常規(guī)方法，用勻漿器將主要成分，包括乳化劑和油成分乳化形成水包油乳劑。其它適用于內(nèi)核或內(nèi)相的材料包括但不限于不飽和脂肪酸或其衍生物的各種類型的穩(wěn)定劑，包括抗氧化劑，例如維生素E、維生素C、e-胡蘿卜素、桉葉腦、薄荷腦、調(diào)味劑、甜味劑、麥芽胚油等以及它們的組合。當(dāng)從多個(gè)噴嘴中擠出作為內(nèi)核液體時(shí)，內(nèi)核填充材料可以是液態(tài)，內(nèi)核液體可在形成多層液滴后保持液態(tài)，或者可選地在形成無縫膠囊后形成凝膠或固體。內(nèi)核材料包括食物、保健食品、調(diào)味料、食品添加劑、藥物、芳香劑等，可包含各種添加劑，例如食品制備或藥理學(xué)領(lǐng)域所允許的溶劑(例如食用油)、甜味劑、酸味劑、調(diào)味劑、著色劑、增稠劑(凝膠劑)、穩(wěn)定劑和乳化劑等。制備的內(nèi)核材料為液體時(shí)，可以是透明溶液、懸浮液、或膠乳(軟膏)的形式，主要成分溶解在溶劑中。制備液態(tài)內(nèi)核填充材料的方法可以是食品制造或藥物制造領(lǐng)域任何公知的方法。例如，為制備透明內(nèi)核液，稱取主要成分和添加劑并與溶劑如食用油混合，需要時(shí)加熱并攪拌，以形成均一溶液。以膠囊總重量計(jì)，內(nèi)核或內(nèi)相的用量約為10-95重量％，或約40-90重量％。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，無縫膠囊可在外膜層與和內(nèi)核或內(nèi)相之間包含一與水幾乎不混溶的粘稠液體。這種與水幾乎不混溶的粘稠液體可以是IOO'C下的粘度至多為1000cp的液體。例子包括乳化劑、油、樹脂等，它們可單獨(dú)使用或組合使用。乳化劑的例子包括HLB值為2-8的非離子乳化劑，例如脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯(例如長鏈脂肪酸甘油三酯，中鏈脂肪酸甘油三酯，例如NeoBee⑧等)，兩性離子乳化劑如卵磷脂以及它們的混合物。油的例子包括植物脂肪和植物油、動物脂肪和動物油以及礦物油，它們在150°C100g無水乙醇中的溶解度至多為50g，例如芝麻油、咖啡油、菜籽油、糙米油、液狀石蠟以及它們的組合。也可使用dl-ci-生育酚、異丁烯聚合物(例如，聚丁烯等)、樹脂(例如，硅酮樹脂、乙酸乙烯樹脂等)、二氧化硅，例如Cab-o-s,等。在制備膠囊的過程中，粘稠液體可位于內(nèi)容物與薄膜之間。但是，并不要求粘稠液體一定位于內(nèi)容物與薄膜之間，它也可以獨(dú)立的狀態(tài)存在于內(nèi)容物中。內(nèi)核或外層還可包含其它材料，包括API、食品、化妝品、調(diào)味料、工業(yè)化學(xué)品等。在本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種膠囊，其內(nèi)層中具有被包封或部分包封在疏水載體中的親水化合物。這種膠囊具有親水載體或親水相的周邊外層不會發(fā)生破壞或斷裂。已知通過包封藥物來實(shí)現(xiàn)某些API的持續(xù)釋放。雖然在某些情況下希望提供緩釋產(chǎn)品，即API在延長的時(shí)間范圍內(nèi)釋放到患者體內(nèi)，但是如果需要速釋產(chǎn)品則這種包封藥物是不希望的。在本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方式中，提供了被設(shè)計(jì)成在口腔中崩解的膠囊，例如無縫膠囊。通過包封或部分包封API而形成穩(wěn)定的膠囊。部分包封API，包括疏水性API是有益的，因?yàn)檫@最大程度地降低或消除了外殼破裂問題，同時(shí)不會產(chǎn)生不希望的API緩釋。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式也提供了含有包封API的無縫膠囊，其中，包封的API能夠在患者體內(nèi)速釋。在該實(shí)施方式中，進(jìn)行有效程度的包封能最大程度減少或消除API向外殼的遷移?；蛘撸M(jìn)行有效程度的包封能最大程度減少或消除外殼變形，例如破裂、斷裂等及其組合。API可以被部分包封、完全包封、部分吸附、完全吸附或它們的組合。本發(fā)明的一些實(shí)施方式考慮將API包封、部分包封、吸附為復(fù)合物或部分吸附為復(fù)合物。包封可通過常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)，用水不溶性以及水溶性試劑進(jìn)行?；蛘?，可以將控制釋放的物質(zhì)與API—起包封在膠囊外殼內(nèi)，以實(shí)現(xiàn)味道掩蔽膠囊的受控釋放。例如，先用足夠量的所需包封材料對API進(jìn)行制粒來包封或部分包封API。需要時(shí)，使?jié)裨炝F(tuán)通過例如10目的篩網(wǎng)以破碎團(tuán)塊。顆粒在5(TC的加壓氣流爐中干燥。使干燥粉末通過例如40目的篩網(wǎng)。然后，可容易地將粉末包封到內(nèi)核溶液中。用于包封或部分包封API的合適的材料包括但不限于羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(Aquaccoat⑧)、乙基纖維素、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物如Eudragit⑧(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1))、KOLLICCOAT、聚乙烯吡咯垸酮或其組合。藥物組合物可包括用于改進(jìn)全身活性治療劑的物理、化學(xué)或味覺性質(zhì)的其它功能組分。例如，API可以是微囊、離子交換樹脂復(fù)合物如磺化聚合物、電化學(xué)熔體、超臨界流體、三硅酸鎂、凝聚體、或環(huán)糊精(環(huán)形連接的寡糖)復(fù)合物的形式。有用的磺化聚合物包括與8%二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯如AmberliteIRP-69或IRP-64(得自羅姆哈斯(RohmandHaas))、DowXYS-40010.00、DowXYS40013.00(得自陶氏化學(xué)品公司)。本發(fā)明的一方面提供了包含包封或部分包封治療有效量的API的無縫膠囊或膠囊。有用的API包括抗微生物試劑、非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰藥、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、興奮藥或它們的組合。有用的API包括苯海拉明、右美沙芬、去氧腎上腺素、薄荷醇、偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、布洛芬、法莫替丁、愈創(chuàng)甘油醚、酮洛芬、煙堿、塞來考昔、戊地昔布、氯苯那敏、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、雷尼替丁、西甲硅油和異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或它們的組合。去氧腎上腺素的有用量包括約1-60毫克，約1-15毫克或約5-10毫克或約IO毫克。本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式提供了含有至少兩種API的組合物。有用的API包括但不限于(a)抗微生物試劑，如三氯生、氯化十六垸吡啶、溴化度米芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿來西定、octonidine、EDTA等；(b)非甾體抗炎藥和疼痛緩解試劑如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、氟比洛芬鈉、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、塞來考昔、戊地昔布、帕瑞考昔、羅非考昔等；(c)鎮(zhèn)咳藥如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá)諾等；(d)抗組胺藥如馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸氯苯吡醇胺、延胡索酸氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸二苯羥胺、馬來酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、枸櫞酸芐吡二胺、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、非索非那定、西替利嗪、孟魯司特等；(e)祛痰劑如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、水合砲二醇等；(f)解熱鎮(zhèn)痛藥如水楊酸鹽、苯基保泰松、tl引哚美辛、非那西丁等；(g)抗偏頭痛藥物如琥珀酸舒馬曲坦、佐米曲坦、丙戊酸依來曲普坦氫溴酸鹽等；(h)抗嘔氣或止瀉藥如西甲硅油、洛哌丁胺(loperimide);(i)H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑如雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑等；和(j)中樞神經(jīng)系統(tǒng)試劑?？烧{(diào)節(jié)制劑中API的量以在預(yù)定的時(shí)間范圍內(nèi)，通常為4-24小時(shí)內(nèi)遞送預(yù)定量的活性劑。所含特定活性藥物的劑量例子如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>除非另有說明，API的量被定義為重量％/劑型。通常，API的用量約為0.01-80重量％，或約0.1-40重量％，或約1-30重量％，或約1-10重量％。"有效量"或"治療有效量"的活性劑是指無毒性但足以提供所需效果的活性劑的量?；钚詣┑挠行Я侩S對象不同而不同，取決于個(gè)體年齡和一般狀況，具體的活性劑或試劑等。因此，不總能指定精確的"有效量"。但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼_定任何個(gè)體適當(dāng)?shù)?有效量"。"藥物活性的"(或簡寫"活性的")指具有藥物活性的化合物和活性劑的"藥物活性"衍生物，指與母體化合物具有同樣類型藥物活性且程度大致相等的衍生物。當(dāng)使用術(shù)語"藥學(xué)上可接受"指活性劑的衍生物(如鹽)時(shí)，應(yīng)該理解為所述化合物也有藥物活性。當(dāng)使用術(shù)語"藥學(xué)上可接受"指賦形劑時(shí)，暗示所述賦形劑滿足毒理學(xué)和制造業(yè)測試的標(biāo)準(zhǔn)或是列于(美國)食品與藥品管理局出版的《非活性成分指南》上。例如在引用"藥學(xué)上可接受的賦形劑"或"藥學(xué)上可接受的添加劑"時(shí)，意味該材料不是生物學(xué)上的不良材料，即可將所述材料摻入到給予患者的可接受的藥物組合物中，而不會引起任何不需要的生物效應(yīng)或以有害的方式與所述組合物中包含的任何其它組分相互作用。本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，劑型可以是口服給藥?？诜o藥包括吞服，因而含API的組合物進(jìn)入胃腸道；和/或口腔、或舌下給藥使所述API經(jīng)嘴直接進(jìn)入血流?？砂谒瞿z囊的各種相或溶液中的有用的非活性成分包括但不限于粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和增味劑、遮味劑、防腐劑、緩沖液、濕潤劑、抗氧化劑、著色劑或色素、藥學(xué)上可接受的載體、崩解劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、pH調(diào)節(jié)劑、泡騰劑、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑、可溶性有機(jī)鹽、滲透劑、助流劑和其它賦形劑及其組合。所述試劑最好化學(xué)和物理上與API相容。有用的充分水溶性載體或填充劑的例子包括但不限于各種淀粉、纖維素、碳水化合物壓縮糖或可溶性填充劑。更具體地，有用的填充劑包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、直鏈淀粉、右旋糖、甘露醇、肌醇、麥芽糖、麥芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、麥芽糖糊精；微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；預(yù)膠凝淀粉、改良淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉；粘土如高嶺土和聚乙二醇(PEG)如PEG4000;或其組合物。填充劑的用量是本發(fā)明組合物的約1-99重量％、或約25-95重量％或約40-45重量％。本發(fā)明的組合物可包括甜味劑。有用的甜味劑包括但不限于糖如蔗糖、葡萄糖(玉米糖槳)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖及其混合物；酸式糖精及其各種鹽如鈉鹽或鈣鹽；環(huán)拉酸及其各種鹽如鈉鹽；二肽甜味劑如阿司帕坦和阿力甜；天然甜味劑如雙氫査爾酮化合物；甘草皂苷；甜菊苷；糖醇如山梨醇、山梨醇糖漿、甘露醇、木糖醇等，合成甜味劑如乙酰舒泛K及其鈉鹽和鈣鹽以及其它合成甜味劑、氫化淀粉水解產(chǎn)物(氫化葡萄糖漿)；蛋白質(zhì)甜味劑如踝蛋白(thaumatoccousdanidli)和/或本領(lǐng)域已知的其它藥學(xué)上可接受的甜味劑及其混合物。合適的用作甜味劑的糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇(PALATINITTM)及其混合物。所用糖醇的精確量為此類因素所需的冷卻效應(yīng)程度的優(yōu)選值的上下。因此，可改變糖醇量以獲得所需的終產(chǎn)物，此類變化無需過多實(shí)驗(yàn)而在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊無糖。無糖配方具有容易給予患有血糖疾病的消費(fèi)者或給予需要此類制劑的糖尿病患者的優(yōu)點(diǎn)。此類甜味劑包括但不限于具有相同性質(zhì)如無苦味和金屬后味的三氯半乳蔗糖、乙酰舒泛鉀和阿司帕坦。另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊可包含乙酰舒泛K、阿司帕坦、三氯半乳蔗糖及其組合。乙酰舒泛K為NutrinovaNutritionSpecialties&FoodIngredientGmbH生產(chǎn)的商品。劑型中三氯半乳蔗糖的用量占FDDF總重量的約0.002-10%。然而，該用量視增甜的組分的性質(zhì)而有很大不同。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述甜味劑為三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛K的混合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供了控釋或緩釋組合物。任選加入一種或多種香料如納入本文的美國專利號6,596,298中所描述的那些。香料的用量取決于活性藥物成分的特性；優(yōu)選香料濃度是組合物重量的約0.01%-10%(w/w)o本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供裝在膠囊(包括無縫膠囊)中含有API的兩種或多種獨(dú)立組合物，以及分別保存所述膠囊的裝置，如容器、分隔瓶或分隔式箔包的藥盒。此種藥盒的例子為用于包裝膠囊等的泡罩型包裝。其它實(shí)施方式考慮了包括各種包裝結(jié)構(gòu)的制造物，范圍從單位劑量的泡罩型包裝到多劑量的小瓶包裝。為幫助用戶遵守，所述藥盒還裝有用藥說明和所謂的記憶輔助提示。一個(gè)實(shí)施方式中，提高泡罩型包含在的膠囊，認(rèn)為其能限制與膠囊(內(nèi)含物)相互作用的氧摻入量從而增加或增強(qiáng)含有API的藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性。另一個(gè)實(shí)施方式考慮了一種可用力使藥物產(chǎn)品穿破泡罩型包裝的背面箔片而從泡罩型包裝中取出膠囊的方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供生產(chǎn)包封有不飽和脂肪酸膠囊方法可以是生產(chǎn)軟膠囊的傳統(tǒng)方法。這種生產(chǎn)膠囊的方法的一個(gè)例子包括此方法的如下步驟分別制備一種用于包衣層的主要包含明膠的薄片和一種用于水溶性凝膠層的包含酸或酸式鹽的薄片，將這兩種薄片層壓，干燥后獲得干燥的薄片包裹不飽和脂肪酸或其衍生物，將內(nèi)含物與此干燥薄片一同放在旋轉(zhuǎn)充裝器上形成有縫膠囊；另一種方法是使用裝配有一些同心排列噴嘴的設(shè)備來生產(chǎn)無縫膠囊。無縫微膠囊可用任何可接受的機(jī)器來生產(chǎn)如無縫微型膠囊制備機(jī)，如圖2所示的日本Freund公司制造的Spherex機(jī)。高度均一的球面、無縫膠囊可用此類機(jī)器生產(chǎn)。有用的制造無縫膠囊包括無縫微膠囊的方法包括在容器中混合內(nèi)核組分和在另一個(gè)容器中混合外殼組分。加熱所述外殼材料成為流體介質(zhì)。然后，用泵分別將所述內(nèi)核和外殼材料注入至少兩個(gè)浸沒在有機(jī)載體介質(zhì)中的液體噴嘴并從噴嘴中擠出，形成的膠囊冷卻后變硬。然后使它們變性和分離作進(jìn)一步處理?？勺⑷肫渌芤阂孕纬扇龑酉到y(tǒng)或多層系統(tǒng)的微膠囊。所述內(nèi)核溶液和外殼溶液必須不同。制備無縫微型膠囊的原理是利用表面張力。具體地說，當(dāng)兩種不同溶液相互接觸時(shí)，表面張力的作用是減少溶液的接觸面積從而形成球形。生產(chǎn)無縫膠囊的合適的方法可參見US5,330,835和US6，531,150、US2004/0051192、US5,478，508中所述。圖1示意性地顯示了具有內(nèi)核材料(21)和包衣層(23)的膠囊(20)的橫截面圖。圖2示意性地顯示具有內(nèi)核材料(11)以及包衣層(10)和薄膜層(14)的膠囊(15)的橫截面圖。圖3為示意性橫截面圖，說明適用于生產(chǎn)無縫膠囊的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。提供給噴嘴的膠囊內(nèi)核材料(4)從內(nèi)噴嘴(稱為第一噴嘴)(1)的環(huán)狀末端擠出，形成水溶性凝膠層的材料(5)從中間噴嘴(稱為第二噴嘴)(2)的環(huán)狀末端擠出，和任選地形成包衣層的成膜材料(6)從外噴嘴(稱為第三噴嘴)(3)的環(huán)形末端擠出，同時(shí)形成三相復(fù)合物噴射流，然后該噴射流釋放入冷卻溶液(8)中獲得無縫膠囊形式的本發(fā)明包封不飽和脂肪酸的膠囊(7)。在本發(fā)明的方法中，由于所有加載材料均為液體，所述膠囊形成過程可采用快速釋放噴射流的振蕩裝置充分振蕩噴射流而不難實(shí)施，從而可控制得到的膠囊為均一粒度。本發(fā)明方法生產(chǎn)的包封不飽和脂肪酸的膠囊(7)可以任何方法使用包衣層中保留有水份的未干燥形式，或其干燥形式。本發(fā)明的膠囊可形成所需的O.lmm到20mm，優(yōu)選地0.3到8mm的粒度。所述水溶性外層(12)的厚度約為0.001-5.00mm，或約O.Ol-lmm。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>混合表2中的配方以制備膠囊各層。親水外層液體的制備過程包括將純化水加入到含有甘油、異麥芽糖、三氯蔗糖的適當(dāng)大小的容器中，在30°0+/-5°。下混合直到各成分完全溶解。然后加入明膠并將混合物加熱至601:+/-5°0:，同時(shí)混合約1-2小時(shí)以溶解所有成分。停止混合并將溫度保持在6CTC+/-5匸下1-2小時(shí)以除去氣泡。將溶液轉(zhuǎn)移到包封罐，同時(shí)維持溫度60°C+/-5°C。保護(hù)層的制備為在50°0+/-5°0的烘箱中熔化氫化植物油如Mdba26并與卵磷脂混合，同時(shí)維持溫度2-5小時(shí)以使卵磷脂溶解。將混合物維持在40°0+/-5°(:約30分鐘，無需攪拌除氣泡。內(nèi)核液相的制備包括將氫化植物油如Melba26放在溫度約4(TC-55'C的烘箱中熔化并與薄荷醇混合直到其溶解。加入桉葉腦和橘味劑，同時(shí)在約30°C-45卩溫度下繼續(xù)混合約1小時(shí)。加入去氧腎上腺素和二氧化硅、三氯蔗糖和乙酰泛舒鉀鹽，同時(shí)維持溫度和混合。將混合物勻漿化約20分鐘，同時(shí)以約2500-8500rpm的攪拌速率混合，維持溫度約30°C-45°C。為形成膠囊，將所述材料擠壓通過同心排列的三個(gè)噴嘴并釋放入冷卻溶液(植物油)中以形成三層結(jié)構(gòu)的膠囊。表3包衣/包封材料乙基纖維素一一丙烯酸共聚物.羥丙基纖維素將去氧腎上腺素制成顆粒，用表3所示包封材料部分包封去氧腎上腺素。使?jié)裨炝F(tuán)通過IO目篩網(wǎng)。所述顆粒在50'C的加壓氣流烘箱中干燥。干燥粉末通過40目篩網(wǎng)后混合入內(nèi)核溶液中。盡管參考本發(fā)明的具體實(shí)施例已詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員明白可在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進(jìn)行各種變化和修改。權(quán)利要求1.一種膠囊，其包括疏水內(nèi)核和至少一個(gè)親水外層；所述外層包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。2.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述至少一個(gè)親水外層還包含至少一種成膜劑或膠凝劑。3.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述低吸濕性多元醇包括異麥芽糖。4.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述吸濕性多元醇選自甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚醇等或其組合。5.如權(quán)利要求2所述的膠囊，其特征在于，所述至少一種成膜劑或膠凝劑選自明膠、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭、膠原、玉米朊、麩質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳球蛋白分離物、酪蛋白以及它們的組合。6.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述疏水內(nèi)核包含藥學(xué)有效量的至少一種活性藥物成分。7.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊還包括至少一個(gè)位于所述內(nèi)核和親水外層之間的附加層。8.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊是能夠在消費(fèi)者口腔中完全崩解的獨(dú)立產(chǎn)品。9.如權(quán)利要求8所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊在口腔中不到約20秒即崩解并且不會在口腔中留下明膠殘留物。10.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊具有無縫外層。11.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊是穩(wěn)定的并且在30°。/65%相對濕度的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中所述至少一個(gè)外層發(fā)生最少降解。12.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述膠囊直徑約為0.1-10mm。13.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述至少一種吸濕性多元醇的含量約為1-50重量％。14.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述至少一種吸濕性多元醇的含量約為10-30重量％。15.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述至少一種低吸濕性多元醇的含量約為1-50重量％。16.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述至少一種低吸濕性多元醇的含量約為10-40重量％。17.如權(quán)利要求6所述的膠囊，其特征在于，所述活性藥物成分用丙烯酸共聚物包封或部分包封。18.如權(quán)利要求6所述的膠囊，其特征在于，所述活性藥物成分選自苯海拉明、右美沙芬、去氧腎上腺素、薄荷醇、偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、布洛芬、法莫替丁、愈創(chuàng)甘油醚、酮洛芬、煙堿、塞來考昔、戊地昔布、氯苯那敏、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、雷尼替丁、西甲硅油和異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥以及它們的組合。19.一種膠囊，其包括疏水內(nèi)核和至少一個(gè)親水外層；所述外層包含至少一種成膜劑或膠凝劑，至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇；所述疏水內(nèi)核包含藥學(xué)有效量的至少一種活性藥物成分，所述至少一個(gè)外層在3(TC/65。/。相對濕度下發(fā)生最少降解。20.—種含膠囊的包裝，所述膠囊包括疏水內(nèi)核和至少一個(gè)親水外層；所述外層包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇；所述包裝包括附屬的藥物說明。全文摘要本發(fā)明的各種實(shí)施方式提供了一種膠囊，其包括疏水內(nèi)層和至少一個(gè)親水外層。所述外層無縫且包含至少一種吸濕性多元醇和至少一種低吸濕性多元醇。所述至少一個(gè)外層可包含至少一種成膜劑或膠凝劑。該膠囊是穩(wěn)定的，在加速穩(wěn)定性條件下不發(fā)生降解或發(fā)生最少降解。文檔編號A61K9/48GK101325948SQ200680046003公開日2008年12月17日申請日期2006年10月16日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者K·梅格帕拉申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司