專利名稱：哌嗪磺酸衍生物作為ccr1拮抗劑用于治療纖維化、阿爾茨海默病和其它病癥的用途的制作方法
優(yōu)先權(quán)要求本申請(qǐng)要求了于2002年10月30日提交的序列號(hào)為60/422,573的美國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，在此將其全文引入作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及使用CCR1拮抗劑作為免疫調(diào)節(jié)劑的方法，特別是使用磺酸衍生物的方法。
磺酸衍生物化合物和它們的制備方法在共同轉(zhuǎn)讓的于2002年6月19日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.10/175645和于2002年4月18日提交的PCT申請(qǐng)No.PCT/IB02/1403中有公開(kāi)，為了所有的目的在此將二者全文引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥的方法纖維化、阿爾茨海默病、與瘦蛋白產(chǎn)生相關(guān)的病癥、與癌癥相關(guān)的后遺癥、癌轉(zhuǎn)移、與炎癥部位的細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥和由感染物誘發(fā)的炎癥導(dǎo)致的組織損傷；其中該方法包括對(duì)需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥
其中a＝0、1、2、3、4或5；b＝0、1或2；c＝0、1或2；d＝0、1、2、3或4；X為-O-、-S-、-CH2-、-NR6-；Y為(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基；每個(gè)R1獨(dú)立地為H-、HO-、鹵素、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個(gè)R2和R3獨(dú)立地為H-、氧、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1X-C8)烷基-、HO-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個(gè)R4獨(dú)立地為H-、HO-、鹵素、NC-、HO-(C＝O)-、H2N-、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2N-、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)雜芳基-、(C6-C10)芳氧基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-、[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-、NC-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-、H2N-(C＝O)-NH-或H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；且R5為(C1-C8)烷基-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的用途，其中每個(gè)R1獨(dú)立地為H-、HO-、鹵素、NC-、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基或其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的用途，其中R2和R3各自獨(dú)立地為H-、(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-、HO-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；更優(yōu)選為H-、(C1-C8)烷基-或(C3-C8)環(huán)烷基-。
此外，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的用途，其中每個(gè)R4獨(dú)立地為H-、HO-、NC-、(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-或鹵素，其中烷基可以任選地被1-3個(gè)氟原子取代。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的用途，其中X為-O-且Y為(C6-C10)芳基-或(C2-C9)雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的用途，其中R5為C1-C3烷基。
式I的舉例性化合物包括(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(4-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(3-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(3-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(2-氯-6-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(2-溴-6-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2E-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-乙磺酸；和(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-甲磺酸。
更優(yōu)選地，式I化合物為(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；或(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-乙氧基}-苯基)-甲磺酸。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的包含式I化合物和可藥用載體的組合物。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括上述的方法，其中所述的疾病或病癥選自肺纖維化、與終末期腎臟病相關(guān)的纖維化、輻射導(dǎo)致的纖維化、腎小管間質(zhì)纖維化、上皮下纖維化、硬皮病、肝纖維化、原發(fā)性和繼發(fā)性膽汁性肝硬化、肥胖癥、惡病質(zhì)、厭食癥、II型糖尿病、高脂血癥和性腺功能亢進(jìn)、與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥、乳腺癌、關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、心肌梗死、急性肝衰竭、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與之相關(guān)的呼吸困難、病毒誘發(fā)的腦脊髓炎或脫髓鞘、胃腸炎癥、細(xì)菌性腦膜炎、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、皰疹病毒、真菌性腦膜炎、萊姆病和瘧疾。
應(yīng)當(dāng)理解上文的概括性描述和下文的詳細(xì)描述均僅是舉例性的和解釋性的，并不限制所要求保護(hù)的發(fā)明。
發(fā)明詳述通過(guò)參考本發(fā)明的以下的舉例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述和其中所包括的實(shí)施例可以更容易地理解本發(fā)明。
在公開(kāi)和描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于具體的合成方法，其當(dāng)然可以進(jìn)行變化。還應(yīng)當(dāng)理解此處所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述特定的實(shí)施方案，并非旨在進(jìn)行限制。
在本說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求中，將提及許多術(shù)語(yǔ)，這些術(shù)語(yǔ)具有以下的含義除非另有說(shuō)明，否則此處所提及的烷基可以是直鏈的或支鏈的，也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)或雙環(huán)的(例如降冰片基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷)或含有環(huán)狀基團(tuán)。它們也可以含有0至2個(gè)不飽和度并且可以任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下但不限于以下的取代基所取代鹵素、HO-、NC-、H2N-、HO-(C＝O)-。
除非另有說(shuō)明，否則鹵素包括氟、氯、溴和碘。
當(dāng)用于此處時(shí)，(C2-C9)雜環(huán)基-意指但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并吡喃基、巴比妥基(barbituryl)、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜_基、哌嗪基和苯并二氫吡喃基。所述的(C2-C9)雜環(huán)通過(guò)碳原子或氮原子進(jìn)行連接。
當(dāng)用于此處時(shí)，(C2-C9)雜芳基意指但不限于呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]pyrindinyl、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異氮茚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。并且可以任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下但不限于以下的取代基所取代H-、HO-、鹵素、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
當(dāng)用于此處時(shí)，芳基意指苯基或萘基，其可以任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下但不限于以下的取代基所取代H-、HO-、鹵素、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
本發(fā)明的化合物可以含有烯烴樣雙鍵。當(dāng)存在這樣的雙鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物以順式和反式構(gòu)型或其混合物形式存在。
本發(fā)明還涉及其中任何氫原子可以任選地被氘替代的式I化合物。
本發(fā)明的化合物包括所有構(gòu)型的異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)和式I化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體(例如對(duì)映體和非對(duì)映體)以及外消旋體、這些異構(gòu)體的非對(duì)映混合物和其它混合物。
式I的具體優(yōu)選的化合物的例子如下(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(4-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(3-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(3-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(2-氯-6-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(2-溴-6-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2E-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；
(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；
3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-乙磺酸；和(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-甲磺酸。
以下反應(yīng)流程圖說(shuō)明了本發(fā)明化合物的制備。除非另有說(shuō)明，否則在反應(yīng)流程圖和隨后的討論中a、b、c、d和R1至R6以及結(jié)構(gòu)式I如以上所定義。
制備A
制備B
流程

圖1
流程圖2
流程圖3
在制備A的反應(yīng)1中，其中b為0、1或2的式II化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式III化合物，方法是使其與下式的苯甲醛化合物 于堿例如三乙胺和還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下在非質(zhì)子溶劑例如1，2-二氯乙烷中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約1小時(shí)至約4小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的時(shí)間。
在制備A的反應(yīng)2中，式III化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IV化合物，方法是首先使其中c為0、1或2的下式的化合物 與4-甲基嗎啉和氯甲酸異丁酯于極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)，然后使由此形成的中間體與式III化合物反應(yīng)。將由此形成的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。
在制備A的反應(yīng)3中，式IV化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式V的哌嗪-2，5-二酮化合物，方法是使式IV化合物與三氟乙酸于極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)。將反應(yīng)在室溫下攪拌約1小時(shí)至約4小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的時(shí)間。
在制備A的反應(yīng)4中，式V化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI化合物，方法是用還原劑例如氫化鋁鋰還原式V化合物。該反應(yīng)在約-10℃至約10℃、優(yōu)選約0℃的溫度下進(jìn)行約10分鐘至約90分鐘、優(yōu)選約40分鐘的時(shí)間。
在制備A的反應(yīng)5中，式VI化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VII化合物，方法是使式VI化合物與氯乙酰氯于堿例如三乙胺存在下、在極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中、于環(huán)境溫度下反應(yīng)15分鐘至3小時(shí)、優(yōu)選約30分鐘的時(shí)間。
在制備A的反應(yīng)6中，式VI化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VIII化合物，方法是使式VI化合物與乙酰氧基乙酰氯于堿例如三乙胺存在下、在極性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中、于環(huán)境溫度下反應(yīng)15分鐘至4小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的時(shí)間。使所得的乙?；Ｗo(hù)的醇與氫氧化鋰水合物在包含水、四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中、于環(huán)境溫度下反應(yīng)1小時(shí)至8小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的時(shí)間。
在制備B的反應(yīng)1中，式IX化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式X化合物，方法是使式IX化合物與還原劑例如氫化鋁鋰在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)1小時(shí)至6小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)的時(shí)間。
在制備B的反應(yīng)2中，式X化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XI化合物，方法是首先通過(guò)使式X化合物與亞硫酰氯于非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化為氯。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)約1小時(shí)至約10小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的時(shí)間。然后使所得的烷基氯與氰基源例如氰化鉀于非質(zhì)子溶劑例如乙腈和冠醚例如18-冠-6存在下反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)至約10小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的時(shí)間。
在制備B的反應(yīng)3中，式XI化合物被轉(zhuǎn)化為式XII化合物，方法是首先使式XI化合物與羥基源例如氫氧化鉀在乙醇和水的混合物中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)約1小時(shí)至約10小時(shí)、優(yōu)選約8小時(shí)的時(shí)間。
在制備B的反應(yīng)4中，式XII化合物被轉(zhuǎn)化為式XIII化合物，方法是使式XII化合物與乙醇于酸例如鹽酸存在下、在環(huán)境溫度下反應(yīng)約8小時(shí)至約16小時(shí)、優(yōu)選約12小時(shí)的時(shí)間。
在制備B的反應(yīng)5中，式XIII化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIV化合物，方法是首先使式XIII化合物與還原劑反應(yīng)，與以上制備B的反應(yīng)1中相同。所得的醇可以與氧化劑例如Dess-Martin periodinane于非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃存在下、在環(huán)境溫度下反應(yīng)約1小時(shí)至約16小時(shí)、優(yōu)選約4小時(shí)的時(shí)間而被轉(zhuǎn)化為XIV。
在制備B的反應(yīng)6中，式X化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XV化合物，方法是首先使式X化合物與氧化劑例如Dess-Martin periodinane于非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃存在下、在環(huán)境溫度下反應(yīng)約1小時(shí)至約16小時(shí)、優(yōu)選約4小時(shí)的時(shí)間。
在制備B的反應(yīng)7中，式XV化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVI化合物，其中e可以等于2-7，方法是首先使式XV化合物與衍生自下式的鏻鹽的磷葉立德(phosphonium ylide)于非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng) 其中f可以為(C1-6)-烷基，其中烷基如以上所定義。在-78℃至回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選的溫度取決于使用何種磷葉立德，反應(yīng)時(shí)間為約4小時(shí)至約16小時(shí)，優(yōu)選約10小時(shí)(關(guān)于類似的轉(zhuǎn)化，參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.1985，107，217)。然后，將所得的烯烴酯通過(guò)于非質(zhì)子溶劑例如乙酸乙酯存在下、于催化劑例如二氧化鉑存在下、在正氫氣壓下振搖而進(jìn)行氫化。然后按照制備B的反應(yīng)5中所述的方法將酯還原并再次氧化，得到式XVI化合物。
在制備C的反應(yīng)8中，式XIV、XV或XVI化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVIII化合物，其中g(shù)等于0-7，方法是用酸例如47％的溴化氫水溶液將甲基醚脫甲基。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)約10小時(shí)至約30小時(shí)、優(yōu)選約24小時(shí)的時(shí)間。
在流程圖1的反應(yīng)1中，式VII化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVIII化合物，其中g(shù)等于0-7，方法是使式VII化合物與式XVII化合物于碳酸鉀、碘化鉀和非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)約4小時(shí)至約8小時(shí)、優(yōu)選約6小時(shí)的時(shí)間。
在流程圖1的反應(yīng)2中，式XVIII化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIX化合物，其中g(shù)等于0-7，方法是使式XVIII化合物與還原劑例如硼氫化鈉在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中、于約-10℃至環(huán)境溫度下、優(yōu)選在環(huán)境溫度下反應(yīng)15分鐘至90分鐘、優(yōu)選約60分鐘的時(shí)間。
在流程圖1的反應(yīng)3中，如同在制備B的反應(yīng)2中所述，式XIX化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XX化合物，其中g(shù)等于0-7。
在流程圖1的反應(yīng)4中，式XX化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，方法是使式XX化合物與亞硫酸鈉在水中、于70℃至100℃、優(yōu)選100℃的溫度下反應(yīng)1至5小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的時(shí)間。加入催化的碘化鈉可能是有利的。
在流程圖2的反應(yīng)1中，式VIII化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXI化合物，方法是使式VIII化合物與下式的化合物反應(yīng)Cl-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO其中Y為(C2-C9)雜芳環(huán)，其中氯連接在與雜原子相鄰的碳原子上(例如2-吡啶基)且其中h等于0-7。將反應(yīng)物在極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈中、于堿例如三乙胺存在下、在回流溫度下攪拌約4小時(shí)至約24小時(shí)、優(yōu)選約12小時(shí)的時(shí)間。
在流程圖2的反應(yīng)2中，使用以上流程圖1中所述的方法可以將其中Y為(C2-C9)雜芳基的式XXI化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
在流程圖3的反應(yīng)1中，可以將式VII化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXII化合物，其中Y為(C2-C9)雜芳基，方法是使式VII化合物與叔丁氧羰基氨基乙酸在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中與碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺于堿例如三乙胺存在下在室溫下反應(yīng)約1小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)的時(shí)間。隨后，可以通過(guò)與三氟乙酸在室溫下反應(yīng)約1至12小時(shí)、優(yōu)選約4小時(shí)的時(shí)間而由該氨基甲酸酯制備式XXII化合物。
在流程圖3的反應(yīng)2中，按照流程圖2的反應(yīng)1中所給出的先例，可以將式XXII化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIII化合物，其中Y為(C2-C9)雜芳基。
在流程圖3的反應(yīng)3中，可以將式XXIII化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIV化合物，其中Y為(C2-C9)雜芳基，方法是首先與還原劑例如硼氫化鈉在叔丁醇和甲醇中于約20℃至回流的溫度下、優(yōu)選在回流溫度下反應(yīng)1小時(shí)至6小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)的時(shí)間而將酯還原為相應(yīng)的醇。可以通過(guò)使所得的醇與氧化劑例如Dess-Martin periodinane于非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃存在下、在環(huán)境溫度下反應(yīng)約1小時(shí)至約16小時(shí)、優(yōu)選約4小時(shí)的時(shí)間而將其轉(zhuǎn)化為式XXIV化合物。
在流程圖3的反應(yīng)4中，使用以上流程圖1中所述的方法可以將其中Y為(C2-C9)雜芳基的式XXIV化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
除非另有說(shuō)明，否則上述各個(gè)反應(yīng)的壓力不是關(guān)鍵。一般而言，可在約1至約3個(gè)大氣壓下、優(yōu)選在環(huán)境壓力(約1個(gè)大氣壓)下進(jìn)行反應(yīng)。在性質(zhì)上為堿性的式I化合物能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管對(duì)于施用于動(dòng)物，所述的鹽必須是可藥用的，但在實(shí)踐中時(shí)常需要最初由反應(yīng)混合物中分離出不可藥用的鹽形式的式I化合物，然后通過(guò)用堿性試劑處理將其簡(jiǎn)單地轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。通過(guò)用基本上等當(dāng)量的所選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在水性溶劑介質(zhì)或在合適的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中處理堿性化合物，可以容易地制備本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽。經(jīng)過(guò)小心地蒸發(fā)溶劑得到固體鹽。
用于制備本發(fā)明的堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是可形成非毒性的酸加成鹽、即含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽的那些酸，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸))鹽。
在性質(zhì)上也為酸性的那些式I化合物能與各種藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。這樣的非毒性堿鹽包括但不限于那些衍生自藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子例如堿金屬陽(yáng)離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽(yáng)離子(例如鈣和鎂)的非毒性堿鹽、銨鹽或水溶性胺的加成鹽例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級(jí)烷醇銨以及其它可藥用有機(jī)胺的堿鹽。這些鹽均通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備。作為試劑用于制備本發(fā)明的可藥用堿鹽的化學(xué)堿是可與此處所述的式I的酸性化合物形成非毒性堿鹽的那些。通過(guò)用含有所希望的藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的水性溶液處理相應(yīng)的酸性化合物、然后將所得溶液蒸發(fā)至干、優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)至干，可以容易地制備這些鹽。或者，通過(guò)將酸性化合物的低級(jí)醇溶液與所希望的堿金屬鏈烷醇鹽一起混合、然后用與上述相同的方法將所得溶液蒸發(fā)至干，也可以制備這些鹽。在任何一種情況下，為確保反應(yīng)完全和最大產(chǎn)率，優(yōu)選采用化學(xué)計(jì)量的試劑。
式I化合物及其可藥用鹽(在下文中也總體稱為“活性化合物”)為在炎癥細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)的MIP-1α(CCL3)與其受體CCR1結(jié)合的有效抑制劑。有時(shí)CCR1受體也稱為CC-CKR1受體。這些化合物還抑制MIP-1α(和表現(xiàn)出與CCR1(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15))相互作用的相關(guān)趨化因子)誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞和人白細(xì)胞的趨化性，其對(duì)治療和預(yù)防以下疾病和病癥是潛在有用的自身免疫性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Takayasu關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、I型糖尿病(新近發(fā)作)、狼瘡、炎癥性腸病、局限性回腸炎、視神經(jīng)炎、銀屑病、神經(jīng)免疫學(xué)疾病(多發(fā)性硬化癥(MS)、原發(fā)性進(jìn)行性MS、繼發(fā)性進(jìn)行性MS、慢性進(jìn)行性MS、進(jìn)行性復(fù)發(fā)性MS、復(fù)發(fā)緩解型MS、惡化型MS)、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎、甲狀腺炎和脈管炎)；纖維化(例如肺纖維化(如特發(fā)性肺纖維化、間質(zhì)性肺纖維化)、與終末期腎臟病相關(guān)的纖維化、輻射導(dǎo)致的纖維化、腎小管間質(zhì)纖維化、上皮下纖維化、硬皮病(進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥)、肝纖維化(包括由酒精性肝炎或病毒性肝炎導(dǎo)致的肝纖維化)、原發(fā)性和繼發(fā)性膽汁性肝硬化)；變應(yīng)性病癥(例如哮喘、接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎)；急性和慢性炎性病癥，包括眼部炎癥、狹窄、肺部炎癥(例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人型呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、免疫復(fù)合體肺泡炎(immune complexalveolitis))、由組織移植物引起的或再狹窄期間的脈管炎癥(包括但不限于血管成形術(shù)和/或支架置入之后的再狹窄)和其它急性和慢性炎性病癥(例如關(guān)節(jié)鏡檢查導(dǎo)致的滑膜炎癥、hyperuremia或創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)炎、缺血再灌注損傷、腎小球腎炎、鼻息肉病、腸炎、貝赫切特病、先兆子癇、口腔扁平苔癬、吉-巴綜合征)；急性和慢性移植物排斥(包括異種移植)；HIV感染性(使用共同受體)；肉芽腫疾病(包括結(jié)節(jié)病、麻風(fēng)和結(jié)核)；阿爾茨海默?。宦云诰C合征；疼痛；動(dòng)脈粥樣硬化；與瘦蛋白產(chǎn)生相關(guān)的病癥(例如肥胖癥、惡病質(zhì)、厭食癥、II型糖尿病、高脂血癥和性腺功能亢進(jìn))；和與某些癌癥如多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥。本治療方法還具有預(yù)防癌轉(zhuǎn)移的效用，包括但不限于乳腺癌。
本治療方法還可直接或間接地抑制炎癥部位的金屬蛋白酶和細(xì)胞因子(包括但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的產(chǎn)生(由于減少細(xì)胞浸潤(rùn))，因此對(duì)與這些細(xì)胞因子相關(guān)的疾病或病癥(例如關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、心肌梗死、急性肝衰竭、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與之相關(guān)的呼吸困難)是有益的。本治療方法還可預(yù)防由感染物誘發(fā)的炎癥(例如病毒誘發(fā)的腦脊髓炎或脫髓鞘、肺或肝的病毒性炎癥(例如由流感或肝炎導(dǎo)致的肺或肝的病毒性炎癥)、胃腸炎癥(例如由幽門(mén)螺桿菌感染導(dǎo)致的胃腸炎癥)、由細(xì)菌性腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、腺病毒、皰疹病毒(帶狀皰疹和單純性皰疹)、真菌性腦膜炎、萊姆病、瘧疾引起的炎癥)導(dǎo)致的組織損傷。
本發(fā)明的化合物的活性可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法評(píng)價(jià)。用于測(cè)定CCR1誘導(dǎo)的遷移的公認(rèn)方法的例子可以在Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.編輯Current Protocls In Immunology，6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons，NY，1991)中發(fā)現(xiàn)。以下詳細(xì)描述了如何測(cè)定化合物抑制遷移的活性的一個(gè)具體例子。
趨化性試驗(yàn)化合物抑制對(duì)各種趨化因子的趨化性的能力可以用帶有5微米聚碳酸酯過(guò)濾器的標(biāo)準(zhǔn)48或96孔博伊登室(Boyden Chamber)進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有試劑和細(xì)胞均可以在補(bǔ)充有1mg/ml牛血清白蛋白的標(biāo)準(zhǔn)RPMI(Bio Whitikker Inc.)組織培養(yǎng)基中制備。簡(jiǎn)言之，將MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它試驗(yàn)激動(dòng)劑置于博伊登室的下室中。然后安放聚碳酸酯過(guò)濾器并固定上室。所選擇的激動(dòng)劑的量為確定在該系統(tǒng)中產(chǎn)生最大量趨化性的量(例如對(duì)于MIP-1α，1nm應(yīng)當(dāng)是足夠的)。
然后，可以將通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離得到的THP-1細(xì)胞(ATCC TIB-202)、原代人單核細(xì)胞或原代淋巴細(xì)胞一式三份地與不同濃度的供試化合物一起加入上室中?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)的血清學(xué)技術(shù)制備化合物稀釋液，并在加入博伊登室中之前與細(xì)胞進(jìn)行混合。
在37℃下孵育適宜的時(shí)間(例如對(duì)于THP-1細(xì)胞3.5小時(shí)，對(duì)于原代單核細(xì)胞90分鐘)之后，取出博伊登室，抽吸上室中的細(xì)胞，擦刮過(guò)濾器的上部，按照下述方法可以測(cè)定遷移的細(xì)胞數(shù)。
對(duì)于THP-1細(xì)胞，可以將博伊登室(Neuroprobe生產(chǎn)的96孔變型)離心以將細(xì)胞推出下室，可以通過(guò)染料二乙酸熒光素的顏色變化相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)細(xì)胞數(shù)進(jìn)行定量。
對(duì)于原代人單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，可以將過(guò)濾器用Dif Quik_染料(American Scientific Products)染色，并且可以用顯微鏡檢查測(cè)定遷移細(xì)胞數(shù)。
用化合物存在下的遷移細(xì)胞數(shù)除以對(duì)照孔(不含化合物)中的遷移細(xì)胞數(shù)。所得的商為化合物的抑制百分?jǐn)?shù)，然后可以將其用標(biāo)準(zhǔn)繪圖技術(shù)對(duì)所用化合物濃度作圖。然后對(duì)所有試驗(yàn)濃度用線性擬合分析確定50％抑制點(diǎn)。所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性擬合必須具有＞90％的相關(guān)系數(shù)(R平方)，才被認(rèn)為是有效分析。
在趨化性試驗(yàn)中，所試驗(yàn)的本發(fā)明的所有化合物IC50值均小于10μM。
本發(fā)明的組合物可以以常規(guī)方法用一種或多種可藥用載體配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可以被配制用于口服、口腔、鼻內(nèi)、局部、透皮、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、眼部或直腸施用或被配制成適于通過(guò)吸入或吹入施用的形式。本發(fā)明的活性化合物也可以配制用于緩釋。
對(duì)于口服施用，藥物組合物可以采用例如片劑或膠囊劑形式，其以常規(guī)方法用可藥用賦形劑如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或濕潤(rùn)劑(例如十二烷基硫酸鈉)制備得到。片劑可以用本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行包衣。用于口服施用的液體制劑可以采用例如溶液劑、糖漿或混懸劑形式，或者它們可以是于使用前用水或其它合適的載體進(jìn)行構(gòu)建的干燥產(chǎn)品形式。所述的液體制劑可以以常規(guī)方法用可藥用添加劑制備，所述的可藥用添加劑例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹(shù)膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對(duì)于口腔施用，組合物可以采用以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。此外，速溶片劑可以被配制用于舌下吸收。
本發(fā)明的活性化合物可以配制用于通過(guò)注射進(jìn)行胃腸外施用，所述的注射包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)或輸注。用于注射的制劑可以以單位劑量形式存在，例如以安瓿或以含有添加防腐劑的多劑量容器形式存在。組合物可以采用的形式有例如在油性或水性載體中的混懸劑、溶液劑或乳劑，并且可以含有制劑物質(zhì)例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢砸杂谑褂们坝煤线m的載體例如無(wú)菌無(wú)熱原的水進(jìn)行重構(gòu)的粉末形式存在。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物例如栓劑或滯留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的直腸組合物。
對(duì)于鼻內(nèi)施用或吸入施用，本發(fā)明的活性化合物通常以來(lái)自泵噴霧容器的溶液或混懸液形式遞送，其被患者擠壓或泵出，或者以使用合適的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體的來(lái)自加壓容器或噴霧器中的噴霧劑形式遞送。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過(guò)提供用于遞送計(jì)量量的閥來(lái)確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或混懸液。可以配制在吸入器或吹入器中使用的膠囊劑和藥筒(用例如明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物與適宜粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物以提供干粉吸入。
對(duì)于口服、胃腸外、鼻腔或口腔施用于普通成年人以治療上述病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的本發(fā)明的活性化合物的建議劑量為每單位劑量0.1至1000mg活性成分，其可以例如每天施用1至4次。
用于在普通成年人中治療上述病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的氣霧劑優(yōu)選設(shè)計(jì)為每個(gè)計(jì)量劑量或“每噴”氣霧劑含有20μg至1000μg本發(fā)明的化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繛?.1mg至1000mg?？梢悦刻焓┯脭?shù)次，例如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3個(gè)劑量。
按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法可以將活性劑配制用于緩釋。所述劑型的例子可以在美國(guó)專利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中發(fā)現(xiàn)，為了所有的目的在此將其全文引入作為參考。
本發(fā)明的化合物也可以與其它治療劑一起用于聯(lián)合治療，所述的其它治療劑例如那些抑制免疫細(xì)胞活化和/或細(xì)胞因子分泌或作用的治療劑(即環(huán)孢素A、ISAtx247、雷帕霉素、依維莫司、FK-506、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、霉酚酸、達(dá)珠單抗、巴利昔單抗、莫羅單抗、馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白、多克隆兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白、來(lái)氟洛米、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-Ig)、BMS-224818(CTLA4-Ig)、RG-1046(CTLA4-Ig)、潑尼松、潑尼松龍、磺庚甲潑尼龍、可的松、氫化可的松、氨甲蝶呤、柳氮磺吡啶、依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗(D2E7)、CDP-571、CDP-870、阿那白滯素、抗白介素-6受體單克隆抗體(MRA))，NSAID(阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸和吡羅昔康)、COX-2抑制劑(塞來(lái)考昔、伐地考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、乙酸格拉太咪爾、干擾素β1-a、干擾素β1-b、米托蒽醌、吡美莫司或抑制細(xì)胞募集機(jī)理的物質(zhì)(例如整聯(lián)蛋白上調(diào)或功能的抑制劑)或改變白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)。
實(shí)驗(yàn)給出以下實(shí)施例的目的是對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公開(kāi)和描述此處所要求保護(hù)的化合物、組合物和方法是如何制備和評(píng)價(jià)的，其僅僅旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明，而并非旨在限制本發(fā)明人所認(rèn)為的其發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，否則涉及組合物中的成分和組合物總重的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)，溫度的單位為℃或是環(huán)境溫度，壓力為在大氣壓下或接近于大氣壓。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用市售試劑。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)以ppm(δ)報(bào)告，參照樣品溶劑(除非另有說(shuō)明，否則為氘代氯仿)中的氘固定信號(hào)。色譜法是指用32-63mm硅膠進(jìn)行的柱色譜法，并且在氮?dú)鈮毫?快速色譜法)條件下進(jìn)行。粒子束質(zhì)譜在Hewlett Packard 5989_上進(jìn)行記錄，使用化學(xué)電離(銨)或Fisons(或MicroMass)大氣壓化學(xué)電離(APCI)平臺(tái)，其使用50/50乙腈/水混合物。
室溫或環(huán)境溫度是指20-25℃。為了方便和使產(chǎn)率最大化，所有非水性反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。真空濃縮是指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。本發(fā)明化合物的名稱由Beilstein Informationssystem GmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-批量版產(chǎn)生。注意此處提供的所有數(shù)字均是近似值，但對(duì)于數(shù)字(例如量、溫度等)力求確保準(zhǔn)確性；然而，應(yīng)考慮一些誤差和偏差。
實(shí)施例1 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸(S)-2-(4-氟-芐基氨基)-丙酸甲酯向(S)-2-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽(25g，179mmol)和4-氟苯甲醛(23mL，215mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(25mL，179mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后分四份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(57g，268mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。用稀氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(34.4g)。
(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-丙酸甲酯向在0℃下的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(37g，195mmol)在干燥四氫呋喃(250mL)中的溶液中加入4-甲基嗎啉(21.5mL，195mmol)，隨后加入氯甲酸異丁酯(25.3mL，195mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。隨后加入(S)-2-(4-氟-芐基氨基)-丙酸甲酯(34.4g，162mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土層過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌濾餅。將濾液真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(43.2g)。
(3R，6S)-1-(4-氟-芐基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮向在0℃下的(2S)-2-[(2R)-(2-叔丁氧羰基氨基-丙?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-丙酸甲酯(43g，382mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入三氟乙酸(60mL)。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃并通過(guò)加入3N氫氧化鈉直至堿性慢慢淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取所得混合物。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(22g)。
(2R，5S)-1-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪在40分鐘的時(shí)間內(nèi)，向在0℃下的(3R，6S)-1-(4-氟-芐基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮(22g，87.9mmol)在干燥四氫呋喃(160mL)中的溶液中滴加氫化鋁鋰的溶液(1M，在四氫呋喃中，373mL，373mmol)。然后將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，用水慢慢淬滅反應(yīng)。將所得混合物通過(guò)硅藻土層過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌濾餅。然后將濾液濃縮、用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.7g)。
2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向在0℃下的(2R，5S)-1-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.5g，11.2mmol)在干燥二氯甲烷(11mL)中的溶液中加入三乙胺(1.57mL，11.2mmol)，隨后加入氯乙酰氯(0.86mL，11.2mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)通過(guò)硅藻土層過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，濃縮所得濾液。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(2.84g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.87g，9.6mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入5-氯水楊醛(1.65g，10.5mmol)、碳酸鉀(2.64g，19.2mmol)和碘化鉀(1.59g，9.6mmol)。將所得混合物加熱至100℃達(dá)12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用飽和鹽水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(3.40g)。
2-(4-氯-2-羥甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.99g，2.36mmol)在干燥甲醇(25mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.19g，4.92mmol)。1小時(shí)后，通過(guò)加入1N鹽酸將反應(yīng)酸化至pH 2。5分鐘后，用1N氫氧化鈉中和反應(yīng)，蒸發(fā)除去甲醇。用乙酸乙酯萃取所得水性混懸液。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.98g)。
2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向在二氯甲烷(6mL)中的2-(4-氯-2-羥甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.55g，1.3mmol)中加入亞硫酰氯(0.26ml，3.58mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)2小時(shí)。冷卻之后，通過(guò)加入水淬滅反應(yīng)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后濃縮有機(jī)層，得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.52g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸向在1∶1乙醇∶水(6mL)中的2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.52g，1.2mmol)中加入亞硫酸鈉(0.75g，5.97mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)12小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)濃縮，通過(guò)硅膠色譜法純化，得到鈉鹽形式的標(biāo)題化合物(0.39g)。
實(shí)施例2 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸(3R)-1-(4-氟-芐基)-3-甲基-哌嗪向(2R)-2-甲基-哌嗪(4.5g，45mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中加入4-氟芐基氯(5.38ml，45.0mmol)和碳酸氫鈉(11.3g，135mmol)。將反應(yīng)回流過(guò)夜、冷卻并濃縮。將殘余物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離有機(jī)層并將其濃縮，得到澄清的油狀物。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(5.0g)。
2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(3R)-1-(4-氟-芐基)-3-甲基-哌嗪(3g，14.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三乙胺(2.0ml，14.4mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃并加入氯乙酰氯(1.1ml，14.4mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，用10％檸檬酸洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(3.9g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.1g，0.352mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入5-氯水楊醛(60mg，0.387mmol)、碳酸鉀(97mg，0.704mmol)和碘化鉀(58mg，0.352mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并真空除去二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯稀釋粗反應(yīng)并用飽和水溶液洗滌，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(140mg)，其被直接用于下一步。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸向5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(90mg，0.223mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(25mg，0.667mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用水、再用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮，得到相應(yīng)的醇，其被用于下一步。
向在二氯甲烷(3ml)中的2-(4-氯-2-羥甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.223mmol)中加入亞硫酰氯(0.04ml，0.558mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)1小時(shí)。冷卻之后，用另外的二氯甲烷稀釋反應(yīng)并用飽和碳酸氫鈉水溶液、再用鹽水洗滌。然后，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到相應(yīng)的黃色油狀物形式的氯化物，其被用于下一步。
向在1∶1乙醇∶水(2ml)中的2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.223mmol)中加入亞硫酸鈉(0.75g，5.97mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)12小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)真空濃縮并用硅膠色譜法純化，得到鈉鹽形式的標(biāo)題化合物(實(shí)施例2)(10mg)。
實(shí)施例3 2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇向在0℃下的5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(20g，9.97mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加氫化鋁鋰的溶液(210mL，210mmol，1M的在THF中的溶液)。然后將溶液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃，通過(guò)加入冷水小心地淬滅反應(yīng)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并用乙醚洗滌濾餅。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(17.1g，99.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(14.5ml，198mmol)。將反應(yīng)在回流下攪拌3小時(shí)、冷卻至室溫并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮，得到4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g)。向4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(18.4g，96.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入氰化鉀(12.5g，193mmol)和18-冠-6(2.54g，9.64mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋并用碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層進(jìn)行純化，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(17.2g)。
(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸向(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙腈(17.2g，96.3mmol)在乙醇(200mL)和水(20mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(27g，481mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)12小時(shí)、冷卻并通過(guò)真空濃縮除去乙醇。將殘余溶液用鹽酸水溶液(3M)酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(15.6g)。
(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酸乙酯將(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酸(15.5g，77.5mmol)在48％溴化氫水溶液中的溶液加熱至回流達(dá)20小時(shí)。將溶液冷卻、用水稀釋并用乙醚萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)在2∶1二氯甲烷∶己烷中研磨純化粗產(chǎn)物，得到(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酸(12.8g)。將其溶解在用鹽酸飽和的乙醇溶液中并攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，然后將粗產(chǎn)物溶解在乙醚中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(12.7g)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯向2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(3.3g，11.0mmol)在2-丁酮(100mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酸乙酯(2.3g，11.0mmol)、碳酸鉀(3.05g，22.1mmol)和碘化鉀(1.83g，11.0mmol)。將反應(yīng)在回流下加熱48小時(shí)。將溶液冷卻、用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)溶解在二氯甲烷中并通過(guò)硅膠層純化粗產(chǎn)物。真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.13g)。
2-[4-氯-2-(2-羥基-乙基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸乙酯(0.05g，0.1mmol)在叔丁醇(1mL)中的溶液中加入硼氫化鋰(0.01g，0.26mmol)。將反應(yīng)加熱至回流，在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入甲醇(0.2mL)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮、用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.04g)。
2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸向在二氯甲烷(2mL)中的2-[4-氯-2-(2-羥基-乙基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.072g，0.166mmol)中加入亞硫酰氯(0.1mL，0.83mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌14小時(shí)，再加熱至回流達(dá)3小時(shí)。冷卻之后，通過(guò)加入水將反應(yīng)淬滅并用另外的二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后濃縮有機(jī)層，得到相應(yīng)的棕色油狀物形式的氯化物(0.075g)。
向在1∶1乙醇∶水(5mL)中的2-[4-氯-2-(2-氯-乙基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.075g，0.166mmol)中加入亞硫酸鈉(0.1g，0.79mmol)和碘化鈉(0.024g，0.16mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)20小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)濃縮并用硅膠色譜法純化，得到鈉鹽形式的標(biāo)題化合物(6.0mg)。
實(shí)施例4 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸乙酸2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯向處于0℃下的在二氯甲烷(45mL)中的1-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪(2g，9mmol)中加入三乙胺(1.36mL，9.9mmol)，隨后加入乙酸氯羰基甲酯(1.06mL，9.9mmol)。3小時(shí)后，將反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、濃縮并用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.6g)。
1-[4-(4-氟-芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮向在四氫呋喃/甲醇/水(2∶2∶1，40mL)中的乙酸2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯(2.6g，8mmol)中加入氫氧化鋰水合物(0.5g，12mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮至干并用乙酸乙酯處理。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.12g)。
5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酸甲酯向在0℃下的在四氫呋喃(1mL)中的1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(0.05g，0.178mmol)中加入氫化鈉(11mg，0.275mmol)，隨后加入18-冠-6(26mg，0.10mmol)。15分鐘后，使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，慢慢加入2，5-二氯-煙酸甲酯(55mg，0.267mmol)(來(lái)自J.Med.Chem.1997，40，2674的變體)。2小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(25mg)。
2-(5-氯-3-羥甲基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向回流下的在叔丁醇(1ml)中的5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-煙酸甲酯(24mg，0.053mmol)和硼氫化鈉(5mg，0.132mmol)中加入甲醇(0.04ml，1.06mmol)。90分鐘后，將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并真空除去溶劑。將反應(yīng)用水處理并用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法得到標(biāo)題化合物(22mg)。
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸向在二氯甲烷(1.5ml)中的2-(5-氯-3-羥甲基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.067g，0.159mmol)中加入亞硫酰氯(0.04ml，0.49mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)加入水淬滅反應(yīng)并用另外的二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。然后將有機(jī)層濃縮，得到相應(yīng)的棕色油狀物形式的氯化物(0.07g)。
向在1∶1乙醇∶水(1mL)中的2-(5-氯-3-氯甲基-吡啶-2-基氧基)-1-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.05g，0.161mmol)中加入亞硫酸鈉(0.07g，0.58mmol)。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)20小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)濃縮，用硅膠色譜法純化，得到鈉鹽形式的標(biāo)題化合物(46mg)。
實(shí)施例1-6表1的化合物均根據(jù)上述方法制備。
在本申請(qǐng)中的各處提及了多種出版物。為了所有的目的，特此將這些出版物的公開(kāi)內(nèi)容全部引入本申請(qǐng)作為參考。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改和改變而不背離本發(fā)明的范圍或精神。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，通過(guò)參考此處所公開(kāi)的本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)和實(shí)施方案，本發(fā)明的其它實(shí)施方案是顯而易見(jiàn)的。說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例的目的僅僅是舉例性的，本發(fā)明的準(zhǔn)確范圍和精神實(shí)質(zhì)通過(guò)以下的權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥的方法纖維化、阿爾茨海默病、與瘦蛋白產(chǎn)生相關(guān)的病癥、與癌癥相關(guān)的后遺癥、癌轉(zhuǎn)移、與炎癥部位的細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥和感染物誘發(fā)的炎癥導(dǎo)致的組織損傷；其中該方法包括對(duì)需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽和前藥 其中a＝0、1、2、3、4或5；b＝0、1或2；c＝0、1或2；d＝0、1、2、3或4；X為-O-、-S-、-CH2-、-NR6-；Y為(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基；每個(gè)R1獨(dú)立地為H-、HO-、鹵素、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個(gè)R2和R3獨(dú)立地為H-、氧、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-、HO-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個(gè)R4獨(dú)立地為H-、HO-、鹵素、NC-、HO-(C＝O)-、H2N-、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2N-、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)雜芳基-、(C6-C10)芳氧基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C＝O)-、[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-、NC-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-、H2N-(C＝O)-NH-或H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；且R5為(C1-C8)烷基-。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每個(gè)R1獨(dú)立地為H-、HO-、鹵素、NC-、任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基或其中烷基任選地被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R2和R3各自獨(dú)立地為H-、(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-、HO-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-或H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中X為-O-且Y為(C6-C10)芳基。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中X為-O-且Y為(C2-C9)雜芳基。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中每個(gè)R4獨(dú)立地為H-、HO-、NC-、(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-或鹵素。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中R5為C1-C3烷基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物為(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(4-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(3-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(4-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(3-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(2-氯-6-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(2-溴-6-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2E-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-1-磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-氟-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(3，4-二氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙磺酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-丙烷-1-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙烷-2-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-1-磺酸；1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酸；(2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-5-甲基-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-5S-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-溴-2-{2-[2R-乙基-4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；1-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲基-丙烷-2-磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-乙磺酸；或(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基}-苯基)-甲磺酸。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物為(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；或(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-芐基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-2-乙氧基}-苯基)-甲磺酸。
10.權(quán)利要求1、2、8或9中任一項(xiàng)的方法，其中所述的化合物以包含式I化合物和可藥用載體的組合物形式被施用。
11.權(quán)利要求1、2、8或9中任一項(xiàng)的方法，其中所述的疾病或病癥選自肺纖維化、與終末期腎臟病相關(guān)的纖維化、輻射導(dǎo)致的纖維化、腎小管間質(zhì)纖維化、上皮下纖維化、硬皮病、肝纖維化、原發(fā)性和繼發(fā)性膽汁性肝硬化、肥胖癥、惡病質(zhì)、厭食癥、II型糖尿病、高脂血癥和性腺功能亢進(jìn)、與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的后遺癥、乳腺癌、關(guān)節(jié)組織損傷、增生、血管翳形成和骨吸收、肝衰竭、粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、心肌梗死、急性肝衰竭、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、肺氣腫或與之相關(guān)的呼吸困難、病毒誘發(fā)的腦脊髓炎或脫髓鞘、胃腸炎癥、細(xì)菌性腦膜炎、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、皰疹病毒、真菌性腦膜炎、萊姆病和瘧疾。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為免疫調(diào)節(jié)劑使用CCR1拮抗劑的方法。具體而言，該方法涉及使用式(I)化合物或其可藥用鹽其中X、Y、a、b、c、d、R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1708304SQ200380102266
公開(kāi)日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2003年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月30日
發(fā)明者M·F·布朗, A·S·加韋科, R·P·格拉迪, M·M·海沃德 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司