專利名稱：：異噻唑衍生物、其制備方法、以及包括異噻唑衍生物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用的異噻唑衍生物或異噻唑衍生物的無毒鹽，其制備方法，以及包括異噻唑衍生物或其無毒鹽作為有效成分的藥物組合物。
背景技術：
：大多數(shù)非甾體消炎藥通過抑制環(huán)加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性而表現(xiàn)出如消炎、鎮(zhèn)痛及解熱活性的作用。此外，它們可以抑制由激素誘發(fā)的子宮收縮和在若干種癌癥中的細胞增殖。起初，僅知道環(huán)加氧酶-1(COX-1)，其是在奶牛中發(fā)現(xiàn)的，是作為組成型酶(constitutionalenzyme)的。但最近識別出環(huán)加氧酶-2并清楚地鑒別出環(huán)加氧酶-2不同于環(huán)加氧酶-1，其可以容易地由有絲分裂原、內毒素、激素、生長因子、細胞因子等加以誘發(fā)。前列腺素具有各種病理學和生理學功能。確切地說，作為組成型酶的環(huán)加氧酶-1參與堿性(basic)內源性前列腺素的分泌并在生理學方面具有重要作用如胃穩(wěn)態(tài)、腎血液循環(huán)等等。另一方面，環(huán)加氧酶-2是由發(fā)炎因子、激素、生長因子、細胞因子等所誘發(fā)的，因而對前列腺素的病理學效應具有重要作用。因此，在考慮了和消炎藥物如常規(guī)的非甾體藥物相比不同的功能機制后，可以預期針對環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑是沒有副作用的，并且其表現(xiàn)出如消炎、鎮(zhèn)痛及解熱活性的作用。此外，預計其還可以抑制由激素誘發(fā)的子宮收縮和在若干種癌癥中的細胞增殖。尤其是，它可能只有很少的副作用如胃腸毒性、腎毒性等等。并且，假定其可以防止收縮前列腺素類的合成，因而抑制由前列腺素類誘發(fā)的平滑肌的收縮。因此，它可以有效地應用于治療早產、痛經、哮喘及與嗜酸性白細胞相關的若干疾病。此外，它可以廣泛用來治療骨質疏松癥、青光眼、大腸癌、前列腺癌及無胸腺(athymia)，其已被披露在許多參考文獻中，尤其是針對環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑的有效性(參考文獻JohnVane，“Towardsabetteraspirin”inNature，Vol.367，p215-216，1994；BrunoBattistini，ReginaBottingandY.S.Bakhle，“COX-1andCOX-2TowardtheDevelopmentofMoreSelectiveNSAIDs”inDrugNewsandPerspectives，Vol.7，p501-512，1994；Urology，Vol.58，p127，2001；DavidB.ReitzandKarenSeibert，“SelectiveCyclooxygenaseInhibitors”inAnnualReportsinMedicinalChemistry，JamesA.Bristol，Editor，Vol.30，p179-188，1995)。據(jù)報道，針對環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑具有各種結構形式。在這些結構中，二芳基雜環(huán)結構，即三環(huán)體系，已獲得了最廣泛地研究并用來構造多種候選物質。在此結構中，在一個苯基上存在氨磺?；蚣醉?methanesulfone)基團是必需的。美國專利第5,466,823號披露了塞來考昔，下述化學式36的化合物。塞來考昔是取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。<化學式36>WO出版物第WO95/00501號披露了羅非考昔，下述化學式37的化合物。羅非考昔具有和化學式36的塞來考昔相同的二芳基雜環(huán)結構，但雜環(huán)結構是呋喃酮(furanone)結構。<化學式37>美國專利第5,633,272號披露了伐地考昔，下述化學式38的化合物。伐地考昔具有和化學式37的塞來考昔相同的苯基氨磺酰結構，但雜環(huán)結構是異噁唑結構。<化學式38>和作為選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑的常規(guī)非甾體消炎藥相比，前述化學式36、37及38的化合物具有消炎和鎮(zhèn)痛效應而沒有副作用。
發(fā)明內容基于以上的技術背景，本發(fā)明的發(fā)明人已經努力開發(fā)新穎的化合物來作為高度選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑。結果發(fā)現(xiàn)，異噻唑衍生物可以滿足這樣的目的。因此，本發(fā)明的一個目的是提供異噻唑衍生物或異噻唑衍生物的無毒鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于制備異噻唑衍生物或異噻唑衍生物的無毒鹽的方法。以及本發(fā)明的又一個目的是提供含有異噻唑衍生物或異噻唑衍生物的無毒鹽作為具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎活性的有效成分的藥物組合物。在下文中將更清楚地描述本發(fā)明。本發(fā)明涉及下述化學式1的異噻唑衍生物或其無毒鹽。<化學式1>其中，R1是氫、烷氧基或鹵素；而R2是甲基或氨基。本發(fā)明的化合物可以作為無毒鹽的形式存在，其中無毒鹽是指藥用無毒鹽，包括有機鹽和無機鹽。并且，本發(fā)明的化合物可以作為有機酸或無機酸的藥用鹽形式而存在。有機酸或無機酸包括但不限于乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、1，2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、冰硫羰酸(icethionic)、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一酸及10-十一烯酸。優(yōu)選的酸是丁二酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、甲磺酸、磷酸、硫酸或酒石酸。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的異噻唑衍生物或其無毒鹽可以是選自下述組中的化合物4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑，4-(5-甲基-3-苯基-異噻唑-4-基)-苯磺酰胺，4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺，4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺，4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺，4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-異噻唑，3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑，3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑，以及3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑；或其無毒鹽。本發(fā)明包括制備下述化學式1a的化合物的方法，包括將氨水加入到下述化學式7的化合物中的反應步驟。<化學式7><化學式1a>其中R1是氫、烷氧基或鹵素。在反應中使用的溶劑包括但不限于二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、苯、甲苯等等。反應可以根據(jù)不同的化合物通過在室溫下進行反應或通過在沸點進行回流來完成。并且，本發(fā)明包括用于制備下述化學式1b的化合物的方法，其包括用于使化學式7的化合物與聯(lián)氨和甲基碘進行反應的步驟。<化學式1b>在反應中使用的溶劑包括但不限于二氯甲烷、THF、苯等等。反應可以根據(jù)不同的化合物通過在室溫下進行反應或通過在沸點進行回流來完成?？梢酝ㄟ^如在下述反應方程式1中所示意說明的方法來制備化學式7的化合物。<反應方程式1>如在上述反應方程式1中所示出的，化學式7的化合物可以通過五個步驟來制備。在第一步驟中，作為起始原料的去氧安息香(或二苯基乙酮)(2)與鹽酸羥胺進行反應以制備肟化合物(3)。在上述反應中使用的堿可以選自但不限于乙酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀等等。在這些堿中，可以優(yōu)選使用氫氧化鉀。在此反應步驟中使用的溶劑可以是在有機合成中使用的常規(guī)溶劑。這類溶劑的典型實例是但不限于甲苯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等。在這些溶劑中更優(yōu)選的是乙醇。在第二步驟中，來自于第一步驟的肟化合物(3)與正丁基鋰和乙酸酐進行反應以制備異噁唑化合物。在本反應中使用的溶劑可以是在有機合成中使用的常規(guī)的非反應性有機溶劑。其中，THF是更優(yōu)選的。在第三步驟中，來自于第二步驟的異噁唑化合物(4)用活潑金屬和氫氣進行處理以經過加氫作用來制備化合物(5)，其是具有一個開環(huán)的異噁唑的開環(huán)化合物。在此反應步驟中使用的活潑金屬包括但不限于阮內鎳、10％的Pd/C等等。在這些活潑金屬中，阮內鎳是更優(yōu)選的。并且，在本反應中使用的溶劑可以是在加氫作用中使用的常規(guī)的非反應性有機溶劑。優(yōu)選地，可以使用THF和甲醇的混合物。此外，最好是在室溫下完成該反應。在第四步驟中，異噻唑化合物(6)的制備如下將五硫化二磷和碳酸鈉加入到化合物(5)中，并在室溫下進行反應，然后在其中加入2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌(四氯苯醌)，接著進行回流。在本反應中使用的溶劑可以是在有機合成中使用的常規(guī)的非反應性有機溶劑。在這些溶劑中，四氫呋喃是更優(yōu)選的。在最后的步驟中，制備了化學式7的化合物將氯磺酸加入到異噻唑化合物(6)中，并冷卻到約-5℃，然后完成該反應。此外，本發(fā)明還包括用于制備下述化學式1c的化合物的方法，其包括用于將化學式12的化合物與五硫化二磷和2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌進行反應的步驟<化學式12><化學式1c>在上述反應中使用的溶劑包括但不限于THF、乙酸乙酯、DMF等等。并且該反應優(yōu)選是在有堿存在的情況下進行的，而該堿可以是但不限于碳酸鈉等等。此外，該反應根據(jù)不同的化合物可以通過在室溫下進行反應或通過在沸點進行回流來完成?？梢酝ㄟ^如在下述反應方程式2中所示意說明的方法來制備化學式12的化合物。<反應方程式2>如在上述反應方程式2中所示出的，化學式12的化合物可以通過三個步驟來制備。在第一步驟中，4-甲磺酰苯甲酸(9)與在位置1上用芐基取代的丙-2-酮化合物(8)進行反應以制備化學式10的化合物。該反應是在有堿存在的情況下進行，而該堿可以選自但不限于氫氧化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉等等。在這些堿中，氫氧化鈉是最優(yōu)選的。并且，在此步驟中使用的溶劑可以是在有機合成中使用的常規(guī)的非反應性有機溶劑。這類溶劑的典型實例是但不限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等。其中，二甲基甲酰胺是最優(yōu)選的。在第二步驟中，使化學式10的化合物與鹽酸羥胺進行反應以制備化學式11的化合物。并且該反應可以是在和反應方程式1中用于制備異噁唑化合物(4)的方法相同的條件下來完成的。在最后的步驟中，化學式11的化合物用活潑金屬和氫氣進行處理以經過加氫作用來制備異噁唑的開環(huán)化合物。在此步驟中使用的活潑金屬包括但不限于阮內鎳、10％的Pd/C等等。在這些活潑金屬中，阮內鎳是更優(yōu)選的。并且，此反應是在常規(guī)用于加氫作用的有機溶劑存在下進行的。優(yōu)選地，可以使用THF和甲醇的混合物。此外，最好是在室溫下完成該反應。在所有以上圖示的反應中，可以通過在有機合成中所使用的普通的處理方法來進行所生成產物的分離和純化，如濃縮、萃取等，尤其是，可以通過在硅膠相上的柱層析法來進行所生成產物的分離和純化。本發(fā)明提供了一種具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎活性的藥物組合物，其包括有效治療量的異噻唑衍生物或其無毒鹽作為有效成分，以及藥用載體。此藥物組合物可以用于解熱、鎮(zhèn)痛及消炎藥劑，其由于含有化學式1的化合物因而可以將副作用降至到最低程度，其針對環(huán)加氧酶-2或其藥用鹽具有選擇性抑制活性。常規(guī)的非甾體消炎制劑已顯示出許多副作用，這是因為它非選擇性地抑制COX-1(COX-1參與堿性內源性前列腺素的分泌并在生理方面具有重要的作用如胃穩(wěn)態(tài)、腎血液循環(huán)等，)以及與病理學前列腺素的合成有關的COX-2。另一方面，化學式1的化合物及其藥用鹽針對COX-2具有選擇性抑制活性，以致于它們可以將常規(guī)非甾體解熱、鎮(zhèn)痛及消炎藥劑已經表現(xiàn)出來的副作用降至到最低程度。因此，含有化學式1的化合物或其無毒鹽、以及藥用載體或賦形劑的藥物組合物可以是常規(guī)非甾體消炎藥的代用品。具體而言，它改善了常規(guī)非甾體解熱、鎮(zhèn)痛及消炎藥劑的副作用，并且可以用于患有下述疾病的患者消化性潰瘍、胃炎、部分小腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、胃腸出血、低凝血酶原血等等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療所有與病理學前列腺素有關的炎性疾病，特別是以高劑量給藥的骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎。并且，該藥物組合物可以基于化學式1的化合物或其無毒鹽給予成人5至400mg/kg的量，但給藥量可以依據(jù)疾病的嚴重程度而變化。此外，該藥物組合物可以以下述劑型給予片劑、成錠劑型(forming-tabletformulation)、膠囊劑、顆粒劑、散劑、延長釋放片劑、延長釋放膠囊劑(一次劑量和多單位劑量)、用于靜脈內和肌肉內注射的安瓿劑、注射劑、混懸劑、栓劑或任何其他合適的藥劑劑型。延長釋放劑型可以包括具有初始給藥含量的完全形式(fullform)的活性化合物、或沒有初始給藥含量的部分形式的活性化合物。活性化合物可以通過單次給藥的方法或按時間單位分步給藥的方法來給予，其取決于活性化合物在劑型中是與其他組分一起存在、或是部分或完全地與其他組分分開存在的。假設在活性化合物與劑型中的其他組分完全分離的情況下，則活性化合物與其他組分結合給藥，以致于在給藥單位中，它以相同的量或相應的重量比以能夠存在的形式被包含在該已經結合的混合物中。特別是，包括被指出已經結合的混合物的口服藥物組合物是優(yōu)選的。為了制備包括已經結合的混合物的藥劑劑型，活性化合物是通過優(yōu)選方法、以被指示的量、用具有生理耐受性的賦形劑、稀釋劑和/或佐劑來加以配制的。賦形劑及佐劑的實例是天然糖類如明膠，蔗糖和乳糖，卵磷脂，果膠，淀粉如玉米淀粉，直鏈淀粉，環(huán)糊精，環(huán)糊精衍生物，右旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙酸酯和阿拉伯樹膠，海藻酸，滑石粉，水楊酸，磷酸氫鈣，纖維素，纖維素衍生物如甲氧丙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，C12-C22脂肪酸，乳化劑，油類和脂肪，尤其是，飽和脂肪酸的植物甘油酯和聚甘油酯，一元或多元醇以及聚二醇如聚乙二醇、C1-C20脂肪醇(的酯)，或脂肪族飽和或不飽和的C2-C22脂肪酯和多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨醇的酯。另外，適宜的佐劑是崩解劑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉及微晶纖維素。并且可以使用已經披露的包衣材料如丙烯酸、甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物和共聚物、玉米素、乙基纖維素、乙基纖維素丁二酸酯、蟲膠等等。作為包衣材料的適宜增塑劑可以是檸檬酸和酒石酸的酯、甘油和甘油酯、以及具有不同鏈長的聚乙二醇。在制備溶液或懸浮液時，可以適當使用水或生理可接受的有機溶劑如乙醇和脂肪醇。在液體劑型中，可以使用防腐劑如山梨酸鉀、4-羥基苯甲酸甲酯及4-羥基苯甲酸丙酯，抗氧化劑如抗壞血酸，以及芳香劑如薄荷油。在制備該劑型時，可以使用已經披露的常規(guī)的溶劑如聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨酯80，以及乳化劑。適宜的賦形劑和佐劑的其他實例可以參見Dr.H.P.Fiedler的“LexikonderHilfsstoffefurPharmazie，KosmetikundangrenzendeGebiete(Encyclopaediaofauxiliariesforpharmacy，cosmeticsandrelatedfields)”。具體實施例方式如下述實施例所示，說明了本發(fā)明的實用的和目前的優(yōu)選具體然而，應當明了，在考慮了本文所披露內容的基礎之上，在本發(fā)明的精神和范圍之內本領域技術人員可以進行改變和改進。<參考實施例1>1，2-二苯基-乙酮肟的制備<化學式13>將20g的二苯基乙酮溶解于100ml無水乙醇中，接著在其中加入9.21g的鹽酸羥胺和7.43g的氫氧化鉀，然后將溶液回流6小時以完成反應。將反應溶液冷卻到室溫，用200ml水進行稀釋，并用乙酸乙酯萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離后的有機層并在減壓下蒸發(fā)溶劑以產生淺黃色液相。在乙醇和水中對該液相進行重結晶。結果得到作為固相的17.7g的化學式13的化合物(產率82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.12(s，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，8.20(bs，1H)熔點87-90℃<參考實施例2>1-(4-溴苯基)-2-苯基-乙酮肟的制備<化學式14>通過和參考實施例1相同的方法來進行本反應，只是使用2.0g的1-(4-溴苯基)-2-苯基乙酮而不是二苯基乙酮。結果得到作為淺色固相的1.53g的化學式14的化合物(產率75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.12(s，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30-7.38(m，4H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，8.20(bs，1H)熔點122-125℃<參考實施例3>1-(4-甲氧苯基)-2-苯基-乙酮肟的制備<化學式15>通過和參考實施例1相同的方法來進行本反應，只是使用1.0g的1-(4-甲氧苯基)-2-苯基乙酮而不是二苯基乙酮。結果得到作為淺色固相的0.58g的化學式15的化合物(產率54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)3.90(s，3H)，4.12(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05-7.10(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.50(d，2H，J＝8.4Hz)，8.18(bs，1H)熔點132-135℃<參考實施例4>1-(4-氟苯基)-2-苯基-乙酮肟的制備<化學式16>通過和參考實施例1相同的方法來進行本反應，只是使用2.0g的1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮而不是二苯基乙酮。結果得到作為淺色固相的1.35g的化學式16的化合物(產率63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.12(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.30-7.38(m，4H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，8.15(bs，1H)熔點100-103℃<參考實施例5>5-甲基-3，4-二苯基-異噁唑的制備<化學式17>將4g來自于參考實施例1的1，2-二苯基-乙酮肟放入到容器中，在氮氣保護下將20ml無水THF加入到容器中，然后將1，2-二苯基-乙酮肟溶液冷卻到-78℃。將2.05當量的正丁基鋰緩慢加入到溶液中。然后，將溶液在相同溫度下回流1小時，升溫至室溫，并在室溫下再回流1小時。在回流之后，在其中加入1.1當量的無水乙酸，然后在室溫下攪拌2小時。在完成反應之后，在其中加入50ml的水，并用乙酸乙酯萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離的有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到油相液體。將該液體直接溶解于50ml的二氯甲烷中，然后在其中加入3ml的濃硫酸，接著回流3小時。在完成反應之后，在其中加入100ml的水，并用二氯甲烷萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離的有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到油相液體。用乙酸乙酯和正己烷的1∶30的混合物通過柱層析法來對該液體進行純化。結果得到作為液相的2.50g的化學式17的化合物(產率56％)。質量(LOWEI，低解析度電子撞擊游離法質譜分子量)＝235.11<參考實施例6>3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-異噁唑的制備<化學式18>通過和參考實施例5相同的方法來進行本反應，不同之處在于用2g參考實施例2的化合物1-(4-溴苯基)-2-苯基乙酮肟來代替1，2-二苯基-乙酮肟。結果得到作為液相的1.05g的化學式18的化合物(產率51％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.51(s，3H)，7.32-7.38(m，5H)，7.45-7.50(m，4H)<參考實施例7>3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基-異噁唑的制備<化學式19>通過和參考實施例5相同的方法來進行本反應，不同之處在于用0.5g參考實施例3的1-(4-甲氧苯基)-2-苯基乙酮肟來代替1，2-二苯基-乙酮肟。結果得到作為液相的0.26g的化學式19的化合物(產率48％)。質量(LOWEI)＝265.1<參考實施例8>3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-異噁唑的制備<化學式20>通過和參考實施例5相同的方法來進行本反應，不同之處在于用1.5g的參考實施例4的化合物1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮肟來代替1，2-二苯基-乙酮肟。結果得到作為液相的0.99g的化學式20的化合物(產率60％)。質量(LOWEI)＝253.1<參考實施例9>2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-丁烷-1，3-二酮的制備<化學式21>將2g的1-(4-氟苯基)-丙-2-酮、2.0g的4-甲磺酰苯甲酸及1.67g的羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)混合并溶解于10ml的二甲基甲酰胺中。然后，將0.8g的氫化鈉緩慢地加入到溶液中，然后回流2小時。在完成反應之后，在其中加入100ml水，然后用二氯甲烷萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離的有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。結果得到作為液相的2.46g的化學式21的化合物(產率56％)。<參考實施例10>4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噁唑的制備<化學式22>將500mg來自于參考實施例5的2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-丁烷-1，3-二酮溶解于10ml乙醇中，接著在其中加入115mg的鹽酸羥胺和136mg的乙酸鈉，然后回流8小時。在完成反應之后，在其中加入20ml的水，然后用乙酸乙酯萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑以產生油相液體。并用1∶10的乙酸乙酯和正己烷通過柱層析法對該液體進行純化。結果得到作為白色固相的370mg的化學式22的化合物(產率75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3H)，3.00(s，3H)，7.19(dd，2H，J＝8.2，2.2Hz)，7.7.25(dd，2H，8.2，2.2Hz)，7.7(d，2H，J＝8.3Hz)，7.8(d，2H，J＝8.3Hz)熔點＝120-123℃<參考實施例11>5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑的制備<化學式23>將500mg的5-甲基-3，4-二苯基-異噁唑溶解于30mg的甲醇中，接著在溶液中逐一加入250mg的阮內鎳和300mg的氫氧化鈉，然后在室溫和1個大氣壓的氫氣層保護下回流6小時。在完成了第一階段的反應之后，過濾并除去殘留的固體反應物，然后在減壓下蒸餾該溶液以產生油相液體。將該液體放入反應器中，接著在氮氣層保護下依次將10ml的無水THF、225mg的五硫化二磷及125mg的NaHCO3加入到反應器中，然后在室溫下攪拌12小時。其后，在其中加入330mg的四氯-1，4-二醌，并回流12小時。在完成第二階段的反應之后，在其中加入20ml的水，然后用乙酸乙酯萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到油相液體。并用1∶10的乙酸乙酯和正己烷通過柱層析法對該液體進行純化。結果得到作為黃色液相的304mg的化學式11的化合物(產率57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，7.12-7.15(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.30-7.35(m，4H)<參考實施例12>3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基-異噻唑的制備<化學式24>通過和參考實施例11相同的方法來進行本反應，不同之處在于用500mg的3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基-異噁唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噁唑。結果得到作為黃色液相的289mg的化學式24的化合物(產率55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，7.12-7.15(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.40-7.48(m，3H)<參考實施例13>3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基-異噻唑的制備<化學式25>通過和參考實施例11相同的方法來進行本反應，不同之處在于用400mg的3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基-異噁唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噁唑。結果得到作為黃色液相的233mg的化學式25的化合物(產率55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，3.90(s，3H)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05-7.10(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)<參考實施例14>3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-異噻唑的制備<化學式26>通過和參考實施例11相同的方法來進行本反應，不同之處在于用900mg的3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-異噁唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噁唑。結果得到作為黃色液相的570mg的化學式25的化合物(產率60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，3.95(s，3H)，7.05-7.15(m，3H)，7.30-7.38(m，4H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)<實施例1>4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰)-5-甲基-異噻唑的制備<化學式27>將500mg來自參考實施例10的4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噁唑溶解于30ml的甲醇中，接著在其中依次加入250mg的阮內鎳和300mg的氫氧化鈉，然后在室溫和1個大氣壓的氫氣層保護下攪拌6小時。在完成了第一階段的反應之后，過濾并除去殘留的固體反應物，然后在減壓下蒸餾該溶液以產生油相液體。將該液體放入到反應器中，接著在氮氣層保護下依次將10ml的無水四氫呋喃(THF)、225mg的五硫化二磷及125mg的NaHCO3加入到反應器中，然后在室溫下攪拌12小時。其后，在其中加入330mg的2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌，并回流12小時。在完成了第二階段的反應之后，在其中加入20ml的水，然后用乙酸乙酯萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑以產生油相液體。并用1∶10的乙酸乙酯和正己烷通過柱層析法對液體進行純化。結果得到235mg的化學式27的化合物(產率45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3H)，3.20(s，3H)，7.19(dd，2H，J＝8.2，2.2HZ)，7.25(dd，2H，8.2，2.2Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)<實施例2>4-(5-甲基-3-苯基-異噻唑-4-基)-苯磺酰胺的制備<化學式28>將800mg來自參考實施例11的5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑放入到反應器中，并冷卻到0℃，然后在其中緩慢加入5ml的氯磺酸。在相同的溫度下攪拌反應物2小時。在完成了第一階段的反應之后，在其中緩慢加入100ml的冰水，并用50ml的二氯甲烷萃取。然后在其中加入50ml的氨水并在室溫下劇烈攪拌1小時。在完成了第二階段的反應之后，在其中緩慢加入100ml的冰水，并用50ml的二氯甲烷萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。并用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液通過柱層析法對制備的油相液體進行重結晶。結果得到作為黃色固相的631mg的化學式28的化合物(產率60％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，7.20-7.45(m，9H)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz)熔點173-175℃<實施例3>4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺的制備<化學式29>通過和實施例2相同的方法來進行本反應，不同之處在于用800mg參考實施例12的化合物3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基異噻唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑。結果得到作為黃色固相的634mg的化學式30的化合物(產率64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)2.48(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(s，2H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.80(d，2H，J＝8.5Hz)熔點217-220℃<實施例4>4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺的制備<化學式30>通過和實施例2相同的方法來進行本反應，不同之處在于用300mg參考實施例13的化合物3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基異噻唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑。結果得到作為黃色固相的310mg的化學式30的化合物(產率74％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)2.48(s，3H)，3.90(s，3H)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)<實施例5>4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺的制備<化學式31>通過和實施例2相同的方法來進行本反應，不同之處在于用900mg參考實施例14的化合物3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基異噻唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑。結果得到作為黃色固相的725mg的化學式31的化合物(產率66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)2.48(s，3H)，3.80(s，3H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)<實施例6>4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-異噻唑的制備<化學式32>將700mg來自參考實施例11的5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑放入到反應器中，并冷卻到0℃，然后將5ml的氯磺酸緩慢地加入到反應器中。在相同的溫度下攪拌反應物2小時。在完成了第一階段的反應之后，將100ml的冰水緩慢地加入到反應產物中，并用50ml的二氯甲烷萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將得到的產物溶解于10ml的無水四氫呋喃(THF)中，在0℃下將3ml的聯(lián)氨加入到溶液中，然后攪拌10分鐘。在蒸發(fā)THF以后，將產物溶解于10ml的乙醇中，并在其中加入1.2g的乙酸鈉和2.1g的甲基碘，然后回流12小時。在完成了第二階段的反應之后，在其中加入100ml的水，并用乙酸乙酯萃取以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，并蒸發(fā)溶劑以分離有機層。用乙酸乙酯和正己烷的混合物對油相液體進行重結晶。結果得到作為黃色固體的462mg的化學式32的化合物(產率50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.10(s，3H)，7.15-7.23(m，5H)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)熔點162-165℃<實施例7>3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑的制備<化學式33>通過和實施例6相同的方法來進行本反應，不同之處在于用600mg參考實施例12的化合物3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基異噻唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑。結果得到作為黃色固相的407mg的化學式33的化合物(產率55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)熔點＝200-205℃<實施例8>3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑的制備<化學式34>通過和實施例6相同的方法來進行本反應，不同之處在于用600mg參考實施例13的化合物3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基異噻唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑。結果得到作為黃色固相的387mg化學式34的化合物(產率50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，3.98(s，3H)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)<實施例9>3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰)-5-甲基-異噻唑的制備<化學式35>通過和實施例6相同的方法來進行本反應，不同之處在于用500mg參考實施例14的化合物3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基異噻唑來代替5-甲基-3，4-二苯基-異噻唑。結果得到作為黃色固相的287mg化學式35的化合物(產率45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，7.20(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45(dd，2H，J＝7.0，10.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，8.00(d，2H，J＝8.7Hz)<藥理學實驗實施例>針對環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制活性(1)實驗程序為了研究在藥理學上針對環(huán)加氧酶-2酶的選擇性抑制活性，通過如下的兩種方法測量了針對環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的抑制效應。i)利用U-937分析針對環(huán)加氧酶-1的抑制效應將培養(yǎng)的U-937(保藏號為21593的人淋巴瘤細胞，獲自韓國細胞系文庫)進行離心以收集沉淀物(pellet)。然后，用1×HBSS(Hank平衡鹽溶液)稀釋沉淀物，使其濃度為1×106細胞/ml，并且將其1ml轉移到12孔板的每個孔中。然后，在其中加入5μl的通過在DMSO中稀釋所制備的1μM檢測溶液和5μl的DMSO溶媒(vehicle)并使之混合，然后將混合物在37℃的CO2恒溫箱中培養(yǎng)15分鐘。將作為底物的二十碳四烯酸溶解于乙醇中用以制備濃度為10mM的儲備液，接著用1×HBSS稀釋以制備1mM的溶液。將10μl的1mM的二十碳四烯酸溶液加入到每個經過處理的孔中，然后將混合物在37℃的CO2恒溫箱中培養(yǎng)30分鐘。將每個孔的細胞溶液收集到離心管中并在4℃、10,000rpm下離心5分鐘。當在分離自收集的細胞的上清液中存在PGE2時，PGE2的濃度是通過利用來自于CaymanChemicals的單克隆試劑盒來進行定量的，并對樣品和DMSO溶媒的濃度進行比較用以評估每種化合物針對環(huán)加氧酶-1的抑制比率(％)。最后，從研究結果得到針對環(huán)加氧酶-1酶的抑制效應。ii)利用Raw264.7分析針對環(huán)加氧酶-2的抑制效應在將Raw264.7細胞(獲自韓國細胞系文庫，保藏號為40071)的2×106細胞接種于12孔板的每個孔以后，將這些孔用250μM的阿司匹林進行處理并在37℃的CO2恒溫箱中培養(yǎng)2小時，然后用新的培養(yǎng)基替換，用每種10nM的檢測樣品進行處理，并培養(yǎng)30分鐘。此外，這些樣品用100單位/ml的干擾素γ和100ng/ml的脂多糖(LPS)進行處理，并培養(yǎng)18小時。然后，將培養(yǎng)基轉移到其他試管中并利用EIA試劑盒(CaymanChemicals)對PGE2進行定量。(2)實驗結果抑制％的計算如下，并將結果列于表1。抑制％＝{(用干擾素γ和LPS補償?shù)腜GE2濃度-用分析樣品補償?shù)腜GE2濃度)/(用干擾素γ和LPS補償?shù)腜GE2濃度)}×100<表1>環(huán)加氧酶(COX)的抑制效應(單位抑制％)(3)評估對于抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的體外實驗結果進行了觀測，結果如下所述。因此，在實施例1～9的化合物的情況下，環(huán)加氧酶-2的抑制百分比(抑制％)與環(huán)加氧酶-1的抑制百分比(抑制％)的比率大大高于標準物質(塞來考昔)。也就是說，它表明了實施例1～9的化合物的環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制相對于環(huán)加氧酶-1而言好于其他標準物質。產業(yè)適用性如以上所說明和證實的，本發(fā)明的新穎化合物是一種藥物代用品，其改善了常規(guī)非甾體消炎藥的副作用，并且可以用于患有下述疾病的患者消化性潰瘍、胃炎、部分小腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、胃腸出血、低凝血酶原血等等。此外，預期其可以用于有效地治療炎性疾病如骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等等。本領域技術人員應該明了，在以上描述中所披露的概念和特定的具體實施例可以容易地作為基礎來用于改進或設計其他的具體實施例進而實施本發(fā)明的相同目的。權利要求1.一種化學式1的異噻唑衍生物或其無毒鹽<化學式1>其中，R1是氫、烷氧基或鹵素；而R2是甲基或氨基。2.根據(jù)權利要求1所述的異噻唑衍生物或其無毒鹽，其中所述異噻唑衍生物選自由下述化合物組成的組4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑，4-(5-甲基-3-苯基-異噻唑-4-基)-苯磺酰胺，4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺，4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺，4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-苯磺酰胺，4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-異噻唑，3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑，3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑，以及3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-異噻唑。3.一種用于制備化學式1a的化合物的方法，包括將氨水加入到化學式7的化合物中的反應步驟<化學式7><化學式1a>其中R1是在上述權利要求1中加以定義的。4.一種用于制備化學式1b的化合物的方法，包括使所述化學式7的化合物與聯(lián)氨和甲基碘進行反應的步驟<化學式1b>其中R1是在上述權利要求1中加以定義的。5.一種用于制備化學式1c的化合物的方法，包括使化學式12的化合物與五硫化二磷和2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌進行反應的步驟<化學式12><化學式1c>其中R1是在上述權利要求1中加以定義的。6.一種具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎活性的藥物組合物，包括有效治療量的根據(jù)權利要求1或2所述的異噻唑衍生物或其無毒鹽作為有效成分、以及藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及下述化學式1的異噻唑衍生物或其無毒鹽R文檔編號A61P29/00GK1705650SQ200380101567公開日2005年12月7日申請日期2003年10月9日優(yōu)先權日2002年10月15日發(fā)明者趙日煥,高東賢,蔡命潤,閔仁基,金永勛,丁英美,樸鉉貞,盧智英,金一煥,柳炯喆,樸相旭,鄭盛鶴,金鐘勛申請人:Cj株式會社