專利名稱：作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新的哌啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎哌啶衍生物。
在另一方面，本發(fā)明涉及這些化合物在一種治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
Petukhov等人[Petukhov PA，Zhang J，Kozikowski A P，Wang C Z，Ye Y P，Johnson K Mt Tella S R]；J.Med.Chem.，2002年，第45期，第3161-3170頁描述了可卡因的基于哌啶類似物的SAR研究。
WO 00/20390(喬治城大學)描述了單體和二聚體雜環(huán)及其治療上的用途。
WO 98/51668(NeuroSearch A/S)描述了作為神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的3-烷氧基亞胺基甲基哌啶衍生物。實施例1和實施例2描述了兩種中間體混合物(±)-順/反-1-甲基-3-甲氧基羰基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶和(±)-順/反-1-甲基-3-羥基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶。這兩種中間體混合物的藥理學用途均未被揭示。
然而，就單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素再攝取活性而言，對發(fā)現(xiàn)具有最佳化生化特性(如5-羥色胺再攝取相對于腎上腺素和多巴胺活性的比率)的化合物仍有持續(xù)強烈的需求。
進一步地，對于發(fā)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)和合成方面與可卡因無關(guān)的有效化合物有強烈的需求。
發(fā)明簡述在其第一方面，本發(fā)明提供式(I)的哌啶衍生物
或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽類，其中R1、R3和R4定義如下。
在其第二方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物、或任何其異構(gòu)體、或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
在進一步的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物、或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備治療、預防或減輕哺乳動物包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，該疾病或障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制作用有應(yīng)答。
在更進一步的一方面，本發(fā)明涉及治療、預防或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，該疾病或障礙或病神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制作用有應(yīng)答，該方法包括對有此需要的活動物體施用治療有效量的本發(fā)明化合物、或任何其異構(gòu)體、或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的其它目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將從以下的詳細說明和實施例中更為顯然。
發(fā)明詳述哌啶衍生物在其第一方面，本發(fā)明提供式(I)的哌啶衍生物
或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽類，其中R1代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或2-羥基乙基；R3代表-C(＝O)-O-Rc或-CH2-O-RC；其中Rc代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R4代表 其中Ra和Rb彼此獨立代表鹵素或三氟甲基；條件是異構(gòu)體的混合物不為(±)-順/反-1-甲基-3-甲氧基羰基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶或(±)-順/反-1-甲基-3-羥基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶。
在一個實施方案中，R1代表氫或烷基。
在第二個實施方案中，Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。在一個具體的實施方案中，Ra代表氯。在進一步的實施方案中，Rb代表氯。在更進一步的實施方案中，Ra代表氯并且Rb代表氯。
在進一步的實施方案中，R3代表-C(＝O)-O-Rc。在進一步的實施方案中，R3代表-CH2-O-Rc。
在更進一步的實施方案中，Rc代表氫、烷基或環(huán)烷基烷基。在進一步的實施方案中，Rc代表氫或烷基。在更進一步的實施方案中，Rc代表烷基或環(huán)烷基烷基。在具體的實施方案中，Rc代表氫。在進一步的實施方案中，Rc代表烷基，如甲基或乙基。在更進一步的實施方案中，Rc代表環(huán)烷基烷基，如環(huán)丙基甲基。
在式(I)化合物的進一步的實施方案中，R1代表氫、烷基或環(huán)烷基；Rc代表氫或烷基；且Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。
在式(I)化合物的更進一步的實施方案中，R1代表氫或烷基；Rc代表氫或烷基；且Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。
在式(I)化合物的進一步的實施方案中，R1代表氫或烷基；R3代表-CH2-O-Rc；Rc代表烷基或環(huán)烷基；且Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。
在具體的實施方案中，本發(fā)明的化合物為1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或任何其異構(gòu)體、或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的具體實例中，本發(fā)明的化合物為(±)-順-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-反-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；
(-)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；
(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或其藥學上可接受的鹽。
任何兩種或多種上述的具體實施方案的組合被認為在本發(fā)明的范圍之中。
取代基的定義在本發(fā)明的下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的上下文中，烷基是指一個單價的飽和直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優(yōu)選地是包含從1至6個碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、表戊基、己基和異己基。在一個優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的烷基代表C1-3-烷基，其尤其可以為甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，鏈烯基是指包含一個或多個雙鍵的碳鏈，其包括二烯類、三烯類或多烯類。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的鏈烯基包含2至6個碳原子(C2-6-鏈烯基)，包括至少一個雙鍵。在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的鏈烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基或1，3，5-己三烯基。
在本發(fā)明的上下文中，炔基是指包含一個或多個參鍵的碳鏈，其包括二炔類、三炔類或多炔類。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的炔基包含2至6個碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一個參鍵。在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基系指環(huán)狀的烷基，優(yōu)選的是包含3個至7個碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
藥學上可接受的鹽本發(fā)明化合物可以適于打算施用的任何形式提供。適當?shù)男问桨ㄋ帉W上(亦即生理上)可接受的鹽，以及本發(fā)明化合物的前藥形式。
藥學可接受的加成鹽的實例包括但不限于無毒的無機酸和有機酸加成鹽，如衍生自鹽酸的鹽酸鹽，衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽，衍生自硝酸的硝酸鹽，衍生自高氯酸的高氯酸鹽，衍生自磷酸的磷酸鹽，衍生自硫酸的硫酸鹽，衍生自甲酸的甲酸鹽，衍生自乙酸的乙酸鹽，衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽，衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽，衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽，衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽，衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽，衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽，衍生自雙氫萘酸的雙氫萘酸鹽，衍生自庚酸的庚酸鹽，衍生自富馬酸的富馬酸鹽，衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽，衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽，衍生自乳酸的乳酸鹽，衍生自馬來酸的馬來酸鹽，衍生自丙二酸的丙二酸鹽，衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽，衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽，衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽，衍生自水楊酸的水楊酸鹽，衍生自山梨酸的山梨酸鹽，衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽，衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽，衍生自酒石酸的酒石酸鹽，衍生自對甲苯磺酸的對甲苯磺酸鹽等。這種鹽可通過本領(lǐng)域已知的和已描述過的方法形成。
其他酸如草酸，可能不被認為是藥學可接受的，但也可以用來制備鹽，所述鹽可用作在獲得本發(fā)明化合物及其藥學可接受的酸加成鹽過程中的中間體。
本發(fā)明化合物藥學上可接受的陽離子鹽的實例包括但不限于包含陰離子基團的本發(fā)明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽堿鹽、賴氨酸鹽和銨鹽等。此種陽離子鹽可借本領(lǐng)域中已熟知并且說明的方法來形成。
在本發(fā)明的上下中，含氮化合物的“鎓鹽”預計也可作為藥學上可接受的鹽。優(yōu)選的“鎓鹽”包括烷基鎓鹽、環(huán)烷基鎓鹽和環(huán)烷基烷基鎓鹽。
本發(fā)明化合物的藥物前體形式的實例包括根據(jù)本發(fā)明物質(zhì)的適當?shù)那八帲浒ㄔ谀阁w化合物的一個或多個活性或可衍生基團上修飾的化合物。特別令人感興趣的是在羧基、羥基或胺基上修飾的化合物。適當?shù)难苌锏膶嵗酋ヮ惢蝓０奉悺?br> 本發(fā)明化合物可以可溶解或不溶解的形式與一種藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供?？扇芙獾男问竭€包括水合形式如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常，對本發(fā)明的目的來說，可溶解的形式被視為等同于不溶解的形式。
立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。這些異構(gòu)體的外消旋物和各異構(gòu)體本身都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過已知方法和技術(shù)可將外消旋形式拆分為旋光對映體。一種分離非對映體鹽的方法為，通過使用旋光活性的酸，并用堿處理而釋放旋光活性的胺化合物。另一種將外消旋物拆分為旋光對映體的方法基于在旋光活性的基質(zhì)上進行層析。這樣本發(fā)明的外消旋化合物可被拆分為其旋光對映體，例如，通過分級結(jié)晶d-或1-(酒石酸，扁桃酸或樟腦磺酸)鹽。
也可通過將本發(fā)明的化合物與如由(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸衍生的旋光活性的活化羧酸反應(yīng)形成非對映的酰胺，或者將本發(fā)明的化合物與旋光活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對映的氨基甲酸酯來拆分本發(fā)明的化合物。
拆分旋光異構(gòu)體的其他方法是本領(lǐng)域熟知的。這些方法包括由Jaques J，Collet A，和Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，紐約(1981)中所描述的方法。也可由旋光活性的起始物來制備旋光活性的化合物。
而且，本發(fā)明化合物可以順或反的構(gòu)型及其混合物存在。式(I)的哌啶骨架的R3取代基和R4取代基尤其是以順式或反式構(gòu)型彼此相對。在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4取代基呈反式構(gòu)型。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3和R4取代基呈順式構(gòu)型。本發(fā)明包括所有這種異構(gòu)體和任何其混合物，包括外消旋混合物。
標記的化合物本發(fā)明的化合物可以其經(jīng)過標記的或未經(jīng)標記的形式使用。在本發(fā)明的上下文中，“標記”代表將標記物結(jié)合到感興趣的化合物上，從而可以很容易的定量檢測出該化合物。
經(jīng)標記的本發(fā)明化合物可以在許多診斷方法之中用作為診斷工具、放射性示蹤物、或監(jiān)視劑，并且用于體內(nèi)受體成像。
本發(fā)明經(jīng)標記的異構(gòu)體優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標記物。發(fā)射正子的放射性核素均為使用的候選者。在本發(fā)明的上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、3H(氘)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于檢測本發(fā)明標記的異構(gòu)體的物理方法可選自正子發(fā)射體層攝影(PET)、單光子發(fā)射成像計算機化體層攝影(SPECT)、核磁共振光譜(MRS)、核磁共振成像(MRI)和經(jīng)計算軸向X-射線體層攝影(CAT)或其組合。
制備方法本發(fā)明化合物可通過常規(guī)的化學合成方法制備，例如在操作實例中所說明的。在本申請中所描述的方法的起始原料為已知或可通過常規(guī)方法從可購得的化學物質(zhì)制備。
同時，本發(fā)明化合物可以利用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物。
這里描述的反應(yīng)終產(chǎn)物可通過常規(guī)的技術(shù)予以分離，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、層析等。
生物活性本發(fā)明的化合物可按照例如WO97/30997中的描述的方法測試其在突觸體中抑制單胺類多巴胺、腎上腺素、5-羥色胺再攝取的能力。
因此在進一步的方面，根據(jù)這些試驗所觀察到的平衡活性，本發(fā)明化合物被認為可用于治療、預防或減輕哺乳動物包括人類的疾病或障礙或病癥，所述疾病或障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制有應(yīng)答。
在
具體實施例方式
的中，本發(fā)明的化合物被認為可用于治療、預防或減輕情緒障礙、抑郁癥、非典型抑郁癥、重度抑郁癥、精神抑郁癥、雙極性障礙、I型雙極性障礙、II型雙極性障礙、躁郁循環(huán)性氣質(zhì)障礙、由于一般醫(yī)學狀況所造成的情緒障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情緒障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、不具廣場恐怖癥的恐慌癥、具有廣場恐怖癥的恐慌癥、不具恐慌癥病史的廣場恐怖癥、恐慌性攻擊、記憶減退、記憶喪失、注意力缺乏過動癥、肥胖、焦慮癥、一般性焦慮癥、進食障礙、巴金森氏癥、巴金森氏綜合征、癡呆癥、老化癡呆癥、老年癡呆癥、阿爾茲海默氏癥、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆并發(fā)癥、老化記憶功能障礙、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因濫用、尼古丁濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥關(guān)聯(lián)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌癥疼痛、應(yīng)激性腸疼痛、應(yīng)激性腸綜合征、手術(shù)后疼痛、中風后疼痛、藥物誘發(fā)的神經(jīng)病變、糖尿病誘發(fā)的神經(jīng)病變、交感神經(jīng)維持疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢疼痛、暴食癥、經(jīng)前緊張綜合征、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓迫性尿失禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、早泄、勃起困難、神經(jīng)性食欲缺乏、睡眠障礙、自閉癥、緘默癥、拔毛癥、發(fā)作性睡病、中風后抑郁癥、中風誘發(fā)的腦部損傷、中風誘發(fā)的神經(jīng)元損傷或圖雷特氏癥(Gilles de la Tourettes disease)。在優(yōu)選的具體實施方式
中，該化合物被認為可用于治療、預防或減輕抑郁癥。
目前預期的活性醫(yī)藥成分(API)的適當劑量在大約0.1至大約1000毫克API/每日的范圍內(nèi)，更優(yōu)選是大約10至大約500毫克API/每日，最優(yōu)選是大約30至大約100毫克API/每日，然而取決于確切的施用方式、該API的施用劑型、針對的癥狀、施用對象且尤其是所涉及對象的體重，還有負責的醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好與經(jīng)驗。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物在次微摩爾濃度和微摩爾濃度(μM)的范圍內(nèi)顯示其生物活性，即從低于1至大約100μM。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品的形式給藥，優(yōu)選將活性成分(可選為生理學上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學上可接受的載體，以及可選的其他治療性和/或預防性成分，這些都是本領(lǐng)域已知和已使用過的。載體在與制劑中的其他成分相容和對其接受者無害的意義上必須是″可接受的″。
本發(fā)明藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的那些，或者適合于吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣溶膠，或者借助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合實例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形品的形式，例如膜或微囊。
本發(fā)明化合物與常規(guī)助劑、載體或稀釋劑因而可以被制成藥物組合物及其單元劑量的形式。這類形式包括固體，特別是藥片、填充膠囊、粉末和顆粒形式，和液體，特別是水性或非水性溶液、懸液、乳液、酏劑和填充有它們的膠囊，全部為口服使用；直腸給藥用栓劑；和腸胃外用無菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，以及或者沒有其他活性化合物或成分，這類單元劑型可以含有任意適合的有效量的活性成分，與所采用的每日劑量范圍是相稱的。
本發(fā)明化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽作為活性組分。
就從本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，載體是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語″制備物″打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，得到一種膠囊，其中活性組分以及或者沒有載體被一種載體包圍，因而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。
就制備栓劑而言，首先熔化低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再隨著攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。
適合于陰道給藥的藥物組合物可以是陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑，除了活性成分以外酌情含有本領(lǐng)域已知的載體。
液體制備物包括溶液、懸液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制備物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
根據(jù)本發(fā)明的化合物因而可以被配制成腸胃外給藥(例如注射，例如大丸劑注射或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中的單元劑量形式，其中加入有防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液形式，可以含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，通過無菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍干燥而得，在使用前用適合的載體再生，例如無菌無熱原的水。
適合于口服使用的水溶液可以這樣制備，將活性組分溶于水，根據(jù)需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
適合于口服使用的水懸液可以這樣制備，將微細粉碎的活性組分分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知的懸浮劑。
還包括固體形式的制備物，用于在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服給藥用液體形式制備物。這類液體形式包括溶液、懸液和乳液。除了活性組分以外，這類制備物還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
就表皮局部給藥而言，本發(fā)明化合物可以被配制成軟膏劑、霜劑或洗劑，或者透皮貼劑。軟膏劑和霜劑例如可以用水性或油性基質(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于口內(nèi)局部給藥的組合物包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。
借助常規(guī)裝置將溶液或懸液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或噴霧器。組合物可以被提供成單一或多重劑量形式。
對呼吸道給藥也可以借助氣溶膠來實現(xiàn)，其中活性成分被提供在加壓包裝中，其中含有適合的推進劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他適合的氣體。氣溶膠也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥加以控制。
作為替代選擇，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元劑量形式，例如在明膠膠囊或藥筒中或者在發(fā)泡包裝中，從中粉末可以借助吸入器給藥。
在對呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內(nèi)組合物，化合物一般將具有較小的粒徑，例如5微米或以下的數(shù)量級。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段來獲得，例如微粉化。
在需要時，可以采用經(jīng)過調(diào)整的組合物，以產(chǎn)生活性成分的持續(xù)釋放。
藥物制備物優(yōu)選地是單元劑型。在這類劑型中，制備物被細分為含有適量活性組分的單元劑量。單元劑型可以是帶包裝的制備物，包裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單元劑型也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當數(shù)量任意這些的帶包裝形式。
口服給藥用片劑或膠囊劑和靜脈內(nèi)給藥與連續(xù)輸注用液體是優(yōu)選的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進一步細節(jié)，可以參見最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治療學上的有效劑量表示活性成分改善癥狀或障礙的量。治療功效和毒性、例如ED50和LD50，可以借助標準藥理學工藝在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏屑右詼y定。治療效果與毒性效果之間的劑量比是治療指數(shù)，可以表示為LD50/ED50之比。治療指數(shù)大的藥物組合物是優(yōu)選的。
給藥劑量當然必須謹慎地根據(jù)受治療個體的年齡、體重與狀況以及給藥途徑、劑型、制度和所需結(jié)果加以調(diào)整，精確的劑量當然應(yīng)當取決于執(zhí)業(yè)人員。
實際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴重性，由醫(yī)師來決定，可以根據(jù)本發(fā)明特定環(huán)境來調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過，目前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍是約0.1μg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約1μg/kg至約100mg/kg/天p.o.。
治療方法另一方面，本發(fā)明提供治療、預防或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病或障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制有應(yīng)答，該方法包括對需要此治療的這樣的活動物體、包括人施以有效量的本發(fā)明化合物。
目前預期適當?shù)膭┝糠秶?.1至1000毫克/每日，10至500毫克/每日，特別為30至100毫克/每日，通常取決于確切的施用方式，施用的劑型、施用所針對的病癥、涉及的對象及對象的體重，還有負責的醫(yī)師和獸醫(yī)的偏好與經(jīng)驗。
實施例本發(fā)明用以下實施例做進一步說明，所述實施例并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 (±)-順-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯(1)和(±)-反-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯(1)
將1-溴-3，4-二氯苯(29克，130毫摩爾)溶于乙醚(150毫升)的溶液添加到鎂屑(3.4克，142毫摩爾)溶于乙醚(20毫升)的攪拌的懸浮液中。將混合物加熱回流20分鐘，然后在-40℃冷卻。緩緩添加arecoline(10克，65毫摩爾)溶于甲苯(100毫升)的溶液并保持內(nèi)部溫度介于-40℃和-30℃之間。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌6小時然后添加4N HCl(50毫升)。然后把兩相分開并在水相添加氨水直到成為堿性pH，并以二氯甲烷(4×100毫升)進行萃取，用硫酸鎂使其干燥并蒸發(fā)成為油。用柱層析法(石油醚、乙醚、三乙胺70∶25∶5)將(1)和(2)的異構(gòu)體分離，得到5.0克(25％)的(1)(熔點70-75℃)和2.0克(10％)的(2)(油)。
實施例2方法A1 (±)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(3)在-50℃下，向(1)(5.0克，17毫摩爾)溶于四氫呋喃(50毫升)的溶液中添加LiAlH4(0.50克，13毫摩爾)。在-30℃攪拌三小時，然后添加水使反應(yīng)終止并且蒸發(fā)至固體。把殘留物溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)至干，得到4.6克的(3)(100％)。熔點127-129℃。
(±)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-六氟吡啶(4)根據(jù)方法(A1)將(2)(2.0克，6.6毫摩爾)的溶液還原產(chǎn)生1.9克(100％)的產(chǎn)物(4)。溶點109-111℃。
步驟(a)通過扁桃酸鹽沉淀將外消旋體分離成單個的對映體。
(+)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(5)將(3)(23.8克，86.8毫摩爾)和(-)扁桃酸的混合物(6.6克，43.3毫摩爾)溶于無水乙醇(60毫升)的混合物加熱直到成為澄清的溶液。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并從甲苯(100毫升)中重結(jié)晶一次，并從甲苯(100毫升)和無水乙醇(12毫升)中重結(jié)晶一次。將沉淀物分離并傾入水(75毫升)中。添加濃氨水直到成為堿性的pH并將混合物用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到8.2克(69％)的(5)，熔點94.5-96.5℃，[α]D25＝+67°。
(+)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽，熔點147-149℃，[α]D25＝+68°。
步驟(b)(-)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(6)向步驟(a)所提到的重結(jié)晶所得到的甲苯中添加水(75毫升)和濃氨水直到呈堿性pH。用乙酸乙酯(2×75毫升)對混合物進行萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在無水乙醇(60毫升)中并添加(+)扁桃酸(6.6克，43.3毫摩爾)。
然后步驟(b)遵照步驟(a)所提到的步驟，得到7.4克(62％)的(6)，熔點95-97℃，[α]D25＝-65°。
(-)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽，熔點148-150℃，[α]D25＝-67°。
方法A2純的對映體(+)和(-)的反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶可通過(5)和(6)的異構(gòu)化來制備。
(+)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(7)將(5)(10.0克，36毫摩爾)與叔丁醇鉀(12.0克，1.08毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(75毫升)的溶液攪拌過夜。添加CaCl2(75毫升，3M)并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干。將殘留物用乙酸乙酯(7毫升)重結(jié)晶，得到6.3克(63％)的(7)，熔點137-139℃，[α]D25＝+39°。
(-)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(8)(8)是根據(jù)方法(A2)從(6)(2.0克，7.3毫摩爾)合成的，得到1.4克(70％)的(8)，熔點137-139℃，[α]D25＝-38°。
(-)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽，熔點138-140℃，[α]D25＝-25°。
實施例3方法B1 (±)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(9)向(3)(2.4克，8.6毫摩爾)的四氫呋喃(40毫升)溶液中添加60％NaH(0.69克，17毫摩爾)，并在室溫下攪拌一小時。添加硫酸二乙酯(1.4毫升，11毫摩爾)并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。添加水并且將反應(yīng)混合物用乙醚(3×40毫升)萃取。用硫酸鎂使合并的有機相干燥且蒸發(fā)至干。使用二氯甲烷、甲醇和氨水(9∶1∶1％)的混合物進行柱層析，得到1.5克(56％)的產(chǎn)物(9)(油)。
以類似的方法制備以下物質(zhì)通過用硫酸二甲酯對(3)進行甲基化作用制備(±)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(10)(油) (±)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(11)
根據(jù)(B1)的方法從(4)(1.8克，6.6毫摩爾)合成(11)，得到0.83克(43％)的產(chǎn)物(11)(油)。
以類似的方法制備以下物質(zhì)通過用硫酸二甲酯對(4)進行甲基化作用制備(±)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(12)(油)方法B2 (+)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(13)向(5)(11.0克，40毫摩爾)溶于四氫呋喃(150毫升)的溶液中添加叔丁醇鉀(13.3克，120毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌一小時并且冷卻至5℃。添加硫酸二甲酯(5.7毫升，44毫摩爾)和水(50毫升)，并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×80毫升)萃取，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干，得到12克(99％)的(13)。熔點72.5-74℃，[α]D25＝+65°。
以類似的方法制備以下物質(zhì)用硫酸二甲酯對(5)進行烷基化作用制備(+)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(14)(油)。
用硫酸二甲酯對(6)進行烷基化作用制備(-)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(15)(油)。
用(溴甲基)環(huán)丙烷對(5)進行烷基化作用制備(+)-順-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(16)。熔點187-188.5℃，[α]D25＝+63°。
用(溴甲基)環(huán)丙烷對(6)進行烷基化作用制備(-)-順-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(17)。熔點184.5-187.6℃，[α]D25＝-66°。
用1-溴-2-甲基丙烷對(6)進行烷基化作用制備(-)-順-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(18)。熔點181-183℃，[α]D25＝-64°。
用硫酸二乙酯對(7)進行烷基化作用制備(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(19)，(油)。
用硫酸二乙酯對(8)進行烷基化作用制備(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(20)，(油)。
用硫酸二甲酯對(7)進行烷基化作用制備(+)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(21)，(油)。[α]D25＝+44°。
用硫酸二甲酯對(8)進行烷基化作用制備(-)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(22)。熔點50-70℃(吸濕性的)，[α]D25＝-23°。
用(溴甲基)環(huán)丙烷對(8)進行烷基化作用制備(-)-反-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(23)。熔點180-182℃，[α]D25＝-31°。
用1-溴-2-甲基丙烷對(8)進行烷基化作用制備(-)-反-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(24)。熔點162-164℃，[α]D25＝-29°。
以類似的方法制備以下物質(zhì)(+)-順-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽；(+)-反-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽；(+)-反-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽；實施例4方法C(±)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(9)的外消旋體可通過二苯甲酰基酒石酸鹽拆分成單個的對映體。
步驟(a)(+)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(13)將(±)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(9)(1.1克，3.7毫摩爾)和(-)-二苯甲?；剖?0.48克，1.3毫摩爾)溶解在99％的乙醇(10毫升)中并蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)的殘留物從甲苯(3毫升)中結(jié)晶。從甲苯(10毫升)和乙醇(10毫升)的混合物中重結(jié)晶。分離出沉淀物并且溶解在4N NaOH(5毫升)和乙醚(10毫升)的混合物中。將乙醚分離并且用硫酸鎂干燥，產(chǎn)生0.25克(45％)的產(chǎn)物，為游離堿。添加氫溴酸(0.20毫升，1.7毫摩爾)并將混合物蒸發(fā)至干。把殘留物從乙醇(2毫升)和乙醚(10毫升)中重結(jié)晶，得到0.20克(28％)的(13)，溶點183-185℃，[α]D25＝+62.8°。(c＝14毫克/毫升于99％的乙醇中)。
步驟(b)(-)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(25)向步驟(a)所提到的來自重結(jié)晶的甲苯中添加4N NaOH(5毫升)并且用乙醚(3×25毫升)萃取，以硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在99％的乙醇(10毫升)中，并添加(+)-二苯甲?；剖?0.67克，1.8毫摩爾)。然后依照步驟(a)中提到的步驟，得到0.14克(20％)的(25)，熔點183-185℃，[α]D25＝-66.1°。(c＝14毫克/毫升于99％的乙醇中)。
(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(19)和(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(20)根據(jù)方法C所使用的步驟從(11)(0.83克，2.8毫摩爾)解析出(19)和(20)，產(chǎn)生0.16克(30％)的(19)，熔點222-224℃℃，[α]D25＝+34.9°。(c＝10毫克/毫升于99％的乙醇中)；和0.14克(26％)的(20)，熔點219-221℃，[α]D25＝-32.7°。(c＝10毫克/毫升于99％的乙醇中)。
(+)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(14)和(-)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(15)根據(jù)方法C所使用的步驟從(10)解析出(14)和(15)。(14)的[α]D25＝+6.5°，熔點212-215℃，(15)的[α]D25＝-65°，熔點212-215℃。
實施例5(+)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(26)將(13)0.7克和氯甲酸1-氯乙酯(2.5毫升)的混合物于100℃下攪拌2天，然后添加4N NaOH(25毫升)。將該混合物回流攪拌過夜。冷卻之后，將混合物用甲苯萃取。使有機相干燥并蒸發(fā)產(chǎn)生油液，將油液用柱層析處理(SiO2，二氯甲烷，MeOH，氨水9∶1∶1％)，得到灰白色的晶體產(chǎn)物。熔點68-70℃。
(+)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽，熔點149-151℃，[α]D25＝+68°。
以類似的方法制備以下物質(zhì)(-)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氫溴酸鹽(27)，熔點181-184℃，[α]D25＝-75°。
(+)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(28)，熔點154.5-156℃，[α]D25＝+66°。
(-)-順-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(29)，熔點147-149℃，[α]D25＝-68°。
(+)-順-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(30)，熔點172-173.5℃，[α]D25＝+63°。
(-)-順-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(31)，熔點175-176.5℃，[α]D25＝-65°。
(+)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(32)，(油)，[α]D25＝+46°。
(-)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(33)，熔點140-142℃，[α]D25＝-37°。
(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(34)，(油)，[α]D25＝+44°。
(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(35)，熔點140-142℃，[α]D25＝-31°。
(-)-反-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(36)，熔點153.5-155.5℃，[α]D25＝-37°。
以類似的方法制備以下物質(zhì)(+)-反-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(-)-順-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(-)-順-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(+)-反-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽(-)-反-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富馬酸鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的哌啶衍生物 或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽類，其中R1代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或2-羥基乙基；R3代表-C(＝O)-O-Rc或-CH2-O-RC；其中Rc代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R4代表 其中Ra和Rb彼此獨立代表鹵素或三氟甲基；條件是異構(gòu)體的混合物不為(±)-順/反-1-甲基-3-甲氧基羰基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶或(±)-順/反-1-甲基-3-羥基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫或烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中R3代表-C(＝O)-O-Rc。
5.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中R3代表-CH2-O-Rc。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中Rc代表氫、烷基或環(huán)烷基烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫或烷基；Rc代表氫、烷基或環(huán)烷基；且Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫或烷基；R3代表-CH2-O-Rc；Rc代表烷基或環(huán)烷基；且Ra和Rb彼此獨立代表鹵素。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或任何其異構(gòu)體、或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為(±)-順-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-反-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-羥甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-環(huán)丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-順-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-順-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-異丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或其藥學上可接受的鹽。
11.藥物組合物，其包括治療有效量的化合物、或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
12.權(quán)利要求1-10任一項化合物、或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途。
13.權(quán)利要求12的用途，用于制備治療、預防或減輕哺乳動物包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，所述疾病或障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
14.權(quán)利要求12的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為情緒障礙、抑郁癥、非典型抑郁癥、重度抑郁癥、精神抑郁癥、雙極性障礙、I型雙極性障礙、II型雙極性障礙、躁郁循環(huán)性氣質(zhì)障礙、由于一般醫(yī)學狀況所造成的情緒障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情緒障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、不具廣場恐怖癥的恐慌癥、具有廣場恐怖癥的恐慌癥、不具恐慌癥病史的廣場恐怖癥、恐慌性攻擊、記憶減退、記憶喪失、注意力缺乏過動癥、肥胖、焦慮癥、一般性焦慮癥、進食障礙、巴金森氏癥、巴金森氏綜合征、癡呆癥、老化癡呆癥、老年癡呆癥、阿爾茲海默氏癥、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆并發(fā)癥、老化記憶功能障礙、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因濫用、尼古丁濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥關(guān)聯(lián)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌癥疼痛、應(yīng)激性腸疼痛、應(yīng)激性腸綜合征、手術(shù)后疼痛、中風后疼痛、藥物誘發(fā)的神經(jīng)病變、糖尿病誘發(fā)的神經(jīng)病變、交感神經(jīng)維持疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢疼痛、暴食癥、經(jīng)前緊張綜合征、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓迫性尿失禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、早泄、勃起困難、神經(jīng)性食欲缺乏、睡眠障礙、自閉癥、緘默癥、拔毛癥、發(fā)作性睡病、中風后抑郁癥、中風誘發(fā)的腦部損傷、中風誘發(fā)的神經(jīng)元損傷或圖雷特氏癥。
15.治療、預防或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，該疾病或障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制作用有應(yīng)答，該方法包括對有此需要的活動物體施用治療有效量的權(quán)利要求1-10任一項的化合物、或任何其異構(gòu)體、或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的哌啶衍生物，其可作用單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。本發(fā)明的其它方面涉及這些化合物在一種治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P25/06GK1705644SQ200380101342
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月1日
發(fā)明者F·韋特詹 申請人:神經(jīng)研究公司