專利名稱：新查耳酮衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鉀通道活性，且特別是T細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的Kv1.3通道活性的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療或預(yù)防自身免疫病和炎性疾病、包括多發(fā)性硬化中的應(yīng)用、含有這些化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
許多自身免疫病和慢性炎性疾病與免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)。諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和銀屑病這類疾病通常出現(xiàn)自身抗體和自我反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。
多發(fā)性硬化為最常見的年輕人的神經(jīng)疾病。認(rèn)為該病需要比任何其它年輕成年人的神經(jīng)疾病花費(fèi)更多的醫(yī)療護(hù)理且使他們損失更多的收入。
多發(fā)性硬化影響神經(jīng)髓鞘。髓磷脂為包被大部分軸突的隔離物質(zhì)且通過(guò)跳躍傳導(dǎo)使信號(hào)傳導(dǎo)在長(zhǎng)距離內(nèi)快速進(jìn)行。認(rèn)為免疫系統(tǒng)的抗體和特化細(xì)胞攻擊髓磷脂包被層。這一過(guò)程導(dǎo)致炎癥和瘢痕形成(硬化)，從而通過(guò)形成稱作噬斑的損害破壞一定區(qū)域上的血管。這些噬斑的特征在于被免疫系統(tǒng)細(xì)胞浸潤(rùn)。它產(chǎn)生脫髓鞘作用而使信號(hào)傳導(dǎo)快速消失。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎包括在關(guān)節(jié)和/或其它內(nèi)部器官被覆層上的炎癥。它是一種影響整個(gè)身體的全身性疾病且照此它一般影響許多不同的關(guān)節(jié)。它是最常見的關(guān)節(jié)炎形式之一且特征在于被覆在關(guān)節(jié)上的膜的炎癥，這種炎癥產(chǎn)生疼痛、強(qiáng)直、溫?zé)?、發(fā)紅和腫脹。發(fā)炎的關(guān)節(jié)被覆層、稱作滑膜可以侵襲和破壞骨和軟骨。這種炎癥可以使可以攻擊骨和軟骨的酶釋放。涉及的關(guān)節(jié)可以失去其形狀和對(duì)線，從而產(chǎn)生疼痛且無(wú)法運(yùn)動(dòng)。
治療這些自身免疫病和炎性疾病的可能方法是通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)其活化來(lái)進(jìn)行。
T-細(xì)胞活化的早期階段一般分離成前-Ca2+和后-Ca2+過(guò)程(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技術(shù)觀點(diǎn)》(Curr.Opin.Biotechnol.)8749)。在抗原與T-細(xì)胞抗原-受體結(jié)合后，酪氨酸激酶的活化和肌醇1，4，5-三磷酸的產(chǎn)生導(dǎo)致Ca2+流入和胞質(zhì)Ca2+濃度上升。這種Ca2+上升使磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶活化，然后使胞質(zhì)定位的轉(zhuǎn)錄因子(N-FAT)去磷酸化，使得它能夠累積在細(xì)胞核中并結(jié)合白細(xì)胞介素-2基因的啟動(dòng)子元件?；蜣D(zhuǎn)錄與包括蛋白激酶C和ras活化的平行過(guò)程共同使淋巴因子分泌并導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖。某些基因需要長(zhǎng)期持續(xù)的Ca2+信號(hào)，而其它基因僅需要短暫的Ca2+升高。此外，抗原呈遞部位上的T-細(xì)胞的Ca2+固定有助于強(qiáng)化T-細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞之間的相互作用且由此有利于細(xì)胞之間的局部信號(hào)傳導(dǎo)。
離子通道基于T-淋巴細(xì)胞的Ca2+信號(hào)。Ca2+離子借助于稱作貯存操作的Ca2+通道或鈣釋放激活的Ca2+通道的通道通過(guò)質(zhì)膜。兩種不同類型的鉀通道間接決定鈣進(jìn)入的驅(qū)動(dòng)力。第一種為電壓控制的Kv1.3通道(Cahalan 1985，《生理學(xué)雜志》(J.Physiol.)385197；Grissmer 1990，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)879411；Verheugen 1995，《遺傳生理學(xué)雜志》(J.Gen.Physiol.)105765；Aiyar1996，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)27131013；Cahalan和Chandy1997，《最新生物技術(shù)觀點(diǎn)》(Curr.Opin.Biotechnol.)8749)且第二種為中間體傳導(dǎo)鈣活化的鉀通道IKCa1(Grissmer 1993，《遺傳生理學(xué)雜志》(J.Gen.Physiol.)102601；Fanger 1999，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)2745746；Rauer 1999，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)27421885；VanDorpe 1998，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)27321542；Joiner 1997，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)9411013；Khanna 1999，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)27414838；Lodgson 1997，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)27232723；Ghanshani 1998，《基因組》(Genomics)51160)。當(dāng)鉀通道開放時(shí)，產(chǎn)生的K+外向流量使膜超極化，由此促進(jìn)Ca2+進(jìn)入，這是下游活化過(guò)程絕對(duì)需要的(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技術(shù)觀點(diǎn)》(Curr.Opin.Biotechnol.)8749)。
人T-淋巴細(xì)胞中主要的電壓控制通道由Shaker-相關(guān)基因Kv1.3編碼。Kv1.3已廣泛在于分子和生理水平上被表征且主要通過(guò)維持靜息T-淋巴細(xì)胞的靜息膜電位，在控制T-淋巴細(xì)胞增殖方面起重要作用。抑制這種通道使細(xì)胞膜去極化而足以減少Ca2+流入且由此防止下游活化過(guò)程。Kv1.3通道是由4個(gè)經(jīng)裝配以形成功能通道的相同Kv1.3亞單位組成的同型四聚體。有利的是這種同型四聚化Kv1.3通道幾乎僅位于T-淋巴細(xì)胞中。
屬于選擇性Kv1.3阻滯劑的化合物由此是作為免疫抑制劑用于預(yù)防移植物排斥和治療自身免疫病和炎性疾患的有潛力的治療劑?？梢詥为?dú)或與諸如選擇性IKCa1阻滯劑或環(huán)孢菌素這類其它免疫抑制劑聯(lián)合使用它們以便實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用和/或降低毒性、尤其是環(huán)孢菌素的毒性。
目前存在許多抑制淋巴細(xì)胞增殖、但具有不良副作用的非選擇性K通道。其它K通道存在于包括心和腦在內(nèi)的廣泛組織中且一般阻斷這些通道不理想的。
美國(guó)專利US 5,494,895中公開了39個(gè)氨基酸的肽、即蝎肽瑪格毒素作為選擇性抑制劑和存在于人淋巴細(xì)胞中的Kv1.3通道的探針且還作為免疫抑制劑的應(yīng)用。然而，該化合物的應(yīng)用因其顯著的毒性而受到限制。
國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 97/16438和WO 09/716437以及美國(guó)專利US 6,051,590中描述了三萜、correolide和相關(guān)化合物作為免疫抑制劑在治療受Kv1.3抑制影響或因其加劇的疾病中的應(yīng)用。
美國(guó)專利US 6,077,680中描述了來(lái)源于?？N類的DNA片段和蛋白質(zhì)，更具體地描述了來(lái)自Stichodactyla helianthus的ShK毒素。發(fā)現(xiàn)ShK毒素阻斷Kv1.1、Kv1.3、Kv1.4和Kv1.6，但發(fā)現(xiàn)突變體ShK-K22DAP選擇性阻斷Kv1.3。令人遺憾的是，這種突變體對(duì)臨床應(yīng)用而言不夠穩(wěn)定。
已經(jīng)證實(shí)ShK毒素既可以預(yù)防又可以治療用于人多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型Lewis大鼠的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(Beeton等2001，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)9813942)，它通過(guò)選擇性靶向由髓磷脂抗原MBP(髓磷脂堿性蛋白)長(zhǎng)期活化的T-細(xì)胞來(lái)進(jìn)行。相同研究也表明，長(zhǎng)期活化的致腦炎大鼠T細(xì)胞表達(dá)特征在于高表達(dá)Kv1.3通道(約1500/細(xì)胞)和低數(shù)量IKCa1通道(約120/細(xì)胞)的獨(dú)特通道表型。這種通道表型不同于在休眠和劇烈活化細(xì)胞中觀察到的通道表型且可以為長(zhǎng)期活化的大鼠T-淋巴細(xì)胞的功能相關(guān)標(biāo)記。
近來(lái)發(fā)現(xiàn)凱林酮，即取代苯并呋喃且為來(lái)自某些植物的天然產(chǎn)物和8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(8-MOP)對(duì)Kv1.3通道具有阻斷活性，這兩者均為商購(gòu)產(chǎn)品。
凱林酮 8-甲氧基補(bǔ)骨脂素WO 01/726680(Cancer Research Ventures Limited)中描述了許多通式為1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙-1-烯-3-酮類的取代的查耳酮類
它們用于治療諸如癌癥這類抗增殖性的疾病，和諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類抗炎癥疾病。查耳酮為1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的化合物及其鹽及其藥物上可接受的衍生物 其中環(huán)A為任選取代的稠合碳環(huán)或雜環(huán)；B為任選取代的芳族或雜芳族環(huán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基)；R3為氫或任選取代的烷基、鏈烯基或炔基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基；或R4和R5共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；
或R3和R7與它們所連接的原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、5-或6-元含氮雜環(huán)、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R8和R9共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；或R6和R8共同形成鍵；或R4、R5、R6、R8和R9與它們所連接的原子一起形成芳族或雜芳族環(huán)；或R6、R7和R8和它們所連接的原子與B環(huán)原子一起形成與B環(huán)稠合的6元芳族或雜芳族環(huán)；m＝0、1或2；每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基和任選取代的環(huán)烷基；條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、m為0、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫、環(huán)A為未被取代的呋喃基環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-CH2CO2H；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基時(shí)，R3為氫，m為0，R4和R5共同為＝O，B為任選取代的苯環(huán)且R8或R9之一為氫，R8或R9中的另一個(gè)不為-CH2CN或其任選取代形式；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R3為氫、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫且B為任選取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)時(shí)，環(huán)A不為未被取代的環(huán)戊二烯環(huán)；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R4為羥基、R5、R6、R7、R8和R9為氫、環(huán)A為含氧的5元雜環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或烷基或與它們所連接的氮形成未被取代的哌啶環(huán))。
本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了治療或預(yù)防自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患的方法，該方法通過(guò)給予通式I的化合物或其藥物上可接受的衍生物或含有通式I化合物或其藥物上可接受衍生物的組合物來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了主動(dòng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的鉀離子通道活性的方法，該方法通過(guò)對(duì)所述T細(xì)胞施用通式I化合物或其藥物上可接受的衍生物來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用作免疫抑制劑的藥物組合物，該組合物包括有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的衍生物和任選的載體或稀釋劑。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了通式1、其鹽及其藥物上可接受的衍生物的生產(chǎn)方法。
附圖簡(jiǎn)述附

圖1描繪了人淋巴細(xì)胞對(duì)[3H]-胸苷引入的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)，即如上文發(fā)明概述中所述的通式I的化合物可以具有作為鉀細(xì)胞通道且特別是Kv1.3通道的抑制劑的有用活性。這類化合物具有作為免疫抑制劑的用于治療自身免疫病、諸如多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的顯著潛能。它們還可以用于治療或預(yù)防移植物排斥。
本文單獨(dú)或以組合方式使用的術(shù)語(yǔ)″烷基″指的是含有1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語(yǔ)″C1-6烷基″和″低級(jí)烷基″指的是含有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的這類基團(tuán)。優(yōu)選的烷基包括甲基(″Me″)、乙基(″Et″)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″指的是1-10個(gè)碳、優(yōu)選2-6個(gè)碳的含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴。優(yōu)選的鏈烯基包括亞乙烯基、亞丙烯基、1，3-丁二烯基和1，3，5-己三烯基。
術(shù)語(yǔ)″炔基″指的是2-10個(gè)碳、優(yōu)選2-6個(gè)碳的含有一個(gè)或多個(gè)三鍵、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)三鍵的烴。
本文單獨(dú)或以組合方式使用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″指的是通過(guò)O鍵共價(jià)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基且術(shù)語(yǔ)″C1-6烷氧基″和″低級(jí)烷氧基″指的是含有1-6個(gè)碳原子的這類基團(tuán)。優(yōu)選的烷氧基和低級(jí)烷基為甲氧基、乙氧基、苯乙基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)″芳族″或″芳基″在單獨(dú)或以組合方式使用時(shí)指的是未被取代或任選取代的單環(huán)或二環(huán)芳烴環(huán)系。優(yōu)選的芳族環(huán)為任選取代的苯基(″Ph″)或萘基。
更優(yōu)選的芳族或芳基為可以任選被至多5個(gè)且更通常被1個(gè)或2個(gè)任選取代基取代的苯基。優(yōu)選的任選取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基、三氟甲基和鹵素。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″苯并稠合的″指的是通過(guò)任選取代的苯環(huán)與另一個(gè)環(huán)結(jié)合形成的稠合多環(huán)環(huán)系，以這種方式使得兩環(huán)共有兩個(gè)環(huán)原子。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″碳環(huán)″指的是穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述的環(huán)原子僅為碳原子。這些環(huán)可以為芳族或非芳族環(huán)。環(huán)的實(shí)例包括環(huán)戊烷、環(huán)己烷和苯。碳環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)″指的是含有至少一個(gè)由碳原子和其它選自氮、硫和氧的原子組成的環(huán)的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。它包括芳族(包括有時(shí)稱作假芳族)和非芳族環(huán)。術(shù)語(yǔ)″假芳族″指的是不是嚴(yán)格的芳族、但通過(guò)電子的非定域作用穩(wěn)定并按照與芳族環(huán)類似的方式起作用的環(huán)系。
所述的環(huán)或環(huán)系一般包括1-9個(gè)碳原子且還包括雜原子且可以是飽和、不飽和、芳族或假芳族的。
5-元單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基；6-元單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基，它們各自可以任選被取代。
所述的雜環(huán)可以與碳環(huán)、諸如苯基稠合。
9-和10-元二環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、曾啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并三嗪基等。
優(yōu)選的雜環(huán)基的實(shí)例包括(任選取代的)異噁唑基、異噻唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基和喹喔啉基。
不飽和5-元雜環(huán)的實(shí)例包括噁唑基、噻唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、呋喃基、苯硫基和吡咯基。不飽和6-元雜環(huán)的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和1，2，4-三嗪基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)為芳族環(huán)，它選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基(purrolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲唑基、苯并咪唑基和四唑基組成的組。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的雜環(huán)為非芳族環(huán)，它選自吡咯烷基、咪唑啉基、2-咪唑烷酮基、2-吡咯烷酮基、吡咯烷-2-酮基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、哌啶基、四氫吡喃基(tetrahydropyryl)、噁唑啉基、1，3-二噁烷基、1，4-哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜芳族″限于如上所述的芳族(包括假芳族)雜環(huán)。優(yōu)選的環(huán)包括含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元單環(huán)或8-11元二環(huán)。
優(yōu)選的雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括異噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、噠嗪基、呋咱基和噻吩基。該環(huán)可以通過(guò)碳原子或通過(guò)產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜芳基的任意雜原子與母核結(jié)構(gòu)連接。如果存在，則雜芳基可以與母核結(jié)構(gòu)稠合。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵代″和″鹵素″表示氟、氯、溴或碘取代基部分，優(yōu)選溴、氯或氟。
除非本說(shuō)明書中另有定義，″任選取代的″指的是基團(tuán)可以進(jìn)一步獨(dú)立地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或可以不被它們?nèi)〈で杌Ⅺu素、-B(OH)2、硝基、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；·-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-SR、-SO2R、-SO3R、-OSO3R、-S(O)2NHC(O)R、-S(O)2NHS(O)2R、-PO3、-OPO3R2和-C(O)NHS(O)2R(其中R為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基或雜環(huán)基烷基)；·-C(O)NR′R″、-C(S)NR′R″、-C(NR)NR′R″、-C(＝NCN)-NR′R″、-C(＝NR)NR′R″、-C(＝NR′)SR″、-C(S)NR′R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(O)OR″、-NRC(O)NR′R″、-NRC(S)NR′R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(＝NCN)SR″、-NR′SO2R″和-NR′C(S)R″(其中R、R′和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基)；或·-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基和烷氧基或R′和R″與它們所連接的N原子一起形成6元環(huán))；其中任選的取代基包括烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基部分，該部分自身可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)基團(tuán)，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、-B(OH)2、-OSO3H、-OPO3H2、四唑基、低級(jí)烷氧基、-S(O)2NHC(O)R、-C(O)NHS(O)2R、-COR、-COOR(其中R為氫、低級(jí)烷基或苯基)和-NR′R″，(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基或R′和R″與它們所連接的N原子一起形成6元環(huán))。
如果任選的取代基包括碳環(huán)或雜環(huán)，則該環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基)、硝基、一烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷氨基)、二烷氨基(優(yōu)選二[低級(jí)]烷氨基、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、一烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧羰基(優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述的芳基任選被鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。
通式I化合物的鹽優(yōu)選為藥物上可接受的，不過(guò)可以理解非藥物上可接受的鹽也屬于本發(fā)明的范圍，這是因?yàn)樗鼈兛梢杂米髦苽渌幬锷峡山邮艿柠}的中間體。
術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的衍生物″包括藥物上可接受的酯類、前體藥物、溶劑合物和水合物以及所述化合物或衍生物的藥物上可接受的加成鹽。藥物上可接受的衍生物可以包括任意藥物上可接受的鹽、水合物或在對(duì)受試者給藥時(shí)能夠形成(直接或間接)通式I化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物的任意其它化合物或前體藥物。
藥物上可接受的鹽包括酸加成的鹽、堿加成的鹽、藥物上可接受的酯類的鹽和季胺類和吡啶鎓的鹽。酸加成的鹽由本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成，所述的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸包括、但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗壞血酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、水楊酸、氨基磺酸或酒石酸。季胺類和吡啶鎓的抗衡離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、氨基磺酸鹽和酒石酸鹽。堿加成的鹽包括、但不限于諸如鈉、鉀、鈣、鋰、鎂、銨和烷基銨這樣的鹽。此外，可以用試劑使含堿性氮的基團(tuán)季銨化，所述試劑諸如低級(jí)烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基和二乙基硫酸鹽等?？梢园凑展绞?、例如通過(guò)用適宜的酸或堿在有適宜溶劑存在的情況下處理所述化合物制備鹽。
本發(fā)明的化合物可以為晶形或可以為溶劑合物(例如水合物)且兩種形式均屬于本發(fā)明的范圍。術(shù)語(yǔ)″溶劑合物″是由溶質(zhì)(在本發(fā)明中為本發(fā)明的化合物)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。這類溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。溶劑的實(shí)例可以為水、乙醇或乙酸。溶劑化方法一般是本領(lǐng)域中公知的。
術(shù)語(yǔ)″前體藥物″以其廣義使用且包括那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的衍生物。這類衍生物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言易于得到且包括例如游離羥基被轉(zhuǎn)化成酯衍生物或環(huán)氮原子轉(zhuǎn)化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的實(shí)例包括烷基酯類、磷酸酯類和那些由氨基酸、優(yōu)選纈氨酸形成的酯類。為本發(fā)明前體藥物的任何化合物均屬于本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的酯″包括本發(fā)明化合物的生理上可接受的酯類，諸如磺酸、膦酸和羧酸衍生物。
可以理解通式I的化合物及其某些衍生物可以帶有至少一個(gè)不對(duì)稱中心且由此能夠以一種以上立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明擴(kuò)展至各種這些形式中的每一種及其混合物、包括外消旋物。通?？梢酝ㄟ^(guò)色譜法或使用拆解試劑分離這些異構(gòu)體。另一方面，可以通過(guò)使用手性中間體的不對(duì)稱合成制備各異構(gòu)體。如果化合物帶有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，那么它可以以Z-和E-型的形式出現(xiàn)且化合物的所有異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明提供了預(yù)防或治療自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患的方法，該方法通過(guò)給予一般通式I的化合物或其藥物上可接受的衍生物或含有通式I化合物或其藥物上可接受衍生物的組合物來(lái)進(jìn)行。
就一般通式I而言，優(yōu)選稠合環(huán)A為任選取代的環(huán)，它選自下列環(huán)(環(huán)右手側(cè)上的兩條虛線表示環(huán)A與苯環(huán)稠合的位置)
其中X為O、S或NR，其中R為氫、低級(jí)烷基或氧；或 其中X為N且Y為O、S或NR且R為氫、低級(jí)烷基或氧。
更優(yōu)選環(huán)A為任選取代的下列結(jié)構(gòu)的環(huán)
其中R為氫或低級(jí)烷基。
最優(yōu)選A為任選取代的下列結(jié)構(gòu)的環(huán) 或 優(yōu)選環(huán)A任選被鹵素、低級(jí)烷基、芐基或-C(O)C6H5取代。
優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、任選取代的芐基、任選取代的苯基、任選取代的二苯基、任選取代的苯氧基和任選取代的芐氧基。更優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷氧基、任選取代的芐氧基和任選取代的苯氧基。最優(yōu)選它們均為甲氧基。
優(yōu)選R3為氫或任選取代的低級(jí)烷基或與R6一起形成5-或6-元雜環(huán)。如果R3和R6形成雜環(huán)，那么優(yōu)選該環(huán)不為雜芳族環(huán)且環(huán)碳中的一個(gè)或多個(gè)被＝O、＝S或＝NR取代，其中R為氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選R3選自氫、未被取代的烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基或R′和R″與它們所連接的N原子形成6元環(huán))和-(CH2)nR20，(其中n為1-6且R20選自苯基、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-CO2R、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)。
最優(yōu)選R3為氫、任選被1-3個(gè)鹵素或低級(jí)烷基取代的甲基或芐基。
優(yōu)選R4和R5獨(dú)立為氫或羥基或共同形成＝O。
最優(yōu)選R4和R5共同為＝O。
優(yōu)選R6選自氫、鹵素(優(yōu)選溴)、-CN、-C(O)R(其中R為低級(jí)烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R為氫或低級(jí)烷基)、任選取代的烷基(諸如芳烷基或-(CH2)nCO2R，其中R為H或甲基且n為1-6)和任選取代的鏈烯基(諸如苯亞乙基)；或優(yōu)選R6和R8共同形成它們所連接的碳之間的鍵。
優(yōu)選R7為氫。
優(yōu)選R8和R9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、任選取代的氰基烷基(諸如-CHR(CN)，其中R選自氫、OH、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基)、-C(O)R(其中R為任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基或任選取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)和 更優(yōu)選R8與R6形成碳雙鍵且R9為氫。
優(yōu)選m為0或1，最優(yōu)選0。
優(yōu)選B為任選取代的苯環(huán)。該環(huán)還可以與雜環(huán)苯并稠合或稠合。B的優(yōu)選形式包括任選取代的苯環(huán)或萘環(huán)或結(jié)構(gòu)C的環(huán)系 另一方面，B為任選取代的和任選苯并稠合的雜芳族環(huán)。優(yōu)選的雜芳族環(huán)包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡喃和嘧啶。當(dāng)B為苯并稠合雜芳族環(huán)時(shí)，優(yōu)選它為任選取代的吲哚、喹啉或異喹啉環(huán)系。
除B的上述形式外，R6、R7和R8與B環(huán)的碳原子還一起形成與B環(huán)稠合的6元芳族環(huán)而得到下列一般通式的化合物 優(yōu)選B為任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基獨(dú)立地選自·鹵素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；·-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；·-NR′C(O)R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；·苯基和四唑基；.-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R為氫、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基低級(jí)烷基(其中任選的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素和-NR′R″，其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；·-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)；·任選取代的低級(jí)烷基，諸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。
在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，B被酸性基團(tuán)間位取代(就B與通式的剩余部分連接的鍵而言)。酸性基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括-(CH2)nR20，其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、C(O)NHS(O)2R′(其中R′為低級(jí)烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3，最優(yōu)選B被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。B還可以帶有一個(gè)或多個(gè)其它取代基。
本發(fā)明的優(yōu)選形式涉及通式II的化合物在預(yù)防或治療自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
其中B如上所述，m為0或1且R6和R8為氫或共同形成雙鍵，且R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素和-C(O)C6H5，R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基、任選取代的芐基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20、其中n為1-4且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和C(O)NHS(O)2R(其中R為低級(jí)烷基)，且R14為羥基或烷氧基，優(yōu)選羥基或甲氧基。
本發(fā)明的更優(yōu)選形式為通式III的化合物在預(yù)防或治療自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
其中B如上所述，m為0或1且R6和R8為氫或共同形成雙鍵，且R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素和-C(O)C6H5。
本發(fā)明的更優(yōu)選形式為通式IV的化合物在預(yù)防或治療自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
其中B為任選取代的環(huán)或環(huán)系，它們選自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯硫基和
它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
B的任選取代基優(yōu)選獨(dú)立地選自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)2和 本發(fā)明的另一種優(yōu)選形式為通式V的化合物在預(yù)防或治療自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5R12，優(yōu)選氫，且R13獨(dú)立地選自氫、烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、任選取代的苯基和任選取代的芐基；R13還選自-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20(其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)；R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和 R19選自-(CH2)nR20，其中n為0-6，且R20選自氫(此時(shí)n不為0)、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′為低級(jí)烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。優(yōu)選R19為羥基。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選形式為通式VI的化合物在預(yù)防或治療自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5，優(yōu)選氫；R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、任選取代的苯基和任選取代的芐基；且R13還選自-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20，(其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)；R14為羥基、烷氧基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20，其中R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基。優(yōu)選R14為羥基或甲氧基。
R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和 通式I-VI的化合物、其藥物上可接受的衍生物及其組合物可以用于治療自身免疫病、預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患、疾病和疾患。
通式I-VI化合物抑制的鉀通道活性可以為電壓控制的鉀通道、例如Kv1.1-Kv1.7或含有這些蛋白和/或輔助蛋白、諸如β亞單位的雜多聚體。
通式I-VI的化合物可以抑制T-細(xì)胞的電壓控制鉀通道Kv1.3通道的鉀離子通道活性。
本發(fā)明的化合物可以用于許多疾病。它們可以用于治療或預(yù)防性治療對(duì)器官或組織(諸如心、腎、肝、肺、骨髓、角膜、胰腺、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、骨髓、十二指腸、小腸、骨髓、皮膚、胰島細(xì)胞等，包括異種移植)移植的抗性、移植物抗宿主疾病；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎病綜合征、掌跖膿皰病、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、格-巴綜合征、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病性葡萄膜炎、幼年型糖尿病或成年型糖尿病(recent-onset diabetes mellitus)、糖尿病性神經(jīng)病、后色素層炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、腎小球腎炎、致病微生物導(dǎo)致的感染性疾病、炎性和過(guò)度增生性皮膚病、銀屑病、局限性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎(vasculitides)、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與貝切特病相關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、伏-小柳-原田綜合征、結(jié)節(jié)病等；花粉變態(tài)反應(yīng)、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發(fā)性哮喘(late asthma)和氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、胃潰瘍、因缺血性疾病和血栓形成導(dǎo)致的血管損害、缺血性腸病、炎癥性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷和白三烯B4-介導(dǎo)的疾病相關(guān)的腸損害、腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、肺出血-腎炎綜合征、溶血性尿毒性綜合征、糖尿病性腎病、多發(fā)性肌炎、格-巴綜合征、梅尼埃病、多神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、甲狀腺功能亢進(jìn)、巴塞多病、單純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞發(fā)生不能、骨質(zhì)疏松、結(jié)節(jié)病、纖維化肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、尋常性白斑病、尋常鱗癬、對(duì)光過(guò)敏性、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、心肌病、硬皮病、韋格納壞死性肉芽腫、斯耶格倫綜合癥、肥胖癥、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、牙齦損害、牙槽骨、牙骨質(zhì)、腎小球腎炎、通過(guò)預(yù)防脫發(fā)或使頭發(fā)生長(zhǎng)和/或促進(jìn)生發(fā)和長(zhǎng)發(fā)治療的男性型脫發(fā)或老年性脫發(fā)；肌營(yíng)養(yǎng)不良；膿皮病和塞扎里綜合征、斯耶格倫綜合癥、阿狄森病、在保存、移植或缺血性疾病時(shí)發(fā)生的器官缺血性再灌注損傷、例如血栓形成和心肌梗死、內(nèi)毒素性休克、假膜性結(jié)腸炎、因藥物或輻射導(dǎo)致的結(jié)腸炎、缺血性急性腎機(jī)能不全、慢性腎機(jī)能不全、因肺氧或例如去氫可的松和博來(lái)霉素這類藥物導(dǎo)致的中毒癥、肺癌、肺氣腫、內(nèi)障、肺鐵末沉著病、視網(wǎng)膜炎、眼點(diǎn)、老年性黃斑變性、玻璃體瘢痕形成(vitreal scarring)、角膜堿性灼傷；多形紅斑性皮炎、線性IgA大皰性皮炎(linear IgA ballousdermatitis)和頑固性皮炎(cement dermatitis)、齦炎、牙周炎、膿毒病、胰腺炎、因環(huán)境污染導(dǎo)致的疾病、老齡化、癌發(fā)生、癌轉(zhuǎn)移和低氣壓?。灰蚪M胺或白細(xì)胞三烯-C4釋放導(dǎo)致的疾??；貝格爾病、貝切特病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化性膽管炎、部分肝切除、急性肝壞死、因毒素導(dǎo)致的壞死、病毒性肝炎、休克、或缺氧、乙型病毒性肝炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬變、酒精性肝硬變、肝衰竭、暴發(fā)性肝功能衰竭、遲發(fā)性肝衰竭、“亞急性”肝衰竭(″acute-on-chronic″liverfailure)、化療作用增大、預(yù)防或治療的巨細(xì)胞病毒感染活性、HCMV感染和抗炎活性；和治療的免疫抑制或與免疫抑制相關(guān)的疾患，包括AIDS；癌癥；老年性癡呆；創(chuàng)傷；慢性細(xì)菌性感染；II型糖尿病，如葡萄糖依賴性胰島素促分泌(glucose-dependent insulin secretagogues)；心律失常，諸如心房纖顫或心室顫動(dòng)；癲癇；肌束震顫；尿失禁；通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)或神經(jīng)遞質(zhì)釋放治療的某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患。
就上述疾病中某些而言，顯然本發(fā)明的化合物可以預(yù)防和緩解急性癥狀。應(yīng)將本文涉及的″治療″等理解為包括預(yù)防性治療和治療急性疾病。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了調(diào)節(jié)T細(xì)胞鉀離子通道活性的方法，該方法通過(guò)對(duì)所述T細(xì)胞施用通式I-VI的化合物來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物、其藥物上可接受的衍生物和含有這些化合物或其藥物上可接受衍生物的組合物還可以用于治療自身免疫病、預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患、疾病和疾患。
在這類治療中，優(yōu)選通式I-VI化合物抑制的鉀通道活性為電壓控制的鉀通道，例如Kv1.1-Kv1.7。更優(yōu)選鉀離子通道活性為T-細(xì)胞的電壓控制鉀通道Kv1.3。優(yōu)選所述化合物選擇性抑制Kv1.3通道且還任選抑制Kv1.和/或Kv1.2通道。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了用作免疫抑制劑的藥物組合物，該組合物包括有效量的通式I化合物、其藥物上可接受衍生物和任選的載體或稀釋劑。
本發(fā)明該方面的組合物可以進(jìn)一步含有一種或多種其它免疫抑制劑化合物。例如，所述組合物可以含有第二種免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤、布喹那鈉、脫氧斯?jié)娔土?deoxyspergualin)、咪唑立賓(mizaribine)、霉酚酸嗎啉基酯、環(huán)孢菌素、FK-506和雷帕霉素。
所謂″組合物″用以包括將活性組分(活性成分為本發(fā)明的至少一種化合物或其藥物上可接受的衍生物)與作為載體的包囊材料一起配制成膠囊，其中在活性組分周圍包有載體(含有或不含其它載體)。
藥物組合物或制劑包括那些適合于口腔、直腸、鼻、局部(包括口含和舌下)、陰道或非腸道(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的組合物或制劑或適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的組合物或制劑形式。
由此可以將本發(fā)明的化合物與常用佐劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物形式及其單位劑型，而在這類形式中，可以將它們作為固體使用，諸如片劑或填充膠囊；或液體，諸如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或填充了它們的膠囊，它們均可以口服使用；可以將本發(fā)明的化合物與常用佐劑、載體或稀釋劑一起制成用于直腸給藥的栓劑形式或用于非腸道(包括皮下)使用的無(wú)菌注射液形式。
這類藥物組合物及其單位劑型可以包括常用比例的常用組分與或不與其它活性化合物或成分且這類單位劑型可以含有任意適宜有效量的與所用每日劑量范圍等同的活性組分。含有10(10)毫克活性組分或更廣泛的是0.1-100(100)毫克/片的制劑由此為合適的有代表性的單位劑型。
可以通過(guò)各種口服和非腸道劑型的形式給予本發(fā)明的化合物。下列劑型可以包括本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽作為活性組分，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
為了由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥物上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，它們還可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、加溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。
在粉劑中，載體為與活性成分細(xì)粉混合物形式的固體細(xì)粉。
在片劑中，將活性成分與適當(dāng)比例的具有必需結(jié)合量的載體混合并壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選含有5％或10％-約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)″制劑″用以包括含有用于形成膠囊的包囊材料作為載體的活性化合物制劑，其中活性成分與或不與載體周圍包有載體，該載體與活性成分混合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先使低熔點(diǎn)蠟、諸如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物熔化并將活性成分通過(guò)攪拌均勻分散于其中。然后將熔化的均勻混合物傾入適宜大小的塑模、使其冷卻且由此固化。
可以將適合于陰道給藥的制劑制成陰道栓、衛(wèi)生栓、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑，它們除含有活性組分外，還含有本領(lǐng)域中公知適合類的載體。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如可以將非腸道注射液體制劑配制成聚乙二醇水溶液形式的溶液。
無(wú)菌液體形式的組合物包括無(wú)菌溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑和酏劑。可以將活性組分溶于或懸浮于藥物上可接受的載體，諸如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物。
由此可以將本發(fā)明的組合物配制成非腸道給藥用組合物(例如通過(guò)注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)并可以制成安瓿、預(yù)灌注注射器、小體積輸液劑或含有添加的防腐劑的多劑量容器形式的單位劑型。這些組合物可以采用如在油或水載體中的栓劑、溶液或乳劑形式且可以含有配制劑，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另一方面，活性組分可以為通過(guò)對(duì)無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分離或通過(guò)在使用前對(duì)使用適宜載體、例如無(wú)菌的不含致熱原的水構(gòu)成的溶液凍干而獲得的粉末形式。
如果需要，可以通過(guò)將活性成分溶于水并加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制備適合于口服使用的水溶液。
可以通過(guò)將活性成分細(xì)粉分散于粘性物質(zhì)制備適合于口服使用的含水混懸液，所述的粘性物質(zhì)諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它眾所周知的懸浮劑。
還包括在使用前立即轉(zhuǎn)化成用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這類液體劑型包括溶液、混懸液和乳劑。這些制劑除含有活性成分外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、加溶劑等。
為了對(duì)表皮進(jìn)行局部給藥，可以將本發(fā)明的化合物配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蚺渲瞥山?jīng)皮貼劑。例如，可以使用水或油基質(zhì)并添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑配制軟膏劑和霜?jiǎng)??？梢赃m宜水或油基質(zhì)配制洗劑且它們一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于在口腔中局部給藥的制劑包括錠劑，它包括在調(diào)味的基質(zhì)、通常為蔗糖或黃耆膠中的活性劑；軟錠劑，它包括在惰性基質(zhì)、諸如明膠和甘油或蔗糖中的活性組分；和漱口劑，它包括在適宜液體載體中的活性組分。
通過(guò)常用方式、例如使用滴管、吸管或噴霧器將溶液或混懸液直接對(duì)鼻腔給藥?？梢詫⒅苿┲瞥蓡蝿┝炕蚨鄤┝啃问?。在后一種滴管或吸管的情況中，通過(guò)患者施用適宜的預(yù)定體積的溶液或混懸液來(lái)達(dá)到該目的。在噴霧器的情況中，例如通過(guò)計(jì)量可噴霧的噴霧器泵來(lái)達(dá)到該目的。為了改善鼻部轉(zhuǎn)運(yùn)和保留，可以用環(huán)糊精給本發(fā)明的化合物包囊或使用預(yù)計(jì)可強(qiáng)化鼻粘膜中轉(zhuǎn)運(yùn)和保留的其它試劑配制本發(fā)明的化合物。
還可以通過(guò)氣霧劑對(duì)呼吸道給藥，其中將活性組分制成含有適宜拋射劑的可噴霧藥包，所述的拋射劑諸如含氯氟烴(CFC)，例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還適宜含有表面活性劑，諸如卵磷脂?？梢酝ㄟ^(guò)按照計(jì)量閥控制藥物的劑量。
另一方面，可以將活性組分制成干粉形式，例如化合物在適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)諸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體易于在鼻腔中形成凝膠?？梢詫⒎勰┙M合物制成單位劑型，例如例如由明膠制成的膠囊或藥筒或可以通過(guò)吸入器給予粉末的泡罩包。
在用于對(duì)呼吸道給藥的制劑、包括鼻內(nèi)用制劑中，化合物一般具有較小的顆粒大小，例如約為5-10微米或小于5-10微米。可以通過(guò)本領(lǐng)域中各種的方式、例如通過(guò)微粉化獲得這類顆粒大小。
如果需要，可以使用適合于使活性組分緩釋的制劑。
藥物制劑優(yōu)選單位劑型形式。在這類劑型中，可以將制劑再分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以為包裝制劑，在該包裝中含有分散量的制劑，諸如包裝片、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑自身或它可以以適當(dāng)?shù)臄?shù)量在上述任意包裝形式中。
本發(fā)明還包括不含載體的化合物，其中化合物在單位劑型中。
所給予的通式I化合物的量可以在約10mg-2000mg/天的范圍，這取決于化合物的活性和所治療的疾病。
用于鼻內(nèi)給藥的液體或粉末、用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈內(nèi)給藥的液體為優(yōu)選的組合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了如上所述的一般通式I-VI的新化合物。特別優(yōu)選一般通式V和VI的化合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了通式I-VI的化合物且更優(yōu)選通式V和VI的化合物的生產(chǎn)方法。
易于通過(guò)使乙酰苯與芳基醛反應(yīng)合成查耳酮類。含有苯并呋喃的乙酰苯類的有用來(lái)源為天然產(chǎn)物，諸如凱林酮。
例如，使凱林酮與苯甲醛在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)得到如下所示的化合物
凱林酮，Kd(Kv1.3)70mM 凱林酮查耳酮衍生物Kd(Kv1.3)0.17mM該反應(yīng)的變化形式包括首先通過(guò)添加、除去或修飾與環(huán)系連接的一個(gè)或多個(gè)官能基來(lái)修飾凱林酮而生成其衍生物。例如，可以選擇性操作甲氧基而得到凱林酮的高級(jí)烷基衍生物并在上述合成方案中用作化合物形成的前體。
另一種原料為苯并呋喃色酮，可以將其看作是被保護(hù)的凱林酮?？梢允乖摶衔锩摷谆⑹顾脷漉x擇性烷基化。正如可以從下面觀察到的，如虛線所示的氫鍵合使酚羥基保持穩(wěn)定。弱堿與烷基化試劑、諸如Mel或Etl僅使非氫鍵合的羥基烷基化。要求強(qiáng)堿、諸如Cs2CO3與烷基化試劑、諸如Mel或Etl一起選擇性地使氫-鍵合的酚OH烷基化。

然后可以使這些修飾的凱林酮類按照常規(guī)途經(jīng)反應(yīng)而得到查耳酮類。
另一種變化形式為添加、除去或修飾產(chǎn)物的取代基而形成新衍生物?？梢允褂霉I(yè)中眾所周知用于官能基互變的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)上述目的，諸如那些描述在《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化官能基制備指南》(Comprehensiveorganic transformationsa guide to functional group preparations)中的技術(shù)Larock R C，New York，VCH Publishers，Inc.1989。
官能基互變的實(shí)例為通過(guò)在CH3OH中與或不與催化金屬氰化物(例如NaCN)和HNRR′一起加熱由-CO2CH3得到-C(O)NRR′；例如使用在吡啶中的CIC(O)R′由-OH得到-OC(O)R；使用烷基異硫氰酸酯或硫氰酸由-NHR得到-NR-C(S)NR′R″；使用烷基氯甲酸酯由-NHR得到-NRC(O)OR；通過(guò)用異氰酸酯(例如HN＝C＝O或RN＝C＝O)處理由-NHR得到-NRC(O)NR′R″；通過(guò)用在吡啶中的CIC(O)R′處理由-NHR得到-NRC(O)R′；通過(guò)在醇中加熱由-C(NR′R″)SR與H3NR10+OAc-得到-C(＝NR)NR′R″；在惰性溶劑、例如丙酮中由-C(S)NR′R″與R-I得到-C(NR′R″)SR；由-C(S)NH2與HNR′R″得到-C(S)NR′R″(其中R′或R″不為氫)；通過(guò)在無(wú)水醇中加熱由-C(＝NR′R″)-SR與NHCN得到-C(＝NCN)-NR′R″，另一方面，通過(guò)在EtOH中用BrCN和NaOEt處理由-C(＝NH)-NR′R″得到-C(＝NCN)-NR′R″；通過(guò)用(RS)2C＝NCN處理由-NHR′得到-NR-C(＝NCN)SR；通過(guò)用ClSO2R7處理、經(jīng)在吡啶中加熱由-NHR′得到-NR″SO2R；通過(guò)用Lawesson′試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二磷丁環(huán)-2，4-二硫化物]處理由-NR′C(O)R得到-NR′C(S)R；使用三氟甲磺酸酐和堿由-NHR得到-NRSO2CF3，使用Na(Hg)和HCl/EtOH由-CH(NH2)C(O)OR′得到-CH(NH2)CHO；通過(guò)用SOCl2、然后用CH2N2、隨后用H2O/Ag2O處理由-C(O)OH得到-CH2C(O)OH；通過(guò)用PhMgX/HX、然后用乙酐、隨后用CrO3處理由-CH2C(O)OCH3得到-C(O)OH；使用R″SO3H由RC(O)R″得到R-OC(O)R′；使用Na/R′OH由-C(O)OR′得到CCH2OH；通過(guò)秋加耶夫反應(yīng)由-CH2CH2OH得到-CHCH2；通過(guò)庫(kù)爾提斯反應(yīng)由-C(O)OH得到-NH2；使用TsCl/堿、然后使用H2O由-C(O)NHOH得到-NH2；通過(guò)使用Dess-Martin高碘烷試劑或CrO3/H2SO4水溶液/丙酮由-CHCHOHCHR得到-CHC(O)CHR；使用CrO2Cl2由-C6H5CH3得到-C6H5CHO；使用SnCl2/HCl由-CN得到-CHO；使用PCl5由-C(O)NHR得到-CN；使用N2H4/KOH由-C(O)R得到-CH2R。
官能基互變反應(yīng)可能需要在該反應(yīng)中保護(hù)其它取代基。合適的保護(hù)基是工業(yè)中眾所周知的且描述在許多文獻(xiàn)中，諸如《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Greene T W、Wiley-Interscience，New York，1981。
為了更容易理解本發(fā)明，我們提供了下列實(shí)施例。
實(shí)施例1將凱林酮(1mmol)和苯甲醛(1.5mmol)在2M NaOH水溶液(1ml)中攪拌過(guò)夜。用甲醇(″MeOH″)(3ml)稀釋該反應(yīng)混合物、用10％檸檬酸水溶液酸化并過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物且使其從甲醇中重結(jié)晶而得到產(chǎn)物，為肉桂色針晶(325mg，78％)。
實(shí)施例2用Et3SiH(2eq.)和三氟乙酸(″TFA″)(1mmol)處理在二氯甲烷(″DCM″)(1ml)中的實(shí)施例1的產(chǎn)物(0.15mmol)并在干燥氮?dú)猸h(huán)境中攪拌3小時(shí)。用環(huán)己烷稀釋該反應(yīng)混合物且在濃縮時(shí)，結(jié)晶出產(chǎn)物，為黃色針晶，然后將其過(guò)濾出來(lái)(46mg，93％)。
實(shí)施例3使用球形瓶使實(shí)施例1的產(chǎn)物(0.5mmol)和10％Pd/C(60mg)在乙酸乙酯(″EtOAc″)(3ml)中的混懸液氫化過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，濃縮濾液并使產(chǎn)物從MeOH中重結(jié)晶，為黃色針晶(103mg，63％)。
實(shí)施例4-58按照與對(duì)實(shí)施例1所述類似的步驟、即通過(guò)使凱林酮與醛反應(yīng)制備所有這些化合物。因此，將凱林酮(0.4mmol)和適宜的醛(0.6mmol)或其適宜的衍生物在2M NaOH水溶液(1ml)和MeOH(1ml)中攪拌過(guò)夜。用乙酸中和該反應(yīng)混合物并過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物且使其從DCM/MeOH中重結(jié)晶。
值得關(guān)注的變化包括實(shí)施例13、20和40使它們從DCM/己烷而不是從DCM/MeOH中重結(jié)晶。
實(shí)施例12和49它們保持為油狀物。
實(shí)施例18、19、41和43它們需要延長(zhǎng)加熱和反應(yīng)時(shí)間(至多3天)。
在某些實(shí)施例中，官能基互變反應(yīng)得到所述的化合物。
實(shí)施例59向在DMF(0.5ml)中的實(shí)施例1的產(chǎn)物(0.1mmol)和Cs2CO3(0.2mmol)中加入Mel(5當(dāng)量)并將該混合物攪拌30分鐘，在此過(guò)程中反應(yīng)混合物由深紅-黑色改變成淺橙色。使該反應(yīng)混合物分配在EtOAc(5ml)與水(5ml)之間，用1M NaOH水溶液(2×5ml)且然后用水(2×5ml)洗滌分離的有機(jī)層。用MgSO4.H2O干燥有機(jī)層、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑而得到產(chǎn)物，使用硅膠色譜法將其純化(環(huán)己烷/DCM)。產(chǎn)率66％。
實(shí)施例60確切地如對(duì)實(shí)施例59所述制備和純化該化合物，但使用芐基溴(1當(dāng)量)而不是甲基碘作為烷基化試劑。產(chǎn)率73％。
表1中表示了對(duì)本發(fā)明一定范圍化合物的熔點(diǎn)及對(duì)其測(cè)試結(jié)合Kv1.3的生物數(shù)據(jù)。那些對(duì)Kv1.3活性較低或沒有活性的化合物令人關(guān)注，因?yàn)樗鼈儗?duì)Kv通道而非Kv1.3具有潛在的選擇性。它們還可以為制備對(duì)Kv1.3通道具有活性的化合物的有用中間體。
表1


















增殖試驗(yàn)[3H]-胸苷引入試驗(yàn)將來(lái)自健康志愿者的靜息外周血單核細(xì)胞以2×105個(gè)細(xì)胞/孔接種在平底96孔平板內(nèi)的培養(yǎng)基中(補(bǔ)充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、1％非必需氨基酸、100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和50μM β-巰基乙醇的RPMI 1640)(終體積200μl)。將細(xì)胞與藥物一起預(yù)保溫(60分鐘)、用5ng/ml抗-CD3 Ab刺激48小時(shí)。加入[3H]-胸苷(1μCi/孔)持續(xù)6小時(shí)。將細(xì)胞收集在玻璃纖維濾膜上并用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。所有實(shí)驗(yàn)均按一式三份進(jìn)行。將結(jié)果如對(duì)對(duì)照品的最大[3H]-胸苷引入量校準(zhǔn)報(bào)導(dǎo)。
增殖結(jié)果實(shí)施例1和18的增殖結(jié)果如附圖1中所示。正如可以從這些結(jié)果中觀察到的，實(shí)施例1的化合物抑制人外周血淋巴細(xì)胞增殖，EC50為1μM，實(shí)施例18的EC50為500μM，實(shí)施例23的EC50為1.5μM且實(shí)施例24的EC50為1μM。
細(xì)胞存活率的流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定將Jurkat E6-1和MEL以5×105個(gè)細(xì)胞/孔接種在12孔平板上。加入在終濃度為0.1％的DMSO中的藥物(100nM、1μM、2.5μM和10μM)。在保溫48小時(shí)后，通過(guò)將細(xì)胞從平板上吸出收集它們。將細(xì)胞離心、重新懸浮于含有1μg/ml碘化丙錠(PI)的0.5ml PBS中并在20分鐘后用FACScan流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson)測(cè)定紅色熒光(分析每份樣品中的104個(gè)細(xì)胞)。通過(guò)PI吸收量測(cè)定死亡細(xì)胞的百分比。將與20％DMSO一起保溫用作固定死亡細(xì)胞流式細(xì)胞儀離子通道閘門的對(duì)照。結(jié)果如表2中所示。
表2

從上述結(jié)果中顯然可以看出實(shí)施例1的化合物具有顯著的治療潛力。它阻斷T-淋巴細(xì)胞內(nèi)Kv1.3電壓控制鉀通道，Kd(解離常數(shù))為400nM。因此，在阻斷T-淋巴細(xì)胞內(nèi)Kv1.3通道的過(guò)程中，該化合物抑制免疫反應(yīng)，正如下面通過(guò)抑制T-淋巴細(xì)胞增殖作為對(duì)抗-CD3抗體刺激的反應(yīng)所測(cè)定的(圖1)。此外，當(dāng)將30uM實(shí)施例1的化合物通過(guò)靜脈內(nèi)注入小鼠時(shí)，它在體外無(wú)細(xì)胞毒性(表2)且無(wú)毒性。
本發(fā)明化合物的其它優(yōu)選實(shí)施例包括實(shí)施例18和24。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)將這些化合物通過(guò)靜脈內(nèi)注入小鼠時(shí)，它們也無(wú)細(xì)胞毒性(參見表2)、無(wú)毒性且甚至可以更有效地抗增殖(圖1)。
在本說(shuō)明書和下面權(quán)利要求的上下文中，除非另有說(shuō)明，將術(shù)語(yǔ)″包括″及變化形式、諸如″含有″和″包含″理解為指的是包括所述的整體或步驟或整體或步驟組，但并不排除任何其它整體或步驟或整體或步驟組。
在澳大利亞并非且不應(yīng)將本說(shuō)明書中對(duì)任何現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻(xiàn)看作是現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)成一般公知常識(shí)的認(rèn)可或任何形式或建議。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以如具體實(shí)施方案所示對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多改變和/或修改而不會(huì)脫離廣泛描述的本發(fā)明實(shí)質(zhì)或范圍。因此，將這些實(shí)施方案的所有方面均看作是解釋而非限定的目的。
權(quán)利要求
1.一種有意地調(diào)節(jié)T細(xì)胞的鉀離子通道活性的方法，該方法通過(guò)給予有效量的通式I化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物來(lái)進(jìn)行，其中通式I化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中環(huán)A為任選取代的稠合碳環(huán)或雜環(huán)；B為任選取代的芳族或雜芳族環(huán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；R3為氫或任選取代的烷基、鏈烯基或炔基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基；或R4和R5共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R3和R7與它們所連接的原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、5-或6-元含氮雜環(huán)、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R8和R9共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；或R6和R8共同形成鍵；或R4、R5、R6、R8和R9與它們所連接的原子一起形成芳族或雜芳族環(huán)；或R6、R7和R8和它們所連接的原子與B的環(huán)原子一起形成與B環(huán)稠合的6元芳族或雜芳族環(huán)；m＝0、1或2；每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基和任選取代的環(huán)烷基；條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、m為0、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫、環(huán)A為未被取代的呋喃基環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-CH2CO2H；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基時(shí)，R3為氫，m為0，R4和R5共同為＝O，B為任選取代的苯環(huán)且R8或R9之一為氫，R8或R9中的另一個(gè)不為-CH2CN或其任選取代形式；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R3為氫、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫且B為任選取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)時(shí)，環(huán)A不為未被取代的環(huán)戊二烯環(huán)；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R4為羥基、R5、R6、R7、R8和R9為氫、環(huán)A為含氧的5元雜環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或烷基或與它們所連接的氮一起形成未被取代的哌啶環(huán))。
2.一種治療或預(yù)防自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患的方法，該方法通過(guò)對(duì)需要治療的患者給予有效量的通式I或其藥物上可接受的衍生物來(lái)進(jìn)行，其中通式I化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中環(huán)A為任選取代的稠合碳環(huán)或雜環(huán)；B為任選取代的芳族或雜芳族環(huán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；R3為氫或任選取代的烷基、鏈烯基或炔基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基；或R4和R5共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R3和R7與它們所連接的原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、5-或6-元含氮雜環(huán)、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R8和R9共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；或R6和R8共同形成鍵；或R4、R5、R6、R8和R9與它們所連接的原子一起形成芳族或雜芳族環(huán)；或R6、R7和R8和它們所連接的原子與B的環(huán)原子一起形成與B環(huán)稠合的6元芳族或雜芳族環(huán)；m＝0、1或2；每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基和任選取代的環(huán)烷基；條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、m為0、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫、環(huán)A為未被取代的呋喃基環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-CH2CO2H；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基時(shí)，R3為氫，m為0，R4和R5共同為＝O，B為任選取代的苯環(huán)且R8或R9之一為氫，R8或R9中的另一個(gè)不為-CH2CN或其任選取代形式；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R3為氫、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫且B為任選取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)時(shí)，環(huán)A不為未被取代的環(huán)戊二烯環(huán)；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R4為羥基、R5、R6、R7、R8和R9為氫、環(huán)A為含氧的5元雜環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或烷基或與它們所連接的氮一起形成未被取代的哌啶環(huán))。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的稠合環(huán)A為選自下列環(huán)的任選取代的環(huán) 其中X為O、S或NR，其中R為氫、低級(jí)烷基或氧； 和 其中X為N且Y為O、S或NR且R為氫、低級(jí)烷基或氧；且其中環(huán)右手邊上的兩條虛線表示環(huán)A與苯環(huán)稠合的位置。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中稠合環(huán)A為選自下列環(huán)的任選取代的環(huán) 和 其中R為氫或低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中稠合環(huán)A任選被鹵素、低級(jí)烷基、芐基或-C(O)C6H5取代；R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、任選取代的芐基、任選取代的苯基、任選取代的二苯基、任選取代的苯氧基和任選取代的芐氧基；R3為氫、任選被1-3個(gè)鹵素或低級(jí)烷基取代的甲基或芐基；R4和R5獨(dú)立為氫或羥基或共同為＝O；R6選自氫、鹵素、-CN、-C(O)R(其中R為低級(jí)烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R為氫或低級(jí)烷基)、任選取代的烷基和任選取代的鏈烯基；R7為氫；R8和R9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、-CHR(CN)(其中R選自氫、OH、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基)、-C(O)R(其中R為任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基或任選取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基)和 或R6和R8共同形成它們所連接的碳之間的鍵；m為0或1。
6.權(quán)利要求3-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中B為任選取代的環(huán)，它選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基(pyryl)、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和結(jié)構(gòu)C的環(huán)系 且環(huán)B任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自a)鹵素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；b)-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；c)-NR′C(O)R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；d)苯基和四唑基；e)-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R為氫、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基低級(jí)烷基且任選的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素和-NR′R″，其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；f)-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)；g)任選取代的低級(jí)烷基，諸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R，其中R為低級(jí)烷基、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中B環(huán)被-(CH2)nR20取代，其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′(其中R′為低級(jí)烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
8.權(quán)利要求6或7所述的方法，包括給予通式II的化合物或其藥物上可接受的衍生物的步驟 其中R6和R8為氫或共同形成雙鍵，且R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5，R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基、任選取代的芐基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20，其中n為1-4、，且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R(其中R為低級(jí)烷基)，R14為羥基或烷氧基；m為0或1且B如權(quán)利要求6或7中所定義。
9.權(quán)利要求8所述的方法，包括給予通式III的化合物或其藥物上可接受的衍生物的步驟 其中R6、R8、R11、m和B如權(quán)利要求8中所定義。
10.權(quán)利要求9所述的方法，包括給予通式IV的化合物或其藥物上可接受的衍生物的步驟 其中R11如權(quán)利要求9中所定義且B為任選取代的下列環(huán)或環(huán)系，它們選自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯硫基、 和
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中B任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)2和
12.權(quán)利要求1或2所述的方法，包括給予通式V的化合物或其藥物上可接受的衍生物的步驟 其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5；R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基和任選取代的芐基；R13還選自-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20(其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)；R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和 R19選自-(CH2)nR20，其中n為0-6，且R20選自氫(此時(shí)n不為0)、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′為低級(jí)烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
13.權(quán)利要求1或2所述的方法，包括給予通式VI化合物的步驟 其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5；R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基和任選取代的芐基；且R13還選自-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20，(其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)；R14為羥基、烷氧基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)或-(CH2)nR20，(其中R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基；R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、-OPO3H2、PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和
14.權(quán)利要求8-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R11為氫。
15.通式I的化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物 其中環(huán)A為任選取代的稠合碳環(huán)或雜環(huán)；B為任選取代的芳族或雜芳族環(huán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；R3為氫或任選取代的烷基、鏈烯基或炔基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基；或R4和R5共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；R6和R7獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R3和R7與它們所連接的原子一起形成任選取代的5-或6-元雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、5-或6-元含氮雜環(huán)、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R為氫或選自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基)；或R8和R9共同為＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R為氫或低級(jí)烷基)；或R6和R8共同形成鍵；或R4、R5、R6、R8和R9與它們所連接的原子一起形成芳族或雜芳族環(huán)；或R6、R7和R8和它們所連接的原子與B的環(huán)原子一起形成與B環(huán)稠合的6元芳族或雜芳族環(huán)；m＝0、1或2；每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基和任選取代的環(huán)烷基；條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、m為0、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫、環(huán)A為未被取代的呋喃基環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-CH2CO2H；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基時(shí)，R3為氫，m為0，R4和R5共同為＝O，B為任選取代的苯環(huán)且R8或R9之一為氫，R8或R9中的另一個(gè)不為-CH2CN或其任選取代形式；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R3為氫、R4和R5共同為＝O、R6和R8共同形成鍵、R7和R9為氫且B為任選取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)時(shí)，環(huán)A不為未被取代的環(huán)戊二烯環(huán)；且條件是當(dāng)R1和R2為甲氧基、R4為羥基、R5、R6、R7、R8和R9為氫、環(huán)A為含氧的5元雜環(huán)且B為任選取代的苯環(huán)時(shí)，R3不為-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或烷基或與它們所連接的氮一起形成未被取代的哌啶環(huán))。
16.權(quán)利要求15所述的化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物，其中稠合環(huán)A選自 其中X為O、S或NR且R為氫、低級(jí)烷基或氧； 和 其中X為N且Y為O、S或NR且R為氫、低級(jí)烷基或氧；且其中環(huán)右手邊上的兩條虛線表示環(huán)A與苯環(huán)稠合的位置。
17.權(quán)利要求16所述的化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物，其中稠合環(huán)A為選自下列環(huán)的任選取代的環(huán) 和 其中R為氫或低級(jí)烷基。
18.如權(quán)利要求16或17中所述的通式I的化合物，其中稠合環(huán)A任選被鹵素、低級(jí)烷基、芐基或-C(O)C6H5取代；R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、任選取代的芐基、任選取代的苯基、任選取代的二苯基、任選取代的苯氧基和任選取代的芐氧基；R3為氫、任選被1-3個(gè)鹵素或低級(jí)烷基取代的芐基或甲基；R4和R5獨(dú)立為氫或羥基，或共同為＝O；R6選自氫、鹵素、-CN、-C(O)R(其中R為低級(jí)烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R為氫或低級(jí)烷基)、任選取代的烷基和任選取代的鏈烯基；R7為氫；R8和R9獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、-CHR(CN)(其中R選自氫、OH、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基)、-C(O)R(其中R為任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基或任選取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基)和 或R6和R8共同形成它們所連接的碳之間的鍵；m為0或1。
19.權(quán)利要求16-18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B為選自下列的任選取代的環(huán)苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基(pyryl)、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和結(jié)構(gòu)C的環(huán)系 且環(huán)B任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自h)鹵素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；i)-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；j)-NR′C(O)R″(其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；k)苯基和四唑基；l)-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R為氫、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基低級(jí)烷基且任選的取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素和-NR′R″，其中R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)；m)-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)；n)任選取代的低級(jí)烷基，諸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R為低級(jí)烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R，其中R為低級(jí)烷基、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中B環(huán)被-(CH2)nR20取代，其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′(其中R′為低級(jí)烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
21.權(quán)利要求19或20所述的化合物，為通式II的化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物 其中R6和R8為氫或一起形成雙鍵，且R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5，R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基、任選取代的芐基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20(其中n為1-4、，且R20選自-OSO3H、-OPO3H2-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R(其中R為低級(jí)烷基))，R14為羥基或烷氧基；m為0或1且B如權(quán)利要求19或20中所定義。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，為通式III的化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物 其中R6、R8、R11、m和B如權(quán)利要求21中所定義。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，為通式IV的化合物或其鹽或其藥物上可接受的衍生物 其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5且B為任選取代的下列環(huán)或環(huán)系，它們選自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯硫基、 和
24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中B任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2。
25.權(quán)利要求15所述的化合物，為通式V的化合物或其藥物上可接受的衍生物 其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5；R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基和任選取代的芐基；R13還選自-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20(其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)；R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和 R19選自-(CH2)nR20，其中n為0-6，且R20選自氫(當(dāng)n不為0時(shí))、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′為低級(jí)烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
26.權(quán)利要求15所述的化合物，為通式VI的化合物或其藥物上可接受的衍生物 其中R11為氫、低級(jí)烷基、鹵素或-C(O)C6H5；R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的苯基和任選取代的芐基；且R13還選自-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)和-(CH2)nR20，(其中n為0-6且R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基)；R14為羥基、烷氧基、-(CH2)nNR′R″(其中n為1-4且R′和R″獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基)或-(CH2)nR20，(其中R20選自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R為低級(jí)烷基；R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、-OPO3H2、PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和
27.權(quán)利要求21-26中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R11為氫。
28.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)人施用所述化合物或其藥物上可接受的衍生物。
29.用作免疫抑制劑的藥物組合物，該組合物包括有效量的權(quán)利要求15-27中任意一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的衍生物和任選的載體或稀釋劑。
30.如權(quán)利要求15-27中任意一項(xiàng)所述的通式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患的藥物中的應(yīng)用。
31.如權(quán)利要求30中所述的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或移植物排斥。
32.如權(quán)利要求15-27中任意一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防自身免疫病或慢性炎性疾病或預(yù)防外源性器官移植物排斥和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
33.如權(quán)利要求32中所述的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或移植物排斥。
34.涉及實(shí)施例的基本上如上文所述的通式I的化合物。
35.生產(chǎn)如權(quán)利要求15中所述的通式I化合物的方法，通過(guò)下列步驟進(jìn)行在氫氧化鈉存在的情況下，使通式VII的化合物與通式VIII的化合物反應(yīng)，以得到通式Ia的化合物，并任選使官能基互變 其中環(huán)A、R1、R2、R3、R7、R9、R10、B和m如權(quán)利要求15中所定義。
36.生產(chǎn)涉及實(shí)施例的基本上如上文所述的通式I化合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明描述了一般通式(I)的多種查耳酮衍生物和變化形式，A、B、m和R
文檔編號(hào)A61P9/06GK1649843SQ03809678
公開日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者J·B·貝爾, H·伍爾夫, G·K·錢迪, R·S·諾頓 申請(qǐng)人:沃爾特及伊萊薩霍爾醫(yī)學(xué)研究院