專利名稱：苯并吡喃類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和內(nèi)分泌治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及苯并吡喃類化合物的合成及其在制備抗II型糖尿病藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個目的是提供該類化合物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供該類化合物及其鹽在制備抗H型糖尿病藥物上的應(yīng)用。
本發(fā)明提供如下式(I)所示的苯并吡喃類化合物及其鹽 式(I)中3，4位為單鍵或雙鍵；R1＝氫原子或C1-C6直鏈或支鏈烷基；R2＝C1-C6直鏈或支鏈烷基；或選自 的芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，其中R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、氨基、氨基烷基、硝基、鹵素或羥基，n＝0-4，Y＝N，CH。
本發(fā)明還提供上述式(I)所示苯并吡喃類化合物及其鹽的三種制備方法。
第一種制備方法包括以下步驟(1)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與鹵芐進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后在堿性條件下水解得式(I)化合物，其中R1為CH3或H；R2為 (2)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與相應(yīng)的醇進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，然后水解得式(I)化合物，其中R1為CH3或H；R2為 (3)將3，4-位是雙鍵的式(I)化合物催化氫解，得到3，4-位是單鍵的式(I)化合物；(4)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
第二種制備方法包括以下步驟
(1)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與叔丁氧羰基保護(hù)的2-甲氨基乙醇進(jìn)行Mitsunobu縮合，所得化合物氫化還原雙鍵后，再脫去保護(hù)基，然后與2-氯苯并噁唑縮合得式(I)化合物，其中R1為CH3；R2為 (2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
第三種制備方法包括以下步驟(1)將7-羥基-3-香豆素甲酸叔丁酯與2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇進(jìn)行Mitsunobu縮合，所得化合物經(jīng)催化氫化后得式(I)化合物，其中R1為叔丁基或H；R2為 (2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)所示苯并吡喃類化合物及其鹽在制備抗II型糖尿病藥物上的應(yīng)用。
下面對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
除非特別注明，本文所用的術(shù)語具有如下定義“C1-6烷基”表示含1-6個碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些基團(tuán)中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為1-4個的烷基為佳，以甲基、乙基和丙基為更佳，以甲基、乙基為最佳。
“芳基”表示芳香族烴基，以6-14個碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。
“芳香雜環(huán)基”表示含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。這些基團(tuán)中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基為佳，更佳的為噻吩基、噁唑基和異噁唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香雜環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基團(tuán)取代。
“藥學(xué)上可接受的鹽”具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁等無機(jī)堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。
本發(fā)明的式(I)所示苯并吡喃類化合物及其鹽按如下流程進(jìn)行制備。
流程I a鹵芐、無機(jī)堿；b.堿性條件下水解，然后酸化；c.R1-OH，三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯；d.堿性條件下水解，然后酸化；e.催化氫解流程I的實施方式列舉如下(1)2，4-二羥基苯甲醛和丙二酸甲酯反應(yīng)得7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯，后者再和鹵芐在堿性條件下反應(yīng)得化合物1?？s合反應(yīng)適合的鹵芐為氯芐、溴芐等，適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等，縮合反應(yīng)溫度-10-180℃，適合的溶劑為二甲基甲酰胺、DMSO等極性非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)時間為0.1-72小時。最佳縮合反應(yīng)條件為7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯和溴芐在二甲基甲酰胺中以碳酸鉀為堿于70℃反應(yīng)0.1-12小時。
化合物1在堿性條件下水解然后酸化得化合物2。水解反應(yīng)適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等，水解溫度-10-200℃，溶劑為甲醇、乙醇、水等極性質(zhì)子溶劑或它們按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，反應(yīng)時間為0.1-72小時。最佳水解條件為在10％氫氧化鈉水溶液中回流反應(yīng)1小時。酸化時可用適合的無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等或有機(jī)酸如醋酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸等。
(2)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯和相應(yīng)的醇進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)得化合物3-6。Mitsunobu反應(yīng)采用的溶劑為無水四氫呋喃、無水二氧六環(huán)、無水苯、無水乙醚、氯仿、二氯甲烷等無水惰性溶劑，反應(yīng)溫度-10-100℃，反應(yīng)時間為0.1-72小時。粗產(chǎn)品用甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷重結(jié)晶或以它們兩組分或多組分按適當(dāng)比例組成的混合溶劑重結(jié)晶。最適反應(yīng)條件為以無水四氫呋喃為溶劑，室溫反應(yīng)0.1-24小時，粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶。
(3)化合物3-6在適當(dāng)?shù)臈l件下水解得到化合物7-10和14。水解反應(yīng)適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等，水解溫度0-150℃，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水等極性質(zhì)子溶劑或二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性非質(zhì)子溶劑或它們按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，反應(yīng)時間為0.1-72小時。最佳水解條件為在10％氫氧化鈉水溶液中回流反應(yīng)1小時。酸化時可用適合的無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等或有機(jī)酸如醋酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸等。
(4)化合物3-6在適當(dāng)?shù)臈l件下催化氫解得到化合物11-13。催化氫化的催化劑可選用10％或5％的鈀碳或Raney-Ni或其它含鈀或鎳的催化劑，優(yōu)選的催化劑是10％的鈀碳。溶劑可選用低烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，也可選用其他溶劑如乙酸、無水四氫呋喃、無水二氧六環(huán)、水，或它們的兩組分或多組分按適當(dāng)比例組成的混合溶劑。反應(yīng)時間從0.1小時到不再吸氫氣為止。反應(yīng)溫度從室溫到40℃，最好是室溫。反應(yīng)壓力從常壓到幾十個大氣壓，最好的條件是常壓。重結(jié)晶溶劑用乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或它們的兩組分或多組分按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，各個化合物優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑見實施例。
(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
流程II 例示a.三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯，2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇，四氫呋喃；b.H2/Pd-C；c.三氟醋酸，CH2Cl2；d.2-氯苯并噁唑流程II的實施方式列舉如下(1)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與叔丁氧羰基保護(hù)的2-甲氨基乙醇進(jìn)行Mitsunobu縮合得化合物15。Mitsunobu反應(yīng)采用的溶劑為無水四氫呋喃、無水二氧六環(huán)、無水苯、無水乙醚、氯仿、二氯甲烷等無水惰性溶劑，優(yōu)選的溶劑是無水四氫呋喃。反應(yīng)溫度-10-100℃，優(yōu)選的溫度是室溫。反應(yīng)時間為0.1-72小時，最佳反應(yīng)時間為24小時。
(2)化合物15氫化還原雙鍵后，再脫去保護(hù)基，然后室溫下與2-氯苯并噁唑縮合得16。催化氫化的催化劑可選用10％或5％的鈀碳或Raney-Ni或其它含鈀或鎳的催化劑，優(yōu)選的催化劑是10％的鈀碳。溶劑可選用低烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，也可選用其他溶劑如乙酸、無水四氫呋喃、無水二氧六環(huán)、水，或它們的兩組分或多組分按適當(dāng)比例組成的混合溶劑。反應(yīng)時間從0.1小時到不再吸氫氣為止。反應(yīng)溫度從室溫到40℃，最好是室溫。反應(yīng)壓力從常壓到幾十個大氣壓，最好的條件是常壓。
脫去保護(hù)基可用三氟醋酸在-10-80℃攪拌1-48小時，最佳反應(yīng)條件為用三氟醋酸在0℃攪拌8小時。
與2-氯苯并噁唑縮合反應(yīng)適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、二異丙胺等，水解溫度-10-150℃。溶劑為四氫呋喃、乙醚、苯、氯仿、二氯甲烷DMF、DMSO、等極性非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)時間為0.1-72小時。
(3)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
流程III 例示a.R1-OH，三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯；b.i.H2/Pd-C.ii.三氟醋酸，CH2Cl2流程III的實施方式列舉如下(1)2，4-二羥基苯甲醛及丙二酸二叔丁酯反應(yīng)得7-羥基-3-香豆素甲酸叔丁酯，后者與2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇進(jìn)行Mitsunobu縮合得化合物17。Mitsunobu反應(yīng)采用的溶劑為無水四氫呋喃、無水二氧六環(huán)、無水苯、無水乙醚、氯仿、二氯甲烷等無水惰性溶劑，優(yōu)選的溶劑是無水四氫呋喃。反應(yīng)溫度-10-100℃，優(yōu)選的溫度是室溫。反應(yīng)時間為0.1-72小時，最佳反應(yīng)時間為24小時。
(2)化合物17經(jīng)催化氫化得到化合物18。催化氫化的催化劑可選用10％或5％的鈀碳或Raney-Ni或其它含鈀或鎳的催化劑，優(yōu)選的催化劑是10％的鈀碳。溶劑可選用低烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等或極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚等或選用其他溶劑如乙酸、水等，或上述溶劑的兩組分或多組分按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，最好的溶劑是甲醇/二氧六環(huán)(1∶1)組成的混合溶劑。反應(yīng)時間從0.5小時到不再吸氫氣為止。反應(yīng)溫度從室溫到40℃，最好是室溫。反應(yīng)壓力從常壓到幾十個大氣壓，最好的條件是常壓。
脫去保護(hù)基可用三氟醋酸在-10-80℃攪拌1-48小時，最佳反應(yīng)條件為用三氟醋酸在0℃攪拌8小時。
(3)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的式(I)所示苯并吡喃類化合物中，具有代表性的化合物如下(1)7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(2)7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(3)7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(4)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(5)7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(6)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(7)7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(8)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(9)7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(10)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(11)7-(2-苯基)乙氧基-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(12)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(13)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(14)7-(4-三氟甲基苯甲氧基)-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(15)7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(16)7-[2-[N-甲基-N-(2-苯并噁唑)氨基]乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(17)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸叔丁酯；(18)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
以上化合物的結(jié)構(gòu)式見表1。表1 化合物編號 R2R13，4-位雙鍵a1CH3是2H 是3CH3是4 CH3是5CH3是6 CH3是7 H 是8 H 是9 H 是10 H 是(續(xù))表1 化合物編號 R2R13，4-位雙鍵a11 CH3否12 CH3否13 CH3否14 CH3否15 CH3是16 CH3否17 t-Bu是18 H 否(續(xù))表1a是3，4-雙鍵；否3，4-單鍵生物活性測定胰島素增敏劑可促使前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，以細(xì)胞的分化情況為指標(biāo)，可特異性地篩選出胰島素增敏劑。參考文獻(xiàn)方法[Kletzein BF.Mol.Pharm.1991，41，393]，用3T3-L1前脂肪細(xì)胞模型，以細(xì)胞內(nèi)甘油三脂生成量作為反應(yīng)細(xì)胞分化的指標(biāo)，對本發(fā)明的式(I)化合物進(jìn)行胰島素增敏活性評價。
3T3-L1細(xì)胞培養(yǎng)于含10％NBS(新生牛血清)的DMEM(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)培養(yǎng)液中，每3天傳代一次。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到24孔培養(yǎng)板中，長滿后用0.5mmol/L IBMX(異丁基甲基黃嘌啉，isobutylmethylxanthine)和1μmol/L DEX(地塞米松，dexamethasone)及1.0μmol/L胰島素處理48小時，同時加入不同劑量的受試藥物，繼續(xù)培養(yǎng)至實驗結(jié)束。收集細(xì)胞，用比色法測定細(xì)胞中的甘油三脂和蛋白質(zhì)含量，計算出給藥后細(xì)胞內(nèi)甘油三脂的增加量。
陽性對照組為羅格列酮。溶劑對照組為含0.1％DMSO的培養(yǎng)液。各化合物的在三個不同濃度(0.01，0.1，1μmol/L)下的甘油三脂的增加量見表2。由表2可知，化合物6、13、17、18等具有較強的胰島素增敏活性。本發(fā)明所涉及的衍生物可用于控制II型糖尿病病人的血糖水平及抑制并發(fā)癥的形成。
本發(fā)明所涉及的苯并吡喃類化合物無噻唑烷二酮基團(tuán)，而具有和噻唑烷二酮類化合物相似的胰島素增敏活性，所以這些化合物有可能成為新型的治療糖尿病藥物。
表2 3T3-L1細(xì)胞內(nèi)甘油三脂增加百分比藥物濃度(μmol/L)化合物0.01 0.1 11 -5.73 -0.43 7.932 20.86 18.31 14.633 4.57 -2.61 -5.504 7.26 11.55 17.715 7.88 27.58 34.746 27.04 67.24 52.457 7.97 -1.10 -6.298 12.25 3.67 5.669 -5.25 -8.42 -12.9510-3.28 26.68 32.3011-9.13 12.90 14.10124.13 -2.40 2.531328.33 52.92 64.691419.33 -16.81-2.691526.38 26.73 44.701611.01 29.32 25.091718.33 28.20 33.011818.65 29.28 30.24羅格列酮b27.20±2.35 34.93±2.14 39.21±2.27
a取三孔細(xì)胞的平均值；b對照組樣本數(shù)n＝22；表中數(shù)值為甘油三脂平均增加量±標(biāo)準(zhǔn)偏差；ND表示未測定活性。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可制成各種制劑，其中包含安全、有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可以接受的載體。
“安全、有效量”指的是化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。化合物的安全、有效量根據(jù)治療對象的年齡、病情、療程等具體情況來確定。
“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)，明膠，滑石，固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)，硫酸鈣，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化劑(如吐溫_)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)，著色劑，調(diào)味劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，無熱原水等。
實施例17-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物1)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯(0.2g，1mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入溴芐(0.36ml，3mmol)及磨細(xì)的碳酸鉀(0.5g)，在70℃攪拌12小時。加水(10mL)后乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并乙酸乙酯后水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮至約5mL。放置析出固體，抽濾得標(biāo)題化合物0.21g，收率67.7％。m.p.129-130℃。1H NMR(CDCl3)δ＝3.92(s，3H)，5.19(s，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.40(m，5H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)；元素分析，C18H14O5(310)計算值C，69.68；H，4.52.實測值C，69.63；H，4.51；IR(KBr)3054.7，2948.7，1749.1，1697.1，1610.3，1558.2，1500.4，1438.7，1378.9，1226.5，1116.6，1026，794.5，725.1，692.3，636.4cm-1；EI-MS(m/z)310(12，M+)，91(100).
實施例27-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物2)將化合物1(0.1g，0.32mmol)溶于乙醇(0.5mL)中，加入10％氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，回流反應(yīng)1小時。冷卻，加入濃鹽酸(0.3mL)，繼續(xù)攪拌10分鐘，加水(5mL)，抽濾生產(chǎn)的固體，濾餅用水洗，烘干得標(biāo)題化合物0.09g，收率90％。m.p.196-197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝5.25(s，2H)，7.08(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.73(s，1H)；元素分析，C17H12O5(296)計算值C，68.92；H，4.05；實測值C，68.50；H，4.12；IR(KBr)3054.7，1747.2，1677.8，1600.7，1556.3，1421.3，1378.9，1257.4，1209.2，1120.2，732.8cm-1；EI-MS(m/z)296(4，M+)，91(100).
實施例37-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃3羧酸甲酯(化合物3)將7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯(0.6g，3mmol)與2-苯基乙醇(0.36mL，3mmol)溶于無水四氫呋喃(60mL)中，加入三苯基膦(1.2g，4.5mmol)，0℃緩慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.72mL，4.5mmol)，室溫攪拌24小時。減壓蒸除溶劑，殘留物于甲醇中析出白色固體，將該固體以甲醇重結(jié)晶得標(biāo)題化合物0.45g，收率46.3％。m.p.100-101℃。1H NMR(CDCl3)δ＝3.12(t，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.14(t，J＝7.1Hz，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，8.50(s，1H)；元素分析，C19H16O5(324)計算值C，70.37；H，4.94.實測值C，70.25；H，4.93；IR(KBr)3045.1，2952.5，1751.1，1693.2，1610.3，1554.4，1506.2，1436.7，1375，1307.5，1222.7，1114.7，1018.2，835，749.5，738.6，700，594cm-1；EI-MS(m/z)324(24，M+)，105(100).
實施例47-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物4)以2-(5-乙基-2-吡啶)乙醇及7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯為原料，用與實施例3相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率50.5％。m.p.99-100℃。1HNMR(CDCl3)δ＝1.24(t，J＝7.7Hz，3H)，2.65(m，J＝7.7Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.45(t，J＝6.6Hz，2H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5Hz，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，8.55(s，1H)；元素分析，C20H19NO5(353)計算值C，67.99；H，5.38；N，3.97.實測值C，67.96；H，5.43；N，3.87；IR(KBr)2969.9，1758.8，1693.2，1616.1，1560.2，1442.5，1376.9，1309.4，1226.5，1114.7，1022.1，792.6，590.1cm-1；EI-MS(m/z)277(100)，353(8，M+).
實施例57-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物5)以2-(1-吲哚)乙醇及7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯為原料，用與實施例3相同的制備方法制得標(biāo)題化合物粗品，粗品不溶于甲醇，與甲醇共同回流10分鐘，放冷后抽濾得標(biāo)題化合物，收率72.1％。m.p.136-137℃。1H NMR(CDCl3)δ＝3.90(s，3H)，4.35(t，J＝5.3Hz，2H)，4.58(t，J＝5.3Hz，2H)，6.50(d，J＝3.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18(d，J＝2.9Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48(s，1H)；元素分析，C21H16NO5(362)計算值C，69.61；H，4.42；N，3.34.實測值C，69.44；H，4.69；N，3.85；EI-MS(m/z)363(40，M++1)，130(100).
實施例67-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物6)將2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇(0.38g，1.85mmol)與7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯(0.37g，1.85mmol)溶于無水四氫呋喃(40mL)中，加入三苯基膦(0.726g，2.78mmol)，0℃緩慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(438μL，2.78mmol)。室溫攪拌24小時，減壓蒸除溶劑，殘留物于甲醇中析出固體，抽濾得標(biāo)題化合物0.38g，收率51.3％。m.p.139-140℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H，噁唑-CH3)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H，噁唑-CH2-)，3.91(s，3H，OCH3)，4.34(t，J＝6.5Hz，2H，H2C-O)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H，8-H)，6.85(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，6-H)，7.40(m，3H，Ph-H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，7.96(m，2H)，8.50(s，1H，4-H)；元素分析，C23H19NO6(405)計算值C，68.15；H，4.69；N，3.46.實測值C，68.22；H，4.98；N，3.50；IR(KBr)3072.1，1762.6，1697.1，1612.2，1558.2，1376.9，1313.3，1222.7，1139.7，1016.3，709.7cm-1；EI-MS(m/z)405(16，M+)，186(100).
實施例77-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物7)以化合物3為原料，用與實施例2相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率92％。m.p.150-151℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18-7.34(m，5H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，12.95(s，1H，COOH)；元素分析，C18H14O5(310)計算值C，69.68；H，4.52.實測值C，69.55；H，4.34；IR(KBr)2952.5，1741.4，1679.7，1618，1556.3，1425.2，1382.7，1257.4，1213，1122.4，808，698.1cm-1；EI-MS(m/z)310(3，M+)，105(100).
實施例87-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物8)以化合物4為原料，用與實施例2相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率91％。m.p.130-131℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.81(m，J＝7.5Hz，2H)，3.53(m，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.7Hz，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.75(s，1H)；元素分析，C19H17NO5·2H2O(375)計算值C，60.80；H，5.60；N，3.73.實測值C，60.34；H，5.27；N，3.70；IR(KBr)3548.4，3477.1，3369.1，3045.1，2969.9，2630.5，1741.4，1689.4，1612.2，1556.3，1540.2，1382.7，1226.5，1180.2，1016.3，798.4cm-1；EI-MS(m/z)339(8，M+)，134(100).
實施例97-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物9)以化合物5為原料，用與實施例2相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率91％。m.p.166-168℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.42(t，J＝5.0Hz，2H)，4.60(t，J＝5.3Hz，2H)，6.43(m，1H)，6.90(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.00(m，2H)，7.12(m，1H)，7.41(d，J＝3.3Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，12.98(s，1H)；元素分析，C20H14NO5(348)計算值C，68.97；H，4.02；N，4.02.實測值C，68.38；H，4.36；N，3.93；IR(KBr)3058.6，2971.8，1764.6，1637.9，1602.6，1554.4，1508.1，1380.8，1276.7，1226.5，1139.7，800.3，732.8cm-1；EI-MS(m/z)349(9，M++1)，105(100).
實施例107-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物10)以化合物6為原料，用與實施例2相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率91％。m.p.142-143℃。1H NMH(DMSO-d6)δ＝2.38(s，3H，oxazole-CH3)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H，-CH2-C)，4.37(t，J＝6.9Hz，2H，CH2-O)，7.01(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H，6-H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，7.48(m，3H，Ph-H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，7.90(m，2H，Ph-H)，8.71(s，1H，4-H)，13.0(s，1H，COOH)；元素分析，C22H17O6·2/3H2O(403)計算值C，65.51；H，4.55；N，3.47.實測值C，65.23；H，4.41；N，3.32；IR(KBr)3054.7，1749.1，1679.7，1554.4，1508.1，1378.9，1257.4，1211.1，1141.7，800.3，690.4cm-1；EI-MS(m/z)391(28，M+)，91(100)；HRMS391.1047(C22H17NO6).
實施例117-(2-苯基)乙氧基-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物11)將化合物3(0.62g，1.58mmol)溶于甲醇(3mL)和二氧六環(huán)(1mL)混合溶劑中，加入10％Pd-C(0.2g)，常壓氫化反應(yīng)至不再吸氫為止。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，得標(biāo)題化合物0.6g，收率95％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.97(t，J＝6.7Hz，2H)，3.10(dd，J＝5.9Hz，15.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝8.8Hz，16.1Hz，1H)，3.75(m，4H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.99(m，2H)；元素分析，C19H18O5·1/3H2O(332)計算值C，68.67；H，5.62.實測值C，68.87；H，5.71；IR(KBr)3479，2933.2，1758.8，1735.6，1631.5，1511.9，1434.8，1357.7，1286.3，1213，1164.8，1118.5，1022.1，759.8，705.8，609.4cm-1；EI-MS(m/z)326(12，M+)，105(100).
實施例127-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物12)以化合物4為原料，用與實施例11相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率96％。m.p.85-86℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ＝1.24(t，J＝7.7Hz，3H)，2.62(m，J＝7.7Hz，2H)，3.15(dd，J＝6.2Hz，15.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(dd，J＝8.4Hz，15.9Hz，1H)，3.65(m，4H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5Hz，2.6Hz，1H)，7.1 5(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)；元素分析，C20H21NO5(355)計算值C，67.61；H，5.92；N，3.94.實測值C，67.52；H，5.84；N，3.78；IR(KBr)2960.2，1700.4，1737.6，1629.6，1510，1434.8，1371.2，1292.1，1203.4，1161，1124.3，1031.7，848.5，800.3，607.5cm-1；EI-MS(m/z)355(4，M+)，121(59)，134(100).
實施例137-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物13)將化合物6(0.05g，0.14mmol)溶于甲醇(1.5mL)和二氧六環(huán)(3mL)混合溶劑中，加入10％Pd-C(0.05g)，常壓氫化反應(yīng)至不再吸氫為止。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑，殘留物于甲醇中析出固體，抽濾得標(biāo)題化合物0.4g，收率80.0％。1H NMR(CDCl3)δ＝2.37(s，3H)，2.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(dd，J＝15.9Hz，6.1Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.7Hz，8.6Hz，1H)，3.73(m，4H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.5Hz，2.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.99(m，2H)；元素分析，C23H21NO6(407)計算值C，67.81；H，5.16；N，3.44.實測值C，67.81；H，5.16；N，3.43；IR(KBr)2919.7，1754.9，1731.8，1629.6，1510，1444.4，1365.4，1292.1，1161，1147.5，1120.5，800.3，713.5，686.5cm-1；EI-MS(m/z)407(20，M+)，186(100).
實施例147-(4-三氟甲基苯甲氧基)-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物14)將4-三氟甲基芐醇(70μL，0.5mmol)和7-羥基-3，4-二氫-3-香豆素羧酸甲酯(0.1g，0.5mmol)溶于無水乙醚(8mL)中，加入三苯基膦(0.19g，0.75mmol)，0℃緩慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(120μL，0.75mmol)，室溫攪拌24小時。30℃減壓蒸除溶劑，殘留物室溫與甲醇混勻，抽濾所生成的固體得標(biāo)題化合物0.12g，收率61％。m.p.138-139℃。1H NMR(CDCl3)δ＝3.35(d，13.6Hz，1H)，3.50(d，13.8Hz，1H)，3.60(m，4H)，5.09(s，2H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)；元素分析，C19H15F3O5(380)計算值C，60.00；H，3.95.實測值C，60.43；H，3.77；IR(KBr)3068.2，1768.4，1724.1，1625.7，1510.0，1332.6，1243.9，1162.9，1068.4，829.3cm-1；EI-MS(m/z)380(4，M+)，159(100)；HRMS380.0846(C19H15F3O5).
實施例157-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物15)將2-(N-叔丁氧羰基-甲氨基)乙醇(0.5g，3mmol)和7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯(0.6g，3mmol)溶于60mL無水四氫呋喃中，加入三苯基膦(1.2g，4.5mmol)，0℃緩慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(720μL，4.5mmol)，室溫攪拌24小時。30℃減壓蒸除溶劑，殘留物室溫與甲醇混勻，抽濾所生成的固體得標(biāo)題化合物0.83g，收率72.6％。m.p.128-129℃。
1H NMR(DMCO-d6)δ＝1.40(s，9H)，2.96(s，3H)，3.65(s，2H)，3.81(s，3H)，4.32(s，2H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.60(s，1H)；EI-MS(m/z)377(1，M+)，102(100).
實施例167-[2-[N-甲基N-(2-苯并噁唑)氨基]乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物16)將化合物15(0.55g，1.46mmol)溶于甲醇(5mL)和二氧六環(huán)(15mL)混合溶劑中，加入10％Pd-C(0.1g)，常壓氫化反應(yīng)至不再吸氫為止。濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑得到類白色固體0.54g，將該固體溶于二氯甲烷(1.7mL)中，加入三氟醋酸(1.7mL)，0℃攪拌8小時，室溫減壓蒸除部分溶劑，殘留液體用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至弱堿性，二氯甲烷萃取(2×10mL)，合并二氯甲烷后水洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液蒸除溶劑得白色固體0.35g。將該固體溶于四氫呋喃(5mL)，0℃加入2-氯苯并噁唑(0.4g，2.6mmol)及三乙胺(0.72mL，5.2mmol)，室溫攪拌12小時。減壓蒸除四氫呋喃，殘留物溶于乙酸乙酯(10mL)后用水(10mL)洗滌，分取乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除乙酸乙酯，殘留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶4為洗脫劑，硅膠柱層析得標(biāo)題化合物0.28g，收率50.1％。m.p.88-90℃.1H NMR(CDCl3)δ＝3.10(dd，J＝6.1Hz，16.0Hz，1H)，3.33(m，4H)，3.72(m，4H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，4.23(t，J＝5.1Hz，2H)，6.61(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)；元素分析，C21H20N2O6(396)計算值C，63.60；H，5.05；N，7.07.實測值C，63.76；H，5.00；N，6.80；IR(KBr)2935.2，1768.4，1735.6，1648.9，158.2，1510，1459.9，1434.8，1292.1，1240，1161，1145.5，1002.8，800.3，734.8cm-1；EI-MS(m/z)396(12，M+)，148(100).
實施例177-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸叔丁酯(化合物17)將2，4-二羥基苯甲醛(0.27g，2mmol)和丙二酸二叔丁酯(0.43g，2mmol)溶于叔丁醇(5mL)中，滴入3滴哌啶，回流反應(yīng)16小時，得一懸浮液。放冷，濾除不溶物，母液濃縮，加入乙酸乙酯，攪勻后取上層清液，濃縮上層清液后以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2為洗脫劑，硅膠柱層析得7-羥基-3-香豆素羧酸叔丁酯0.14g，收率22.5％。
以2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇與7-羥基-3-香豆素羧酸叔丁酯為原料，用與實施例6相同的制備方法制得標(biāo)題化合物，收率36％。m.p.140-142℃。1HNMR(DMCO-d6)δ＝1.58(s，9H)，2.42(s，3H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(m，2H)，8.53(s，1H)；元素分析，C26H25NO6(447)計算值C，69.80；H，5.59；N，3.13.實測值C，69.79；H，5.57；N，3.16；IR(KBr)2979.5，1747.2，1708.6，1612.2，1508.1，1371.2，1226.5，1164.8，1014.4，833.1，690.4cm-1.
實施例187-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物18)
將化合物17(70mg，1.56mmol)溶于甲醇/二氧六環(huán)(1∶1)的混合溶劑(8mL)中，加入10％Pd-C(0.05g)，常壓氫化反應(yīng)至不再吸氫為止，濾除Pd-C，減壓蒸除溶劑得一油狀物(0.05g)。將上述油狀物(0.01g)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入三氟醋酸(0.5mL)，室溫攪拌1小時。減壓蒸除部分溶劑，殘留液加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(2×5mL)，合并乙酸乙酯后水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至約3mL，-20℃放置生成白色沉淀，抽濾烘干得標(biāo)題化合物7mg，收率13％。m.p.124-125℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.37(s，3H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.92(t，J＝6.2Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，6.72(m，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.90(m，2H)；元素分析，C22H19NO6·1/2 H2O(402)計算值C，65.67；H，4.98；N，3.48.實測值C，66.04；H，4.87；N，3.34；IR(KBr)2923.6，1738.4，1627.7，1511.9，1288.2，1120.5，850.5，713.5cm-1；EI-MS(m/z)349(52)，186(100).
權(quán)利要求
1.如下式(I)所示的苯并吡喃類化合物或其鹽 式(I)中3，4位為單鍵或雙鍵；R1＝氫原子或C1-C6直鏈或支鏈烷基；R2＝C1-C6直鏈或支鏈烷基；或選自 的芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，其中R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、氨基、氨基烷基、硝基、鹵素或羥基，n＝0-4，Y＝N，CH。
2.如權(quán)利要求1所述的苯并吡喃類化合物或其鹽，所述化合物選自(1)7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(2)7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(3)7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(4)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(5)7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(6)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(7)7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(8)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(9)7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(10)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(11)7-(2-苯基)乙氧基-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(12)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(13)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(14)7-(4-三氟甲基苯甲氧基)-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(15)7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(16)7-[2-[N-甲基-N-(2-苯并噁唑)氨基]乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(17)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸叔丁酯；(18)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氫-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
3.權(quán)利要求1所述苯并吡喃類化合物或其鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與鹵芐進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后在堿性條件下水解得式(I)化合物，其中R1為CH3或H；R2為 (2)7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與相應(yīng)的醇進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，然后水解得式(I)化合物，其中R1為CH3或H；R2為 (3)將3，4-位是雙鍵的式(I)化合物催化氫解，得到3，4-位是單鍵的式(I)化合物；(4)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1所述苯并吡喃類化合物或其鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將7-羥基-3-香豆素羧酸甲酯與叔丁氧羰基保護(hù)的2-甲氨基乙醇進(jìn)行Mitsunobu縮合，所得化合物氫化還原雙鍵后，再脫去保護(hù)基，然后與2-氯苯并噁唑縮合得式(I)化合物，其中R1為CH3；R2為 (2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1所述苯并吡喃類化合物或其鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將7-羥基-3-香豆素甲酸叔丁酯與2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇進(jìn)行Mitsunobu縮合，所得化合物經(jīng)催化氫化后得式(I)化合物，其中R1為叔丁基或H；R2為 (2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
6.式(I)所示苯并吡喃類化合物或其鹽在制備抗II型糖尿病藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)所示的苯并吡喃類化合物或其鹽式(I)中，3，4位為單鍵或雙鍵；R
文檔編號A61K31/404GK1445222SQ0311550
公開日2003年10月1日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月24日
發(fā)明者楊玉社, 湯磊, 嵇汝運, 陳凱先 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所