專利名稱：調(diào)節(jié)鈉通道的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的調(diào)節(jié)鈉通道的咪唑衍生物、它們的制備方法以及它們在治療中的應用。
調(diào)節(jié)鈉通道的化合物非常適合于如下的治療用途●治療或預防疼痛，尤其是※神經(jīng)性疼痛如三叉神經(jīng)痛、伴有病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的疼痛(與皰疹相關(guān)的疼痛如皰疹后疼痛、與獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的疼痛或與帶狀皰疹相關(guān)的疼痛)、糖尿病性神經(jīng)病、舌咽神經(jīng)痛、遷徙性浸潤繼發(fā)的神經(jīng)根病與神經(jīng)病、痛性肥胖癥和燒傷性疼痛※偏頭痛※術(shù)后疼痛，※中風綜合征、丘腦損傷和多發(fā)性硬化導致的中樞性疼痛，※慢性疼痛，以及※癌癥伴發(fā)的疼痛；●治療癲癇；●治療心率不齊；●治療伴有神經(jīng)變性的疾病，尤其是※中風綜合征，※腦損傷，以及※神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化；●治療抑郁癥和雙相性精神障礙；●治療腸應激綜合征；●治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
如下定義的通式(I)的化合物為鈉通道調(diào)節(jié)劑，因此能夠用于治療前面所提及的疾病/紊亂。
PCT專利申請WO 95/00493中描述了通式(A1)的合成中間體
其中R8特別是代表有1-6個碳原子的烷基或任選取代的苯基烷基；以及R9和R10特別是獨立地代表氫原子、有1-6個碳原子的烷基，或任選由一個或多個特別是選自鹵素原子、羥基、烷基和烷氧基的基團取代的苯基。
然而該文獻沒有描述這些化合物的藥理學性質(zhì)。
美國專利5,840,721中描述了用來恢復耐受于化學治療藥物治療的癌細胞敏感性的藥物，所述的藥物具有通式(A2) 其中R1特別是代表任選取代的芳烷基；R2和R3特別是獨立地代表氫原子、有1-6個碳原子的烷基，或任選由一個或多個尤其是選自鹵素原子、烷基和烷氧基的基團取代的苯基；以及R4特別是代表氫原子。
PCT專利申請WO 00/57877中描述了鈉通道阻滯劑，特別是通式(A3)的鈉通道阻滯劑
其中R1特別是代表氫原子；R2和R3特別是獨立地代表氫原子或有1-10個碳原子的烷基、環(huán)烷基或芳基，X代表O、S或NR15基，其中R15代表氫原子、烷基或環(huán)烷基，以及R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13(特別是)獨立地代表氫原子、鹵素原子和烷基、羥基或烷氧基。
PCT專利申請WO 01/26656中描述了鈉通道調(diào)節(jié)劑，特別是通式(A4)的鈉通道調(diào)節(jié)劑 其中A(特別是)代表任選取代的苯基或聯(lián)苯基；B(特別是)代表氫原子或烷基；X(特別是)代表NR38，R38尤其代表氫原子或烷基；n是從0到6的整數(shù)；Ω代表NR46R47或OR48，其中R46和R47(特別是)獨立地代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R48代表氫原子或烷基。
然而，如同在PCT專利申請WO 00/57877中提及的現(xiàn)有技術(shù)一樣，苯氧基苯基(X代表O)或苯硫基苯基(X代表S)或苯胺基苯基(X代表NR15)的存在是具有鈉通道調(diào)節(jié)活性的一個必要要素。
而且，PCT專利申請WO 00/71120還描述了具有抗菌活性的藥物，該藥物特別是具有下面的通式(A5) 其中R1代表C1-4烷基、Ar、2-噻吩基或3-噻吩基；R2代表C1-4烷基、Ar；n是0到3的整數(shù)；以及Ar代表由取代基任選取代1-3次的苯基或萘基，所述取代基為如C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、F、Cl、Br、I、苯基或亞甲二氧基，這些取代基被認為能夠通過化學合成獲得而且是穩(wěn)定的。
PCT專利申請WO 01/44201描述了Y神經(jīng)肽的Y5受體拮抗劑，此拮抗劑特別是具有通式(A6) 其中R(特別是)代表C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基或下式的基團
R9代表1-3個獨立地選自氫原子、鹵素原子和C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基，以及R10和R11(特別是)獨立地選自氫原子和C1-C6烷基；X代表＝CH-或＝N-；以及Y代表1-3個獨立地選自下列的取代基氫原子、鹵素原子或三鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、由C3-C7環(huán)烷基取代的C1-C6烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基或-CN。
最后，Suenaga等(Tetrahedron Letters(2001)，42，7079-81)的文章描述了catharsitoxins D和E，即分別為2-(2-甲基丙基)-5-苯基咪唑和2-(1-甲基丙基)-5-苯基咪唑。盡管如此，也應該研究這些毒素的生物學特性。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物以及上述化合物的藥學上可接受的鹽可用來制備調(diào)節(jié)鈉通道的藥物 其中R1代表有3-16個碳原子(優(yōu)選4-16個碳原子以及更優(yōu)選的是6-12個碳原子)的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；R2代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的一個或多個取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；R3代表氫原子或烷基。
除非特別說明，否則烷基是指有1-12個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子的線性或支鏈烷基。除非特別說明，否則環(huán)烷基是指有3-7個碳原子的單環(huán)碳系。除非特別說明，否則芳基是指碳環(huán)芳基。碳環(huán)芳基是指至少具有一個芳環(huán)(尤其是縮寫為Ph的苯基或萘基)的碳環(huán)系。
烷氧基、芳烷基和環(huán)烷基烷基分別是指烷氧基、芳烷基和環(huán)烷基烷基，其中烷基具有前面已經(jīng)說明的含義。有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，特別是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基。最后，鹵素原子是指氟、氯、溴或碘原子。
藥學上可接受的鹽，特別是指無機酸的加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和硝酸鹽，或有機酸的加成鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、撲酸鹽和硬脂酸鹽)。當與堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽可以使用時，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括這些鹽。藥學上可接受的鹽的其他示例，可參考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
優(yōu)選的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有3-16個碳原子的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自烷基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；◆R2代表由獨立選自鹵素原子和烷基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由獨立選自鹵素原子和烷基的一個或多個取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；◆R3代表氫原子。
更優(yōu)選的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有4-16個碳原子的線性或支鏈烷基，或環(huán)烷基烷基，其中所述烷基有1-4個碳原子，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自烷基的取代基任選取代1-3次的芳烷基，其中所述烷基有1-4個碳原子；◆R2代表由獨立選自鹵素原子和烷基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由獨立選自鹵素原子的一個或多個取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；◆R3代表氫原子。
非常優(yōu)選的通式(I)的化合物至少有如下特征之一
◆R1代表有6-16個碳原子的線性或支鏈烷基，或環(huán)烷基烷基，其中所述烷基有1-4個碳原子，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自烷基的取代基任選取代1-3次的芳烷基，其中所述烷基有1-4個碳原子；◆R2代表由獨立選自鹵素原子和烷基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由鹵素原子任選取代的聯(lián)苯基；◆R3代表氫原子。
在特別優(yōu)選的方式中，通式(I)的化合物具有如下定義R1代表有6-16個碳原子的支鏈烷基，優(yōu)選具有7-16個碳原子、并非常優(yōu)選8-16個碳原子(特別是8-12個碳原子)。具體而言，特別優(yōu)選R1代表-CHR4R5，其中R4代表-(CH2)P-CH3基，R5代表-(CH2)q-CH3基，p和q均是整數(shù)，p+q的和大于或等于7，并且小于或等于16，優(yōu)選大于或等于8或10，并且小于或等于12或16。
在特別優(yōu)選的方式中，通式(I)的化合物具有如下定義R1代表環(huán)烷基烷基，其中所述烷基優(yōu)選有1-4個碳原子(所述環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)己基)。
在特別優(yōu)選的方式中，通式(I)的化合物還可具有如下定義R2代表任選由鹵素原子或烷基取代的聯(lián)苯基(優(yōu)選由鹵素原子或烷基取代的聯(lián)苯基，特別優(yōu)選由鹵素原子取代的聯(lián)苯基)。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可特別應用于制備治療或預防如下疾病的藥物治療或預防疼痛、治療或預防癲癇、治療心率不齊、治療伴有神經(jīng)變性的疾病、治療抑郁癥和雙相性精神障礙、治療腸應激綜合征或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變。所制備的藥物優(yōu)選用于治療或預防疼痛或癲癇(更優(yōu)選治療或預防疼痛)。
具體而言，本發(fā)明涉及在上述應用中所用的如下通式(I)的化合物(描述在實施例中)4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；
2-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；和這些化合物的藥學上可接受的鹽。
為此，還優(yōu)選如下化合物4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；和這些化合物的藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及作為藥物的通式(II)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽， 其中R1代表有3-16個碳原子(優(yōu)選4-16個碳原子以及更優(yōu)選的是6-12個碳原子)的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；R2代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的一個或多個取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；R3代表氫原子或烷基；但條件是-當R2代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基也不代表下式的基團 其中R9代表1-3個獨立選自氫原子、鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特別是)為獨立選自氫原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基。
-當R2代表未取代的聯(lián)苯基，或者當R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整數(shù)，Z是有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表由1-3個選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代的苯基或萘基。
具體而言，本發(fā)明涉及作為藥物的通式(II)的如下化合物2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；和這些化合物的藥學上可接受的鹽。
而且，關(guān)于通式(I)化合物中的優(yōu)選稍作修改后也適用于通式(II)化合物。
本發(fā)明也涉及作為藥物的選自如下的通式(I)化合物或它們的藥學上可接受的鹽4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
而且，本發(fā)明也涉及通式(III)的化合物和它們的鹽。
其中R1代表有3-16個碳原子(優(yōu)選4-16個碳原子以及更優(yōu)選的是6-12個碳原子)的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；R2代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的一個或多個取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；R3代表氫原子或烷基。
但條件是-當R2代表未取代的聯(lián)苯基，或者當R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整數(shù)，Z是有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表由1-3個選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代的苯基或萘基；以及-當R2代表由獨立選自鹵素原子、烷基和烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表下式的基團
其中R9代表1-3個獨立選自氫原子、鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特別是)為獨立選自氫原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基。
具體而言，本發(fā)明涉及作為新的工業(yè)產(chǎn)品的如下通式(III)的化合物2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；或這些化合物的鹽。
關(guān)于通式(I)化合物中的優(yōu)選稍作修改后也適用于通式(III)化合物，但是其中的鹽不必一定是藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及選自如下的作為新的工業(yè)產(chǎn)品的通式(I)化合物或它們的鹽4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及這些化合物的鹽。
而且本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成份的至少一種如前面所定義的通式(II)或(III)的化合物，或這些化合物的藥學上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物至少包含一個作為活性成份的在實施例1-18中所描述的化合物(有時為鹽的形式)或這些化合物藥學上可接受的鹽。
特別是本發(fā)明也涉及藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成份的選自如下通式(I)的化合物或它們的藥學上可接受的鹽4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及它們藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及前面所定義的通式(II)或(III)化合物這些化合物的藥學上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)鈉通道的藥物中的應用。
關(guān)于通式(I)化合物的藥物、藥物組合物和上述應用中的優(yōu)選稍作修改后也適用于通式(II)和(III)化合物。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是固體形式，如粉劑、顆粒劑、片劑、凝膠膠囊、脂質(zhì)體或栓劑。適合的固體載體可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和石蠟。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物也可以是液體形式，如溶液、乳液、混懸液或糖漿。適合的液體載體可以是例如水、如甘油或二醇類的有機溶劑，以及各種比例的它們與水混合的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，給藥方式可以是局部、口服、通過肌肉注射的腸胃外方式等。
根據(jù)本發(fā)明，用于治療上述疾病或紊亂的藥物的劑量可根據(jù)給藥方式、患者的年齡和體重以及患者的狀態(tài)的不同而改變，最終由出診的醫(yī)生或獸醫(yī)決定。由出診的醫(yī)生或獸醫(yī)決定的劑量在此稱為“有效治療量”。
根據(jù)本發(fā)明，依據(jù)所用活性化合物的類型的不同，推薦的給藥劑量為0.1mg-10g。
根據(jù)本發(fā)明，通過下文所描述的方法可制備通式(I)化合物。
本發(fā)明化合物的制備根據(jù)類似于在申請WO 01/26656中描述的方法，和/或根據(jù)下文所解釋的方法可以制備通式(I)化合物。當然，可以用與通式(I)化合物同樣的制備方式，制備通式(II)和(III)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過下文的方案1的合成方法，獲得通式(I)化合物。
方案1根據(jù)方案1的制備方法，通式(IV)的酸可通過下列方法被環(huán)化成通式(I)的咪唑衍生物加入碳酸銫，隨后與通式(V)的α-鹵代酮縮合，之后與過量(例如每當量通式(IV)的酸加入15或20當量)的乙酸銨加成。該反應優(yōu)選在二甲苯混合物中進行，同時加熱(如果適當，在反應中可同時去除生成的水)。
通式(IV)的某些酸的制備通過如下方案2所示的Willgerodt-Kindler反應，可以制備通式(IV)1的酸
其中R4、R5和R6獨立代表氫原子或烷基，n優(yōu)選代表1-6的整數(shù)。
方案2將其中R4、R5和R6與通式(IV)1中所說明的含義相同的通式(VI)的芳基酮在過量的伯胺或仲胺(如嗎啉)存在、同時加熱下用硫磺進行處理。冷卻到室溫后，濃縮干燥，添加溶于乙酸的氫溴酸溶液，即獲得了所需的酸。
通式(V)的α-鹵代酮的制備若非商業(yè)應用，通式(V)的α-鹵代酮，可通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的鹵化方法，從相應的酮制備。例如，α-溴代酮可在反應中使用溴化劑，如CuBr2(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、溴(J.Het.Chem.(1988)，25，337)、在乙酸存在下用溶于乙酸乙酯或二氯甲烷溶劑中的的N-溴丁二酰亞胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)、溶于乙醚、乙醇或乙酸中的HBr或Br2(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24)；或也可使用溴化樹脂，如溶于甲醇、二氯甲烷或甲苯中的PVPHP(聚(乙烯基氫溴酸過溴化吡啶鎓)樹脂(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)507-514)。
除非特別說明，否則在此所用的所有的科技術(shù)語均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通專業(yè)人員通常理解的含義相同。同樣，在此所提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考物均并入本文作參考。
下面的實施例是為了說明上述方法，決不能理解為對本發(fā)明范圍的限定。
實施例實施例14-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑1.1)(4-異丁基苯基)乙酸將含有對-異丁基乙酰苯(7g；40mmol)、10ml嗎啉和硫(2.45g；78mmol)的混合物回流18小時。然后濃縮干燥，加入溶于乙酸的33％氫溴酸溶液50ml。將產(chǎn)生的混合物加熱回流3小時，然后冷卻至23℃。加入少量甲苯，將反應介質(zhì)再次濃縮干燥。剩余物溶于丙酮中，在玻璃料上過濾鹽。加入獸炭黑，加熱回流懸浮液2小時，然后通過硅藻土過濾，濃縮干燥濾液后真空(P#0.7torr；T#125-130℃)蒸餾。在室溫下得到黃色固體(收率33％)。熔點78-80℃。
1.2)4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑?qū)⑶懊?.1中所制備的中間體(1.2g；6.76mmol)與碳酸銫(1.1g；3.38mmol)的30ml甲醇中的混和液在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)掉溶劑后，剩余物溶于30ml二甲基甲酰胺中。然后加入2-溴代-4’-苯基苯乙酮(1.85g；6.76mmol)，混合物攪拌18小時。濃縮干燥，將剩余物溶于80ml二甲苯中。在玻璃料上過濾后，向濾液內(nèi)加入乙酸銨(10.4g；135mmol)。用DeanStark裝置加熱回流得到的混合物2小時，以去除水份。
當反應混合物冷卻為室溫后，將其加入冰水中。用飽和的NaHCO3溶液中和乙酸銨，然后傾析，用乙酸乙酯萃取該相。用硫酸鎂干燥含有飽和氯化鈉溶液的有機相，有機相濃縮干燥。通過硅膠柱(洗脫液∶乙酸乙酯-庚烷2∶8至6∶4)純化后，得到黃色粉末(收率52％)。熔點160-161℃。MH+＝367.3。
實施例22-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑2.1)2-溴代-1-(4-異丁基苯基)乙酮將溶于60ml乙醇中的4’-異丁基乙酰苯(3.52g；20mmol)溶液冷卻到大約5℃，逐滴加入溴(1.25ml；25mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。向反應介質(zhì)中加入少量甲苯，濃縮干燥。通過硅膠柱(洗脫液∶乙酸乙酯-庚烷5∶95)純化后，得到收率為57％的無色油狀物。
NMR1H(400MHz)0.85(d，6H)；1.84-1.92(s，1H)；2.53(d，2H)；4.89(s，2H)；7.33(d，2H)；7.93(d，2H)。
2.2)2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑根據(jù)類似于實施例1中的1.2所描述的操作方法可得到該化合物。得到收率為38％的白色粉末。熔點89-90℃。MH+＝285.2。
根據(jù)類似于實施例1和2的操作方法，由商業(yè)產(chǎn)品制備實施例3-18的化合物，任選通過在“本發(fā)明化合物的制備”部分中(特別是有關(guān)α位置的酮的溴化)所描述的通用制備方法可完成實施例3-18化合物的制備。
實施例34-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑白色粉末。熔點106-108℃。
實施例42-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑白色粉末。熔點111.2℃。
實施例54-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑白色粉末。熔點134.6℃。
實施例62-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑淡黃色泡沫。熔點68-70℃。
實施例74-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑淺米色粉末。熔點173.6℃。
實施例84-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑白色粉末。熔點200-202℃。
實施例94-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑淺米色粉末。熔點217.5℃。
實施例104-(4’-溴代-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑淺米色粉末。熔點182.8℃。
實施例114-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑
淺米色粉末。熔點104.9℃。
實施例124-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑淺米色粉末。熔點104.8℃。
實施例134-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑淡黃色粉末。熔點172.7℃。
實施例144-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑淺米色粉末。熔點116℃。
實施例154-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑淡黃色粉末。熔點165-166℃。
實施例164-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑淡黃色粉末。熔點197-198℃。
實施例174-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑淺米色粉末。熔點104-105℃。
實施例184-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑淡黃色粉末。熔點118-119℃。
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學研究大鼠腦皮質(zhì)的鈉通道結(jié)合試驗根據(jù)Brown(J.Neurosci.(1986)，6，2064-2070)所述方法，測定本發(fā)明的化合物與氚化樹蛙毒素在電壓依賴型鈉通道中的相互作用。
大鼠腦皮質(zhì)勻漿物的制備取出體重為230-250g的Sprague-Dawley大鼠的腦皮質(zhì)，稱重并在10體積的分離緩沖液中用配有特氟隆活塞(10個沖程)的Potter勻漿機中攪勻，所述分離緩沖液的組成如下蔗糖0.32M，K2HPO45mM，pH7.4。將勻漿物在1000g下初次離心10分鐘。取出上清夜，在20000g下離心15分鐘。將沉淀物溶于分離緩沖液中，在20000g下離心15分鐘。得到的沉淀物在孵育緩沖液(HEPES 50mM，KCl 5.4mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，膽堿鹽酸鹽130mM pH7.4)中再懸浮，然后等份于-80℃保存待用。蛋白終濃度為4-8mg/ml。用BioRad(France)所售的試劑盒進行蛋白質(zhì)測定。
測定氚化樹蛙毒素的結(jié)合該結(jié)合測定如下進行將100μl含有75μg蛋白的大鼠皮質(zhì)勻漿和5nM(終濃度)100μl[3H]樹蛙毒素-A 20-α苯甲酸鹽(37.5 Ci/mmol，NEN)，與200μl的1μM(終濃度)河豚毒和40μg/ml(最后濃度)蝎毒以及孵育緩沖液100μl在或不在不同濃度的試驗物存在下，于25℃下孵育1小時30分鐘。在300μM藜蘆定存在下測定非特異結(jié)合，從所有其他值中減去該非異結(jié)合值。用Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)過濾樣品，所用的Unifilter GF/C培養(yǎng)板用0.1％聚乙烯亞胺(20μl/孔)預浸泡，用2ml的過濾緩沖液(HEPES 5mM，CaCl21.8mM，MgSO40.8mM，膽堿鹽酸鹽130mM，pH7.4)漂洗樣品兩次。在加入20μl的Microscint 0后，用液體閃爍計數(shù)器(Topcount，Packard)計數(shù)放射性。每個測定以一式兩份進行。結(jié)果以相對于對照的氚化樹蛙毒素的特異性結(jié)合的％表示。
結(jié)果上述實施例1-8和10-18的所有化合物都有低于或等于1μM的IC50。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)鈉通道的藥物中的用途 其中R1代表有3-16個碳原子的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基有3-7個碳原子，烷基為有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一個或多個獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；R3代表氫原子或有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所制備的藥物用于治療或預防疼痛、治療癲癇、治療心率不齊、治療伴有神經(jīng)變性的疾病、治療抑郁癥和雙相性精神障礙、治療腸應激綜合征或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所制備的藥物用于治療或預防疼痛或癲癇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其特征在于所用的化合物為如下化合物之一4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；或這些化合物的藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其特征在于所用的化合物為如下化合物之4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；或這些化合物的藥學上可接受的鹽。
6.作為藥物的通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的藥學上可接受的鹽 其中R1代表有3-16個碳原子的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基有3-7個碳原子，烷基為有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一個或多個獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；R3代表氫原子或有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基；但條件是-當R2代表由獨立選自鹵素原子和烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表下式的基團 其中R9代表1-3個獨立選自氫原子、鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特別是)為獨立選自氫原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基；-當R2代表未取代的聯(lián)苯基，或者當R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整數(shù)，Z是有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表由1-3個選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代的苯基或萘基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其特征在于所述化合物為如下化合物之一2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；或這些化合物的藥學上可接受的鹽。
8.作為藥物的權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或它們的藥學上可接受的鹽，其特征在于它們選自如下化合物4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
9.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求6所定義的通式(II)化合物或它們的藥學上可接受的鹽作為活性成份。
10.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或它們的藥學上可接受的鹽作為活性成份，其特征在于所述化合物選自如下4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
11.通式(III)的化合物或這些化合物的鹽 其中R1代表有3-16個碳原子的線性或支鏈烷基或環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基有3-7個碳原子，烷基為有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，或者R1也可代表在芳基上由獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的芳烷基；R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一個或多個獨立選自鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基任選取代1-4次的聯(lián)苯基；R3代表氫原子或有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基；但條件是-當R2代表由獨立選自鹵素原子和烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表下式的基團 其中R9代表1-3個獨立選自氫原子、鹵素原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特別是)為獨立選自氫原子和有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基；-當R2代表未取代的聯(lián)苯基，或者當R2代表由獨立選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代1-3次的苯基時，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的的整數(shù)，Z是有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基，也不代表由1-3個選自鹵素原子和有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基或烷氧基的取代基任選取代的苯基或萘基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其特征在于所述化合物選自如下2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(環(huán)己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(3-環(huán)己基丙基)-1H-咪唑；和這些化合物的鹽。
13.如權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物或這些化合物的鹽，其特征在于所述化合物選自如下4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-異丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及這些化合物的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61K31/00GK1535148SQ02811184
公開日2004年10月6日 申請日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月14日
發(fā)明者D·比格, J·波米耶, A－M·利伯拉托爾, D 比格, 卸, 滓 申請人:科學研究和應用咨詢公司