專利名稱：疫苗組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)合疫苗制劑。為使賦予抗多種病原體的保護(hù)所需的免疫接種次數(shù)最少、降低給藥成本以及增加接受率和覆蓋率，聯(lián)合疫苗(提供抗多種病原體的保護(hù))非常理想。有許多資料證實的抗原競爭(或干擾)現(xiàn)象使多組分疫苗的開發(fā)復(fù)雜化。抗原干擾是指觀察到給予多種抗原經(jīng)常導(dǎo)致針對某些抗原的應(yīng)答相對于這些抗原單獨給予時觀測到的免疫應(yīng)答減小。
已知聯(lián)合疫苗可預(yù)防百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒桿菌(Corynebacterium diphtheriae)和可選預(yù)防乙型肝炎病毒和/或b型流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)(參見例如WO 93/24148和WO 97/00697)。
本發(fā)明涉及生產(chǎn)迄今為止最具挑戰(zhàn)性的多價疫苗，給予該疫苗可預(yù)防或治療百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)的感染，優(yōu)選還預(yù)防或治療流感嗜血菌、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、甲型肝炎病毒和/或脊髓灰質(zhì)炎病毒的感染，其中所述疫苗的組分不明顯干擾該疫苗中任一組分的免疫學(xué)功效。
因此，在本發(fā)明的一方面，提供一種多價免疫原性組合物，用于給宿主提供保護(hù)作用以抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌所引起的疾病，該多價免疫原性組合物包含(a)或者滅活全細(xì)胞百日咳博德特氏菌(Pw)，或者兩種或多種非細(xì)胞百日咳組分(Pa)[優(yōu)選后者]，(b)破傷風(fēng)類毒素(TT或T)，(c)白喉類毒素(DT或D)，
(d)乙型肝炎表面抗原(HepB或HB)，(e)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒(IPV)，和(f)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，以及(g)可選載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
以上的免疫原性組合物還可含有1、2、3、4、5或6種選自以下的組分A型腦膜炎奈瑟氏球菌多糖[MenA](優(yōu)選綴合型)、W型腦膜炎奈瑟氏球菌多糖[MenW](優(yōu)選綴合型)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)Vi多糖、腦膜炎奈瑟氏球菌(優(yōu)選B血清型)外膜小泡、一種或多種腦膜炎奈瑟氏球菌(優(yōu)選B血清型)外膜(表面暴露的)蛋白以及滅活、減毒甲型肝炎病毒(HepA-優(yōu)選稱為“HavrixTM”[SmithKline Beecham Biologicals]的制品)，這些組分對組合物中的任一種抗原都不存在顯著干擾問題。
在本發(fā)明第二方面，提供各種各樣的含有2種或3種多價免疫原性組合物的高級藥盒，所述藥盒能夠保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和肺炎鏈球菌以及可選的腦膜炎奈瑟氏球菌和流感嗜血菌所引起的疾病。
在本發(fā)明第二方面的第一個實施方案中，提供一種含2種多價免疫原性組合物的藥盒，用于保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和肺炎鏈球菌以及可選的腦膜炎奈瑟氏球菌和流感嗜血菌所引起的疾病。
所述藥盒含有的第一個容器包含(a)或者滅活全細(xì)胞百日咳博德特氏菌(Pw)，或者兩種或多種非細(xì)胞百日咳組分(Pa)[優(yōu)選后者]，(b)破傷風(fēng)類毒素(TT或T)，
(c)白喉類毒素(DT或D)，(d)乙型肝炎表面抗原(HepB或HB)，和(e)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒(IPV)，所述藥盒含有的第二個容器包含(2a)載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的一種或多種綴合物，[其中所述莢膜多糖優(yōu)選得自以下肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F]。
在本發(fā)明以上藥盒的其它有利實施方案中，第一個容器還含有(f)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(g)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物；或者第二個容器還含有(2b)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(2c)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物；或者第一個容器還含有(f)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，而第二個容器還含有(2b)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物；或者第一個容器還含有(f)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物，而第二個容器還含有(2b)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)。
在本發(fā)明第二方面的第二個實施方案中，提供一種含2種多價免疫原性組合物的藥盒，用于保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腦膜炎奈瑟氏球菌和流感嗜血菌所引起的疾病。
所述藥盒含有的第一個容器包含(a)或者滅活全細(xì)胞百日咳博德特氏菌(Pw)，或者兩種或多種非細(xì)胞百日咳組分(Pa)[優(yōu)選后者]，(b)破傷風(fēng)類毒素(TT或T)，(c)白喉類毒素(DT或D)，(d)乙型肝炎表面抗原(HepB或HB)，和(e)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒(IPV)，所述藥盒含有的第二個容器包含(2a)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(2b)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
在本發(fā)明第二方面的第三個實施方案中，提供一種含3種多價免疫原性組合物的藥盒，用于保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌、流感嗜血菌和肺炎鏈球菌所引起的疾病。
所述藥盒含有的第一個容器包含(a)或者滅活的全細(xì)胞百日咳博德特氏菌(Pw)，或者兩種或多種非細(xì)胞百日咳組分(Pa)[優(yōu)選后者]，(b)破傷風(fēng)類毒素(TT或T)，(c)白喉類毒素(DT或D)，(d)乙型肝炎表面抗原(HepB或HB)，和(e)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒(IPV)，所述藥盒含有的第二個容器包含(2a)載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的一種或多種綴合物，[其中所述莢膜多糖優(yōu)選得自以下肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F]，所述藥盒含有的第三個容器包含(3a)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的任一種或二者的綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(3b)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
以上本發(fā)明藥盒的任一種容器或上述容器還可含有1、2、3、4、5、6或7種選自以下的組分A型腦膜炎奈瑟氏球菌多糖[MenA](優(yōu)選綴合型)、W型腦膜炎奈瑟氏球菌多糖[MenW](優(yōu)選綴合型)、傷寒沙門氏菌Vi多糖、腦膜炎奈瑟氏球菌(優(yōu)選B血清型)外膜小泡、一種或多種腦膜炎奈瑟氏球菌(優(yōu)選B血清型)外膜(表面暴露的)蛋白、HepA(如上所述)和一種或多種肺炎鏈球菌蛋白(優(yōu)選表面暴露的)，這些組分對組合物中的任一種抗原都不存在顯著干擾問題。
所述藥盒的容器可單獨包裝，或者優(yōu)選一起包裝。所述藥盒最好在兩個或兩個以上容器中提供一張疫苗給藥說明書。
其中，藥盒中的一個容器包含某一多糖綴合物，優(yōu)選藥盒中的其它容器沒有相同綴合物。
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以上述方式提供的藥盒有利地以最佳方式將各種抗原呈遞給宿主免疫系統(tǒng)。所述藥盒給執(zhí)業(yè)醫(yī)師提供最佳的宿主免疫接種方法，該方法具有以下一種或多種優(yōu)勢(優(yōu)選2種或3種，最優(yōu)選全部)全部抗原的保護(hù)效力、最小的反應(yīng)原性、最小的載體抑制干擾、最小的佐劑/抗原干擾或最小的抗原/抗原干擾。按此方法以最少次數(shù)(2次)給予可實現(xiàn)這些目標(biāo)，優(yōu)選就醫(yī)時同時給予。
盡管在優(yōu)選實施方案中第一個和第二個容器(適用時的第三個容器)的疫苗在不同部位(如下所述)同時給予，但在一個選擇性實施方案中，本發(fā)明人設(shè)想可將第一個和第二個容器的內(nèi)含物混合(優(yōu)選臨用前混合)，然后作為單劑疫苗給予。
本發(fā)明的抗原破傷風(fēng)類毒素(TT)的制備方法是本領(lǐng)域公知的。例如，優(yōu)選通過從破傷風(fēng)梭菌培養(yǎng)物純化毒素然后化學(xué)解毒生產(chǎn)TT，但可選地通過純化所述毒素的重組或基因工程解毒類似物(如EP 209281所述)制備?！捌苽L(fēng)類毒素”也包括全長蛋白的免疫原性片段(例如片段C-參見EP 478602)。
白喉類毒素(DT)的制備方法也是本領(lǐng)域公知的。例如，優(yōu)選通過從白喉棒桿菌培養(yǎng)物純化毒素然后化學(xué)解毒生產(chǎn)DT，但可選地通過純化所述毒素的重組或基因工程解毒類似物(例如CRM197，或US4,709,017、US 5,843,711、US 5,601,827和US 5,917,017所述的其它突變體)制備。
非細(xì)胞百日咳組分(Pa)是本領(lǐng)域公知的。實例包括百日咳類毒素(PT)、絲狀血細(xì)胞凝集素(FHA)、pertactin(PRN)和凝集原2和3。這些抗原部分純化或高度純化。優(yōu)選在疫苗中使用2種或多種非細(xì)胞百日咳組分。更優(yōu)選在疫苗中摻入以上示例非細(xì)胞百日咳組分中的2、3、4種或全部5種。最優(yōu)選包括PT、FHA和PRN。PT可通過多種方式生產(chǎn)，例如通過從百日咳博德特氏菌培養(yǎng)物純化毒素然后化學(xué)解毒制備，或者通過純化PT的基因工程解毒類似物(例如US5,085,862所述)制備。
WO 93/24148公開了適于本發(fā)明的滅活全細(xì)胞百日咳博德特氏菌(Pw)制備方法，也公開了適于生產(chǎn)DT-TT-Pw-HepB和DT-TT-Pa-HepB疫苗的配制方法。
滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒(IPV)優(yōu)選包含疫苗領(lǐng)域視為標(biāo)準(zhǔn)的1、2和3型。最優(yōu)選的是Salk脊髓灰質(zhì)炎疫苗。
通常，本發(fā)明的肺炎鏈球菌疫苗包含多糖抗原(優(yōu)選綴合型)，其中所述多糖得自選自以下的至少4種肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。4種血清型優(yōu)選包括6B、14、19F和23F。更優(yōu)選在組合物中包括至少7種血清型，例如得自血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F。更優(yōu)選在組合物中還包括7種以上的血清型，例如至少11種血清型。例如，一個實施方案中的組合物包括11種得自血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的莢膜多糖(優(yōu)選綴合型)。盡管本發(fā)明還考慮了其它的多糖抗原，例如23價抗原(例如血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F)，但在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，包括至少13種多糖抗原(優(yōu)選綴合型)。
對于老年人接種疫苗(例如為了預(yù)防肺炎)，上述的優(yōu)選11價抗原組合物中包括血清型8和12F(最優(yōu)選還有15和22)形成13/15價疫苗是有利的，而對于嬰兒和學(xué)步幼兒(更關(guān)注中耳炎)，包含血清型6A和19A形成13價疫苗有利。
綴合物細(xì)菌莢膜多糖綴合物可包含任何含至少一種T輔助表位的載體肽、多肽或蛋白。使用的載體蛋白優(yōu)選選自破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素、CRM197、重組白喉毒素(如US 4,709,017、WO 93/25210、WO 95/33481或WO 00/48638任一個所述)、肺炎鏈球菌的肺炎球菌溶血素(優(yōu)選化學(xué)解毒的或解毒突變體)、腦膜炎奈瑟氏球菌OMPC和流感嗜血菌D蛋白(EP 594610)。由于已知的載體抑制作用，如果在本發(fā)明的每種組合物中將其中所包含的多糖抗原(“n”抗原)與一種以上的載體綴合是有利的。因此，可在一種載體上(獨立地)攜帶(n-1)種多糖，而在不同的載體上攜帶1種多糖，或在一種載體上攜帶(n-2)種多糖，而在兩種不同的載體上攜帶2種多糖，依此類推。例如，在含4種細(xì)菌多糖綴合物的疫苗中，1種、2種或全部4種綴合物都可以綴合至不同的載體。然而，D蛋白在本發(fā)明的組合物中用作載體有利，因為D蛋白可用于組合物中的各種(2、3、4或更多種)多糖而沒有顯著的載體抑制作用。最優(yōu)選是以Hib作為TT綴合物，肺炎球菌多糖作為D蛋白、DT或CRM197綴合物，而MenA、MenC、MenY和MenW作為TT或PD的綴合物。D蛋白還是一種有用的載體，因為它還提供了另一種可提供抗流感嗜血菌保護(hù)的抗原。
可采用任何已知的方法(例如Likhite的美國專利4,372,945和Armor等的美國專利4,474,757)，將所述多糖與所述載體蛋白連接。優(yōu)選的是進(jìn)行CDAP綴合(WO 95/08348)。
在CDAP中，優(yōu)選的是使用氰化劑四氟硼酸1-氰基-二甲基氨基吡啶鎓(CDAP)來合成多糖-蛋白綴合物。氰化反應(yīng)可在相對溫和的條件下進(jìn)行，這避免了堿敏感性多糖的水解。該合成方法允許直接與載體蛋白偶聯(lián)。
本發(fā)明免疫原性組合物的特性本發(fā)明免疫原性組合物優(yōu)選配制為疫苗，以下述方式體內(nèi)給予宿主所述組合物的各種組分經(jīng)配制使各種組分的免疫原性基本不被組合物中的其它各種組分所削弱。所述基本不被削弱是指在免疫接種時，所獲得的針對每種組分的抗體效價(例如IgG)超過該抗原單獨給予時所獲得效價的60％，優(yōu)選超過70％，更優(yōu)選超過80％，再更優(yōu)選超過90％，最優(yōu)選超過95-100％令人感興趣的是，對于上述的藥盒組合，在免疫接種時所獲得的抗Hib莢膜多糖或某些肺炎球菌多糖的抗體效價有可能接近或超過該抗原單獨給予時所獲得效價的100％。
疫苗制劑本發(fā)明免疫原性組合物優(yōu)選配制為體內(nèi)給予宿主的疫苗，使得它們提供的抗體效價優(yōu)于每種抗原組分在可接受百分比的人類受治療者中的血清保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。這在整個群體的疫苗功效評價中是一個重要的試驗。高于所述抗原血清轉(zhuǎn)化型宿主的相關(guān)抗體效價是眾所周知的，這種效價由WHO之類的組織公布。統(tǒng)計學(xué)顯著的受治療者樣品優(yōu)選超過80％血清轉(zhuǎn)化型，更優(yōu)選超過90％再更優(yōu)選超過93％，最優(yōu)選為96-100％。
本發(fā)明的免疫原性組合物優(yōu)選加有佐劑。合適的佐劑包括鋁鹽，例如氫氧化鋁凝膠(alum)或磷酸鋁，但也可以是鈣鹽、鐵鹽或鋅鹽，或者可以是?；野彼峄蝓；?、陽離子或陰離子衍生化多糖或聚磷腈的不溶性懸浮液。
還可以選擇為TH1型應(yīng)答優(yōu)先誘導(dǎo)物的佐劑，從而有助于免疫應(yīng)答的細(xì)胞介導(dǎo)分支。
高水平的Th1型細(xì)胞因子往往利于誘導(dǎo)出對給定抗原的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，而高水平的Th2型細(xì)胞因子往往利于誘導(dǎo)出對所述抗原的體液免疫應(yīng)答。
促進(jìn)主要為Th1應(yīng)答的合適佐劑系統(tǒng)包括單磷酰脂質(zhì)A或其衍生物，特別是3-脫-O-酰化單磷酰脂質(zhì)A，以及單磷酰脂質(zhì)A(優(yōu)選3-脫-O-?；瘑瘟柞Ｖ|(zhì)A(3D-MPL))和鋁鹽的組合。一種增強系統(tǒng)包括單磷酰脂質(zhì)A和皂苷衍生物的組合，特別是WO 94/00153公開的QS21和3D-MPL的組合，或者如WO 96/33739公開的用膽固醇將QS21猝滅從而反應(yīng)原性較弱的一種組合物。WO 95/17210描述了一種特別有效的佐劑制劑，其在水包油乳劑中含有QS21、3D-MPL和生育酚。疫苗可還含有皂苷，更優(yōu)選QS21。制劑還可含有水包油乳劑和生育酚(WO 95/17210)。包含寡核苷酸的未甲基化CpG(WO96/02555)也是TH1應(yīng)答的優(yōu)先誘導(dǎo)物，適合應(yīng)用于本發(fā)明。
在上述免疫原性組合物中鋁鹽是優(yōu)選的佐劑。具體地說，HepB優(yōu)選應(yīng)當(dāng)吸附到磷酸鋁上，然后和其它組分混合。Pertactin優(yōu)選吸附到氫氧化鋁上，然后和其它組分混合。為了使本發(fā)明組合物中的佐劑(特別是鋁鹽)水平最小化，多糖綴合物可以不進(jìn)行佐劑化。
本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)疫苗制劑的方法，該方法包括將疫苗組分和藥學(xué)上可接受的賦形劑混合在一起的步驟。
特別優(yōu)選的本發(fā)明DTPa組合物(單獨使用或者作為上述藥盒之一的第一個容器的內(nèi)含物)包含TT、DT、Pa(優(yōu)選包含PT、FHA和PRN-PRN優(yōu)選吸附到氫氧化鋁上)、HepB(優(yōu)選吸附到磷酸鋁上)、IPV、MenC(優(yōu)選綴合D蛋白、TT、DT或CRM197)以及可選的MenY(優(yōu)選綴合D蛋白、TT、DT或CRM197)。所述組合物還可以可選地含有Hib(優(yōu)選綴合TT和/或未吸附佐劑)。所述疫苗優(yōu)選以2小瓶提供，第一瓶含液體形式的DTPa-IPV-HepB，而第二瓶含凍干形式的MenC(以及可選的MenY和/或Hib)，最好有蔗糖、乳糖或海藻糖之類的抗結(jié)塊劑。所述小瓶內(nèi)容物可在臨使用前混合在一個容器中，然后以一次給藥/注射給予宿主。該組合物也可以用于上述藥盒(第一個容器的內(nèi)含物)。
因包含Hib(優(yōu)選綴合TT和/或未吸附佐劑)和/或MenC和MenY(優(yōu)選綴合D蛋白、TT、DT或CRM197和/或未吸附佐劑)的任一種或二者的容器的藥盒起見，該組合物優(yōu)選以凍干形式儲存，最好有蔗糖、乳糖或海藻糖之類的抗結(jié)塊劑。
因含本發(fā)明DTPa組合物(單獨使用或作為上述藥盒之一的第一個容器的內(nèi)含物)的容器包含DTPa和Hib和/或MenC和MenY的任一種或二者(其中Hib和/或Men組分綴合TT)起見，優(yōu)選平衡疫苗中的TT含量，使得單個容器中的總TT含量不超過臨界閾值(例如40、45、50、60、70或80μg TT)，以降低、最小化或防止TT綴合多糖的TT免疫干擾或載體抑制。該閾值優(yōu)選為50μg。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述綴合物中的多糖TT比率可降低至1∶0.5-1.5(重量)(優(yōu)選1∶0.6-1.2，最優(yōu)選大約1∶1)，在此范圍有益。例如在DTPa-HB-IPV-Hib(TT)-MenC(TT)疫苗中，DTPa中T的量優(yōu)選應(yīng)當(dāng)降至通常的標(biāo)準(zhǔn)量以下(優(yōu)選約常規(guī)量的1/4至3/4，最優(yōu)選約常規(guī)量的1/2)，例如降低至10-30μgTT，優(yōu)選20-25μg TT。例如，如果綴合Hib的TT量大約為12μgTT，而綴合MenC的TT量大約為5μg TT，未綴合TT的量為24μg，則總TT量約為41μg。
特別優(yōu)選的Hib/肺炎球菌多糖組合物(單獨使用或作為上述藥盒之一的第二個容器的內(nèi)含物)包含Hib(優(yōu)選綴合TT和/或未吸附佐劑)和多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11種以上)肺炎球菌多糖綴合物(例如以上“本發(fā)明的肺炎鏈球菌疫苗”一段所述的那些組合物)。最優(yōu)選包括11種多糖(得自血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)。肺炎球菌多糖優(yōu)選綴合至PD、DT、CRM197或TT。在一個優(yōu)選實施方案中，Hib多糖抗原未吸附到佐劑上，具體地說是鋁鹽上。盡管肺炎球菌多糖抗原可進(jìn)行佐劑化(優(yōu)選吸附到磷酸鋁上)，但它們也沒有吸附到佐劑上，具體地說是鋁鹽上。在一個具體的實施方案中，組合物中不存在鋁鹽佐劑。本發(fā)明組合物可以包括其它抗原(例如腦膜炎奈瑟氏球菌C型莢膜多糖綴合物[優(yōu)選綴合到D蛋白、TT、DT或CRM197上和/或未吸附佐劑])，但在一個選擇性實施方案中，Hib和肺炎球菌多糖綴合物是組合物中僅存的抗原。在以上制劑的其它具體實施方案中，Hib和肺炎球菌多糖未綴合至同一載體(具體地說該載體是CRM197)。
所述疫苗可以以1個容器(內(nèi)容物或者為液體形式或者為凍干形式)或2個小瓶提供，第一瓶含Hib(優(yōu)選凍干的)，第二瓶含肺炎球菌抗原(優(yōu)選液體形式)。凍干組合物最好有蔗糖、乳糖或海藻糖之類的抗結(jié)塊劑。所述小瓶的內(nèi)容物可在臨使用前混合在一個容器中，然后以一次給藥/注射給予宿主。對于這樣的制劑，在免疫接種時所獲得的抗Hib莢膜多糖的抗體效價有可能接近或最常見是超過該抗原單獨給予時所獲得效價的100％。在優(yōu)選的實施方案中，組合物中的肺炎球菌多糖綴合物與其單獨給予相比沒有出現(xiàn)(明顯的)有害作用(就保護(hù)性功效而論)。這可根據(jù)測量最后初次劑量(初次劑量通常為出生后第一年中給予3次免疫接種)后1個月抗多糖抗體的初次后幾何平均濃度(GMC)評價。本發(fā)明疫苗的GMC(μg/ml)優(yōu)選應(yīng)當(dāng)超過未綴合Hib的肺炎球菌多糖給予時的GMC的55％(更優(yōu)選超過60％、70％、80％或90％)。另一個無有害作用發(fā)生的指標(biāo)是在給予免疫接種后1個月對比本發(fā)明疫苗和未綴合Hib的疫苗時，抗體濃度不低于0.5μg/ml的受治療者百分比差異不超過10％(優(yōu)選低于9％、7％、5％、3％或1％)。
盡管上文提到了Hib、肺炎球菌和腦膜炎球菌“多糖”，但設(shè)想本發(fā)明可延伸至疫苗領(lǐng)域眾所周知的Hib和肺炎球菌“分級多糖”和“寡糖”(多糖大小減小至易處理的程度，仍能夠誘導(dǎo)宿主的保護(hù)性免疫應(yīng)答)(參見例如EP 497525)。有利的是，MenY可與天然多糖分子量0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9倍的寡糖作為寡糖綴合物存在。
在本發(fā)明再一方面，提供一種如本文所述用于藥物的免疫原性組合物或疫苗。
在本發(fā)明再一方面，提供本發(fā)明免疫原性組合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌(和可選流感嗜血菌)感染所引起的疾病。而且，還提供本發(fā)明免疫原性組合物在疫苗藥盒生產(chǎn)中的用途，所述疫苗藥盒用于治療或預(yù)防由百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感嗜血菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟氏球菌感染所引起的疾病。
另外，還提供免疫人類宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌(和可選流感嗜血菌)所致疾病的方法，該方法包括給予所述宿主免疫保護(hù)劑量的本發(fā)明免疫原性組合物。
本發(fā)明再一方面涉及用上述本發(fā)明藥盒免疫人類宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒以及一種或多種流感嗜血菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟氏球菌所致疾病的方法，該方法包括如下所述的同時給藥方案。
同時給藥方案該方案包括以下步驟給予宿主免疫保護(hù)劑量的藥盒(例如本發(fā)明的一種藥盒)第一個容器的免疫原性組合物，給予部位與給予該藥盒第二個(或第三個)容器的免疫原性組合物的部位不同，這些部位由不同的淋巴結(jié)引流。所述不同部位優(yōu)選為不同肢體。疫苗給予優(yōu)選為互相之間在24小時之內(nèi)，更優(yōu)選為同一天，最優(yōu)選為宿主就醫(yī)時同時給予。優(yōu)選宿主隨后用兩種(或全部)疫苗以相同的方式再1次或多次(優(yōu)選2次)免疫接種，每次間隔2-12周(優(yōu)選大約1個月)。經(jīng)常在第二次給予后的2周和7個月之間可以給予第三次免疫接種。例如，可按照正常的DTP疫苗給藥方案如上給予疫苗(例如三次接種體系，每次接種相隔1個月，如3、4和5月齡方案；或3、5和11月齡方案；或3、5和12月齡方案)。這樣的給藥方案使針對藥盒的兩個(或全部)容器中的抗原的免疫應(yīng)答最佳。
可以相同的方式由出生后第二年至成年的任何時候給予疫苗加強。盡管接種優(yōu)選通過肌內(nèi)途徑進(jìn)行，但可選地在粘膜佐劑(優(yōu)選大腸桿菌的laureth 9或熱不穩(wěn)定毒素[LT]及其突變體或片段)存在下由粘膜進(jìn)行加強可能有利，(例如鼻內(nèi)給予疫苗易于給藥，特別是當(dāng)宿主胃腸外接種時可非常好地起作用)，疫苗的給藥部位不需要引流至不同的淋巴結(jié)。
還設(shè)想了容器中本發(fā)明免疫原性組合物在用于同時給藥的本發(fā)明疫苗藥盒生產(chǎn)方法中的用途。
在兩個或兩個以上容器中包含TT的藥盒本發(fā)明另一方面涉及用于同時給藥(如上定義)的疫苗藥盒，其中兩個或兩個以上容器的TT含量平衡至有利于減少、最小化或預(yù)防TT綴合多糖的TT免疫干擾或載體抑制。TT是一種特別好的載體，但是已知它如果在疫苗組合物中過量使用，特別是如果還存在游離的TT，那么它具有限制作用。如果過量使用，所有綴合TT的抗原都表現(xiàn)出抗體效價下降。因此，本領(lǐng)域存在一個在大聯(lián)合疫苗的許多不同領(lǐng)域(例如作為游離抗原或作為許多多糖抗原的載體)中如何使用TT而沒有以上缺點的問題。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了解決該問題的最佳方法；通過使用藥盒同時給藥方案(如上定義)，可給予第一個容器含有的TT量不超過發(fā)生免疫干擾或載體抑制的臨界閾值的疫苗和第二個容器(以及任選的第三個容器)含有的TT量不超過發(fā)生免疫干擾或載體抑制的臨界閾值的疫苗，使得同時給予的總TT量高于該臨界閾值，免疫干擾(或載體抑制)減到最小(即低于如果該組分以一次注射給予)，優(yōu)選根本不發(fā)生。臨界閾值可為40、45、50、60、70或80μg TT，優(yōu)選約50μg TT。因此，可給予的最大總TT最高約為藥盒容器數(shù)(2或3)乘以臨界閾值所獲得的量。
因此，本發(fā)明提供一種用于同時給予的含2(或3)個容器的藥盒，所述容器含有2(或3)種免疫原性組合物，每種組合物含有游離和/或綴合形式的TT，其中每個容器的TT量不超過臨界閾值，以預(yù)防或最小化TT免疫干擾(或載體抑制)作用，但所有容器中的總TT超過所述臨界閾值。
優(yōu)選至少一個容器應(yīng)當(dāng)含有游離(非綴合型)TT，最優(yōu)選應(yīng)當(dāng)包含在DTPa或DTPw多價疫苗中。盡管存在的游離TT量可在大約42μg的正常水平左右，但本發(fā)明的另一優(yōu)勢使存在量降低(10-30或10-20μg，例如10、15、20、25或30μg)，但仍可激發(fā)最佳的抗TT抗體效價，而免疫干擾或載體抑制作用減至最小(或沒有)。
優(yōu)選至少1個(但可能是2或3個)容器應(yīng)當(dāng)包括至少1(但可能是2、3、4、5、6、7或更多)種TT綴合多糖。當(dāng)游離TT存在于1個容器中時，優(yōu)選在藥盒的一個其它容器中應(yīng)當(dāng)有至少一種TT綴合多糖。所述多糖可以為本申請所述的任何一種，優(yōu)選為一種或多種肺炎球菌多糖(如上所述)或MenC、MenY或Hib。
所述藥盒優(yōu)選為如上所述的任一種本發(fā)明藥盒。
藥盒中存在的1、2、3或全部多糖-TT綴合物優(yōu)選使多糖TT比率降低(與標(biāo)準(zhǔn)綴合物相比)至1∶0.5-1.5(重量)(優(yōu)選1∶0.6-1.2，最優(yōu)選大約1∶1)，使得所述綴合物仍有免疫學(xué)功能，但容易將TT免疫干擾或載體抑制作用減至最小或杜絕。
還提供使用上述藥盒免疫人類宿主的方法，該方法包括在第一個部位給予宿主免疫保護(hù)劑量的第一個容器的免疫原性組合物，在第二個部位給予宿主免疫保護(hù)劑量的第二個容器的免疫原性組合物(以及任選在第三個部位給予宿主免疫保護(hù)劑量的第三個容器的免疫原性組合物)，其中所述第一和第二(和第三)個部位通過不同的淋巴結(jié)引流。
同時給藥應(yīng)當(dāng)如上所述進(jìn)行。第一和第二(和第三)個部位優(yōu)選為宿主的不同肢體。第一和第二(和第三)個容器的免疫原性組合物優(yōu)選在同一天給予。優(yōu)選隨后以相同的方式再1次或多次免疫接種宿主，每次間隔2-12周，更優(yōu)選再免疫接種2次，每次間隔大約1-2個月的周期。
在兩個或兩個以上容器含DT或CRM197的藥盒本發(fā)明的再一方面涉及同時給予(如上定義)的疫苗藥盒，其中兩個或兩個以上容器的DT含量(包括DT和任一免疫學(xué)等同突變體，如CRM197)平衡至有利于增強DT(或CM197)綴合多糖的抗體效價，而反應(yīng)原性減至最小(即反應(yīng)原性比容器中的組分單次注射給予低)。DT和CRM197是非常好的載體，但是已知DT很大程度上促成了包含其的疫苗的反應(yīng)原性。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使用藥盒同時給藥方案(如上定義)，第一個容器中含高量(40-150μg，優(yōu)選60-120μg，更優(yōu)選70-100μg，最優(yōu)選大約95μg)存在的DT(和/或CRM197)的疫苗有利，其中第二個容器(和任選的第三個容器)中含DT-或CRM197-綴合多糖的疫苗同時給予。
本發(fā)明的優(yōu)勢在于a)盡管第一個容器中的DT含量高，但高得不足以誘發(fā)DT免疫干擾或載體抑制作用，b)DT-或CRM-197多糖綴合物與第一個容器分開，使得第一個容器疫苗的反應(yīng)原性沒有增加，另c)針對綴合DT或CRM197的多糖的抗體效價沒有降低，并可能增加(與所述綴合物單獨給予相比或與第一個容器中存在較低量DT相比效價較高)。
本發(fā)明因此提供一種用于同時給藥(如上定義)的含2(或3)個容器的藥盒，容器含有2(或3)種免疫原性組合物，其中第一個容器含有高量(如上定義)存在的DT內(nèi)容物(DT加CRM197；優(yōu)選游離或非綴合型)，而第二(和第三)個容器包含一種或多種綴合DT和/或CRM197的多糖。
第一個容器優(yōu)選應(yīng)當(dāng)包含游離(非綴合型)DT，最優(yōu)選應(yīng)當(dāng)包含在DTPa或DTPw多價疫苗中。
綴合DT/CRM197的多糖可以是本申請描述的任一種；優(yōu)選以下的一種或多種肺炎球菌多糖1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F或33F、MenC、MenY或Hib。按照本發(fā)明，維持的針對一種或多種這些多糖的免疫應(yīng)答(抗體效價)優(yōu)選與綴合物單獨給予相當(dāng)，最優(yōu)選增強。
優(yōu)選所述藥盒是如上所述的本發(fā)明藥盒的任一種。
藥盒中存在的1、2、3或全部多糖-DT(CRM197)綴合物優(yōu)選使多糖DT/CRM197比率降低(與標(biāo)準(zhǔn)綴合物相比)至1∶0.5-1.5(重量)(優(yōu)選1∶0.6-1.2，最優(yōu)選大約1∶1)。
還提供使用上述藥盒免疫人類宿主的方法，該方法包括在第一個部位給予宿主免疫保護(hù)劑量的第一個容器的免疫原性組合物，在第二個部位給予宿主免疫保護(hù)劑量的第二個容器的免疫原性組合物(以及任選在第三個部位給予宿主免疫保護(hù)劑量的第三個容器的免疫原性組合物)，其中所述第一和第二(和第三)個部位通過不同的淋巴結(jié)引流。
同時給藥應(yīng)當(dāng)如上所述進(jìn)行。第一和第二(和第三)個部位優(yōu)選為宿主的不同肢體。第一和第二(和第三)個容器的免疫原性組合物優(yōu)選在同一天給予。優(yōu)選隨后以相同的方式再1次或多次免疫接種宿主，每次間隔2-12周，更優(yōu)選再免疫接種2次，每次間隔大約1-2個月的周期。
本發(fā)明的疫苗制劑可用來保護(hù)或治療易感染哺乳動物，方法是將所述疫苗經(jīng)全身或粘膜途徑給藥。這些給藥方法可包括經(jīng)肌內(nèi)、腹腹內(nèi)、皮內(nèi)或皮下途徑注射；或通過口腔/消化道、呼吸道(例如鼻內(nèi))、泌尿生殖道粘膜給藥。
每劑疫苗的抗原量可根據(jù)在典型疫苗中誘發(fā)免疫保護(hù)應(yīng)答但不造成明顯副作用的量進(jìn)行選擇。這種量根據(jù)所用特定免疫原及其怎樣提呈而有所變化。一般認(rèn)為每劑包含0.1-100μg多糖，優(yōu)選0.1-50μg，優(yōu)選0.1-10μg，其中1-5μg是最優(yōu)選的劑量范圍。
疫苗中蛋白抗原的含量通常在1-100μg的范圍內(nèi)，優(yōu)選5-50μg，最通常在5-25μg的范圍內(nèi)。
在初次免疫后，受治療者可接受一次或數(shù)次適當(dāng)間隔的加強免疫。
在《疫苗設(shè)計》中對疫苗的制備方法進(jìn)行了綜合論述(“亞基及佐劑方法”(Powell M.F.& Newman M.J.編輯)(1995)Plenum Press NewYork)。Fullerton的美國專利4,235,877描述了脂質(zhì)體包囊化。
實施例提供實施例僅用以說明本發(fā)明，無意限制本發(fā)明的范圍。
實施例1DT-TT-Pa-IPV-HepB(DTPaIPVHepB)疫苗的制備如WO 93/24148所述進(jìn)行。所述疫苗按照商品名Infanrix-PeNTaTM(SmithKline Beecham Biologicals)商購。
實施例2MenC或MenC-MenY疫苗的制備MenC腦膜炎奈瑟氏球菌C型莢膜多糖綴合至D蛋白或TT(使用CDAP技術(shù))，每0.5ml人劑量綴合物中存在的多糖量為5μg。pH調(diào)節(jié)至6.1，在蔗糖存在下凍干。
MenCMenY將綴合至D蛋白或TT(使用CDAP技術(shù))的腦膜炎奈瑟氏球菌C型莢膜多糖和綴合至D蛋白或TT的腦膜炎奈瑟氏球菌Y型莢膜多糖混合在一起，每0.5ml人劑量每種綴合物中的多糖量為5μg。pH調(diào)節(jié)至6.1，并在蔗糖存在下凍干。
實施例3 DT-TT-Pa-IPV-HepB-MenC-MenY(DTPaIPVHepB/MenCMenY) 或DT-TT-Pa-IPV-HepB-MenC(DTPaIPVHepB/MenC)疫苗的制備使用前(同一天)臨時混合實施例1和實施例2的疫苗。
實施例4Hib-11價肺炎球菌綴合(Hib/Strep11V疫苗的制備b型流感嗜血菌莢膜多糖綴合至TT(每劑綴合物中的多糖為10μg)，于pH 6.1、乳糖存在下凍干[HiberixTM(SmithKline BeechamBiologicals)]，將其臨時(使用的同一天)溶解在綴合PD(每劑每種綴合物中的多糖為1μg)的11價肺炎球菌莢膜多糖(血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)的液體溶液中。先前肺炎球菌疫苗已經(jīng)吸附到0.5mgAl3+(AlPO4)上。
實施例5臨床試驗對實施例4疫苗的研究以三劑(3、4、5月齡)方案給予德國嬰兒實施例4的疫苗和對照疫苗。
免疫應(yīng)答結(jié)果(最后1次初次給藥后1個月測量的結(jié)果)如下。
抗肺炎球菌IgG抗體GMC(μg/ml)(通過ELISA檢測)
A組＝11Pn-Pd+Infanrix-HeXaTM(Infanrix-Penta加上加入的Hib綴合物-DTPa-HB-IPV-Hib)D組＝11Pn-Pd/Hib+Infanrix-PeNTaTM(DTPa-HB-IPV)+表示同時給予(在不同肢體)，而不是混合給予。
抗體濃度不低于0.5μg/ml的受治療者百分比
抗PRP抗體GMC(μg/ml)(通過ELISA檢測)
100％的受治療者的抗PRP(Hib多糖)抗體濃度不低于1.0μg/ml。
Hiberix(非吸附型Hib-TT綴合物)在相似給藥方案后的GMC約為6μg/ml。
按照ELISA抗體測定，接受11Pn-PD/Hib疫苗的嬰兒的免疫應(yīng)答與觀測到的接受所有血清型的11Pn-PD疫苗的嬰兒的免疫應(yīng)答相似，血清型1、3和9V是例外，因為觀察到11Ph-PD/Hib疫苗的幾何平均濃度有下降的趨勢。但是，95％的置信區(qū)間重疊表明，這些差異不明顯。
11Pn-PD/Hib疫苗誘導(dǎo)出抗全部11種血清型的功能性(調(diào)理素吞噬作用)抗體。
Hib疫苗和肺炎球菌綴合疫苗的混合沒有明顯干擾肺炎球菌免疫應(yīng)答，并且與兩種已注冊的疫苗Infanrix-HeXa和Hiberix相比，令人驚奇地增強抗PRP應(yīng)答。
對實施例3疫苗或?qū)嵤├?和實施例4疫苗的同時給予的研究研究1可以評價與MenC綴合疫苗混合的Infanrix-PeNTa與Hib疫苗給予或與和Hiberix混合的11價肺炎球菌疫苗同時給予的安全性和免疫原性?？梢酝瑫r評價PD和TT載體的MenC綴合物。所述疫苗可作為3劑疫苗給予嬰兒?？稍诓煌w、就醫(yī)時同時注射。
研究2可以評價與MenC-MenY綴合疫苗混合的Infanrix-PeNTa與Hib疫苗給予或與和Hiberix混合的11價肺炎球菌疫苗同時給予的安全性和免疫原性。可以同時評價PD和TT載體的MenC和MenY綴合物。所述疫苗可作為3劑疫苗給予嬰兒?？稍诓煌w、就醫(yī)時同時注射。
權(quán)利要求
1.一種用于同時給予的疫苗藥盒，其包含2種多價免疫原性組合物，所述免疫原性組合物用于保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)、脊髓灰質(zhì)炎病毒(Polio virus)和肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)所引起的疾病，所述藥盒包含兩個容器，第一個容器含有(a)包含百日咳類毒素和FHA的非細(xì)胞百日咳組分，(b)破傷風(fēng)類毒素(TT)，(c)白喉類毒素(DT)，(d)乙型肝炎表面抗原，(e)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒，第二個容器含有(2a)載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的一種或多種綴合物。
2.權(quán)利要求1的疫苗藥盒，其中載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的所述一種或多種綴合物用一種或多種選自以下的肺炎球菌血清型制得1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。
3.權(quán)利要求1或2的疫苗藥盒，其中所述第一個容器還含有(f)載體蛋白和選自以下的細(xì)菌的莢膜多糖的一種或兩種綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(N.meningittdis)(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(g)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
4.權(quán)利要求1或2的疫苗藥盒，其中所述第二個容器還含有(2b)載體蛋白和選自以下的細(xì)菌的莢膜多糖的一種或兩種綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(2c)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
5.權(quán)利要求1或2的疫苗藥盒，其中所述第一個容器還含有(f)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的一種或兩種綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，而第二個容器還含有(2b)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
6.權(quán)利要求1或2的疫苗藥盒，其中所述第一個容器還含有(f)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物，而第二個容器還含有(2b)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的一種或兩種綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)。
7.權(quán)利要求1或2的疫苗藥盒，該藥盒還包含第三個容器，此容器含有(3a)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的一種或兩種綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenY)和C型腦膜炎奈瑟氏球菌(MenC)，和(3b)載體蛋白和B型流感嗜血菌(Hib)莢膜多糖的綴合物。
8.權(quán)利要求1-7的疫苗藥盒，其中兩個或兩個以上容器包含TT，所述兩個或兩個以上容器的每個容器中的TT量都不超過50μg TT的臨界閾值，以防止或最小化TT免疫干擾或載體抑制作用，但所述疫苗藥盒的全部容器中的總TT量超過所述臨界閾值。
9.權(quán)利要求8的疫苗藥盒，其中所述容器中的1、2或3個容器包含一種或多種TT綴合多糖，所述多糖選自肺炎球菌多糖、MenC、MenY和Hib。
10.權(quán)利要求9的疫苗藥盒，其中所述一種或多種TT綴合多糖的多糖∶TT比率為1∶0.5-1.5(重量)。
11.權(quán)利要求1-10的疫苗藥盒，其中所述第一個容器含有60-100μg DT，而第二個或第三個容器包含一種或多種綴合DT和/或CRM197的多糖。
12.權(quán)利要求11的疫苗藥盒，其中所述一種或多種綴合DT和/或CRM197的多糖選自肺炎球菌多糖1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F、腦膜炎球菌多糖MenC和MenY以及b型流感嗜血菌Hib。
13.權(quán)利要求11或12的疫苗藥盒，其中一種或多種綴合DT和/或CRM197的多糖的多糖∶DT或CRM197的比率為1∶0.5-1.5(重量)。
14.一種多價免疫原性組合物，其能夠保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌引起的疾病，該組合物含有(a)包含百日咳類毒素和FHA的非細(xì)胞百日咳組分，(b)破傷風(fēng)類毒素，(c)白喉類毒素，(d)乙型肝炎表面抗原，(e)滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒，(f)載體蛋白和選自以下細(xì)菌的莢膜多糖的一種或兩種綴合物Y型腦膜炎奈瑟氏球菌和C型腦膜炎奈瑟氏球菌。
15.權(quán)利要求14的免疫原性組合物，其還含有載體蛋白和選自以下的細(xì)菌的莢膜多糖的一種或多種綴合物b型流感嗜血菌、A型腦膜炎奈瑟氏球菌和W型腦膜炎奈瑟氏球菌。
16.權(quán)利要求14或15的免疫原性組合物，其還含有滅活、減毒的甲型肝炎病毒。
17.權(quán)利要求14-16的免疫原性組合物，其中所用載體蛋白選自破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素、CRM197、重組白喉毒素、腦膜炎奈瑟氏球菌的OMPC、肺炎鏈球菌的肺炎球菌溶血素和流感嗜血菌的D蛋白。
18.權(quán)利要求14-17的免疫原性組合物，其配制為體內(nèi)給予宿主的疫苗，其中所述組合物的各種組分經(jīng)配制使各種組分的免疫原性不被組合物中其它各種組分所削弱。
19.權(quán)利要求14-17的免疫原性組合物，其配制為體內(nèi)給予宿主的疫苗，其產(chǎn)生的抗體效價高于每種抗原組分在可接受百分比的人類受治療者中的血清保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。
20.權(quán)利要求14-19的免疫原性組合物，其還含有佐劑。
21.權(quán)利要求20的免疫原性組合物，其中所述佐劑為鋁鹽。
22.權(quán)利要求14-21的免疫原性組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防由百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏菌感染引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
23.一種免疫人類宿主使其抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏菌引起的疾病的方法，所述方法包括給予所述宿主免疫保護(hù)劑量的權(quán)利要求14-21的免疫原性組合物。
24.一種制備權(quán)利要求14-21的多價免疫原性組合物的方法，該方法包括將所述各種組分混合在一起的步驟。
25.一種多價免疫原性組合物，其用于保護(hù)宿主抵抗由流感嗜血菌和肺炎鏈球菌引起的疾病，該組合物包含(a)載體蛋白和B型流感嗜血菌莢膜多糖的綴合物，和(b)載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的一種或多種綴合物。
26.權(quán)利要求25的免疫原性組合物，其中所述組合物包含載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的2種或2種以上綴合物。
27.權(quán)利要求26的免疫原性組合物，其中所述組合物包含載體蛋白和肺炎鏈球菌莢膜多糖的7種以上綴合物。
28.權(quán)利要求25-27中任一項的免疫原性組合物，其中所述肺炎鏈球菌莢膜多糖得自以下血清型肺炎鏈球菌莢膜多糖1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。
29.權(quán)利要求28的免疫原性組合物，其包含載體蛋白和肺炎鏈球菌血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F莢膜多糖的綴合物。
30.權(quán)利要求25-29的免疫原性組合物，其還含有佐劑。
31.權(quán)利要求25-29的免疫原性組合物，其中所述B型流感嗜血菌莢膜多糖未吸附到鋁鹽佐劑上。
32.權(quán)利要求31的免疫原性組合物，其中所述肺炎鏈球菌莢膜多糖吸附到鋁鹽佐劑上。
33.權(quán)利要求31的免疫原性組合物，其中所述B型流感嗜血菌莢膜多糖和肺炎鏈球菌莢膜多糖都未吸附到鋁鹽佐劑上。
34.權(quán)利要求25-33的免疫原性組合物，其中所用載體蛋白選自破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素、CRM197、重組白喉毒素、腦膜炎奈瑟氏球菌的OMPC、肺炎鏈球菌的肺炎球菌溶血素和流感嗜血菌D蛋白。
35.權(quán)利要求25-34的免疫原性組合物，其中所述B型流感嗜血菌莢膜多糖和肺炎鏈球菌莢膜多糖未綴合到同一種載體上。
36.權(quán)利要求35的免疫原性組合物，其中所述B型流感嗜血菌莢膜多糖和肺炎鏈球菌莢膜多糖都未綴合到CRM197上。
37.權(quán)利要求34或35的免疫原性組合物，其中用于所述B型流感嗜血菌莢膜多糖的載體蛋白是破傷風(fēng)類毒素。
38.權(quán)利要求34、35或37的免疫原性組合物，其中所述全部肺炎鏈球菌莢膜多糖的載體蛋白都是D蛋白。
39.權(quán)利要求25-38的免疫原性組合物，其配制為體內(nèi)給予宿主的疫苗，其中所述組合物的各種組分經(jīng)配制使各種組分的免疫原性不被組合物中其它各種組分所削弱。
40.權(quán)利要求25-38的免疫原性組合物，其配制為體內(nèi)給予宿主的疫苗，其產(chǎn)生的抗體效價高于每種抗原組分在可接受百分比的人類受治療者中的血清保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。
41.權(quán)利要求25-40的免疫原性組合物，其用于藥物。
42.權(quán)利要求25-40的免疫原性組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防由流感嗜血菌和肺炎鏈球菌感染引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
43.一種免疫人類宿主使其抵抗流感嗜血菌和肺炎鏈球菌引起的疾病的方法，所述方法包括給予所述宿主免疫保護(hù)劑量的權(quán)利要求25-40的免疫原性組合物。
44.一種制備權(quán)利要求25-40的多價免疫原性組合物的方法，該方法包括將所述各種組分混合在一起的步驟。
45.一種含2種多價免疫原性組合物的藥盒，其用于保護(hù)宿主抵抗百日咳博德特氏菌、破傷風(fēng)梭菌、白喉棒桿菌、乙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和腦膜炎奈瑟氏球菌、流感嗜血菌和肺炎鏈球菌引起的疾病，其中所述藥盒包含的第一個容器含有權(quán)利要求14-21的免疫原性組合物，所述藥盒包含的第二個容器含有權(quán)利要求25-40的免疫原性組合物。
46.一種使用權(quán)利要求1-13或45的藥盒免疫人類宿主以抵抗疾病的方法，該方法包括在第一個部位給予所述宿主免疫保護(hù)劑量的第一個容器中的免疫原性組合物，在第二個部位給予所述宿主免疫保護(hù)劑量的第二個容器中的免疫原性組合物，而且在適用的情況下，在第三個部位給予所述宿主免疫保護(hù)劑量的第三個容器中的免疫原性組合物，其中所述第一、第二和第三個部位由不同的淋巴結(jié)引流。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述第一、第二和適用時的第三個部位為所述宿主的不同肢體。
48.權(quán)利要求46或47的方法，其中所述第一、第二和適用時的第三個容器中的免疫原性組合物在同一天給予。
49.權(quán)利要求46-48的方法，其中所述宿主隨后以相同的方式再進(jìn)行1次或多次免疫接種，每次間隔2-12周。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述宿主隨后以相同的方式再進(jìn)行2次免疫接種，每次間隔大約1-2個月。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的高級DTP型聯(lián)合疫苗制劑以及同時給予的聯(lián)合疫苗藥盒。還提供了這些疫苗和藥盒的給藥方法。
文檔編號A61K39/295GK1547485SQ02811091
公開日2004年11月17日 申請日期2002年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月3日
發(fā)明者D·布特里奧, C·卡皮奧, P·M·德斯蒙斯, D·勒穆瓦納, J·普爾曼, D 布特里奧, グ, 巒吣, 德斯蒙斯 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司