專利名稱：口服施用甲狀旁腺激素和降鈣素的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及口服施用甲狀旁腺激素(PTH)。更特別地，本發(fā)明涉及降鈣素與PTH聯(lián)合、用于口服施用PTH的用途。
2.相關(guān)技術(shù)描述用PTH、PTH相關(guān)肽和PTH類似物在動(dòng)物和人體中進(jìn)行的PTH研究已證明PTH在增加骨形成和骨重吸收方面的有效性，并且激起了對(duì)PTH在治療骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)骨疾病中的用途的興趣。然而，高血鈣癥、高血尿癥和腎結(jié)石的出現(xiàn)使得PTH的臨床應(yīng)用受到了限制。這些潛在毒副作用的發(fā)生和鈣代謝的變化一直阻礙著對(duì)更高劑量PTH所具有的益處的利用，并且為了安全起見，PTH的血漿濃度必須保持在較窄的范圍內(nèi)。如果能夠?qū)⒅饕芷乒羌?xì)胞介導(dǎo)的高血鈣效應(yīng)和主要受成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成效應(yīng)分開，那么就可以增加口服PTH治療的治療窗。與PTH相反，降鈣素通過直接和破骨細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致由破骨細(xì)胞引起的骨重吸收表面區(qū)域的減少和凈骨吸收的減少，從而可降低血清鈣濃度。由于血漿鈣濃度的降低，使尿鈣濃度相應(yīng)地降低，而尿鈣濃度降低是已知的腎結(jié)石的致病因素。本發(fā)明描述了一種口服施用PTH的方法，其拓寬了PTH施用的治療窗并且允許口服施用更大劑量的PTH并且沒有潛在的毒性高血鈣副作用。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及一種口服施用有效劑量的PTH的方法，其包括向需要PTH的患者口服聯(lián)合施用有效量的PTH和有效量的降鈣素。
向靈長(zhǎng)類動(dòng)物施用PTH可導(dǎo)致血清甲狀旁腺激素濃度和血清鈣濃度增加。相反，向靈長(zhǎng)類動(dòng)物施用鮭魚降鈣素(sCT)可導(dǎo)致血清sCT濃度增加和血清鈣濃度降低?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)盡管口服聯(lián)合施用PTH和降鈣素所得到的PTH和降鈣素血漿濃度水平和單獨(dú)施用每種藥物時(shí)得到的濃度相似，但卻非常令人驚訝地導(dǎo)致血清鈣濃度降低至單獨(dú)施用降鈣素時(shí)所觀測(cè)到的水平。實(shí)際上，降鈣素可抵消PTH的高血鈣效應(yīng)并可達(dá)到與無PTH存在下單獨(dú)施用降鈣素時(shí)相同的血清鈣降低效果。將降鈣素與PTH治療一起施用可以獲得目前排除使用劑量的PTH所具有的附加療效，而且沒有高血鈣副作用。此外，降鈣素具有止痛作用，因此可用于抵消通常與施用PTH有關(guān)的骨疼痛。
本發(fā)明還涉及刺激新骨形成的方法，其包括向需要新骨形成的患者口服施用治療有效量的PTH和治療有效量的降鈣素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括向需要所述治療或預(yù)防的患者口服施用治療有效量的PTH和治療有效量的降鈣素。
本發(fā)明還涉及適合口服施用的、含有PTH和降鈣素的組合物，例如用于同時(shí)、并行或依次施用PTH和降鈣素的組合物。
本發(fā)明還涉及PTH和降鈣素在制備用于刺激新骨形成的口服可施用的藥物，例如用于同時(shí)、并行或依次口服施用PTH和降鈣素的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于刺激新骨形成的藥物包，其包括適合于口服施用的PTH和降鈣素，以及用于其口服施用的使用說明，例如用于同時(shí)、并行或依次口服施用PTH和降鈣素的藥物包。
以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述將使本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)變得顯而易見。
發(fā)明詳述甲狀旁腺激素或PTH可以是全長(zhǎng)的、84個(gè)氨基酸形式的甲狀旁腺激素，例如人形式的hPTH(1-84)或任何能夠模仿hPTH(1-84)的控制鈣和磷酸鹽代謝以在人體中生成骨的活性的多肽、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段或修飾片段，即PTH相關(guān)肽和PTH類似物。PTH片段通常包含至少頭28個(gè)N末端殘基且包括PTH(1-28)、PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)及其類似物，例如PTS893。PTH可以是單一的PTH或者是兩種或多種PTH的任意組合。這些甲狀旁腺激素市售可得或可以用本領(lǐng)域成熟的方法、通過重組、通過肽合成或從人體液中提取而得到。
本發(fā)明使用的降鈣素可以是任何降鈣素，包括天然、合成或重組來源的降鈣素，以及降鈣素衍生物如1，7-Asn-eel降鈣素。各種降鈣素，包括鮭魚、豬和鰻魚降鈣素均市售可得且通常被用來治療例如佩吉特病、惡性高血鈣癥和骨質(zhì)疏松癥。降鈣素可以含有單一的降鈣素或兩種或多種降鈣素的任意組合。優(yōu)選的降鈣素為合成鮭魚降鈣素。
降鈣素市售可得或者可通過已知的方法獲得。
待施用的PTH的量通常為有效刺激新骨形成的量，即治療有效的量。該量當(dāng)然將隨著待治療患者的年齡、體積、性別和狀態(tài)、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度等而變化。但是，當(dāng)預(yù)計(jì)多次施用組合物時(shí)，PTH的量可以低于有效量，即總有效量可以以累積劑量單位的方式施用。當(dāng)組合物提供緩釋的藥理學(xué)活性劑時(shí)，PTH的量也可以高于有效量。待使用的PTH的總量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定。但是，通常日劑量為約0.001μg/kg至約10mg/kg動(dòng)物體重、優(yōu)選1μg/kg至約6μg/kg體重時(shí)可以在全身獲得滿意的結(jié)果。
待施用的降鈣素的合適劑量當(dāng)然將隨著例如待施用的PTH的量和所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。但是，通常日劑量為約0.5μg/kg至約10μg/kg動(dòng)物體重、優(yōu)選1μg/kg至約6μg/kg體重時(shí)可以在全身獲得滿意的結(jié)果。
口服施用可以以定期(例如每天或每周一次或多次)、間歇(例如每天或每周內(nèi)不定期施用)或周期性(例如定期施用一段幾天或幾周的時(shí)間，隨后停止施用一段時(shí)間)的方式完成。
PTH和降鈣素的聯(lián)合施用包括同時(shí)、并行或依次施用這兩種化合物。同時(shí)施用是指以單一劑量形式施用這兩種化合物；并行施用是指在大致相同的時(shí)間但卻以分開的劑量形式施用這兩種化合物；依次施用是指先施用其中一種化合物，然后再施用另一種。依次施用也可以采取這樣的形式同時(shí)或并行施用兩種化合物，隨后停止同時(shí)或并行施用，然后繼續(xù)單獨(dú)施用兩種化合物的其中一種。
根據(jù)本發(fā)明，口服施用PTH和降鈣素可以以任何已知的方式，例如以液體或固體劑量形式完成。
液體劑量形式包括溶液乳劑、混懸劑、糖漿和酏劑。除PTH和/或降鈣素外，液體制劑還可以包括本領(lǐng)域常用的惰性賦形劑如，增溶劑如乙醇；油類如棉籽、蓖麻和芝麻油；潤(rùn)濕劑；乳化劑；助懸劑；甜味劑；矯味劑和溶劑如水。
固體劑量形式包括膠囊、軟凝膠膠囊、片劑、囊片、粉末劑、顆粒劑或其它固體口服劑量形式，所有這些劑量形式都可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。除PTH和/或降鈣素外，這些固體劑量形式通常還包括用于PTH和/或降鈣素的可藥用的遞送劑。
適宜的遞送劑為美國(guó)專利5,866,536號(hào)所公開的123種修飾氨基酸的任何一種或是美國(guó)專利5,773,647號(hào)所公開的193種修飾氨基酸的任何一種或它們的任意組合。因此前述美國(guó)專利5,773,647號(hào)和5,866,536號(hào)的內(nèi)容在此被全部引入作為參考。此外，遞送劑可以是任何前述修飾氨基酸的二鈉鹽以及其乙醇溶劑化物和水合物。適宜的化合物包括以下式I化合物及其水合物和醇溶劑化物， 式I其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、-OH、-NR6R7、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5為取代或未取代的C2-C16亞烷基、取代或未取代的C2-C16亞鏈烯基、取代或未取代的C1-C12烷基(亞芳基)，或取代或未取代的C1-C12芳基(C1-C12亞烷基)；且R6和R7各自獨(dú)立地為氫、氧或C1-C4烷基。式I化合物和它們的二鈉鹽及醇溶劑化物和水合物以及它們的制備方法在WO 00/059863中述及。
優(yōu)選的遞送劑為N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸(SNAC)以及它們的單鈉和二鈉鹽、其鈉鹽的乙醇溶劑化物和其鈉鹽的一水合物及它們的任意組合。最優(yōu)選的遞送劑為5-CNAC的二鈉鹽及其一水合物。
本發(fā)明的藥物組合物通常含有遞送有效量的一種或多種遞送劑，即足以遞送獲得所需效果的PTH和/或降鈣素的量。通常，遞送劑的量以重量計(jì)為組合物總重的2.5％至99.4％、更優(yōu)選地為組合物總重的25％至50％。
組合物還可以額外地含有常用量的添加劑，包括但不限于pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑、掩味劑、芳香劑、濕潤(rùn)劑、張力劑、著色劑、表面活性劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、助流劑、壓縮助劑、增溶劑、賦形劑、稀釋劑如微晶纖維素(例如由FMC公司提供的Avicel PH 102)，或它們的任意組合。其它添加劑可以包括磷酸鹽緩沖鹽、檸檬酸、乙二醇以及其它分散劑。
組合物還可以包括一種或多種酶抑制劑，如放線酰胺素或表放線酰胺素及其衍生物、抑肽酶(aprotinin、Trasylol)和鮑曼-伯克(Bowman-Birk)抑制劑。
此外，轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，即ρ-糖蛋白如Ketoprofin也可以存在于本發(fā)明的組合物中。
本發(fā)明的固體藥物組合物可以通過常規(guī)方法制備，例如通過混合一種或幾種活性劑、遞送劑和任何其它成分的混合物、對(duì)其進(jìn)行捏制并填充至膠囊中，或者不將混合物裝入膠囊而對(duì)其進(jìn)行壓模、隨后進(jìn)一步壓片或壓模以得到片劑。此外，可以通過已知的方法制備固體分散體，然后進(jìn)一步處理以形成片劑或膠囊。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物中的成分均勻或均一地混合于固體劑型的任何部分。
本發(fā)明的口服施用可以用于需要它的任何動(dòng)物，包括但不限于哺乳動(dòng)物，如嚙齒類動(dòng)物、牛、豬、狗、貓和靈長(zhǎng)類動(dòng)物，特別是人。
以下實(shí)施例進(jìn)一步闡明了本發(fā)明。
實(shí)施例1按下述方式制備了以下膠囊由400mg 5-CNAC二鈉鹽/800mcg sCT/800mcg PTH制備的膠囊(膠囊1A)由400mg 5-CNAC二鈉鹽/800mcg PTH制備的膠囊(膠囊1B)由400mg 5-CNAC二鈉鹽/800mcg sCT制備的膠囊(膠囊1C)由800mcg PTH制備的膠囊(膠囊1D)所述PTH為PTH片段1-34，市售可得；sCT為鮭魚降鈣素。所述膠囊均被制成干燥混合物，其是通過稱量出每種組分，將它們混合在一起得到均勻混合物，然后手工將400mg混合物填充至每個(gè)膠囊中而制得。對(duì)于僅含有PTH的膠囊，稱出400mg PTH后直接將其置于每個(gè)膠囊中。
實(shí)施例2在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的施用按如下方法將實(shí)施例1制備的膠囊施用于恒河猴(Rhesus monkey)每組四只猴子，對(duì)每只猴子給予1粒實(shí)施例1制備的膠囊，方法如下給藥前將恒河猴禁食過夜并在研究期間將其束縛于椅子中，使其保持完全清醒。通過強(qiáng)飼管施用膠囊，隨后給予10mL水。
于給藥后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5和6小時(shí)收集血樣。用放射免疫分析法測(cè)定血漿鮭魚降鈣素和血漿PTH。將得自每組猴子的靈長(zhǎng)類血漿鮭魚降鈣素(sCT)和PTH的結(jié)果平均，計(jì)算最大平均血漿降鈣素并報(bào)道于表1-5。
表1
表2
表3
表4
表5
從表1-5中的數(shù)據(jù)可以看出無論所述化合物是分別施用還是一起施用，sCT和PTH的血漿水平基本上是相同的。但是，盡管口服聯(lián)合施用PTH和降鈣素得到的PTH和降鈣素血漿濃度水平與單獨(dú)施用每種藥物時(shí)得到的濃度相似，但卻非常令人驚訝地導(dǎo)致血清鈣濃度降低至單獨(dú)施用降鈣素時(shí)的水平。
前述的實(shí)施方案和實(shí)施例僅僅用來闡明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限定。各種其它實(shí)施方案和改變均處于本發(fā)明的范圍之內(nèi)且易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。
權(quán)利要求
1.口服施用有效劑量的PTH的方法，其包括向需要PTH的患者口服施用有效量的PTH和有效量的降鈣素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的降鈣素為鮭魚降鈣素。
3.刺激新骨形成的方法，其包括向需要新骨形成的患者口服施用治療有效量的PTH和治療有效量的降鈣素。
4.權(quán)利要求3的方法，其中的降鈣素為鮭魚降鈣素。
5.治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括向需要所述治療或預(yù)防的患者口服施用治療有效量的PTH和治療有效量的降鈣素。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述降鈣素為鮭魚降鈣素。
7.用于口服施用的組合物，其含有PTH和降鈣素。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中的PTH為人形式的PTH。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中的降鈣素為鮭魚降鈣素。
10.PTH和降鈣素在制備用于刺激骨形成的口服可施用的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求10的用途，其中的PTH為人形式的PTH。
12.權(quán)利要求11的用途，其中的降鈣素為鮭魚降鈣素。
13.用于刺激新骨形成的藥物包，其包括適于口服施用的PTH和降鈣素以及用于其口服施用的使用說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服施用甲狀旁腺激素(PTH)的方法，其包括向需要PTH的患者口服聯(lián)合施用有效量的PTH和有效量的降鈣素。本發(fā)明的方法允許口服施用PTH并且沒有高血鈣癥、高血尿癥和腎結(jié)石的副作用。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1512892SQ02811161
公開日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月1日
發(fā)明者J·奧爾特, M·阿茲里亞, S·D·貝特曼, J·F·麥克勞德, J 奧爾特, 壤镅, 貝特曼, 麥克勞德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司