專利名稱:N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制作方法
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本發(fā)明涉及N-苯基-2-嘧啶胺衍生物、其制備方法、包含這些化合物的藥物及其在藥物組合物制備中的用途,該藥物組合物用于包括人在內(nèi)的溫血動物的治療性處理。
本發(fā)明涉及式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物 其中R1是吡嗪基;1-甲基-1H-吡咯基;氨基-或氨基低級烷基取代的苯基,其中該氨基在每種情況中都是游離的、烷基化的或?;?;鍵合在五元環(huán)碳原子上的1H-吲哚基或1H-咪唑基;或未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基,基團R4、R5、R6、R7和R8之一是式II基團-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(II),其中R9是氫或低級烷基,X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基亞氨基、肟基或O-低級烷基肟基,Y是氧或基團NH,n是0或1,以及R10是苯基,它
a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲?;?;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,并且c)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是R10不是(4-甲基哌嗪基)甲基苯基,其余基團R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;?;三氟甲基;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
1-甲基-1H-吡咯基R1優(yōu)選是1-甲基-1H-吡咯-2-基或1-甲基-1H-吡咯-3-基。
氨基-或氨基低級烷基取代的苯基R1-其中該氨基在每種情況下都是游離的、烷基化的或?;?是在任意所需位置(鄰、間或?qū)ξ?被取代的苯基,其中烷基化的氨基優(yōu)選是單-或二低級烷基氨基,例如二甲氨基,氨基低級烷基的低級烷基部分優(yōu)選是線性C1-C3烷基,尤其例如甲基或乙基。
鍵合在五元環(huán)碳原子上的1H-吲哚基R1是1H-吲哚-2-基或1H-吲哚-3-基。
鍵合在環(huán)碳原子上的未取代或低級烷基取代的吡啶基R1是低級烷基取代的或優(yōu)選未取代的2-、4-或優(yōu)選3-吡啶基,例如3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基或4-甲基-3-吡啶基。在氮原子上被氧取代的吡啶基是從吡啶N-氧化物衍生的基團,也就是N-氧化-吡啶基。
當X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基亞氨基、肟基或O-低級烷基肟基時,基團C=X按上述順序分別是基團C=O、C=S、C=N-H、C=N-低級烷基、C=N-OH或C=N-O-低級烷基。X優(yōu)選是氧代。
n優(yōu)選是0,也就是說,基團Y不存在。
Y如果存在的話,優(yōu)選是基團NH。
術(shù)語“低級”在本文范圍內(nèi)表示具有至多7個、包括7個碳原子,優(yōu)選至多4個、包括4個碳原子的基團。
低級烷基R2、R3和R9優(yōu)選是甲基或乙基。
選自上述列表a)或b)的基團優(yōu)選與苯基R10鍵合在該苯基環(huán)的3位或4位上。
被未取代或取代的吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或嗎啉基低級烷基取代的苯基R10優(yōu)選是分別被未取代或取代的1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、哌嗪-1-基-或嗎啉-4-基低級烷基取代的苯基R10。
被未取代或取代的吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或嗎啉基低級烷基取代的苯基R10優(yōu)選是分別被未取代或取代的吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或嗎啉基甲基取代的苯基R10。
醚化的羥基優(yōu)選是低級烷氧基。酯化的羥基優(yōu)選是被有機羧酸如低級鏈烷酸或無機酸如氫鹵酸酯化的羥基,例如低級鏈烷酰氧基,或者尤其是鹵素如碘、溴或尤其是氟或氯。
烷基化的氨基例如是低級烷基氨基如甲氨基,或二低級烷基氨基如二甲氨基。?;陌被缡堑图夋溚轷0被虮郊柞0被?。
酯化的羧基例如是低級烷氧羰基,例如甲氧羰基。
式I化合物中的成鹽基團是堿性或酸性基團。具有至少一個堿性基團如游離氨基團、吡嗪基或吡啶基的化合物可以例如與下列酸生成酸加成鹽無機酸,例如鹽酸、硫酸或磷酸;或者適合的有機羧酸或磺酸,例如脂族單-或二羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸;或氨基酸,例如精氨酸或賴氨酸;芳族羧酸,例如苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸;芳族脂族羧酸,例如扁桃酸或肉桂酸;雜芳族羧酸,例如煙酸或異煙酸;脂族磺酸,例如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸;或芳族磺酸,例如苯磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。當存在若干堿性基團時,可以生成單-或多酸加成鹽。
基團R10中具有酸性基團如游離羧基的式I化合物可以生成金屬鹽或銨鹽,例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽,例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽,或者與氨或適合的有機胺或雜環(huán)堿生成的銨鹽,有機胺如叔單胺,例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺,雜環(huán)堿例如N-乙基哌啶或N,N’-二甲基哌嗪。
具有酸性和堿性基團的式I化合物可以生成內(nèi)鹽。
對于分離或純化而言,以及在化合物進一步用作中間體的情況下,也可使用藥學上不可接受的鹽。不過只有藥學上可接受的、無毒的鹽才可用于治療目的,因此優(yōu)選這些鹽。
由于新穎化合物的游離形式與它們的鹽形式-包括可用作中間體的那些鹽,例如在新穎化合物的純化中或者用于其鑒別-之間的密切關(guān)系,如果適當并且方便的話,在上下文中任意對游離化合物的引用都應(yīng)當理解為包括其對應(yīng)的鹽。
式I化合物具有寶貴的藥理性質(zhì),例如可以用作抗腫瘤劑、治療動脈粥樣硬化的藥物、治療再狹窄的藥物、用于移植誘發(fā)的障礙如閉塞性細支氣管炎的預(yù)防和/或用于預(yù)防溫血動物細胞受某些細菌如牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)的侵襲。
蛋白質(zhì)的磷酸化作用長久以來公知為細胞分化和分裂中的必要步驟。磷酸化作用受蛋白激酶的催化,后者細分為絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶包括PDGF(血小板源生長因子)受體酪氨酸激酶。
PDGF是一種非常常見的生長因子,它在正常生長和病理性細胞增殖中起著重要的作用,例如在癌發(fā)生和血管平滑肌細胞的疾病,例如動脈粥樣硬化和血栓形成中見到。
PDGF刺激的受體酪氨酸激酶活性的體外抑制作用在A431細胞的PDGF受體免疫復(fù)合物中測量,如E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass,Cancer Research(癌癥研究),第52期,第5353-5358頁(1992)所述。式I化合物抑制PDGF依賴性無細胞受體磷酸化作用。PDGF受體酪氨酸激酶的抑制作用在微量滴定ELISA測定法中測量,參見Trinks等人,J.Med.Chem.(藥物化學雜志)第37期,第1015-1027頁(1994)。式I化合物抑制PDGF受體酪氨酸激酶活性,IC50(與對照相比活性被抑制50%時的濃度)在1nM至1μM之間,尤其在3nM至300nM之間。
PDGF受體酪氨酸激酶的抑制作用使式I化合物還適合治療腫瘤疾病,例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺腫瘤和結(jié)腸、乳腺與卵巢的腫瘤。
式I化合物還抑制涉及所謂干細胞生長因子(SCF,也已知為c-kit配體或青灰因子)的細胞進程,例如SCF受體(kit)自磷酸化作用和SCF刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)活化作用。
式I化合物因而還抑制SCF受體(和c-kit,原癌基因)的自磷酸化作用。MO7e細胞是人體前巨核細胞性白血病細胞系,后者的增殖依賴于SCF。它們是從Grover Bagby,Oregon Health Sciences University,USA獲得的。將細胞培養(yǎng)在補充有10FBS和2.5ng/ml GC-CMF的RPMI1649培養(yǎng)基中。GM-SCF和SCF可市購。制備無血清MO7e細胞,并與供試物質(zhì)在37℃下培育90分鐘,然后在37℃下用重組SCF刺激10分鐘。利用抗磷酸酪氨酸抗體通過蛋白質(zhì)印跡來分析等量細胞裂解產(chǎn)物(Buchdunger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(國家科學院學報)(USA)第92期,第2558-2562頁(1995))。借助來自Amersham(Amersham,UK)的ECL蛋白質(zhì)印跡體系檢測免疫修飾的蛋白質(zhì)。式I化合物在微摩爾濃度范圍內(nèi)抑制SCF受體的自磷酸化作用。
在所述性質(zhì)的基礎(chǔ)上,式I化合物不僅可以用作腫瘤抑制物質(zhì),例如在小細胞肺癌中,而且還可以用作藥物,以治療非惡性增殖性障礙如動脈粥樣硬化、血栓形成、牛皮癬、硬皮病和纖維樣變性,以及保護干細胞,例如對抗化療劑如5-氟尿嘧啶的毒血性后果,以及用于氣喘。它尤其可以用于治療響應(yīng)于PDGF受體激酶抑制作用的疾病。
另外,式I化合物預(yù)防使用其它化療劑的癌癥療法中發(fā)展多種抗藥性,或者消除現(xiàn)有的對其它化療劑的抗藥性。而且與上述效果無關(guān)的是,式I化合物可有利地與其它抗腫瘤劑聯(lián)合使用。
abl激酶、尤其是v-abl激酶也受式I化合物抑制。v-abl酪氨酸激酶的抑制作用通過N.Lydon等人,Oncogene Research(致癌基因研究)第5期,第161-173頁(1990)和J.F.Geissler等人,Cancer Research,第52期,第4492-4498頁(1992)的方法測定。在這些方法中,使用[Val5]-血管緊張素II和[γ-32P]-ATP作為底物。
用類推的方法,式I化合物還抑制BCR-abl激酶(見Nature Medicine(自然藥物),第2期,第561-566頁(1996)),因而適合治療BCR-abl-陽性癌癥和腫瘤疾病,例如白血病(尤其是慢性骨髓性白血病和急性淋巴細胞性白血病,其中尤其發(fā)現(xiàn)了細胞程序死亡的作用機理),還顯示出對白血病性干細胞亞群的效果以及對在除去所述細胞(例如骨髓除去)后體外純化這些細胞和一旦清除癌細胞再植入細胞(例如純化骨髓細胞的再植入)的潛力。
另外,式I化合物對由移植如同種異體移植引起的障礙,尤其是組織排斥,尤其例如閉塞性支氣管炎(OB),也就是同種異體肺移植物的慢性排斥的治療中顯示出有用的效果。與沒有患OB的患者相反,患有OB的患者經(jīng)常表現(xiàn)出支氣管肺泡灌洗液中PDGF濃度升高。如果將式I化合物對具有氣管異體移植物的大鼠給藥,劑量例如為50mg/kg i.p.,那么在10和30天后每組取出10只移植物之后所進行的可能的上皮損傷和氣道閉合的形態(tài)測定分析和免疫組織化學作用途徑的研究可以表明,盡管式I化合物對上皮壞死或炎性細胞滲入沒有顯著效果,不過與對照相比它的確明顯減少纖維增生和管腔閉合。與其它免疫調(diào)節(jié)性或抗炎物質(zhì)的協(xié)同效果是可能的,例如當與下列藥物聯(lián)合使用時環(huán)孢菌素A(CsA)、雷帕霉素或子囊霉素,或它們的免疫抑制性類似物,例如環(huán)孢菌素G、FK-506或類似化合物;皮質(zhì)類固醇;環(huán)磷酰胺;硫唑嘌呤;氨甲蝶呤;布喹那;來氟米特;咪唑立賓;霉酚酸;麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil);15-脫氧精胍菌素;免疫抑制性抗體,尤其是白細胞受體的單克隆抗體,例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體;或其它免疫調(diào)節(jié)性化合物,例如CTLA4Ig。例如,如果將CsA(1mg/kg s.c.)與式I化合物(50mg/kg)聯(lián)用使用,那么可以觀察到協(xié)同作用。
式I化合物在與血管平滑肌細胞移行和增殖有關(guān)的疾病,例如再狹窄和動脈粥樣硬化中也是有效的(其中PDGF和PDGF受體經(jīng)常也起一定作用)。體外和體內(nèi)對血管平滑肌細胞增殖或移行的這些效果及其后果可由式I化合物的給藥和研究它對機械損傷繼發(fā)血管內(nèi)膜增厚的體內(nèi)效果來證明。
在體外研究中,將式I化合物溶于0.1N HCl或DMSO中,濃度為10mM。將儲備溶液進一步用細胞培養(yǎng)基稀釋,以10至0.1μM的濃度用于實驗。對于體內(nèi)給藥,將式I化合物例如溶于DMSO,濃度為200mg/ml,然后用含1%吐溫的0.9%鹽水溶液稀釋至1∶20。聲波處理后,得到澄清的溶液。儲備溶液在每天給藥前新近制備。(還可以將式I化合物簡單地溶于去離子水中,以口服給藥,或者溶于0.9%的鹽水溶液中,以腸胃外給藥。)給藥在手術(shù)前24小時進行。將式I化合物對大鼠給藥,每天一次,劑量為50mg/kg i.p.,持續(xù)整個觀察期。向?qū)φ沾笫蠼o以相同的制劑,但該制劑不含式I化合物。也可口服給藥。
利用Thyberg等人所述方法的改進,從9至11日齡DA(AG-B4,RT1a)大鼠主動脈分離平滑肌主動脈細胞的原代培養(yǎng)物(見Differentiation(分化),第25期,第156-167頁(1983))。通過縱向切開打開主動脈,小心地除去內(nèi)皮。分離外膜和中膜,在37℃下將中膜用含0.1%膠原酶和DNA酶的磷酸鹽緩沖生理鹽水消化30分鐘。將細胞離心,懸浮在培養(yǎng)基中,然后讓其在塑料小瓶上生長。將經(jīng)過第2至6代后的初級細胞用于實驗。在DMEM(Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基)中保持傳代培養(yǎng)物,其中補充有10%胎牛血清、2mmol/ml谷氨酰胺、100mmol/ml鏈霉素和100IU/ml青霉素。出于鑒別的目的,使細胞生長在蓋玻片上,并利用從平滑肌細胞得到的抗-α-肌動蛋白抗體進行免疫組織化學染色(見下)。
平滑肌細胞的移行利用Transwell細胞培養(yǎng)插件(Costar,Cambridge,MA)體外量化,該插件的上下區(qū)室由孔度為8μm的聚碳酸酯膜分開。使細胞(100μl,濃度為1×106細胞/ml)暴露在上區(qū)室內(nèi)。2小時后,向下區(qū)室加入60ng/ml PDGF-BB或PDGF-AA(UpstateBiotechnology Inc.,Lake Placid,NY),該區(qū)室補充有0.5%胎牛血清和0.1%牛血清清蛋白,加入式I供試化合物,濃度為3、1、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM。為了測量纖連蛋白依賴性移行,用纖連蛋白覆蓋Transwell區(qū)室,濃度為10μg/ml,在4℃下持續(xù)24小時(人體細胞纖連蛋白,Upstate Biotechnology Inc.)。移行24小時后,除去過濾器,固定在甲醇中,用Mayer蘇木精和曙紅染色。借助放大率為400×的光學顯微鏡計數(shù)過濾器上特定部分的視野,測定在濾膜下側(cè)上移行的細胞。移行抑制作用以相對于對照的細胞百分率而量化。為了排除毒性作用的可能性,在補充有10%胎牛血清的DMEM中摻入3H-胸苷,試驗細胞的生存力。利用式I化合物,觀察到由PDGF-AA,尤其是PDGF-BB誘導的移行抑制作用。
實驗動物剝脫雄性Wistar大鼠(購自Laboratory Animal Center ofthe University of Helsinki,芬蘭)的主動脈和頸動脈。用240mg/kg水合氯醛i.p.將大鼠麻醉,給以丁丙諾啡(Temgesic,Reckitt & Coleman,Hull,UK),以減輕手術(shù)期間和術(shù)后的疼痛。全部動物都給予人員護理,并遵照NIH的“Principles of Laboratory Animal Care”和“Guide for theCare and Use of Laboratory Animals”(NIH出版物,第86-23頁,修訂版,1985)。使用體重200-300g的大鼠進行剝脫操作。通過2F栓子切除術(shù)導管(Baxter Healthcare Corporation,Santa Ana,CA,27)的管腔內(nèi)通道剝脫左頸總動脈的內(nèi)皮。為了除去內(nèi)皮,使導管穿過管腔三次,充以0.2ml空氣。取出導管后結(jié)扎頸外動脈,閉合傷口。在剝脫后4天參照頸中動脈部分評價組織變化。利用2F Fogarty動脈栓子切除術(shù)導管剝脫胸主動脈的內(nèi)皮。將導管經(jīng)由左側(cè)髂動脈插入胸主動脈,充以0.2ml空氣,穿過管腔五次,以除去內(nèi)皮。然后結(jié)扎髂動脈。選擇三次(3、7和14天)以評價組織變化。
為了量化增殖細胞,在剝脫大鼠頸動脈后利用三種不同的操作將細胞用溴脫氧尿苷(BrdU)標記。在這種模型中,中層細胞于剝脫后24小時開始增殖;內(nèi)膜細胞在72-96小時后首次出現(xiàn)。為了量化內(nèi)膜細胞出現(xiàn)之前平滑肌細胞的增殖,在0-72小時的剝脫術(shù)后期間靜脈內(nèi)給以0.1ml BrdU標記試劑(ZYMED,San Francisco,CA),分6次進行,共計0.1ml。為了量化初期移行波期間的增殖,在手術(shù)后72-96小時內(nèi)每隔8小時向大鼠給以3×0.1ml BrdU標記試劑。為了量化初期移行波結(jié)束時的增殖,在處死前三小時向第三組大鼠給以脈沖劑量的0.3mlBrdU。
將組織樣本在3%低聚甲醛中固定4小時,以包埋在石蠟中。從用Mayer蘇木精-曙紅染色的石蠟部分評價形態(tài)學變化。在400×放大率下計算不同血管部分的細胞數(shù)。為了鑒別培養(yǎng)物中的細胞和在剝脫損傷四天內(nèi)出現(xiàn)在新生內(nèi)膜中的細胞,利用從平滑肌細胞得到的抗-α-肌動蛋白抗體(Bio-Makor,Rehovot,以色列)進行丙酮固定的樣本的免疫組織化學染色。利用相同的染色方法在丙酮固定的蓋玻片上鑒別原代平滑肌細胞。將這些部分用原代抗體(稀釋比1∶2000)培育,洗滌,連續(xù)用過氧化物酶綴合的兔-抗小鼠-Ig和山羊-抗兔-Ig培育,然后用含有色原3-氨基-9-乙基咔唑和過氧化氫的底物溶液處理。利用原代小鼠抗體(Bu20a,Dako,A/S,Denmark)和Vectastain Elite ABC-Kit(Vector Laboratories,Burliname,CA),從石蠟部分制備BrdU染劑。將這些部分脫石蠟,用500W微波處理(2×5分鐘,0.1M檸檬酸鹽緩沖液,pH6),然后在70℃下用含95%甲酰胺的0.15M檸檬酸三鈉溶液處理45分鐘。按照廠商的說明制備抗體稀釋液。將這些部分用Mayer蘇木精和曙紅復(fù)染色,分別計數(shù)內(nèi)膜、中層和外膜的陽性細胞。
在所處理動物的頸動脈中,發(fā)現(xiàn)平滑肌細胞數(shù)量顯著降低。外膜和中層顯示細胞數(shù)量顯著降低。作為式I化合物的結(jié)果,在前兩個標記階段(0-72和72-96小時),在內(nèi)膜、中層和外膜中見到BrdU標記的細胞的絕對數(shù)量稍微降低,93-96小時后在所有區(qū)室內(nèi)見到標記的細胞的數(shù)量降低。同樣發(fā)現(xiàn)主動脈剝脫的動物中平滑肌細胞數(shù)量降低。
按照這些發(fā)現(xiàn),式I化合物因而能夠抑制血管平滑肌細胞的增殖,尤其是移行。
式I化合物還能夠抑制血管生成。這可以證明如下將含有或不含有生長因子(VEGF 3μg/ml,PDGF 1μg/ml或bFGF 0.3μg/ml)的含有瓊脂(0.8%)和肝素(2U/ml)的小室皮下植入正常小鼠(C57 BL/6)。將式I化合物口服給藥,劑量為使在裸鼠異種移植模型中顯示出良好抗腫瘤活性的劑量。給藥于小室植入前一天開始。5天后取出小室。通過測量已經(jīng)生長在植入物周圍的血管化組織和該組織的血液含量(外部血液)來量化血管生成效率。通過測量血紅蛋白來測定血液。盡管血管不生長到瓊脂中,但如果存在抗血管生成效果,那么瓊脂也變得鮮紅。如果化合物抑制生長因子誘導的血液增加,那么這說明該化合物阻滯有關(guān)生長因子的血管生成效果。對血液重量而非體積的抑制作用表明了對成纖維細胞增殖的效果。對照響應(yīng)的抑制表明了對傷口愈合的抑制。在每日一次50mg/kg的口服劑量下,式I化合物抑制全部三種生長因子(VEGF,PDGF,bFGF)的血管生成效果。
有趣的是,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺代表N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(STI571)的N-脫甲基代謝產(chǎn)物。STI571描述在EP 0 564 409中,其甲磺酸鹽形式描述在WO99/03854中。STI571的N-脫甲基代謝產(chǎn)物是活性代謝產(chǎn)物,它在人血漿中的濃度是STI571的30至50%,半衰期略長于STI571。而且,該N-脫甲基代謝產(chǎn)物當與STI571相比時,它對某些細胞色素P450酶表現(xiàn)出更弱的抑制作用(見下段)。細胞色素P450是主要的肝外生物代謝酶,細胞色素P450的弱抑制作用減少化合物用于臨床藥物-藥物相互作用的潛力。在式I化合物中,尤其優(yōu)選的因而是STI571的N-脫甲基代謝產(chǎn)物,也就是N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺。
為了評價式I化合物對細胞色素P450(CYP)的效果,例如照例利用cDNA-表達的酶或人肝微粒體進行體外抑制作用研究來評估酶抑制作用(Parkinson,A.,Toxicol.Pathol.(毒物病理學)第24期,第45-57頁(1996))。根據(jù)Tucker等人,Clin.Pharmacol.Ther.(臨床藥理學和治療學)第70期,第103-114頁(2001)的特異性藥物標記物底物試驗可用于測定式I化合物對主要的藥物-代謝性P450酶的50%抑制濃度(IC50),這些酶例如是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CP4A9/11。
通過這些體外試驗得出的抑制常數(shù)Ki或IC50值提供了所試驗的藥物化合物的抑制能力量度,根據(jù)血漿中藥物濃度與各自抑制常數(shù)Ki之比,其中不同的比例范圍導致不同危險程度的代謝藥物相互作用>1.0導致高度危險,1.0-0.1導致中度危險,<0.1導致低度危險。在此基礎(chǔ)上,當與STI571相比時,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺在人藥物代謝作用中與2種最重要的P450酶(CYP2D6和CYP3A4/5)具有低得多的藥物-藥物相互作用危險(參見美國食品與藥品管理局的指導文件)。
優(yōu)選這樣的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基,基團R4、R5、R6、R7和R8之一是式II基團,其中R9是氫或低級烷基,X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基亞氨基、肟基或O-低級烷基肟基,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲酰基;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,并且c)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是R10不是(4-甲基哌嗪基)甲基苯基,其余基團R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或酰化的氨基;或游離或酯化的羧基,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
還優(yōu)選這樣的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基,R5或R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲?;?;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地被一個或多個選自下組的基團取代氰基;C3-C7低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,并且d)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其余基團R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;?;三氟甲基;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及
R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲酰基;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被一個或多個選自下組的基團取代氰基;C3-C7低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
尤其特別優(yōu)選這樣的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被低級烷基取代,后者被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被一個或多個選自下組的基團取代氰基;C3-C7低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物,其中R1是鍵合在環(huán)碳原子上的吡啶基,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;和被二低級烷基氨基取代的低級烷基,或者b)被吡咯烷基低級烷基、哌啶基低級烷基或嗎啉基低級烷基取代,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被C3-C7低級烷基取代,或者被2至5個低級烷基取代,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
還非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物,其中R1是鍵合在環(huán)碳原子上的吡啶基,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被低級烷基取代,后者被單-或二低級烷基氨基取代,或者b)被選自下組的未取代或低級烷基取代的基團取代吡咯烷基低級烷基、哌啶基低級烷基和嗎啉基低級烷基,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被C3-C7低級烷基取代,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
最特別優(yōu)選的是實施例中所述的式I化合物和具有至少一個成鹽基團的這類化合物的藥學上可接受的鹽。
式I化合物和具有至少一個成鹽基團的這類化合物的鹽按照本身已知的方法制備。本發(fā)明方法的特征在于i)使式III化合物
其中R11和R12彼此獨立地是低級烷基,R1、R2和R3定義同上,式III化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,或這樣一種化合物的鹽與式IV化合物反應(yīng) 其中各取代基定義同上,式IV化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的胍基以外,如果必要的話其余為被保護的形式,或者與這樣一種化合物的鹽反應(yīng),再除去所有存在的保護基團,或者ii)使式V化合物 其中基團R13、R14、R15、R16和R17之一是式-N(R9)-H基團,其中R9定義同上,其余基團R13、R14、R15、R16和R17彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,其余取代基定義同上,式V化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的氨基以外,如果必要的話其余為被保護的形式,與式VI化合物反應(yīng)HO-C(=X)-(Y)n-R10(VI),其中各取代基和符號定義同上,式VI化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的HO-C(=X)基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,或者與式VI化合物的反應(yīng)性衍生物反應(yīng),再除去所有存在的保護基團,或者iii)對于其中R1是在氮原子上被氧取代的吡啶基以及其它取代基和符號定義同上的式I化合物的制備,將其中R1是吡啶基的式I化合物用適合的氧化劑轉(zhuǎn)化為N-氧化化合物,或者iv)對于如下式I化合物的制備其中R10是苯基,它a)被低級烷基取代,后者本身被單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基-、苯甲酰氨基-、吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-和嗎啉基低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,并且c)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是R10不是(4-甲基哌嗪基)甲基苯基,使式VII化合物 其中R1、R2和R3定義同上,基團R18、R19、R20、R21和R22之一是式VIII基團
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R23(VIII),其中R23是鹵素低級烷基苯基,它可選地被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,n、R9、X和Y定義同上,其余基團R18、R19、R20、R21和R22彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被换蛴坞x或酯化的羧基,式VII化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,與選自單-或二低級烷基胺和低級鏈烷酰胺的反應(yīng)物反應(yīng),或者與選自下組的未取代或取代的反應(yīng)物反應(yīng)芐胺、苯甲酰胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉,其中取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是若R23是未取代的鹵素甲基苯基,則該反應(yīng)物不是4-甲基哌嗪,反應(yīng)物中的官能團除了參與反應(yīng)的基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,再除去所有存在的保護基團,如果需要的話,使可由方法i)至iv)中任意一種得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽,或者使可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
下面詳細解釋上述方法變體的程序一般性注解式I終產(chǎn)物可以含有取代基,這些取代基也可以作為原料中的保護基團用于制備其它式I終產(chǎn)物。因而,在本文范圍內(nèi),只有可容易除去的并且不是特定所需的式I終產(chǎn)物成分的基團才稱為“保護基團”,除非上下文另有說明。
保護基團和它們被引入和除去的方式例如描述在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(《有機化學中的保護基團》),Plenum出版社,倫敦,紐約1973和“Methoden der organischen Chemie”(《有機化學方法》),Houben-Weyl,第四版,第15/1卷,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart 1974和Theodora W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”(《有機合成中的保護基團》),John Wiley & Sons,紐約1981中。保護基團的特征是它們可例如通過溶劑解、還原、光解或者在生理條件下容易被除去,也就是不會發(fā)生所不需要的副反應(yīng),方法i)R11和R12優(yōu)選各自是甲基。
式III化合物中有利地被可容易除去的保護基團所保護的游離官能團尤其是基團R1中的氨基和1H-吲哚基中的亞氨基。后者例如可以被芐基保護。
式IV化合物中有利地被可容易除去的保護基團所保護的游離官能團尤其是氨基,但也尤其是羥基和羧基。
式IV化合物的鹽優(yōu)選是酸加成鹽,例如硝酸鹽或?qū)κ絀終產(chǎn)物所提到的酸加成鹽之一。
反應(yīng)在適合的溶劑或分散劑,例如適合的醇如2-甲氧基乙醇,或適合的低級鏈烷醇,例如異丙醇中在室溫(約20℃)至150℃的溫度下,例如在回流下進行。尤其當式IV化合物以鹽形式使用時,將該鹽通過加入適合的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉優(yōu)選就地轉(zhuǎn)化為游離化合物。
式III原料這樣得到使式IX化合物 其中各取代基定義同上,與式X化合物反應(yīng), 其中R24和R25各自是低級烷基,其余取代基定義同上,
其反應(yīng)方式類似于公開號為No.233461的歐洲專利申請中所述。式X化合物的典型代表是N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和N,N-二甲基乙酰胺縮二甲醇。反應(yīng)這樣進行加熱式IX和X反應(yīng)物達若干小時,例如4至24小時,溫度為大約50℃至150℃,沒有溶劑,或者如果必要的話有溶劑存在。
式III原料或者通過使式IX化合物與式R3-C(=O)-O-CH2-CH3的酯(其中R3定義同上)反應(yīng),再使所得產(chǎn)物與式H-N(R11)-R12的胺(其中各取代基定義同上)反應(yīng)得到。
式IV原料以酸加成鹽的形式通過使式XI化合物 其中各取代基定義同上,與氨腈(NC-NH2)反應(yīng)得到。反應(yīng)在適合的溶劑或分散劑如適合的醇,例如適合的低級鏈烷醇如乙醇中在等摩爾量成鹽的酸存在下于室溫至150℃的溫度下,例如在回流下進行。
方法ii)式V或VI化合物中有利地被可容易除去的保護基團所保護的游離官能團尤其是氨基,但也尤其是羥基和羧基,它們不會參與所需的反應(yīng),例如基團R1中的氨基。
其中X是氧代的式VI化合物的反應(yīng)性衍生物尤其是反應(yīng)性(活化的)酯、反應(yīng)性酸酐或反應(yīng)性環(huán)狀酰胺。這同樣適用于其中X具有上面給出的其它定義之一的衍生物。
式VI酸的反應(yīng)性(活化的)酯尤其是在酯化基團的連接碳原子上是不飽和的酯,例如乙烯基酯類型的酯,例如實際的乙烯基酯(例如可通過對應(yīng)的酯與乙酸乙烯酯的酯交換反應(yīng)得到;活化的乙烯基酯法)、氨基甲?;蚁┗?例如可通過用異噁唑鎓試劑處理對應(yīng)的酸得到;1,2-噁唑鎓或Woodward法)或1-低級烷氧基乙烯基酯(例如可通過用低級烷氧基乙炔處理對應(yīng)的酸得到;乙氧基-乙炔法);或脒基類型的酯,例如N,N’-二取代的脒基酯(例如可通過用適合的N,N’-二取代的碳二亞胺例如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺處理對應(yīng)的酸得到;碳二亞胺法)或N,N-二取代的脒基酯(例如可通過用N,N-二取代的氨腈處理對應(yīng)的酸得到;氨腈法);適合的芳基酯,尤其是適當被吸電子取代基取代的苯基酯(例如可通過在縮合劑例如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺存在下,用適當被取代的酚例如4-硝基苯酚、4-甲磺酰基苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,3,4,5,6-五氯苯酚或4-苯基氫氧化重氮苯酚處理對應(yīng)的酸得到;活化的芳基酯法);氰基甲基酯(例如可通過在堿存在下用氯乙腈處理對應(yīng)的酸得到;氰基甲基酯法);硫代酸酯,尤其是未取代的或取代的例如硝基取代的苯硫基酯(例如可通過用未取代的或取代的例如硝基取代的苯硫酚處理對應(yīng)的酸,尤其通過酸酐或碳二亞胺法得到;活化的硫羥酸酯法);氨基或酰氨基酯(例如可通過用N-羥基氨基或N-羥基酰氨基化合物例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基哌啶、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基苯并三唑處理對應(yīng)的酸,例如通過酸酐或碳二亞胺法得到;活化的N-羥基酯法);或甲硅烷基酯(例如可通過用甲硅烷基化劑例如六甲基二硅氮烷處理對應(yīng)的酸得到,它們?nèi)菀着c羥基而非氨基反應(yīng))。
式VI酸的酸酐可以是對稱的或者優(yōu)選是該酸的混合酸酐,例如與無機酸的酸酐,例如?;u,尤其是酰氯(例如可通過用亞硫酰氯、五氯化磷或草酰氯處理對應(yīng)的酸得到;酰氯法);疊氮化物(例如可由對應(yīng)的酸酯經(jīng)由對應(yīng)的酰肼并用亞硝酸對其進行處理得到;疊氮化物法);與碳酸半衍生物的酸酐如對應(yīng)的酯,例如碳酸低級烷基半酯(例如可通過用鹵代甲酸如氯甲酸的低級烷基酯,或者用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1,2-二氫喹啉例如1-低級烷氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉處理對應(yīng)的酸得到;混合的O-烷基碳酸酐法);或者與二鹵代、尤其二氯代磷酸的酸酐(例如可通過用磷酰氯處理對應(yīng)的酸得到;磷酰氯法);或者與有機酸的酸酐如與有機羧酸的混合酸酐(例如可通過用未取代或取代的低級鏈烷基羧酰鹵或苯基鏈烷羧酰鹵,例如苯乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯處理對應(yīng)的酸得到;混合的羧酸酐法);或與有機磺酸的酸酐(例如可通過用適合的有機磺酰鹵如低級鏈烷基磺酰氯或芳基磺酰氯,例如甲磺酰氯或?qū)妆交酋B忍幚韺?yīng)酸的鹽如堿金屬鹽得到;混合的磺酸酐法);和對稱的酸酐(例如可通過在碳二亞胺或1-二乙氨基丙炔存在下縮合對應(yīng)的酸得到;對稱的酸酐法)。
適合的環(huán)狀酰胺尤其是與芳香性五元二氮雜環(huán)的酰胺,例如與咪唑類化合物例如咪唑的酰胺(例如可通過用N,N’-羰基二咪唑處理對應(yīng)的酸得到;咪唑化物法),或與吡唑類化合物例如3,5-二甲基吡唑的酰胺(例如可通過用乙酰丙酮處理酰基肼得到;吡唑化物法)。
可用作?;瘎┑氖絍I酸的衍生物也可就地生成。例如,N,N’-二取代的脒基酯可通過在適合的N,N’-二取代的碳二亞胺例如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺存在下,使式V原料與用作酰化劑的酸的混合物反應(yīng)而就地生成。另外,用作酰化劑的酸的氨基或酰氨基酯可以這樣生成在待?;氖絍原料存在下,在N,N’-二取代的碳二亞胺例如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基胺或N-羥基酰胺例如N-羥基琥珀酰亞胺存在下,酌情在適合的堿例如4-二甲氨基吡啶存在下,使對應(yīng)的酸與氨基原料的混合物反應(yīng)。
反應(yīng)優(yōu)選通過使式VI化合物的反應(yīng)性羧酸衍生物與其中參與反應(yīng)的氨基或羥基是游離形式的式V化合物反應(yīng)來進行。
反應(yīng)可以以本身已知的方式進行,其反應(yīng)條件尤其依賴于?;瘎┑聂然欠癖换罨腿绻罨脑?,如何被活化,通常在適合的溶劑或稀釋劑或其混合物的存在下,如果必要的話在縮合劑的存在下,例如當參與反應(yīng)的羧基是酸酐形式時,該縮合劑還可以是酸結(jié)合劑,在冷卻或加熱下,例如在大約-30℃至大約+150℃、尤其大約0℃至+100℃、優(yōu)選室溫(約+20℃)至+70℃的溫度范圍內(nèi),在開放或封閉的反應(yīng)容器內(nèi),和/或在惰性氣體例如氮氣的氣氛下。慣用的縮合劑例如是碳二亞胺,例如N,N’-二乙基-、N,N’-二丙基-、N,N’-二環(huán)己基-或N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺;適合的羰基化合物,例如羰基二咪唑;或1,2-噁唑鎓化合物,例如3’-磺酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓和高氯酸2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓;或適合的酰氨基化合物,例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉。慣用的酸結(jié)合縮合劑例如是堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,例如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽(通常與硫酸鹽一起使用);或有機堿,例如慣用的吡啶或位阻的三低級烷基胺例如N,N-二異丙基-N-乙基胺。
在方法ii)的優(yōu)選方案中,使式V化合物在適合的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺中,在丙基膦酸酐(Fluka,Buchs,瑞士)和三乙胺存在下,優(yōu)選在室溫下與式VI化合物反應(yīng)。
方法iii)適合將其中R1是吡啶基的式I化合物轉(zhuǎn)化為N-氧化化合物的氧化劑優(yōu)選是適合的過酸,例如適合的過苯甲酸,尤其例如間氯過苯甲酸。反應(yīng)這樣進行在惰性溶劑例如鹵代烴,優(yōu)選例如二氯甲烷中,在大約-20℃至+150℃、尤其大約0℃至該溶劑的沸點(一般低于+100℃)、優(yōu)選室溫或略高的溫度下(20℃-70℃)。
方法iv)在未取代的或可選被取代的鹵素低級烷基苯基R23中的鹵素優(yōu)選是氯。
反應(yīng)以本身已知的方式,例如將反應(yīng)物溶于適合的溶劑例如乙醇中,在回流下沸騰10至20小時來進行。
式VII原料這樣得到使式XII化合物 其中R1、R2和R3定義同上,基團R26、R27、R28、R29和R30之一是式-N(R9)-H基團,其中R9定義同上,其余基團R26、R27、R28、R29和R30彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,與式XIII化合物反應(yīng),Hal-C(=X)-(Y)n-R23(XIII)其中Hal是鹵素,優(yōu)選為氯,其余取代基定義同上。
式XII化合物的合成描述在EP 0 564 409中。
式I化合物的酸加成鹽以慣用方式例如用酸或適合的陰離子交換試劑處理得到。
酸加成鹽可以以慣用方式例如用適合的堿性試劑處理轉(zhuǎn)化為游離化合物。
異構(gòu)體的混合物可以以本身已知的方式例如分步結(jié)晶法、色譜法等分離為各單獨異構(gòu)體。
上述方法,包括除去保護基團的方法和另外的方法步驟除非另有說明否則都是以本身已知的方式進行,例如在有或沒有優(yōu)選的惰性溶劑和稀釋劑存在下,如果必要的話在縮合劑或催化劑存在下,在低溫或高溫下,例如在大約-20℃至大約150℃、尤其大約0℃至大約+70℃、優(yōu)選大約+10℃至大約+50℃的溫度范圍內(nèi)、更尤其在室溫下,在適合的容器內(nèi),如果必要的話在惰性氣體氣氛例如氮氣氛中進行。
在這些方法步驟中,考慮分子中的所有取代基,如果必要的話例如當存在可容易水解的基團時,應(yīng)當使用尤其溫和的反應(yīng)條件,例如短的反應(yīng)時間、使用低濃度溫和酸性或堿性試劑、化學計量比例和選擇適合的催化劑、溶劑、溫度和/或壓力條件。
本發(fā)明還涉及這些形式的方法其中可在該方法的任意階段作為中間體得到的化合物用作原料,再進行其余步驟;或者在任意階段中斷該方法;或者原料在反應(yīng)條件下生成或以反應(yīng)性衍生物或鹽的形式使用。優(yōu)選的是從按照該方法生成上述尤其有價值的化合物的那些原料開始。
式I化合物優(yōu)選按照實施例所述的方法和方法步驟制備。
本發(fā)明還涉及新穎的原料和/或中間體及其制備方法。所使用的原料和所選擇的反應(yīng)條件優(yōu)選是生成本申請中尤其優(yōu)選的化合物的那些條件。
本發(fā)明還涉及治療患有所述疾病,尤其是患有腫瘤疾病的包括人在內(nèi)的溫血動物的方法,其中將有效對抗有關(guān)疾病量、尤其是抗增殖量、尤其是腫瘤抑制量的式I化合物對需要這類治療的包括人在內(nèi)的溫血動物給藥。本發(fā)明還涉及式I化合物的以下用途抑制上面提到的酪氨酸激酶、尤其是PDGF受體激酶、v-abl激酶和/或c-kit受體激酶;或者制備用于治療人或動物體,尤其用于治療腫瘤,例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤和肺的腫瘤,尤其例如小細胞肺癌,和乳腺的腫瘤或其它婦科腫瘤的藥物組合物。根據(jù)物種、年齡、個體條件、給藥模式和有關(guān)臨床表現(xiàn),對體重約70kg的包括人在內(nèi)的溫血動物給以有效劑量的藥,例如每日劑量約1-2500mg、優(yōu)選1-1000mg、尤其5-500mg。
本發(fā)明還涉及藥物制劑,該制劑含有有效量的、尤其是預(yù)防或治療所述疾病之一的有效量的式I化合物以及藥學上可接受的載體,這些載體適合于局部、腸內(nèi)(例如口服或直腸)或腸胃外給藥,并且可以是無機或有機的、固體或液體的。對于口服給藥,尤其使用片劑或明膠膠囊劑,其中含有活性物質(zhì)以及稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘油,和/或潤滑劑例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽(通常為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇。片劑可以同樣含有粘合劑例如硅酸鎂鋁、淀粉(通常為玉米、小麥或稻米淀粉)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮,如果需要的話還含有崩解劑例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鹽(通常為藻酸鈉)和/或起泡混合物,或吸附劑,著色劑,矯味劑和甜味劑。本發(fā)明的藥理活性化合物還可以以腸胃外給藥制劑或輸注溶液的形式使用。這類溶液優(yōu)選是等滲的水溶液或懸浮液,它們可在使用前制備,例如在含有單獨的活性物質(zhì)或者還含有載體如甘露糖醇的凍干制劑的情況下。藥學物質(zhì)可被滅菌和/或可以含有賦形劑,例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。如果需要的話還可以含有其他藥理活性物質(zhì)如抗生素的藥物制劑以本身已知的方式例如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或凍干方法制備,它們含有約1%至100%、尤其約1%至約20%的活性物質(zhì)。
下列實施例闡述本發(fā)明,但不以任何方式限制本發(fā)明。Rf值在硅膠薄層板(Merck,Darmstadt,德國)上測定。所用洗脫劑混合物中洗脫劑彼此的比例用體積比(v/v)表示,溫度用攝氏度表示。
縮寫cone. 濃縮的Ex.No. 實施例號min 分鐘m.p.熔點tR保留時間%w/w 重量百分率實施例1將466mg(1mmol)4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的25ml無水乙醇懸浮液用381μl(3mmol)N-乙基哌嗪處理,然后在回流下加熱16小時。將黃色溶液冷卻至室溫,輕輕倒出,在燒瓶壁上生成少量棕色不溶殘余物。蒸發(fā)溶劑,將殘余物溶于檸檬酸溶液(10重量%),并用二氯甲烷洗滌。向含水層加入碳酸氫鈉和碳酸鈉溶液使之呈堿性,用含有2ml乙醇的150ml二氯甲烷萃取三次。合并有機萃取液,用濃氯化鈉溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。將殘余物與3ml乙酸乙酯一起攪拌,過濾結(jié)晶產(chǎn)物,用少量乙酸乙酯洗滌,得到4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺;m.p.209.5-210.5℃;tR(HPLC)1)6.62min。
實施例2-8類似于實施例1合成下列化合物HPLC1)實施例 化合物m.p.[℃]號 tR[min]2 4-二乙氨基甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨 148-151 7.23基)苯基]苯甲酰胺3 4-二甲氨基甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨 127-131 6.84基)苯基]苯甲酰胺4 N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-吡咯 166-170 7.09烷-1-基甲基苯甲酰胺5 N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-嗎啉 219-221 6.84-4-基甲基苯甲酰胺6 4-(順式-3,5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶135.5-138.5 6.50-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺7 N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌啶 197-199 6.66-1-基甲基苯甲酰胺8 N-[4-甲基-3(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-丙 209-210 7.43基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺實施例9將25.8g(300mmol)哌嗪懸浮在25ml乙醇與25ml水的混合物中。生成幾乎澄清的溶液后,逐步加入12.9g(30mmol)4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺。將黃色溶液在回流下沸騰14小時,冷卻至室溫,經(jīng)硅藻土過濾。向溶液中加入100ml水,在真空下蒸發(fā)乙醇,加入30ml 1N NaOH,引起產(chǎn)物結(jié)晶。在50毫巴和60℃下干燥,得到N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺;Rf=0.15(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶濃氨水=60∶10∶30∶2);tR(HPLC)2)14.6min。
實施例10在加熱下,將4.8g(10mmol)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺溶于20ml乙醇中,加入0.99g甲磺酸。加入乙酸乙酯后,產(chǎn)物結(jié)晶。在50毫巴和60℃下干燥,得到N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺甲磺酸鹽;Rf=0.17(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶濃氨水=60∶10∶30∶2);tR(HPLC)2)14.6min;m.p.242-245℃。
實施例11將含有大約50%丙基膦酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(Fluka,Buchs,瑞士;700μl,約1.2mmol)在20min內(nèi)分批加入到4-甲基-N-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-1,3-苯二胺(221.9mg,0.8mmol)、3-(二甲氨基)苯甲酸(Aldrich,Buchs,瑞士;132.2mg,0.8mmol)與三乙胺(887μl,6.4mmol)在2ml無水N,N-二甲基甲酰胺中的攪拌混合物中。在室溫下攪拌48小時后,在減壓下蒸發(fā)除去溶劑,使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。含水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液,干燥(Na2SO4),過濾,在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶,得到3-二甲氨基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,為淺色結(jié)晶固體。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)2.18(s,3H);2.92(s,6H);6.87(m,1H);7.12-7.51(m,7H);8.03(s,1H);8.39-8.50(m,2H);8.64(d,1H);8.95(s,1H);9.24(s,1H);10.05(s,1H).
實施例12將含有大約50%丙基膦酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(Fluka,Buchs,瑞士;700μl,約1.2mmol)在20min內(nèi)分批加入到4-甲基-N-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-1,3-苯二胺(221.9mg,0.8mmol)、4-(二甲氨基)苯甲酸(Aldrich,Buchs,瑞士;132.2mg,0.8mmol)與三乙胺(887μl,6.4mmol)在2ml無水N,N-二甲基甲酰胺中的攪拌混合物中。在室溫下攪拌48小時后,在減壓下蒸發(fā)除去溶劑,使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。含水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液,干燥(Na2SO4),過濾,在減壓下蒸發(fā)除去溶劑,得到粗產(chǎn)物,經(jīng)過硅膠柱色譜純化,洗脫劑為含1-4%甲醇的二氯甲烷溶液。合并含有純凈產(chǎn)物的部分,蒸發(fā)除去溶劑。殘余物從丙酮中結(jié)晶,得到4-二甲氨基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,為黃色結(jié)晶固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)2.19(s,3H);2.97(s,6H);6.73(m,2H);7.14(d,1H);7.39(d,1H);7.42-7.52(m,2H);7.83(m,2H);8.02(d,1H);8.41-8.49(m,2H);8.65(dd,1H);8.93(s,1H);9.24(m,1H);9.79(s,1H).
利用適當?shù)乃犷愃频刂苽湎铝谢衔飳嵤├?34-(乙酰氨基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺利用4-乙酰氨基苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)2.06(s,3H);2.20(s,3H);7.18(d,1H);7.41(d,1H);7.45(dd,1H);7.50(ddd,1H);7.69(m,2H);7.90(m,2H);8.04(d,1H);8.46(m,1H);8.49(d,1H);8.66(dd,1H);8.96(s,1H);9.25(dd,1H);10.05(s,1H);10.20(s,1H).
實施例143-(乙酰氨基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺利用3-乙酰氨基苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)2.05(s,3H);2.20(s,3H);7.19(d,1H);7.39-7.47(m,3H);7.50(ddd,1H);7.57-7.61(m,1H);7.78-7.83(m,1H);8.04-8.06(m,2H);8.46(m,1H);8.49(d,1H);8.66(dd,1H);8.97(s,1H);9.25(dd,1H);10.15(s,1H);10.21(s,1H).
實施例153-羥基-4-甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺利用3-羥基-4-甲基苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)2.16(s,3H);2.20(s,3H);7.17(m,2H);7.30-7.34(m,2H);7.41(d,1H);7.45(dd,1H);7.50(m,1H);8.05(m,1H);8.46(m,1H);8.49(d,1H);8.66(dd,1H);8.96(s,1H);9.26(m,1H);9.63(s,1H);10.04(s,1H).
實施例164-(1,1-二甲基乙基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺利用4-叔丁基苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.30(s,9H);2.20(s,3H);7.18(d,1H);7.40(d,1H);7.42-7.54(m,4H);7.85(m,2H);8.04(d,1H);8.42-8.50(m,2H);8.66(dd,1H);8.95(s,1H);9.24(m,1H);10.10(s,1H).
分析型HPLC條件1)HPLC-系統(tǒng)Kontron 420系統(tǒng);柱子CC 250/4,6 nucleosil 100-5C18;流速1ml/min。
洗脫劑A水(+0.1%三氟乙酸)B乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度B中含20%→0%的A,13min;100%B,5min2)HPLC-系統(tǒng)柱子150×3.9mm,用Symmetry C18 5μ(Waters)填充,預(yù)先用洗脫劑a)平衡;流速1.2ml/min;在267nm下進行UV檢測。
洗脫劑a)離子對試劑和甲醇(420ml+580ml)b)離子對試劑和甲醇(40ml+960ml)離子對試劑將7.5g1-辛磺酸溶于約800ml H2O,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5,用水稀釋至1000ml。
梯度a)中含0%的b),20min;然后a)中含0%→30%的b),10min;a)中含30%的b),5min。
實施例17含有100mg式I化合物例如實施例1-10中所述的式I化合物之一的片劑通常按照下列組成制備組成活性成分100mg結(jié)晶乳糖240mgAvicel 80mgPVPPXL 20mgAerosil 2mg硬脂酸鎂5mg447mg制備將活性物質(zhì)與載體材料混合,在壓片機(Korsch EKO,沖口直徑10mm)上壓制。
Avicel是微晶纖維素(FMC,Philadelphia,USA),PVPPXL是交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(BASF,德國),Aerosil是二氧化硅(Degussa,德國)。
實施例18含有100mg式I化合物例如實施例1-10中所述的式I化合物之一的膠囊劑通常按照下列組成制備組成活性成分 100mgAvicel 200mgPVPPXL 15mgAerosil2mg硬脂酸鎂1.5mg318.5mg制備將膠囊劑通過各組分混合,然后將混合物填充在1號硬明膠膠囊內(nèi)來制備。
權(quán)利要求
1.式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物 其中R1是吡嗪基;1-甲基-1H-吡咯基;氨基-或氨基低級烷基取代的苯基,其中該氨基在每種情況中都是游離的、烷基化的或酰化的;鍵合在五元環(huán)碳原子上的1H-吲哚基或1H-咪唑基;或未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基,基團R4、R5、R6、R7和R8之一是式II基團-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(II),其中R9是氫或低級烷基,X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基亞氨基、肟基或O-低級烷基肟基,Y是氧或基團NH,n是0或1,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲?;?;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,并且c)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是R10不是(4-甲基哌嗪基)甲基苯基,其余基團R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基,基團R4、R5、R6、R7和R8之一是式II基團,其中R9是氫或低級烷基,X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基亞氨基、肟基或O-低級烷基肟基,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲酰基;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,并且c)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是R10不是(4-甲基哌嗪基)甲基苯基,其余基團R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基,R5或R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲?;?;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地被一個或多個選自下組的基團取代氰基;C3-C7低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,并且d)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,其余基團R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被换蛴坞x或酯化的羧基,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;甲?;?;低級烷氧羰基;和被氨基、單-或二-低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代的低級烷基,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被一個或多個選自下組的基團取代氰基;C3-C7低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中R1是未取代的或低級烷基取代的吡啶基,它鍵合在環(huán)碳原子上,并且在氮原子上是未取代的或者被氧取代,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被低級烷基取代,后者被氨基、單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基;苯甲酰氨基;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;哌嗪基羰基;嗎啉基;和被芐氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被一個或多個選自下組的基團取代氰基;C3-C7低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中R1是鍵合在環(huán)碳原子上的吡啶基,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被選自下組的基團取代二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;和被二低級烷基氨基取代的低級烷基,或者b)被吡咯烷基低級烷基、哌啶基低級烷基或嗎啉基低級烷基取代,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被C3-C7低級烷基取代,或者被2至5個低級烷基取代,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,其中R1是鍵合在環(huán)碳原子上的吡啶基,R2和R3都是氫,R4是低級烷基,R5和R6都是氫,R7是式II基團,其中R9是氫,X是氧代,n是0,以及R10是苯基,它a)被低級烷基取代,后者被單-或二低級烷基氨基取代,或者b)被選自下組的未取代或低級烷基取代的基團取代吡咯烷基低級烷基、哌啶基低級烷基和嗎啉基低級烷基,或者c)被哌嗪基低級烷基取代,后者可選地在哌嗪環(huán)中被C3-C7低級烷基取代,R8是氫,或具有至少一個成鹽基團的這樣一種化合物的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,選自4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基苯甲酰胺,4-二乙氨基甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺,4-二甲氨基甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基苯甲酰胺,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基甲基苯甲酰胺,4-(順式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌啶-1-基甲基苯甲酰胺,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺甲磺酸鹽,和其藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,選自3-二甲氨基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,4-二甲氨基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,4-(乙酰氨基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,3-(乙酰氨基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,3-羥基-4-甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,4-(1,1-二甲基乙基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺,和其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,選自N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺和N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺及其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,它是N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺及其藥學上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,它是N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺甲磺酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項的式I化合物或這樣一種化合物的藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求12的化合物,用于人或動物體的治療性處理方法中。
14.一種藥物組合物,包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項的式I化合物或這樣一種化合物的藥學上可接受的鹽或治療有效量的權(quán)利要求12的化合物,以及藥物載體。
15.一種治療包括人在內(nèi)的溫血動物的增殖性障礙的藥物組合物,包含對抗該疾病有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項的式I化合物或這樣一種化合物的藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求12的化合物,以及藥物載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項的式I化合物或這樣一種化合物的藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求12的化合物在制備治療增殖性障礙的藥物組合物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項的式I化合物或這樣一種化合物的藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求12的化合物的在治療增殖性障礙中的用途。
18.一種治療包括人在內(nèi)的溫血動物的方法,包括對患有增殖性障礙的這樣一種溫血動物給以對抗所述障礙有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項的式I化合物或這樣一種化合物的藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求12的化合物。
19.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或這樣一種化合物的鹽的方法,包括i)使式III化合物 其中R11和R12彼此獨立地是低級烷基,R1、R2和R3定義同上,式III化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,或這樣一種化合物的鹽與式IV化合物反應(yīng) 其中各取代基定義同上,式IV化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的胍基以外,如果必要的話其余為被保護的形式,或者與這樣一種化合物的鹽反應(yīng),再除去所有存在的保護基團,或者ii)使式V化合物 其中基團R13、R14、R15、R16和R17之一是式-N(R9)-H基團,其中R9定義同上,其余基團R13、R14、R15、R16和R17彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;蝗谆?;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,其余取代基定義同上,式V化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的氨基以外,如果必要的話其余為被保護的形式,與式VI化合物反應(yīng)HO-C(=X)-(Y)n-R10(VI),其中各取代基和符號定義同上,式VI化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的HO-C(=X)基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,或者與式VI化合物的反應(yīng)性衍生物反應(yīng),再除去所有存在的保護基團,或者iii)對于其中R1是在氮原子上被氧取代的吡啶基以及其它取代基和符號定義同上的式I化合物的制備,將其中R1是吡啶基的式I化合物用適合的氧化劑轉(zhuǎn)化為N-氧化化合物,或者iv)對于如下式I化合物的制備其中R10是苯基,它a)被低級烷基取代,后者本身被單-或二低級烷基氨基或低級鏈烷酰氨基取代,或者b)被選自下組的未取代或取代的基團取代芐氨基-、苯甲酰氨基-、吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-和嗎啉基低級烷基,其中所述取代的基團的取代基選自由氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是選自哌嗪基取代的低級烷基的取代基不是(4-甲基哌嗪基)甲基,并且c)可選地進一步被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,使式VII化合物 其中R1、R2和R3定義同上,基團R18、R19、R20、R21和R22之一是式VIII基團-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R23(VIII),其中R23是鹵素低級烷基苯基,它可選地被一個或多個選自下組的基團取代氰基;低級烷基;羥基-或氨基取代的低級烷基;三氟甲基;羥基;低級烷氧基;低級鏈烷酰氧基;氨基;單-或二低級烷基氨基;低級鏈烷酰氨基;苯甲酰氨基;羧基;低級烷氧羰基和鹵素,n、R9、X和Y定義同上,其余基團R18、R19、R20、R21和R22彼此獨立地是氫;低級烷基,它是未取代的或者被游離或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基取代;低級鏈烷?;?;三氟甲基;游離、醚化或酯化的羥基;游離、烷基化或?;陌被?;或游離或酯化的羧基,式VII化合物中的官能團除了參與反應(yīng)的基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,與選自單-或二低級烷基胺和低級鏈烷酰胺的反應(yīng)物反應(yīng),或者與選自下組的未取代或取代的反應(yīng)物反應(yīng)芐胺、苯甲酰胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉,其中取代基選自氰基、低級烷基、羥基-或氨基取代的低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、單-或二低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、羧基、低級烷氧羰基和鹵素,其前提條件是若R23是未取代的鹵素甲基苯基,則該反應(yīng)物不是4-甲基哌嗪,反應(yīng)物中的官能團除了參與反應(yīng)的基團以外,如果必要的話其余為被保護的形式,再除去所有存在的保護基團,如果需要的話,使可由方法i)至iv)任意一種得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽,或者使可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(其中各取代基如說明書所定義)、其制備方法、包含這些化合物的藥物及其在藥物組合物制備中的用途,該藥物組合物用于包括人在內(nèi)的溫血動物的治療性處理。
文檔編號A61P35/00GK1525967SQ01815539
公開日2004年9月1日 申請日期2001年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月13日
發(fā)明者H·M·比格爾, G·卡拉瓦提, J·齊默爾曼, P·W·曼利, W·布賴滕施泰因, M·A·庫德, H M 比格爾, 嚀, 庫德, 惦┨┮, 曼利 申請人:諾瓦提斯公司