專利名稱：(2－氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷－7－基)甲醇衍生物作為煙堿類乙酰膽堿受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療疾病的物質(zhì)，其激活煙堿類乙酰膽堿受體導(dǎo)致病變方面的改善。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)包含一個與氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或尿素單元相連且視需要經(jīng)取代的(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基-甲基)單元。
從具有顯明特性的乙酰膽堿受體分類中，其一些成員被認(rèn)為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某種病變負(fù)有責(zé)任。能夠與這類乙酰膽堿受體相互作用的已知活性物質(zhì)是，例如毛果蕓香堿、煙堿、山梗堿和epibatidine。
但是仍然存在著對一種用于治療由煙堿類乙酰膽堿受體引起的病變的化合物的需求。
本發(fā)明的目的是提供一種化合物，其可以治療這種病變。采用通式(I)的物質(zhì)可以達(dá)到該目的。 其中虛線代表任選存在的雙鍵，X選自NH、NR4、O和S，R1選自氫、直鏈和分支的經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-C10-烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C5-C10-芳基、取代和未經(jīng)取代的C4-C10-雜芳基、?；?、硫代?；?、羰基羧基、N-經(jīng)有機基取代的氨基甲?；陀袡C基磺?；?br> R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自鹵素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經(jīng)氟取代的烷基或酰基和氰基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的物質(zhì)可以特別用于治療疾病，其對煙堿類乙酰膽堿受體的激活導(dǎo)致病變方面的改善。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說其實施例是已知的，包括精神分裂癥、癡呆，在這方面特別涉及阿爾茨海默氏病(Morbus Alzheimer)、神經(jīng)退化性疾病、帕金森病和圖雷特(Tourette)綜合癥。該物質(zhì)同樣具有保護(hù)神經(jīng)的活性，應(yīng)當(dāng)可以用于中風(fēng)和中毒。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，優(yōu)先式(I)的物質(zhì)中X是NH、NR4或O，特別是O，R1選自氫、直鏈和分支的未經(jīng)取代的或可以具有(以一個或多個鹵素原子、視需要經(jīng)烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基為)取代基的C1-C5-烷基、未經(jīng)取代的或可以分別具有以一個或多個鹵素原子和/或烷基為取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-雜芳基、經(jīng)脂族的C1-C5-酰基和硫代?；?、芳香族C6-C9-芳酰基和硫代芳酰基、類型為R5-N(H)-C(O)-的氨甲酰基和類型為R5-SO2-的磺酰基。
R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C4-烷基、未經(jīng)取代的或者是具有一個或者多個取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-雜芳基，該取代基選自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙酰基。
R5選自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未經(jīng)取代的或可以是經(jīng)一個或多個甲基或三氟甲基取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明另一個實施方案，優(yōu)選式(I)的化合物不含雙鍵。
通常采用本身已知的方法制備式(I)的化合物，如其在文獻(xiàn)中所描述的(例如J.March，高級有機化學(xué)(Advanced Organic Chemisty)，3rd版本，John Wiley & Sons，New York或Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(Methoden der Organischem Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，而且是在已知的并且適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。在此還可以采用本身已知的在下文中不作進(jìn)一步敘述的變更方式。
依據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選通過由氫原子代替基團(tuán)R1的源于式(I)的式(II)物質(zhì)與源于基團(tuán)R1并且具有適當(dāng)平衡離子的陽離子R1+的反應(yīng)來制備式(I)物質(zhì)。以下列反應(yīng)式(1)表示 在反應(yīng)式(1)中，取代基R1和R2具有如式(I)所述的定義。式(II)的化合物是由式(III)的化合物制備的，其中A是氨基官能團(tuán)的合適保護(hù)基。 優(yōu)選使用芐基作為保護(hù)基。本發(fā)明的物質(zhì)可以由化合物(III)通過消除保護(hù)基來制備，優(yōu)選用氫化作用進(jìn)行，例如在活性碳上使用鈀。
依次可以由相應(yīng)的式(IV)化合物得到式(III)的物質(zhì)，特別是通過與相應(yīng)的具有所需基R2的異氰酸酯R2NCO反應(yīng)。 當(dāng)X＝O時化合物(IV)是已知的，參見例如WO92/05172和其中所引用的文獻(xiàn)?；衔?IV)，其中X是S，其可以通過文獻(xiàn)中的已知方法由相應(yīng)的X＝O的化合物(IV)來制備。
當(dāng)化合物(IV)具有X＝NH或NR4時，采用各種方法由相應(yīng)的醇(X＝O)可以得到。例如，用磺酰氯與相應(yīng)的醇反應(yīng)，例如甲苯磺酰氯，然后所得的磺酸酯與疊氮化物反應(yīng)。如此可以得到與各自氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷相應(yīng)的疊氮化合物。用常規(guī)的還原劑可以還原該疊氮化物，例如LiAlH4，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的伯胺，得到X＝NH的化合物(IV)。
這類伯胺也能直接由所述醇通過一種復(fù)雜反應(yīng)獲取。其中將醇與疊氮酸HN3和偶氮二羧酸鹽在適當(dāng)膦類例如三苯膦的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
伯胺也可以轉(zhuǎn)化為具有取代基R4的仲胺，例如通過酰化作用和羰基官能團(tuán)的還原，得到所需的X＝NR4的化合物(IV)。
式(I)的化合物含有至少一個可以具有不同構(gòu)型的不對稱碳原子。所以它們以各種光學(xué)活性形式或還以消旋物或消旋物的混合物的形式存在。
用酸可以將式(I)的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)酸的加成鹽。優(yōu)選適用于這種反應(yīng)的酸，并且其提供生理上無害的鹽。所以，可以使用無機酸，例如硫酸、氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸。有機酸同樣適用，例如脂族的、脂環(huán)族的、芳代脂族的、芳族的或雜環(huán)的、一堿價或多堿價羧基的、磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷-和乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘單磺酸和萘二磺酸、十二烷基磺酸。不是生理上無害的酸加成鹽(苦味酸鹽(pikarate))可以適用于分離和提純式(I)的堿。
某些化合物可以用強堿如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或碳酸鉀從它們的鹽中釋放出式(I)的堿(例如X＝NH的情況)。
上述化合物(1)可以用于生產(chǎn)成藥，這種藥對煙堿類乙酰膽堿受體的激活有益于病情的改變。
原則上這些煙堿乙酰膽堿受體可以依據(jù)其存在的部位分為兩個主要的類別。
一種是神經(jīng)肌肉受體，其更進(jìn)一步分為(α1α1βεδ)-和(α1α1βγδ)-受體。另一種是存在于神經(jīng)中樞的神經(jīng)元煙堿類乙酰膽堿受體，(β2-β5)-受體和(α2-α9)-受體，在這方面也可以參見Ed.其區(qū)分為Siegel等人的“基礎(chǔ)神經(jīng)化學(xué)(Basic Neurochemistry)”，Raven Press，New York 1993。
依賴于各自所用分子的結(jié)構(gòu)，式(I)的物質(zhì)能與每種此類受體或多或少地相互作用。式(I)的物質(zhì)，特別是那些在文中優(yōu)選提到的物質(zhì)，與煙堿α7-受體有特別好的相互作用。
活體外驗證與煙堿α7-受體的相互作用可例如采用近似J.M.Ward等人，F(xiàn)EBS 1990，270，45-48頁或D.R.E.Macallan，F(xiàn)EB 1998，226，357-363頁的方法進(jìn)行。在F.E.D′Amour等人的《哺乳動物生理學(xué)實驗室工作手冊》(Manual for Laboratory Work in Mammalianphysiology)，第3版，芝加哥大學(xué)出版社(The University of ChicagoPress)(1965年)，W.Sihver等人的《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)1998，85，1121-1133頁或B.Latli等人的J.Med.Chem.1999，42，2227-2234頁中記載了其它的體外煙堿受體試驗。
用式(I)的物質(zhì)可以治療的疾病包括精神分裂癥、癡呆，特別是阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退化性疾病、帕金森病和圖雷特綜合癥，與年齡有關(guān)的記憶力衰退、停藥癥狀的緩和，還通過保護(hù)神經(jīng)的作用應(yīng)用于中風(fēng)和由于有毒化合物對腦的損傷。
本發(fā)明的進(jìn)一步任務(wù)涉及藥物制劑，其包含一種或多種式(I)的化合物和/或其生理活性鹽。為達(dá)到此目的，可以將它們與至少一種載體或輔劑和視需要與一種或多種其它的活性物質(zhì)結(jié)合一起制成適當(dāng)?shù)膭┝啃问健＿@些制劑可以作為人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)的用藥。作為載體物質(zhì)考慮的是有機或無機物質(zhì)，其適用于腸道內(nèi)施用(例如口服)、腸道外用藥或局部施用，并且不與新化合物反應(yīng)。實例包括水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、白明膠、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。片劑、糖衣片劑、膠囊、糖漿、汁劑、滴劑或栓劑特別用于腸道內(nèi)施用；溶液，優(yōu)選含油的或含水的溶液，還有懸浮劑、乳劑或植入劑適用于注射施用；軟膏劑、膏狀物、膏藥或粉劑適用于局部施用。新化合物也可以是凍干的并且所得的冷凍干產(chǎn)物可以用于例如生產(chǎn)針劑產(chǎn)品。
所述的制劑可以是消毒的和/或含有輔劑例如滑潤劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或香味劑。視需要它們也可以含有一種或多種與式(I)無關(guān)的其它活性物質(zhì)，例如一種或多種維生素。
根據(jù)本發(fā)明物質(zhì)通常與已知的商購獲得的制劑(例如四氫氨基吖啶(Tacrin))的給藥相似，優(yōu)選劑量為約5mg-100mg，特別是每單位劑量10-40mg。每日的劑量優(yōu)選約0.5-1mg/kg體重。
每個病人的特定劑量取決于各種因素，例如所用特定化合物的療效、年齡、體重、健康狀況、性別、膳食、施用的時間和途徑、排泄速度、藥物的結(jié)合和各自病癥的嚴(yán)重程度。
優(yōu)選口服使用。
在下面的實施例中舉例說明本發(fā)明
然后將150.00mg(0.367mmol)的該化合物用2ml的甲醇提取，使添加10.00mg活性碳上的鈀之后，在氫氣保護(hù)下攪拌18小時。通過過濾除去催化劑并且除去溶劑，得到含有的3-(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯的無色殘余物(103.00mg，0.324mmol)。
將15.919mg(0.050mmol)的該化合物溶解在0.5ml的THF中，然后使加入10.119mg(0.10mmol)的三乙胺，隨后滴加6.125mg(0.060mmol)的乙酸酐。在室溫下攪拌溶液18小時，用水淬冷并在添加乙酸乙酯(2ml)之后分離出有機相。除去溶劑并干燥得到18.00mg的無色油狀的粗制3-(2-乙?；?2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯，可以進(jìn)一步采用常規(guī)方法提純。M+(El)361類似地可獲取(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)406(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)430(2-硝基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3823-(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)409(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)316(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)383(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3073-(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)319(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)400(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)473(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)428(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)4063-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)5063-[2-(甲苯-4-磺?；?-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)4743-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)405(3-氰基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)362(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)407(3-乙?；交?氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3791-(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素；M+(El)4271-(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素；M+(El)381實施例21)在0℃下，將在2ml無水吡啶中的0.5g(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇添加到攪拌良好的在5ml無水吡啶中的0.6g甲苯磺?；然锶芤褐小Ｔ?℃下攪拌混合物12小時，倒入冰中，再攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取所得的油，用水清洗有機相兩遍，然后干燥并濃縮成干燥物。所得的(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基)甲苯-4-磺酸酯沒有經(jīng)過更進(jìn)一步純化使用于步驟2)中。產(chǎn)率理論值的99.3％，ESl-MS3722)在3ml二甲基甲酰胺中溶解由步驟1)得到的(0.583g)的產(chǎn)物在室溫下將產(chǎn)物添加到NaN3(0.715g)的10ml二甲基甲酰胺懸濁液中。添加完成之后，在85℃下攪拌混合物18小時以上，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。在減壓條件下干燥和濃縮有機相得到含有純7-疊氮基甲基-2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷的無色油。產(chǎn)率理論值的84.1％，ESl-MS2433)將由步驟2)得到的(0.320g)產(chǎn)物的5ml THF溶液滴加到0.114gLiAlH4的10ml THF懸濁液中。添加完成之后，在室溫下過夜攪拌混合物。添加2N的NaOH溶液，過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌，分離出有機相，用乙酸乙酯再次萃取水相。干燥合一的有機相，除去溶劑。所得的部分(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)甲基胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二氫氯化物。產(chǎn)率理論值的80.5％，ESl-MS217實施例34)將0.4M 0.108g疊氮酸的6.25ml甲苯溶液添加到(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇(217mg)的1ml無水THF溶液中。然后使加入0.461g二異丙基偶氮二羧酸鹽的1.5ml THF溶液和1.31g三苯膦的2ml THF溶液。溶液溫度在按劑量添加最后所述的溶液時保持在25℃。在25-50℃的溫度下攪拌溶液總共19小時以上，然后添加0.5ml的水，在50℃下再攪拌混合物6小時，在真空中除去溶劑，用10ml的亞甲基氯和10ml的1N HCl混合所得的殘余物。除去水相，用亞甲基氯重復(fù)清洗。在減壓下除去水得到無色油狀(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)甲胺。產(chǎn)率理論值的52％實施例45)將實施例2和3中得到的胺(30mg)溶解在1ml的THF中，在室溫下滴加28.131mg的三乙胺和17.355mg的乙酸酐。在室溫下攪拌溶液18小時，用水淬冷，添加乙酸乙酯之后分離有機相。干燥和除去溶劑得到(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺。產(chǎn)率理論值的89％ ESl-MS259實施例56)將3.795mg LiAlH4加入到1ml的THF中，滴加溶解在1ml的THF中的20mg由實施例4得到的酰胺。在0℃下攪拌混合物1小時，然后在室溫下攪拌。然后添加水到混合物中，使加入NH3水溶液，過濾并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)溶劑。用這種方法得到18mg的(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺。產(chǎn)率理論值的96％ ESl-MS245同樣地制備(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)甲烷二醇，ES1-MS234。
下面的實施例涉及含有式(I)的物質(zhì)或一種其酸的加成鹽的藥物制備
類似地可以得到含有式(I)的另一種化合物和/或一種或多種生理上無害的式(I)化合物的酸加成鹽的片劑、糖衣片劑、膠囊和安瓿劑。
權(quán)利要求
1.通式I的物質(zhì) 其中虛線代表任選存在的雙鍵，X選自NH、NR4、O和S，R1選自氫、直鏈和分支的經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-C10-烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C5-C10-芳基、取代和未經(jīng)取代的C4-C10-雜芳基、?；?、硫代?；?、羰基羧基、N-經(jīng)有機基取代的氨基甲酰基和有機基磺?；2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C10-烷基，C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自鹵素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經(jīng)氟取代的烷基或?；颓杌?。或其生理上耐受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的物質(zhì)，其中X是NH，NR4或O，特別是O，R1選自氫、直鏈和分支的未經(jīng)取代的或可以具有(以一個或多個鹵素原子、視需要經(jīng)烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基為)取代基的C1-C5-烷基、未經(jīng)取代的或可以分別具有以一個或多個鹵素原子和/或烷基為取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-雜芳基、經(jīng)脂族的C1-C5-?；土虼；⒎枷阕錍6-C9-芳?；土虼减；?、類型為R5-N(H)-C(O)-的氨甲?；皖愋蜑镽5-SO2-的磺酰基。R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C4-烷基、未經(jīng)取代的或者是具有一個或者多個取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-雜芳基，該取代基選自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙酰基。R5選自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未經(jīng)取代的或可以是經(jīng)一個或多個甲基或三氟甲基取代的苯基，或其生理上耐受的鹽。
3.(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2-硝基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-雙-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-[2-(甲苯-4-磺?；?-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3-氰基苯基)氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3-乙?；交?氨基甲酸2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、1-(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素、1-(2-芐基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素，或其生理上耐受的鹽。
4.如權(quán)利要求1-3任意項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括了通式(II)的化合物， 其中X、R2和R3具有在權(quán)利要求1或2中表示的意義，與一個源于基團(tuán)R1的陽離子R1+的反應(yīng)，R1具有在權(quán)利要求1或2中表示的意義并具有一適當(dāng)?shù)钠胶怆x子。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，包括了通式(IV)的化合物， 其中X具有在權(quán)利要求1或2中表示的意義且A是適宜的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選表示芐基，與式R2-N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)，其中R2具有在權(quán)利要求1或2中表示的意義，以及視需要優(yōu)選通過氫化去除A基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，具有X＝NH或NR4的通式(IV)的化合物由X＝O的通式(IV)的化合物制備，通過將此化合物轉(zhuǎn)化為適宜的磺酸酯，其與疊氮化物反應(yīng)并且將如此得到的疊氮化物以已知的方式還原成伯胺，或?qū)⑺龃寂c疊氮酸和偶氮二羧酸鹽在適當(dāng)膦類優(yōu)選三苯膦的存在下反應(yīng)生成伯胺，或?qū)⒉啡芜x地以本身已知的方式轉(zhuǎn)化為所需的仲胺，其R4具有如權(quán)利要求1中給出的意義，優(yōu)選通過?；碗S后的還原。
7.通式III的物質(zhì) 其中X選自NH、NR4、O和S，R2、R3和R4彼此獨立地選自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自鹵素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經(jīng)氟取代的烷基或?；颓杌?。及A是氫或合適的保護(hù)基，優(yōu)選芐基。
8.通式(IV)的物質(zhì) 其中A是合適的保護(hù)基，優(yōu)選芐基，X是NH或NR4，其中R4選自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-雜芳基，這些基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或者是具有一個或者多個取代基的，其取代基彼此獨立地選自鹵素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、視需要經(jīng)氟取代的烷基或酰基和氰基。及A是氫或合適的保護(hù)基，優(yōu)選芐基。
9.在常規(guī)的附加物質(zhì)和輔劑之外，含有如權(quán)利要求1-3任意項所述化合物或其生理上耐受的鹽的藥物。
10.如權(quán)利要求1-3任意項所述化合物或其生理上耐受的鹽在生產(chǎn)治療疾病的藥物方面的用途，其對于煙堿類乙酰膽堿受體的激活導(dǎo)致病變方面的改善。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述病癥屬于精神分裂癥、癡呆，其中特別是阿爾茨海默氏病、神經(jīng)退化性疾病、帕金森病和圖雷特綜合癥，與年齡有關(guān)的記憶力衰退、停藥癥狀的緩和、中風(fēng)和由于有毒化合物對腦的損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的物質(zhì)，其中X選自NH，NR
文檔編號A61P43/00GK1455770SQ01815520
公開日2003年11月12日 申請日期2001年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月12日
發(fā)明者K·施爾曼, J·雷布洛克 申請人:默克專利股份有限公司