專利名稱：腹膜透析液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療腎腹膜功能衰竭疾病的腹膜透析液。更具體地說，本發(fā)明涉及通過在上述透析液中添加的葡萄糖等糖類滲透劑來抑制蛋白質(zhì)交聯(lián)的腹膜透析液。
背景技術(shù)：
對(duì)腎衰竭疾病患者有效的治療方法之一是腹膜透析法。在腹膜透析法中，于腎衰竭患者的腹腔內(nèi)置一導(dǎo)管，腹膜透析液從透析液袋通過該導(dǎo)管注入腹腔內(nèi)，存留一定時(shí)間后，通過同一導(dǎo)管排出體外，一日重復(fù)該操作數(shù)次。
該腹膜透析法與通過人工膜進(jìn)行的血液透析法不同，由于是通過作為患者自身生物膜的腹膜，可經(jīng)常連續(xù)血液純化，因此它在生理上比血液透析法更好。而且，患者進(jìn)行社會(huì)活動(dòng)也容易。由于有這些優(yōu)點(diǎn)，該方法被廣泛采用。
然而，在腹膜透析法中，作為人尿液排出的血液中的過剩水分不能用血液透析法中的在體外血液循環(huán)回路和插入了半透膜的膜外部之間給予壓力差的方法來除去。因此，在腹膜透析法中，采用在注入腹腔內(nèi)的透析液中加入滲透劑使透析液的滲透壓比血液滲透壓更高并另外通過過濾來除水的方法。由于不能用增加電解質(zhì)鹽濃度作為提高滲透壓的手段，迄今專用的是葡萄糖。
迄今為止，葡萄糖是生理上最安全的，即使被吸收到體內(nèi)，也沒有代謝上的問題。然而，如果用含有葡萄糖的透析液長期持續(xù)腹膜透析，則發(fā)現(xiàn)葡萄糖被大量吸收到體內(nèi)，與體內(nèi)的氨基酸、肽、蛋白質(zhì)反應(yīng)生成了下述的AGE化合物，使腹膜組織內(nèi)的膠原質(zhì)合成，進(jìn)而引起該膠原質(zhì)等蛋白質(zhì)分子間的交聯(lián)，使腹膜硬化和增生，體內(nèi)剩余水分的除去變得困難，腹膜透析中止。
推測(cè)由葡萄糖進(jìn)行的蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)的機(jī)理是通過下述這樣的反應(yīng)。
如式(1)，葡萄糖等具有羰基的糖類(I)與氨基酸、肽、蛋白質(zhì)等(II)反應(yīng)，經(jīng)過席夫堿(III)、阿馬多利(Amadori)化合物(IV)的中間體，生成稱為高級(jí)糖化最終產(chǎn)物(Advanced Glycation End Products，下稱AGE)的反應(yīng)性強(qiáng)的化合物。它們引起蛋白質(zhì)分子間的交聯(lián)。 另外，在作透析液使用時(shí)，要用高溫高壓滅菌處理，該滅菌處理時(shí)葡萄糖會(huì)發(fā)生部分變性，生成了下述那樣的各種葡萄糖降解產(chǎn)物(Glucose Degradation Products，下稱GDP)乙二醛甲基乙二醛3-脫氧葡糖醛酮上述葡萄糖降解產(chǎn)物是AGE化反應(yīng)性比糖類更強(qiáng)的物質(zhì)，如果透析液中含有這樣的葡萄糖降解產(chǎn)物，則交聯(lián)將以只有葡萄糖時(shí)速度的數(shù)十至數(shù)千倍速度進(jìn)行。
下述式(2)中顯示了這些GDP或糖類自身的羰基與蛋白質(zhì)反應(yīng)所生成的AGE化合物是與蛋白質(zhì)構(gòu)成成分酪氨酸、精氨酸等的氨基結(jié)合交聯(lián)成的蛋白質(zhì)交聯(lián)物。 雖然提出了通過改善透析液的滅菌處理方法來減少GDP含量作為解決該問題的一種方法，卻不能完全抑制GDP的生成，而且由于不能忽略葡萄糖自身反應(yīng)引起的蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)，所以在用葡萄糖作為滲透劑的腹膜透析法中，需有抑制交聯(lián)反應(yīng)的有效方法。
另外，本發(fā)明者提出了回收和濃縮腹膜透析液排出液中洗提的患者自身的血漿蛋白，用其代替全部或部分葡萄糖作為滲透劑使用的方法(日本申請(qǐng)平8-150930和平9-302388)。然而，在這些方法中，使用一部分葡萄糖的情況下同樣產(chǎn)生了蛋白質(zhì)交聯(lián)的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者認(rèn)為，由葡萄糖和葡萄糖降解產(chǎn)物通過上述機(jī)理引起蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)，所以通過添加抑制該反應(yīng)的化合物能抑制交聯(lián)反應(yīng)，為此研究了各種添加劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了數(shù)種抑制交聯(lián)反應(yīng)的化合物。
另外，還發(fā)現(xiàn)了即使對(duì)于生成交聯(lián)的蛋白質(zhì)也顯示出使交聯(lián)離解的效果的化合物。
即，本發(fā)明涉及在溶解有電解質(zhì)鹽和糖類滲透劑的水溶液中加入蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑和/或蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑的腹膜透析液。另外，本發(fā)明還涉及含有不使上述蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑分解的滅菌處理的抑制劑和/或蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑的腹膜透析液的制備方法。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的腹膜透析液用糖類作為滲透劑。作為所用的糖類可以列舉葡萄糖、甘露糖等單糖、蔗糖、果糖等二糖、或低聚物、以及葡聚糖、糊精等聚合物。另外，該透析液中除糖類以外還可含有氨基酸、肽、蛋白質(zhì)等。
電解質(zhì)鹽是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸納、碳酸氫鈉等的混合物，宜接近血清中的組成和濃度。在患者患有并發(fā)癥而服藥使血中鈣、鎂濃度偏離正常值時(shí)，應(yīng)調(diào)節(jié)透析液中的這些化合物的濃度。
在本發(fā)明中，如果添加已溶解了電解質(zhì)鹽和糖類滲透劑的水溶液中的蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑能抑制AGE化反應(yīng)的任一階段且在生理上無害，則任一種都可使用。另外，如果蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑能使蛋白質(zhì)交聯(lián)在生理環(huán)境下離解且其生成物無害，則可以使用。
一般來說，還原劑或抗氧化劑可作為有效的交聯(lián)(鍵)抑制劑和蛋白質(zhì)交聯(lián)(鍵)離解劑。
氧化還原電位低的還原劑是有效的，尤其有效的是電位比生理鹽水的氧化還原電位(+160mV至+180mV)低的還原劑。
作為屬于上述還原劑或抗氧化劑類以及除此之外的化合物，更具體地說，巰基化合物、硫化物、氫硫化物、具有還原性的硫的含氧酸鹽(sulfur oxy-acid)、硫脲及其衍生物、具有羥基和/或羧基的環(huán)狀化合物、黃酮類化合物、含氮雜環(huán)化合物、偕腙肼(hydrazil)基化合物或有糖醛酸基的粘多糖類等是有效的蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑。
另外，具有蛋白質(zhì)交聯(lián)離解效果的代表性化合物是噻唑衍生物。
作為巰基化合物，是具有巰基(-SH基)的化合物，可以列舉半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、巰基乙醇、谷胱甘肽、二硫赤蘚糖醇、N-乙?；鶐€基琥珀酸酐等。
作為硫化物、氫硫化物，可列舉硫化鈉、氫硫化鈉等。
作為具有還原性的硫的含氧酸鹽，可列舉亞硫酸、酸式亞硫酸、硫代硫酸、焦亞硫酸或連二亞硫酸的鈉鹽、鉀鹽或其它生理上安全的鹽。這些鹽宜為亞硫酸氫鹽。
作為硫脲及其衍生物，可列舉硫脲、二甲基硫脲等。
作為含有羥基和/或羧基的環(huán)狀化合物，可列舉乙酰水楊酸、抗壞血酸或其鈉鹽等生理上安全的鹽。
作為黃酮類化合物，宜是具有兩個(gè)以上羥基的雜環(huán)化合物，可列舉櫟精二水合物、兒茶素、表兒茶素或它們的水合物等。
作為含氮的雜環(huán)化合物，可以使用具有噻唑環(huán)、噻唑啉環(huán)、噻唑烷環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、吲哚環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)和嘧啶環(huán)的化合物。
作為有噻唑環(huán)的化合物，可列舉N-(2-噻唑基)磺胺、N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物。在這些具有噻唑環(huán)的化合物中，N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物可有效地作為作用于交聯(lián)生成的蛋白質(zhì)使交聯(lián)鍵離解的蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑。另外，作為具有吲哚環(huán)的化合物，可列舉N-乙?；彼岬?。
作為具有三唑環(huán)的化合物，可列舉4-(1，2，3，4-噻三唑-5-基氨基)酚水合物。
作為具有噻唑啉環(huán)的化合物，可列舉2-巰基噻唑啉。
作為具有噻唑烷環(huán)的化合物，可列舉2-氧-4-噻唑烷甲酸。
作為含有偕腙肼基的化合物，可列舉氨基胍鹽酸鹽等。
作為具有糖醛酸基的粘多糖類，可列舉肝素。
這些蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑的添加量因抑制劑的種類而異，相對(duì)于糖類，宜添加0.1-200％(重量)，更佳的為1-100％(重量)。如果添加量少，則抑制交聯(lián)的效果不充分，但若過多，則會(huì)因溶解性不穩(wěn)定而變差。另外，糖類滲透劑的濃度，以滲透壓(mOsm/l)的單位表示，宜在電解質(zhì)溶液除外的5-300mOsm/l范圍內(nèi)。如果糖類滲透劑的量太少，則除水不充分，若太多，則糖尿病癥狀惡化，引起很多副作用。
另外，透析液中可含有糖類滲透劑以外的膠質(zhì)滲透劑作為滲透劑。作為膠質(zhì)滲透劑，可用高分子量物質(zhì)、其溶液表現(xiàn)出可確認(rèn)的滲透壓的化合物，可用代表性的白蛋白、球蛋白等化合物。這些膠質(zhì)滲透劑不局限于市售的制劑或血漿分級(jí)制劑，可用從患者自身腹膜透析排出液中回收的蛋白質(zhì)成分的混合物。作為該方法，可用本發(fā)明者以前提出的日本申請(qǐng)平8-150930、平9-302388中記載的純化方法，用半透膜濃縮排出至體外的回收的腹膜透析液，然后在其中加入水或電解質(zhì)溶液稀釋并重復(fù)該方法；或在濃縮液中加入酸，隨后用靠半透膜進(jìn)行水透析的脫酸處理法使蛋白質(zhì)等電點(diǎn)析出，與上清液分離后再溶解到新的透析液中，將其用作膠質(zhì)滲透劑。另外，也可新添加膠質(zhì)滲透劑。通過用非糖類膠質(zhì)滲透劑置換糖類滲透劑，可減少糖類滲透劑的用量，這樣可抑制糖類的存在所引起的蛋白質(zhì)交聯(lián)。在使用含膠質(zhì)滲透劑的滲透劑場(chǎng)合，膠質(zhì)滲透劑的濃度宜在0.1-30g/dl范圍內(nèi)。
本發(fā)明的腹膜透析液通過在溶解有電解質(zhì)鹽和糖類滲透劑的水溶液中添加混合蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑或/和蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑而得到。腹膜透析液必須進(jìn)行滅菌處理。滅菌處理通常在110以上的高溫下進(jìn)行，且為了防止葡萄糖變性，將pH降低至5.0-5.8。在添加交聯(lián)抑制劑后在這樣的條件下進(jìn)行滅菌處理時(shí)，抑制劑或離解劑中有易分解或變性的化合物，所以在添加抑制劑前分別滅菌，在使用前添加抑制劑。另外，當(dāng)化合物在高溫下的穩(wěn)定性低時(shí)，不能在高壓高溫下進(jìn)行滅菌，希望用納米濾膜等半透膜進(jìn)行過濾除菌。
本發(fā)明中使用的糖類滲透劑以葡萄糖為主，它具有多個(gè)還原性末端基團(tuán)，高溫除菌處理下容易引起變性。在高壓滅菌器中高溫加熱除菌時(shí)，使亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、硫化物、氫硫化物等在高溫下穩(wěn)定的還原劑與糖類滲透劑一同經(jīng)受滅菌，即使是象葡萄糖這樣具有還原性末端基團(tuán)的糖，葡萄糖的變性反應(yīng)也能被抑制。而在生成降解產(chǎn)物后，添加混合抑制劑的效果更好，通過該方法可維持透析液所含葡萄糖降解產(chǎn)物濃度在檢測(cè)極限以下。
實(shí)施例通過以下實(shí)施例具體說明本發(fā)明的效果。在實(shí)施例中，蛋白質(zhì)交聯(lián)鍵程度利用AGE化蛋白質(zhì)交聯(lián)鍵而發(fā)出熒光的現(xiàn)象通過測(cè)定熒光強(qiáng)度來測(cè)定。(參考文獻(xiàn)LeeK.W.等人“A systematic approach to evaluate the modication of lens protein byglycation-induced crosslinking”Biochim.Biophys.Acta.1453(1)141-151 1999年1月6日)(通過測(cè)定熒光值來測(cè)定蛋白質(zhì)交聯(lián)鍵的抑制效果) 為了靈敏地測(cè)定對(duì)蛋白質(zhì)交聯(lián)的抑制效果，使用乙二醛作為模型化合物。它是AGE化促進(jìn)作用明顯比葡萄糖高的葡萄糖降解產(chǎn)物(變性物)。將其以20mM/l的濃度溶解在含有50mg/ml人白蛋白的磷酸緩沖液中，添加表1記載的含巰基化合物20mM/l，37℃下培育2周。用日本分光社制的熒光強(qiáng)度計(jì)在激發(fā)波長370nm、測(cè)定波長440nm下測(cè)定白蛋白交聯(lián)鍵發(fā)出的熒光值，將與培育前的熒光值相比的增加值表示成相對(duì)值(以不含抑制劑的對(duì)照例(比較例1)作為100)。結(jié)果示于表1。
除了不添加實(shí)施例1中的抑制劑之外，與實(shí)施例1一樣測(cè)定熒光值。結(jié)果示于表1。

用甲基乙二醛代替實(shí)施例1中作為葡萄糖降解產(chǎn)物的乙二醛，用亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉作為交聯(lián)抑制劑，與實(shí)施例1一樣測(cè)定熒光強(qiáng)度，求出相對(duì)于下述比較例2的熒光強(qiáng)度的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。
不添加實(shí)施例2中的交聯(lián)抑制劑，僅在人白蛋白中加入甲基乙二醛，和實(shí)施例2一樣測(cè)定熒光強(qiáng)度。結(jié)果示于表2。

用乙酰水楊酸和抗壞血酸代替實(shí)施例2中的交聯(lián)鍵抑制劑，和實(shí)施例2一樣測(cè)定與比較例2相比增加的熒光值的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。
用櫟精二水合物、兒茶素水合物、表兒茶素代替實(shí)施例2中采用的交聯(lián)抑制劑，將其溶解在二甲基亞砜中后，以1∶3的比例加入磷酸緩沖液，與實(shí)施例2一樣測(cè)定與比較例2相比增加的熒光值的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。
用肝素代替實(shí)施例2中的交聯(lián)鍵抑制劑，和實(shí)施例2一樣測(cè)定與比較例2相比增加的熒光值的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。
用氨基胍鹽酸鹽代替實(shí)施例2中的交聯(lián)鍵抑制劑，和實(shí)施例2一樣測(cè)定與比較例2相比增加的熒光值的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。

用N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物代替實(shí)施例4中的交聯(lián)鍵抑制劑，將其溶解在甲醇磷酸緩沖液為1∶1的混合溶劑中至20mM/l，和實(shí)施例4一樣測(cè)定與比較例2相比增加的熒光值的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。
用N-(2-噻唑基)磺胺、2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸、4-(1，2，3，4-噻三唑-5-基氨基)酚水合物、2-氧-4-噻唑烷甲酸和2-巰基噻唑啉代替實(shí)施例7中的抑制劑，將它們分別溶解在DMSO磷酸緩沖液1∶3的混合溶劑中至20mM/l，和實(shí)施例7一樣測(cè)定與比較例2相比增加的熒光值的相對(duì)值。結(jié)果示于表2。
將膠原IV型、甲基乙二醛以及表6所記載的任一化合物溶于磷酸緩沖液，37℃培育7日。與實(shí)施例1一樣，以單獨(dú)添加甲基乙二醛時(shí)(比較例3)的熒光強(qiáng)度增加值為100，用相對(duì)值表示熒光強(qiáng)度的增加值。結(jié)果和各抑制劑的氧化還原電位一同示于表3。


*Sigma Aldrich公司制造的NaHSO3和Na2S2O5的混合物表3記載的任一化合物均是已知的還原劑，它們的氧化還原電位顯示出遠(yuǎn)低于蒸餾水或生理鹽水的+160mV至+180mV電位的水平。因此知道氧化還原電位比生理鹽水的氧化還原電位低的還原劑可有效地作為本發(fā)明的腹膜透析液的蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑。
(通過氧化還原電位差滴定測(cè)定GDP量)[實(shí)施例10、比較例4]使含有氯化鈉和葡萄糖的溶液在高壓滅菌器中125℃下加熱處理45分鐘，然后用氧化還原電位差滴定法(硫代硫酸鈉0.1M/l標(biāo)準(zhǔn)液)定量測(cè)定葡萄糖降解產(chǎn)物(GDP)。其結(jié)果示于表4。


(蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑的效果)[實(shí)施例11]將50mg/ml人白蛋白溶解在磷酸緩沖液中，在其中添加濃度為50mM/l的3-脫氧葡糖醛酮(3-DG)作為葡萄糖降解產(chǎn)物，37℃下培育7日，測(cè)定熒光強(qiáng)度。然后用磷酸緩沖液充分透析除去殘余的3-DG，將20mM/l N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物溶解在甲醇磷酸緩沖液為1∶1的混合溶劑中，進(jìn)一步在37℃下培育7日，測(cè)定第14日的熒光強(qiáng)度，求出自第7日的熒光強(qiáng)度減少率。結(jié)果示于表5。
將表兒茶素和兒茶素二水合物以20mM/l溶解于DMSO磷酸緩沖液1∶3的混合溶劑而得到的液體，以代替實(shí)施例11中N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物的甲醇磷酸緩沖液，與實(shí)施例9一樣再培育7日，測(cè)定第14日的熒光強(qiáng)度，求出自第7日的熒光強(qiáng)度的減少率。結(jié)果示于表5。


從表3可以明白，靠3-DG作用形成的白蛋白的交聯(lián)鍵可通過添加N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物等的鍵離解劑來離解。
(腹膜組織的AGE化抑制效果的測(cè)定)[比較例5]
在7周齡大鼠(體重300±15克)的腹腔內(nèi)注入表6記載的溶液(A)，每日15毫升，5日后取壁層腹膜，冷凍切片，用AGE抗體處理，觀察顯色狀態(tài)。結(jié)果如表7所示。


水溶液∶甲醇比例9∶1[比較例6]在比較例5中所用的混合液(A)中加入甲基乙二醛制得溶液(B)，與比較例5同樣，觀察通過大鼠腹膜切片的AGE抗體的顯色狀態(tài)。結(jié)果示于表7。
在比較例6中的溶液(B)中添加20mM/l的N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物得到溶液(C)，用該溶液進(jìn)行與比較例5一樣的大鼠腹膜切片的AGE抗體染色試驗(yàn)。結(jié)果示于表7。
繼續(xù)與比較例6同樣的實(shí)驗(yàn)，用溶液(A)將該大鼠腹腔反復(fù)洗凈。然后，每日注入在溶液(A)中添加了20mM/l的N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物的溶液(D)15毫升共5日，進(jìn)行與比較例3同樣的大鼠腹膜切片的AGE抗體染色實(shí)驗(yàn)。結(jié)果示于表7。


○沒有發(fā)現(xiàn)有AGE抗體顯色×發(fā)現(xiàn)有AGE抗體顯色從表7的結(jié)果知道，不含GDP的透析液(A)不引起腹膜組織的AGE化，在注入含有GDP的透析液(B)的場(chǎng)合，腹膜組織中清楚地發(fā)現(xiàn)AGE化部位。然而，在含GDP的溶液中預(yù)先添加了N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物的溶液(C)完全沒有發(fā)現(xiàn)AGE化。
另外，即使是AGE化的腹膜組織，如果注入含有N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物的透析液(D)，也沒有發(fā)現(xiàn)有AGE化，從而表明通過添加N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物使蛋白質(zhì)交聯(lián)鍵離解。
實(shí)際利用的可能性由于腹膜透析法在生理上更好，患者容易進(jìn)行社會(huì)活動(dòng)，它是治療腎衰竭的優(yōu)良方法。在腹膜透析法中，為了靠滲透壓除去過剩水分，在透析液中加入滲透劑，該滲透劑(葡萄糖或葡萄糖降解產(chǎn)物)引起蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)，因而存在由于腹膜硬化等原因腹膜透析不能繼續(xù)的問題。本發(fā)明通過在腹膜透析液中加入阻止交聯(lián)反應(yīng)的化合物，抑制了蛋白質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)，并能使形成了的交聯(lián)離解。通過使用這樣的腹膜透析液，可以長期進(jìn)行腹膜透析治療而不會(huì)引起腹膜硬化癥，而且在腹膜已有一定程度硬化的場(chǎng)合，可以提供恢復(fù)正常狀態(tài)和脫水功能的透析液。因此，本發(fā)明的腹膜透析液作為使治療繼續(xù)進(jìn)行而沒有問題的手段是極為有用的。
權(quán)利要求
1.一種腹膜透析液，其特征在于，在溶解了電解質(zhì)鹽和糖類滲透劑的水溶液中添加了蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑和/或蛋白質(zhì)交聯(lián)離解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腹膜透析液，其特征在于，蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑是還原劑或抗氧化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腹膜透析液，其特征在于，還原劑是氧化還原電位比生理鹽水的電位低的還原劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的腹膜透析液，其特征在于，蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑是巰基化合物、硫化物、氫硫化物、具有還原性的硫的含氧酸鹽、硫脲及其衍生物、具有羥基和/或羧基的環(huán)狀化合物、黃酮類化合物、含氮雜環(huán)化合物、偕腙肼基化合物或有糖醛酸基的粘多糖類。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，巰基化合物是N-乙?；腚装彼帷?-巰基乙醇、二硫赤蘚糖醇、谷胱甘肽、S-乙酰基巰基琥珀酸酐。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，具有還原性的硫的含氧酸鹽是亞硫酸、酸式亞硫酸、硫代硫酸、焦亞硫酸或連二亞硫酸的鈉鹽、鉀鹽或其它生理上安全的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，具有羥基和/或羧基的環(huán)狀化合物是乙酰水楊酸、抗壞血酸或其生理上安全的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，黃酮類化合物是櫟精、兒茶素、表兒茶素或其它的雜環(huán)化合物中有兩個(gè)以上羥基的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，含氮的雜環(huán)化合物是有噻唑環(huán)、噻唑啉環(huán)、噻唑烷環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、吲哚環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的腹膜透析液，其特征在于，有噻唑環(huán)、噻唑啉環(huán)、噻唑烷環(huán)或三唑環(huán)的化合物是N-(2-噻唑基)磺胺、噻唑鎓溴化物、2-巰基噻唑啉、2-氧-4-噻唑烷甲酸或4-(1，2，3，4-噻三唑-5-基氨基)酚水合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的腹膜透析液，其特征在于，具有吲哚環(huán)的化合物是N-乙?；彼帷?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，含有偕腙肼基的化合物是氨基胍鹽酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腹膜透析液，其特征在于，具有糖醛酸基的粘多糖類是肝素。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一所述的腹膜透析液，其特征在于，它含有膠質(zhì)滲透劑作為滲透劑。
15.一種腹膜透析液的制備方法，其特征在于，在添加抑制劑前先在高溫高壓下滅菌處理腹膜透析液，然后加入分開滅菌的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的抑制劑。
16.一種腹膜透析液的制備方法，其特征在于，使含有糖類滲透劑的溶液和權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的還原劑在高溫高壓下滅菌，再與分開滅菌的電解質(zhì)鹽混合。
全文摘要
盡管葡萄糖已經(jīng)被主要用于治療腎衰竭的的腹膜透析法，但有一個(gè)問題是蛋白質(zhì)由于葡萄糖的氧化和變性而發(fā)生交聯(lián)，從而使腹膜組織硬化，導(dǎo)致腹膜透析不能繼續(xù)進(jìn)行。為了解決該問題，提供了含有蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑或使一旦形成的蛋白質(zhì)交聯(lián)離解的試劑的腹膜透析液。作為蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑或一旦形成的蛋白質(zhì)交聯(lián)的離解劑，還原劑或抗氧化劑是有效的。這些腹膜透析液的制備方法是在加入抑制劑前高溫高壓滅菌處理腹膜透析液，然后加入分開滅菌的抑制劑。
文檔編號(hào)A61M1/14GK1458850SQ01815509
公開日2003年11月26日 申請(qǐng)日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月13日
發(fā)明者酒井旭, 中山昌明 申請(qǐng)人:科學(xué)技術(shù)振興事業(yè)團(tuán)