腹膜透析液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種腹膜透析液及其制備方法，所述制備方法：將藥學(xué)上可接受量的無水葡萄糖、氯化鈣、氯化鎂溶于注射用水，調(diào)節(jié)pH至2.8-3.5得A液；將藥學(xué)上可接受量的氯化鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉溶于注射用水，通入CO2，罐壓0.05-0.2MPa至pH6.3-7.5，得B液，采用雙室袋包裝，即得腹膜透析液。本發(fā)明制備方法下的腹膜透析液中葡萄糖降解產(chǎn)物少，碳酸氫鈉的質(zhì)量穩(wěn)定；采用非PVC雙室袋和高阻隔外包袋，可進(jìn)一步保證碳酸氫鈉在高溫滅菌和存放過程中穩(wěn)定性。
【專利說明】腹膜透析液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)藥品制備領(lǐng)域，特別是涉及一種腹膜透析液及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]腹膜透析(PD)是利用患者的腹膜作為半透膜，向腹腔內(nèi)注入腹透液，借助血漿與腹透液間的溶質(zhì)濃度梯度與滲透梯度來清除正常情況下由氮代謝以及腎臟排泄所產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，并且有助于調(diào)節(jié)機(jī)體中的體液、電解質(zhì)和酸堿平衡，其作為一種治療終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)患者的方法，由于其居家治療,操作簡(jiǎn)便,減少血源性疾病傳播，保護(hù)殘存腎功能等特殊優(yōu)點(diǎn)，近年來已得到廣泛的應(yīng)用。
[0003]目前，國(guó)內(nèi)只有傳統(tǒng)的乳酸鹽型腹膜透析液，是以葡萄糖為滲透劑，乳酸鹽為緩沖齊U。葡萄糖作為滲透劑具有易取得，價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)。但傳統(tǒng)的乳酸鹽型腹膜透析液在緩沖堿、高糖、高葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)、高糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)及低pH值等諸多方面會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生不利影響，長(zhǎng)時(shí)間使用后可導(dǎo)致腹膜纖維化及超濾量減少，是腹透患者退出H)治療的主要原因。
[0004]緩沖堿方面，雖然乳酸鹽型腹膜透析液足以保持許多透析患者的酸堿平衡，但是乳酸鹽必須經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換成碳酸氫鹽才能發(fā)揮作用，故對(duì)于肝病患者受到一定限制，還易出現(xiàn)過度換氣、腹痛和意識(shí)混亂的特征癥狀，其生物相容性不如碳酸氫鹽；其次乳酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)也有較大刺激，常常引起低血壓、心肌收縮力減弱等并發(fā)癥；另外，通過腹膜細(xì)胞完成的大量實(shí)驗(yàn)表明，若腹膜細(xì)胞暴露于高濃度乳酸鹽后，會(huì)對(duì)腹膜間皮細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能有一定毒性作用，還可誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞(HPMC)凋亡，是損害腹腔防御機(jī)制引起腹腔感染的重要原因之一。
[0005]高濃度葡萄糖方面.，由于腹膜透析液(乳酸鹽)采用5.0-5.5的pH范圍，葡萄糖處在較高的PH環(huán)境下，在高溫滅菌和放置過程中會(huì)產(chǎn)生大量的葡萄糖降解產(chǎn)物(⑶P)，能破壞腹膜間皮細(xì)胞的緊密連接，抑制封閉蛋白-1的表達(dá)，還導(dǎo)致腹膜間皮細(xì)胞表面的微絨毛倒伏、缺失,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的線粒體出現(xiàn)空泡樣變,細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)染色質(zhì)濃縮、邊集的改變,促進(jìn)間皮細(xì)胞的凋亡。另外，GDP及其誘發(fā)生成的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)可改變腹膜間皮細(xì)胞功能和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)生，并且會(huì)對(duì)殘余腎功能產(chǎn)生不利影響，甚至增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006]pH方面，由于乳酸鹽型腹膜透析液藥液pH較低(5.0-5.5)，臨床上常出現(xiàn)灌注疼痛及腹部不適的癥狀，患者的依從性降低。
[0007]基于傳統(tǒng)的乳酸鹽型腹膜透析液在臨床上所存在的上述諸多問題，現(xiàn)有技術(shù)通過添加碳酸氫鹽，同時(shí)調(diào)整透析液中其他組分的含量，提供一種腹膜透析液，但該種透析液中碳酸氫鈉的穩(wěn)定性較差，在高溫滅菌和存放過程中易生成碳酸根離子，與處方中鎂離子和鈣離子結(jié)合易產(chǎn)生不溶性顆粒，從而影響腹膜透析液的使用。且葡萄糖在高溫滅菌的過程中易降解(如生成5-羥甲基糠醛)，從而造成對(duì)腹膜的損傷。
[0008]另外，目前無論是國(guó)內(nèi)市售的傳統(tǒng)型乳酸鹽腹膜透析液還是國(guó)外含碳酸氫鹽的腹膜透析液仍然采用PVC材料進(jìn)行包裝從而直接與藥液接觸，傳統(tǒng)PVC材料在作為膜袋生產(chǎn)時(shí)添加了大量的增塑劑，如廣泛使用的DEHP[鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯]，其在盛裝藥液時(shí)較易溶出，國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道DEHP可能致癌，有遺傳毒性和致畸作用。同時(shí)腹膜透析患者每天都要使用透析液，用量很大，長(zhǎng)期使用有可能會(huì)放大增塑劑的危害性。正是鑒于對(duì)PVC及其增塑劑在安全性方面的擔(dān)憂，在2010年12月6日中華人民共和國(guó)工業(yè)和信息化部發(fā)布的《部分工業(yè)行業(yè)淘汰落后生產(chǎn)工藝裝備和產(chǎn)品指導(dǎo)目錄》的公告中明確指出禁止輸液用聚氯乙烯(PVC)軟袋的生產(chǎn)，由于非PVC軟袋的腹膜透析液不能滿足目前臨床的使用需求，不得不暫時(shí)保留PVC腹膜透析液的生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]基于此，本發(fā)明的目的之一為提供一種腹膜透析液的制備方法。
[0010]解決上述技術(shù)問題的具體技術(shù)方案如下:
[0011]一種腹膜透析液的制備方法，包括如下步驟:
[0012](I)A液的制備
[0013]將藥學(xué)上可接受量的無水葡萄糖、氯化鈣和氯化鎂溶于注射用水，調(diào)節(jié)pH為
2.8-3.5，微孔濾芯過濾；
[0014](2) B液的制備
[0015]將藥學(xué)上可接受量的氯化鈉、碳酸氫鈉和乳酸鈉溶于注射用水，置于配制罐中，通入CO2，控制罐壓為0.05-0.2MPa，至pH為6.3-7.5，微孔濾芯過濾。
[0016]在其中一些實(shí)施例中 ，步驟(I)中調(diào)節(jié)pH為2.9-3.2。
[0017]在其中一些實(shí)施例中，用藥用級(jí)鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH。
[0018]在其中一些實(shí)施例中，步驟(2)所述罐壓為0.08-0.12MPa，至pH為6.3-6.8。
[0019]在其中一些實(shí)施例中，步驟(I)所述注射用水的溫度為50-70°C，步驟(2)所述注射用水的溫度為30-40°C ;步驟(I)和步驟(2)所述的微孔濾芯過濾為:分別經(jīng)5μπι和
0.45ym的濾芯過濾。
[0020]在其中一些實(shí)施例中，還包括步驟(3)包裝:將A液和B液裝入非PVC雙室袋中，外包由高阻隔材料制備而成的外包袋。優(yōu)選所述非PVC雙室袋采用非PVC多層共擠輸液膜制備而成，更優(yōu)選地所述雙室袋袋體采用三層共擠輸液用膜壓制而成，其中內(nèi)層為聚丙烯和SEB聚合物組成的混合層，中層為聚丙烯、聚乙烯和SEB聚合物組成的混合層，外層為聚丙烯和SEB聚合物組成的混合層。
[0021]在其中一些實(shí)施例中，所述外包裝袋于溫度23°C，相對(duì)濕度0%的條件下，CO2氣體透過率不得超過lcc/m2/天。
[0022]在其中一些實(shí)施例中，還包括步驟(4 )滅菌:滅菌后B液pH為6.5-8.0。
[0023]本發(fā)明的另一目的在于提供一種根據(jù)上述制備方法制得的腹膜透析液。
[0024]在其中一些實(shí)施例中，所述腹膜透析液包括A液和B液:
[0025]其中，所述A液以725ml的體積計(jì)，包括如下組分:
[0026]無水葡萄糖27.18-77.21g，
[0027]氯化鈣0.294-0.588g,
[0028]氯化鎂0.041-0.812g，[0029]注射用水加至725ml ；
[0030]所述B液以1275ml的體積計(jì)，包括如下組分:
[0031]氯化鈉9.36-17.55g，
[0032]碳酸氫鈉3.36-7.56g，
[0033]乳酸鈉2.24-10.08g,
[0034]注射用水加至1275ml。
[0035]本發(fā)明所述一種腹膜透析液及其制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果:
[0036](I)本發(fā)明所述腹膜透析液的制備方法，控制A液pH為2.8-3.5，所制得的腹透透析液，較傳統(tǒng)腹透透析液產(chǎn)生較少的葡萄糖降解產(chǎn)物(如5-羥甲基糠醛)，從而減少產(chǎn)品在臨床使用時(shí)對(duì)腹膜的損傷液中充入C02，并控制pH為6.3-7.5，使得B液中存在
【權(quán)利要求】
1.一種腹膜透析液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)A液的制備 將藥學(xué)上可接受量的無水葡萄糖、氯化鈣和氯化鎂溶于注射用水，調(diào)節(jié)PH為2.8-3.5，微孔濾芯過濾； (2)B液的制備 將藥學(xué)上可接受量的氯化鈉、碳酸氫鈉和乳酸鈉溶于注射用水，置于配制罐中，通入CO2,控制罐壓為0.05-0.2MPa，至pH為6.3-7.5，微孔濾芯過濾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，步驟(I)中調(diào)節(jié)PH為2.9_3.2 ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，步驟(I)用藥用級(jí)鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述罐壓為0.08-0.12MPa,至 pH 為 6.3-6.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述注射用水的溫度為50-70°C，步驟(2)所述 注射用水的溫度為30-40°C;步驟(I)和步驟(2)所述的微孔濾芯過濾為:分別經(jīng)5 μ m和0.45 μ m的濾芯過濾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，還包括步驟(3)包裝:將A液和B液裝入非PVC雙室袋中，外包由高阻隔材料制備而成的外包袋。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，所述外包裝袋于溫度23°C，相對(duì)濕度0%的條件下，CO2氣體透過率不得超過lcc/m2/天。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，還包括步驟(4)滅菌:滅菌后B液pH為6.5-8.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的制備方法制得的腹膜透析液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的腹膜透析液，其特征在于，包括A液和B液: 其中，所述A液以725ml的體積計(jì)，包括如下組分: 無水葡萄糖27.18-77.21g，
氯化鎂 0.041-0.812g,
氯化鈣 0.294-0.588g, 注射用水加至725ml ； 所述B液以1275ml的體積計(jì)，包括如下組分:
氯化鈉 9.36-17.55g， 碳酸氫鈉3.36-7.56g,
乳酸鈉 2.24-10.08g， 注射用水加至1275ml。
【文檔編號(hào)】A61J1/10GK103432164SQ201310413331
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】沈圣民, 葉芳, 陳春雨 申請(qǐng)人:華仁藥業(yè)股份有限公司