荊芥連翹湯用于制備預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及荊芥連翹湯的新用途，特別是涉及荊芥連翹湯用于制備預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物的用途。應(yīng)用本發(fā)明所述荊芥連翹湯的新用途，制備成可內(nèi)服、外洗或外敷的預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物，可以預(yù)防減少放射性皮炎的發(fā)生率，減少難治性放射性潰瘍的發(fā)生，還有可能減輕因長期放射治療所繼發(fā)的皮膚癌的可能，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】荊芥連翹湯用于制備預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及荊芥連翹湯的新用途，特別是涉及荊芥連翹湯用于制備預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]荊芥連翹湯是中國流失到日本的十大名方之一。它由荊芥、連翹、白主、生地、白芍、當(dāng)歸、川芎、甘草、黃連、黃柏、梔子、黃芩等組成，具有清熱解毒、活血化瘀、托毒生肌的功效。
[0003]急性放射性皮炎多見于放射性事故和腫瘤放療引起的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為局部皮膚紅斑、水腫、出血、糜爛、有滲出液、感染，嚴(yán)重者可形成潰瘍等。其主要機(jī)理為皮膚軟組織受放射線損傷后，組織細(xì)胞的正常生理代謝發(fā)生變化，細(xì)胞內(nèi)的酶及染色體的形態(tài)和功能均受到影響，受損傷的局部血管內(nèi)膜發(fā)生炎癥水腫，血管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞，引起局部血供障礙，組織細(xì)胞缺血壞死而形成潰瘍。
[0004]急性放射性皮炎是腫瘤等疾病放療過程中常見的副反應(yīng)，發(fā)生率高，約87%的放療患者會出現(xiàn)紅斑及其以上的放射性皮膚反應(yīng)(水腫、糜爛、滲液、水皰等)，嚴(yán)重的放射性皮炎可引起疼痛，導(dǎo)致局部或全身感染，形成瘢痕，偶爾還會引起放療中斷，從而導(dǎo)致腫瘤控制率和治愈率降低。國內(nèi)外普遍研究發(fā)現(xiàn)，急性放射性皮膚潰瘍具有兩大特點:一是創(chuàng)面難愈，表現(xiàn)為反復(fù)性潰瘍壞死；ニ是遠(yuǎn)期易癌變。臨床上常在植皮治療愈合后，仍反復(fù)發(fā)生延遲性皮下組織壞死，導(dǎo)致長期潰瘍創(chuàng)面不愈。因此建立有效的防治措施顯得尤為重要。
[0005]目前，臨床有用水膠體敷料(周萍，水膠體敷料應(yīng)用于放射性皮炎30例臨床護(hù)理，齊魯護(hù)理雜志，2008,14 (19):64-`65)、多愛膚敷料(張三典，高耀明，陸妙珍等，多愛膚治療II10放射性皮炎的臨床觀察，中國皮膚性病學(xué)雜志，2008，22 (9):544-545)、復(fù)方紫草油(逯敏，徐凱，郭明，復(fù)方紫草油治療I1-1II度放射性皮炎32例，陜西中醫(yī)，2008，29 (5):569-570)、鮮蘆薈汁(林志仁，鮮蘆薈汁治療II度以上急性放射性皮炎療效觀察，山東醫(yī)藥，2008,48 (39):61)等局部外用治療放射性皮炎的報道，取得了一定的治療效果。但是，對急性放射性皮炎以及放射性皮膚潰瘍的治療仍然缺乏既經(jīng)濟(jì)又有效的藥物。
[0006]未病先防的思想近年得到廣泛重視，放射性皮炎的預(yù)防也一祥。有研究表明，奧克丁噴劑(謝偉英，奧克丁噴劑預(yù)防急性放射性皮膚損傷的療效對比與分析，藥物與臨床，2009，16 (23):53-54)、皮膚防護(hù)劑(郭永紅，周榮偉，皮膚防護(hù)劑預(yù)防放療后皮膚損傷的臨床觀察，實用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9 (9):35-36)、三こ醇胺(張秀萍，李健，張林德等，三こ醇胺乳膏與親水性凝膠對急性放射性皮炎預(yù)防的比較，中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2008，35 (3) =232-233)等能提高患者對急性放射性皮膚損傷的耐受性，降低損傷的程度，延遲損傷出現(xiàn)的時間，起到一定的預(yù)防作用。
[0007]中醫(yī)藥防治放射性皮炎有零星報道，但由于設(shè)計時沒有按照隨機(jī)、雙盲、対照的嚴(yán)格設(shè)計，療效還有待更多的研究來確定。中醫(yī)藥對該病的研究當(dāng)前存在的主要關(guān)鍵問題是:需要在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上利用現(xiàn)代科學(xué)、手段，多學(xué)科地全面研究，形成中國愈創(chuàng)放射性皮炎潰瘍特色的新方法、新概念、新論證，從而大力推廣，運(yùn)用先進(jìn)的設(shè)備和技術(shù)，系統(tǒng)地進(jìn)行中醫(yī)藥促愈的機(jī)制研究，再指導(dǎo)臨床治療，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的臨床評價方法研究，開發(fā)出經(jīng)濟(jì)、方便、高效的中藥外治新制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供荊芥連翹湯用于制備預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物的用途。
[0009]根據(jù)本發(fā)明所述的用途，所述荊芥連翹湯可采用現(xiàn)有記載的組方，例如，中醫(yī)古籍《萬病回春》卷五的記載，或者在日本《漢方診療醫(yī)典》中的“萬病回春方”的記載，主要由黃連解毒湯、四物湯及荊芥、連翹等17味中藥組成。
[0010]優(yōu)選地，所述荊芥連翹湯可采用本發(fā)明的具體實施例中所列的以下中藥組成:荊芥10克、連翹20克、白芷10克、生地15克、白芍10克、當(dāng)歸20克、川彎15克、甘草10克、柴胡24克、桔梗10克、防風(fēng)20克、枳殼10克、薄荷10克、黃連15克、黃柏20克、桅子15克、黃芩20克，共生藥254克。
[0011]由于荊芥連翹湯本來可用于內(nèi)服、外洗或者外敷，可以制備為相應(yīng)的制劑。根據(jù)本發(fā)明所述的用途，所述荊芥連翹湯也可被制備為內(nèi)服、外洗或者外敷的制劑。
[0012]優(yōu)選地，所述荊芥連翹湯制備為濕敷劑，其制備方法為:將生藥共3付分別水煎濃縮成5080ml，得到5%溶液；然后115°C、15分鐘高壓滅菌，4°C冰箱保存?zhèn)溆?；每次用時搖勻倒出適量，水浴加溫至25°C后使用。
[0013]本發(fā)明通過對于荊芥連翹湯的新用途的開發(fā)，可以解決長期困擾癌癥患者放療的嚴(yán)重副反應(yīng)——放射性皮炎，支持患者堅持治療。國內(nèi)外癌癥患者眾多，放射性治療常用方法，然而放射性皮炎的發(fā)生率很高，有些患者甚至因皮炎的發(fā)生而無法堅持治療，導(dǎo)致治療方案的中止而影響療效，因此，本發(fā)明對于這類防護(hù)產(chǎn)品的研發(fā)，將具有極為重大的意義。
[0014]應(yīng)用本發(fā)明所述荊芥連翹湯的新用途，制備成可內(nèi)服、外洗或外敷的預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物，可以預(yù)防減少放射性皮炎的發(fā)生率，減少難治性放射性潰瘍的發(fā)生，還有可能減輕因長期放射治療所繼發(fā)的皮膚癌的可能，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1為足腫度測量儀的示意圖。
[0016]圖2顯示不同防治方法不同時期大鼠雙足足腫度情況。
[0017]圖3顯示各組不同時間鼠小腿發(fā)生紅斑情況。
[0018]圖4顯示各組不同時間鼠小腿發(fā)生糜爛情況。
[0019]圖5顯示各組不同時間鼠小腿發(fā)生滲液情況。
[0020]圖6顯示各組不同時間鼠小腿發(fā)生潰瘍情況。
[0021]圖7顯示各組不同時間鼠小腿發(fā)生化膿情況。
[0022]圖8顯示各組不同時間鼠小腿觀察指標(biāo)總積分情況。
【具體實施方式】[0023]本發(fā)明選擇荊芥連翹湯作為研究藥物，建立大鼠急性放射性皮膚潰瘍模型，觀察荊芥連翹湯對急性放射性皮炎的治療作用，評價荊芥連翹湯的防治放射性皮炎的療效，并為開發(fā)新藥打下前期基礎(chǔ)。
[0024]一、荊芥連翹湯研究用制劑的制備。
[0025]本實施例自制荊芥連翹湯濕敷劑，其制備方法為:荊芥連翹湯(荊芥10克、連翹20克、白芷10克、生地15克、白芍10克、當(dāng)歸20克、川彎15克、甘草10克、柴胡24克、桔梗10克、防風(fēng)20克、枳殼10克、薄荷10克、黃連15克、黃柏20克、梔子15克、黃芩20克)，共生藥254克，共3付分別水煎濃縮成5080ml，得到5%溶液。然后115°C、15分鐘高壓滅菌，4°C冰箱保存?zhèn)溆?。毎次用時搖勻倒出適量，水浴加溫至25°C后使用。
[0026]二、荊芥連翹湯防治大鼠急性放射性的療效及方案優(yōu)化研究。
[0027]1、實驗動物及分組
[0028]動物:18只清潔級雌性Wistar大鼠，體重250± 10克，由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院動物中心提供。
[0029]將18只大鼠隨機(jī)分成3組，每組6只，分別為A組(荊芥連翹湯預(yù)防治療組)、B組(荊芥連翹湯單純治療組)、C組(生理鹽水治療對照組)。
[0030]2、大鼠急性放射性皮膚潰瘍造模
[0031]以直線加速器產(chǎn)生的4Me V的電子線照射大鼠的雙后腿、雙足及尾部，非照射部位以鉛板屏蔽，照射量率為200cGy/min，實驗動物一次照射劑量為45Gy，14天左右雙后腿、雙足及尾部形成潰瘍，作為急性放射性皮膚潰瘍模型。
[0032]3、分組治療方案
[0033]A組:在照射后第2天開始用5%荊芥連翹湯溶液濕敷，每天2次，直至觀察結(jié)束；
[0034]B組:在照射后第15天開始用5%荊芥連翹湯溶液濕敷，每天2次，直至觀察結(jié)束；
[0035]C組:在照射后15天開始用生理鹽水濕敷，每天2次，直至觀察結(jié)束。
[0036]4、濕敷方法
[0037]6層紗塊浸于相應(yīng)的溶液中，擰至不滴水為度，敷于大鼠雙側(cè)臀部、雙后腿及尾部，膠帶固定，毎次30分鐘，每天2次，毎次濕敷期間間隔數(shù)分鐘，加數(shù)滴相應(yīng)藥液以保持適當(dāng)?shù)臐穸取?br> [0038]5、療效評價
[0039](1)大鼠小腿腫脹度的測量
[0040]采用容量法在照射后第0、14、17、20、23天測定大鼠左、右小腿的容積，通過發(fā)明人自制的足腫度測量儀(參見圖1)，計算腫脹度。
[0041]如圖1所示，用三通管D將20ml玻璃注射器A、5ml玻璃移液管B和5ml —次性注射器C連接自制成足腫度測量器，在三通管調(diào)至玻璃注射器和玻璃移液管聯(lián)通，在玻璃注射器中加入自來水，玻璃移液管中水平面升至c點時關(guān)閉三通管，繼續(xù)加入水到玻璃注射器中，玻璃移液管中水平面升至a點，將大鼠小腿膝關(guān)節(jié)橫紋處標(biāo)記ー橫線，伸入到玻璃注射器中，直到橫線位置到達(dá)b線，將聯(lián)通器調(diào)至玻璃注射器和一次性注射器連通，抽取玻璃注射器中的水，直至玻璃移液管的水平面回到a線，將聯(lián)通器調(diào)至一次性注射器和玻璃移液管連通，將一次性注射器中的水全部推入玻璃移液管中，玻璃移液管中水位從c點升到d點，c、d間水的體積記為鼠小腿的體積。[0042]小腿腫脹度=成模后小腿體積-成膜前小腿體積。
[0043](2)創(chuàng)面的觀察指標(biāo)、觀察方法及評價標(biāo)準(zhǔn)
[0044]2.1創(chuàng)面的觀察指標(biāo)
[0045]紅斑:無紅斑記O分；紅斑可見且直徑小于Icm記I分；紅斑明顯，直徑大于1cm，但不超過小腿總面積50%記2分；紅斑顯著，面積超過小腿總面積50%記3分。
[0046]水皰:無水皰記O分,水皰直徑小于0.5cm記I分,水皰直徑小于Icm記2分,水皰直徑大于Icm記3分。
[0047]糜爛:無糜爛記O分，糜爛面直徑小于0.5cm記I分，糜爛面直徑小于Icm記2分，糜爛面直徑大于Icm記3分。
[0048]滲液:無滲液記O分,少量滲液記I分，明顯滲液記2分,大量滲液記3分。
[0049]潰瘍:無潰瘍記O分，潰瘍面直徑小于0.5cm記I分，潰瘍面直徑小于Icm記2分，潰瘍面直徑大于Icm記3分 。
[0050]化膿:無膿液記O分,少量膿液記I分，明顯膿液記2分,大量膿液記3分。
[0051]2.2觀察方法
[0052]分別于照射后第14、17、20、23天觀察記錄皮損變化情況，如果愈合，記錄實際愈合時間。
[0053]2.3統(tǒng)計方法
[0054]以SPSS13.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以土S表示，每一指標(biāo)均用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析進(jìn)行分析，各時間點比較采用單因素方差分析(One-wayAnnova)，多重比較采用SNK法，取P=0.05。
[0055](3)結(jié)果
[0056]3.1對大鼠小腿腫脹度的影響
[0057]造模前三組大鼠后肢體積經(jīng)方差分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.819)，A、B、C三組足腫度測試結(jié)果分別為:16.33±2.39 ;15.83±1.58 ;15.92±2.15。不同時間點足腫度經(jīng)重復(fù)測量的方差分析顯示不滿足球形檢驗(P=0.006),選擇Greenhouse-Geisser檢驗結(jié)果示不同時間點間差異有顯著性差異(P=0.000)，時間和分組因素間無交互作用(P=0.488)，提示三組方法對鼠小腿腫脹度的緩解趨勢相同。對象之間效果測試結(jié)果顯示，分組因素間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.993，P=0.013)，經(jīng)SNK兩兩比較，第14天和第23天時，A組與B、C組足腫度差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，第17天時A組與C組足腫度差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明，荊芥連翹湯預(yù)防治療組可明顯抑制大鼠小腿炎癥反應(yīng)，各時間點大鼠小腿的腫脹度均輕于其它2組。參見圖2和表I。
[0058]表1:不同時間點不同組大鼠小腿腫脹度測定
【權(quán)利要求】
1.荊芥連翹湯用于制備預(yù)防與治療急性放射性皮炎的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述荊芥連翹湯的中藥原料由以下中藥組成:荊芥10克、連翹20克、白芷10克、生地15克、白芍10克、當(dāng)歸20克、川彎15克、甘草10克、柴胡24克、桔梗10克、防風(fēng)20克、枳殼10克、薄荷10克、黃連15克、黃柏20克、桅子15克、黃芩20克，共生藥254克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述荊芥連翹湯被制備為內(nèi)服、外洗或者外敷的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述荊芥連翹湯制備為濕敷劑，其制備方法為:將生藥共3付分別水煎濃縮成5080ml，得到5%溶液；然后115°C、15分鐘高壓滅菌，4°C冰箱保存?zhèn)溆?；?次用時搖勻倒出適量，水浴加溫至25°C后使用。
【文檔編號】A61K36/804GK103446329SQ201310413186
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】蘭海梅 申請人:南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院