專利名稱：用于治療糖尿病的硫辛酸和共軛酸的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及硫辛酸和共軛脂肪酸在功能食品中用于營養(yǎng)增補和在糖尿病治療中用于治療目的的應用；還涉及具有相應的活性劑組合的組合物和具有相應的組合產(chǎn)品或用于聯(lián)用的單一產(chǎn)品的商業(yè)包裝形式的組合物。
近來的估計認為約有1億3千5百萬患者在工作中患有糖尿病。預計這一數(shù)字到2025年會上升至約3億。僅在美國就有約1570萬人(占人口5.9％)患有糖尿病。這一結果包括約540萬疾病未得以診斷的人。
通常僅稱作糖尿病(diabetes)的糖尿病(diabetes mellitus)是一種碳水化合物代謝紊亂。這種疾病主要有兩種形式因胰島素缺乏導致的I型糖尿病(由此還稱作胰島素依賴性糖尿病(IDDM))和因胰島素作用減弱而導致的II型糖尿病(由此也稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))。I型糖尿病通常在兒童和青少年時期開始顯現(xiàn)，需要長期給予胰島素來治療。然而，在所有病例中90％以上屬于II型糖尿病，它們通常在成年期開始顯現(xiàn)。這類糖尿病主要因胰島素抵抗而通常以攝取特定的糖尿病膳食和抗糖尿病藥，同時定期監(jiān)測血糖水平作為治療方案。僅在罕有病例中適用胰島素治療II型糖尿病。
用于對癥治療高血糖的主要活性劑包括降血糖活性劑(特別包括磺酰脲類化合物)和抗高血糖活性劑(包括雙胍類化合物、α-糖苷酶抑制劑和胰島素致敏物，特別是噻唑烷二酮類化合物)。
磺酰脲類化合物，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲和第一和第二代類似的磺酰脲類化合物主要通過刺激胰島素分泌來降低血漿葡萄糖水平。伴隨出現(xiàn)的一個難題是磺酰脲誘發(fā)低血糖的高危險性，它會導致許多患者、特別是老齡患者必須住院。
雙胍類化合物如二甲雙胍可減少肝臟的葡萄糖產(chǎn)生。然而，這些活性劑對腎或肝功能不全患者和酒精中毒病例存在禁忌。此外，常見胃腸道副作用。
2-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖競爭性地抑制糖類水解。這些活性劑也常造成不良副作用。
噻唑烷二酮類化合物如torglitazone可改善骨骼肌的胰島素敏感性并減少肝糖輸出。然而，使用這些活性劑出現(xiàn)的問題是可能會導致特應性肝毒性。因此，盡管可以得到多種類型的抗糖尿病藥，但是仍存在對其它可供選擇的糖尿病治療方案的需求。
硫辛酸是α-酮酸氧化脫羧反應中的輔酶，其實際上存在于體內(nèi)的每一細胞中。硫辛酸的消炎、止痛和細胞保護特性及其抗氧化作用使得它成為制藥、化妝品、食品科學和相關領域中令人關注的活性劑(Biothiols inHealth and Disease，由Packer L.和Cadenas E.編輯，Marcel Dekker Inc.，紐約，巴塞爾，香港)。因此，已有對給予硫辛酸顯效的糖尿病患者的研究報道。例如，Jacob等在Arzneim.-Forsch./Drug Res.45(II)No.8(1995)872-874中描述了單次腸胃外給予1000mg硫辛酸后II型糖尿病患者在葡萄糖利用方面有顯著改善。已有報道，使用緩慢胃腸外給藥可獲得相似結果(Jacob等，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 104(1996)284-288)。在研究使用硫辛酸治療糖尿病性神經(jīng)病(ALADIN)的過程中，癥狀抱怨隨持續(xù)3周的每天靜脈內(nèi)給予600mg硫辛酸而減少(Ziegler等，Diabetologia(1995)381425-1433)。然而，近來在對使用硫辛酸對癥治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病(ALADIN III)的繼續(xù)研究中，沒有發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)病癥狀的作用明顯不同于安慰劑，不過使用硫辛酸進行的3周靜脈內(nèi)治療和隨后6個月的口服治療看起來對神經(jīng)病性缺陷具有有益作用(Zieler等，DiabetesCare 221296-1301，1999)。在DEKAN的研究中，在每天使用800mg硫辛酸持續(xù)4個月的NIDDM患者中沒有觀察到心血管自主癥狀顯著改變(Zieler等，Diabetes Care 20(1997)369-373)。近來在對患有II型糖尿病的患者進行的多醫(yī)學中心研究中發(fā)現(xiàn)每天一次到三次口服給予600mg硫辛酸能夠影響胰島素敏感性(Jacob等，F(xiàn)ree Radical Biology & Medicine，Vol.27，Nos.3/4，309-314，1999和BioFacors10(1999)169-174)。
在德國，目前將含有硫辛酸的產(chǎn)品列為用于治療與糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病相關的感覺異常的產(chǎn)品。US-A-5,990,152中提出了硫辛酸的固體鹽制劑。US-A-5,994,393涉及硫辛酸的另一種修飾。WO99/45922中提出了有用的硫辛酸類似物。EP0 572 922 A1中描述了用于生產(chǎn)藥物的硫辛酸與維生素的組合。WO99/04782中提及了特別用于治療糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的生物相容性二硫化物形式的硫辛酸與必需脂肪酸(特別是γ-亞麻酸、花生四烯酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)及，如果適當?shù)脑?，其它必需營養(yǎng)物的組合。按照EP0 218 460所述，特別可以使用γ-亞麻酸及其代謝物治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病和因糖尿病導致的其它長期并發(fā)癥。
然而，除必需脂肪酸外，本身為非必需脂肪酸的其它脂肪酸對人體或動物體而言也可能是重要的。例如，在20世紀80年代后期發(fā)現(xiàn)共軛亞油酸具有抗癌、抗動脈粥樣硬化和免疫刺激活性。這些化合物包括一組亞油酸異構體，例如在第9和第11位或10和12位上帶有兩個共軛雙鍵的異構體。WO99/29317中最先提出了共軛亞油酸在治療糖尿病中的應用。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)應用硫辛酸與共軛脂肪酸的某些聯(lián)合可以有效地治療糖尿病，由此其是一種理想的營養(yǎng)增補物，可以使食品具有有益健康的作用，并且其具有高的治療價值。
本發(fā)明由此涉及至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽和至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽在治療糖尿病中的應用，所述通式I化合物是H3C-(CH2)n1-(CH＝CH)n3-(CH2)n2-COOHI其中n1、n2彼此獨立地具有3-9的整數(shù)數(shù)值，n3具有2-6、優(yōu)選2或3的整數(shù)數(shù)值且碳原子總數(shù)為18、20或22，優(yōu)選18。
這種新型治療方法是聯(lián)合療法，即特別是以治療適宜(尤其是就最佳療效而言)的方式聯(lián)合應用硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽(下文為簡便也稱作“硫辛酸成分”)和通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽(下文為簡便也稱作CA成分(即，共軛酸成分))。因此，原則上可以在一種制劑中聯(lián)合給予硫辛酸成分和CA成分或在至少兩種不同制劑中分別給予它們。后一可能性包括同時給藥(即基本上在相同時間或直接相繼給藥)和有時間間隔的給藥(即在不同時間給藥)。有時間間隔的給藥的一個具體實施方案是交替地給予兩種成分，例如按早/晚每日節(jié)律來進行。
本發(fā)明由此涉及至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽和至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽在CA輔助的糖尿病治療中的應用或在硫辛酸輔助的糖尿病治療中的應用。在此意義上，本發(fā)明涉及用于治療糖尿病的組合物，其基礎是至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽和至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽以及，如果適當?shù)脑挘渌钚詣┑慕M合，其中可以一起或分開配制所述這些活性劑成分，特別是硫辛酸和CA成分。
術語“硫辛酸(lipoic acid)”在本發(fā)明中指的是通式II的5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸，也稱作硫辛酸(thioctic acid) 包括該通式所覆蓋的旋光異構體，例如混合物如外消旋物和純形式例如R或S對映體。優(yōu)選的異構體是通式III的(R)-5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)-戊酸 優(yōu)選其中(R)對映體過量(ee)達至少40％的硫辛酸混合物。(R)對映體過量優(yōu)選為至少80％，特別是至少98％。
硫辛酸衍生物特別包括硫辛酸的合成前體和代謝物，即尤其是二氫硫辛酸。應提及的其它代謝物是硫辛酰胺、硫辛酰賴氨酸、二-6，8-雙降硫辛酸和四降硫辛酸。其它適宜的硫辛酸衍生物有例如，WO99/45922(引入本申請中作為參考)中所描述的具有通式(I)的硫辛酸類似物，即硫辛酸與氨基醇類、氨基硫醇類和肼類的酯、硫酯和酰胺。有關硫辛酸的陳述也符合這些衍生物的各旋光異構體。
本申請中硫辛酸或硫辛酸衍生物的生理上可接受的鹽優(yōu)選是堿加成鹽。
所述的堿加成鹽包括與無機堿形成的鹽，所述無機堿為例如金屬氫氧化物或堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的碳酸鹽；或與有機堿形成的鹽，所述有機堿為例如氨或堿性氨基酸，如精氨酸和賴氨酸，胺類，如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亞甲基四胺，帶有4-6個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀胺類，如哌啶、哌嗪、吡咯烷和嗎啉，和其它有機堿，例如N-甲基葡糖胺、肌酸和氨基丁三醇，以及季銨化合物，如四甲銨等。
優(yōu)選與無機堿形成的鹽，例如Na、K、Mg、Ca、Zn、Cr和Fe的鹽。
通式I的化合物是帶有共軛雙鍵的多不飽和脂肪酸(共軛脂肪酸)。它們特別包括通式IV的化合物H3C-(CH2)n1-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n2-COOHIV其中n1、n2彼此獨立地具有3-9的整數(shù)數(shù)值且(n1+n2)的總和為12。它們?nèi)鐏営退嵋粯訋в?8個碳原子和2個雙鍵(C182)。但與亞油酸不同，雙鍵是共軛雙鍵且除存在于亞油酸中的順式構型外可能還具有反式構型。這些也稱作共軛亞油酸(CLA)的通式IV的化合物因此是亞油酸異構體，其與這種必需脂肪酸的區(qū)別在于雙鍵位置和/或順式、反式構型。它們因此屬于位置異構體和/或幾何異構體。其它有用的共軛脂肪酸特別包括十八碳三烯酸(8t，10t，12c-十八碳三烯酸)。
通式IV的化合物特別包括十八碳-8，10-二烯酸(n1、n2＝6)、十八碳-9，11-二烯酸(n1＝5、n2＝7)、十八碳-10，12-二烯酸(n1＝4、n2＝8)和十八碳-11，13-二烯酸(n1＝3、n2＝9)。在這些異構體中，優(yōu)選使用的是9，11異構體和10，12異構體。
就幾何構型而言，順式，反式和反式，順式異構體較順式，順式和反式，反式異構體為優(yōu)，例如9c，11t異構體和9t，11c異構體較9c，11c異構體和9t，11t異構體為優(yōu)，且在相應申請中優(yōu)選8，10-、10，12-和11，13-二烯酸的順式，反式和反式，順式異構體。
在一個具體實施方案中，所述的CA成分包含至少一種通式IV的化合物，它選自十八碳二烯酸的9c，11t異構體和10t，12c異構體。
使用一種異構體作為CA成分可能是便利的。另一方面，由于實際原因，使用上述異構體中的兩種或多種可能是有利的。此外，這些異構體可以在雙鍵的位置和/或幾何構型方面彼此不同。
9，11異構體和/或10，12異構體在CA成分總重中所占的有利比例為至少50％(重量)、優(yōu)選至少70％(重量)且特別是至少90％(重量)。另一個有利的方面，非9，11異構體和/或10，12異構體的通式IV化合物的比例在每種情況中均小于5％(重量)、優(yōu)選小于2％(重量)且特別是小于1.5％(重量)。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用9，11異構體和10，12異構體的組合。在這種情況中也可以存在一定比例的8，10異構體和/或11，13異構體。在這種情況中優(yōu)選9，11異構體和10，12異構體比8，10異構體和/或11，13異構體使用相對大的量。有利的是，9，11異構體和10，12異構體的總量與8，10異構體和11，13異構體的總量之比至少為3∶2、優(yōu)選至少為10∶1且特別是至少50∶1。以CA成分總重為基準，在每種情況中特別優(yōu)選8，10異構體和/或11，13異構體的比例均小于1％(重量)。
在一個具體實施方案中，使用主要由9，11異構體和10，12異構體形成的CA組合。為了這一目的，可以將9，11異構體和10，12異構體與剩余部份(即，8，10異構體和/或11，13異構體)之比選擇為大于9∶1、優(yōu)選大于9.5∶0.5且特別是大于9.9∶0.1。
在上述實施方案的范圍內(nèi)，各位置異構體可以包含一種或多種可能的幾何異構體。由此實際上可以使用所有16種異構體，尤其是在上述各位置異構體的優(yōu)選和有利的分配范圍內(nèi)。就此而論，有利的是，與順式，順式和/或反式，反式異構體相比，相應的順式，反式和反式，順式異構體的比例占優(yōu)勢。順式，反式和反式，順式異構體與順式，順式和/或反式，反式異構體的優(yōu)選比例為至少5∶1、優(yōu)選至少10∶1且特別是至少25∶1。
多種異構體的聯(lián)合應用通常以混合物的形式進行。
通式I化合物的衍生物特別包括可以在生理條件下水解的酯類和這些化合物的代謝物，特別是這樣的衍生物，其不飽和程度為通式IV化合物的3倍、4倍、5倍或6倍且如果適當?shù)脑?，可以較通式IV化合物延長2個或4個碳原子。例如，可以通過去飽和酶和/或延伸酶(elongases)的作用獲得這種類型的衍生物。通式I化合物的羥化形式也包含在所述的衍生物中。優(yōu)選的酯類以天然出現(xiàn)在脂肪酸酯類中的醇類或C1-C8-、優(yōu)選C2-C4-鏈烷醇類和通式I的化合物為基礎。因此，應特別提及的通式I化合物的酯衍生物是甘油酯類和磷脂類，在甘油三酯和甘油二酯及磷脂類中可以結合有未被通式I所覆蓋的一個或兩個酸殘基。應特別提及的烷基酯類是乙酯類。另外，有關異構體的上述陳述可以相應地用于其衍生物。
在此情況中通式I化合物及其衍生物的生理上可接受的鹽優(yōu)選是堿加成鹽、特別是就硫辛酸而提及的鹽。
可以按照本身公知的方式制備通式I的化合物。它們中的某些還可以通過商購得到。在許多情況中，它們是通式I異構體化合物的混合物，其組成可以隨生產(chǎn)方式和原料的不同而改變且適當?shù)?，還可以隨為富集和/或除去一種或多種異構體所采取的措施的不同而改變。這種類型的混合物還可以包含其它成分、特別是其它脂肪酸、尤其是亞油酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸和其它類脂類或脂類化合物。
例如，可以由非共軛脂肪酸、特別是亞油酸或含有亞油酸的混合物制備通式I的化合物且特別是通式IV的化合物。已知有化學方法和酶學方法?？梢蕴峒暗膶嵗欠枪曹椫舅?、特別是亞油酸在堿性條件下或在反式異構酶催化下的異構化，所述的反式異構酶例如是來自Butyrivibriofibrisolvens的反式異構酶。發(fā)酵方法，例如乳芽孢桿菌屬(Lactobacillus)、梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)和雙岐桿菌屬(Bifidobacteria)的發(fā)酵也是適宜的。
可以按照本身公知的方式獲得亞油酸或含有亞油酸的混合物。它們中的某些同樣可以通過商購得到?？梢蕴峒暗膶嵗谴蠖褂?、亞麻子油且尤其是向日葵油和紅花油。在例如WO99/29317、US6,015,833和US6,060,514和其中提及的現(xiàn)有技術中均可找到有關制備通式I化合物且特別是制備通式IV化合物的進一步描述。
除硫辛酸和CA成分外，本發(fā)明的新的治療方法還可以包括使用其它活性劑。特別是，這些活性劑可以是作用類似于硫辛酸和CA介導的作用或可補充這類作用的那些活性劑。因此，除了上述新組合外，還給予抗氧化劑，胰島素，抗糖尿病藥，尤其是在本文開始部分描述的降血糖藥和抗高血糖藥，以及類似的活性劑可能是有利的。使用維生素、輔因子、微量元素，尤其是Cr和Zn、礦物、氨基酸和其它必需營養(yǎng)物也可能是有利的。由于實際的原因，在許多情況中還可包括其它脂肪酸(適當?shù)?，以甘油酯的形?。優(yōu)選將多不飽和脂肪酸，尤其是ω-3-和ω-6-PUFA，例如花生四烯酸且特別是二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸，磷脂類，尤其是磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺，抗氧化劑，尤其是維生素E和C，黃酮類化合物，生育三烯酚類，肉堿等與硫辛酸和通式I的化合物一起施用。
本發(fā)明一個具體實施方案基于硫辛酸(尤其是R-硫辛酸)、其生理上可接受的衍生物或其鹽與十八碳二烯酸的9c，11t和/或10t，12c異構體或其生理上可接受的衍生物或其鹽的組合。
本發(fā)明在治療應用范圍內(nèi)包括營養(yǎng)增補、膳食營養(yǎng)策略，或在強化食品(功能性食品)領域中包括對個體進行治療。
在營養(yǎng)增補領域中，可以在正常飲食所保證的攝取之外補充本發(fā)明的活性劑組合。在此意義上，也可以將本發(fā)明的活性劑組合看作營養(yǎng)物組合。此營養(yǎng)增補的目的可以是彌補相應的膳食缺乏或確保這些活性劑的攝入量超過正常飲食所保證的量。因此，本發(fā)明在營養(yǎng)增補方面的用途也可服務于生理飲食目的，特別是治療相應的營養(yǎng)缺陷癥狀和改變個體的特定情況，它們分別能夠通過營養(yǎng)補充攝入本發(fā)明的活性劑組合來彌補和實現(xiàn)。所述營養(yǎng)缺陷癥狀和可改變的情況包括根據(jù)本發(fā)明可以治療的紊亂和可以達到的效果，見下述。
本發(fā)明以治療為目的的應用特別涉及糖尿病的治療。糖尿病在此是指碳水化合物代謝紊亂。它是一種綜合征，其特征在于高血糖且與胰島素分泌減少和/或胰島素作用減弱相關。它特別包括尤其可以按照本發(fā)明治療的I型糖尿病和II型糖尿病以及由糖尿病導致的其它疾病?？梢园凑毡景l(fā)明治療的糖尿病有時還包括可以導致糖尿病但在治療時不一定出現(xiàn)高血糖情況的疾病。它們包括例如胰島素抵抗和葡萄糖耐量下降。特別可以治療葡萄糖刺激的胰島素分泌減少的情況。
因糖尿病導致的疾病特別包括由高血糖和/或高胰島素血癥情況導致的疾病。它們特別是導致神經(jīng)和血管疾病的微血管和大血管并發(fā)病，如神經(jīng)病、腎病和視網(wǎng)膜病或動脈粥樣硬化；和由此導致的后遺癥，如白內(nèi)障、失明、腎衰竭和/或截肢?？梢园凑毡景l(fā)明治療的神經(jīng)病特別包括多發(fā)性神經(jīng)病。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及治療胰島素抵抗、特別是與II型糖尿病有關的胰島素抵抗。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案涉及治療高血糖，特別是與胰島素抵抗相關的高血糖。
在成年人中，這種新型治療方法隨年齡的增加而具有重要性。這種治療方法在年齡40歲以上，特別是年齡50歲以上的人群中特別有利。肥胖個體是另一組可以有利地接受治療的個體。
可以按照本發(fā)明治療的疾病的特征常在于進行性發(fā)展，即隨時間變化上述情況發(fā)生改變；通常是嚴重性增加，而適當時可以出現(xiàn)病況交替的情況或在早先已有病況上增加其它的病況。特別是，因糖尿病導致的疾病會隨高血糖和/或高胰島素血癥的持續(xù)時間而增加。因此，對因糖尿病導致的疾病，特別是后遺癥，如白內(nèi)障、失明、腎衰竭和截肢的預防性治療是此新型治療方法的一個特別有價值的方面。
通過這種新型治療方法能夠治療與上述疾病和情況相關的多種征候、癥狀和/或功能障礙。它們包括例如視力模糊、嗜睡、惡心、冠狀血管疾病的癥狀、跛行、壞疽、視網(wǎng)膜脫離或出血、白內(nèi)障、失明、腎病綜合征、腎衰竭、感覺缺陷、耳聾、刺痛或灼痛、肢端感覺異常、截肢、筋疲力盡的情況、深部坐痛、過敏反應。
在此意義上本發(fā)明的治療方法的一個方面涉及急性或慢性疾病、病況、征候、癥狀和/或功能障礙，特別是高血糖和/或高胰島素血癥情況的治療；該治療方法的一個目的在于消除病癥、調(diào)節(jié)病況或緩解征候、癥狀和/或功能障礙，尤其是調(diào)節(jié)(特別是降低)血糖和/或血胰島素水平或刺激葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌和/或增加胰島素介導的葡萄糖攝取。按照一個特定方面，該治療方法的目的可以是降低具有促炎作用的氧化還原因子NFKB的活性和/或激活過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)。另一個方面涉及特別是上述因糖尿病導致的疾病的預防性治療(預防)；該治療方法的一個目的在于避免疾病、病況、征候、癥狀和/或功能障礙的發(fā)生，也包括延緩所述情況的發(fā)生。該治療方法的目的可以是對癥治療，例如抑制癥狀。它可以短期進行，旨在是中期治療，或否則包括長期治療，例如作為維持治療的一部分。
上述活性劑的新應用涉及屬于治療范圍內(nèi)的方法。它需要向待治療個體，優(yōu)選哺乳動物，特別是人及農(nóng)業(yè)用或家養(yǎng)動物施用有效量的硫辛酸成分和有效量的CA成分，其中通常將這兩個成分按照制藥、獸藥或食品工藝的常規(guī)配制后進行給藥。該治療方法是否適合及采取何種治療形式均取決于個體的情況且可以對他們進行專業(yè)醫(yī)學評價(通常是客觀診斷)和非專業(yè)評價(通常是自診斷)，進行這些評價時可以考慮存在的征候、癥狀和/或功能障礙、出現(xiàn)某些征候、癥狀和/或功能障礙的危險性和其它因素。
通常通過每日單次或多次給藥來進行治療，如果適當，可以通過與其它活性劑或含有活性劑的產(chǎn)品一起給藥或交替給藥來進行治療，以致在口服給藥時待治療個體接受的每日給藥劑量為約1mg-5g、優(yōu)選約10mg-1g的硫辛酸和約1μg-10g、優(yōu)選約10mg-5g的至少一種通式I的化合物，而在胃腸外給藥時為約5mg-1g的硫辛酸和約1mg-1g的至少一種通式I的化合物。
所述活性劑的量和比例是以這些活性劑本身為基礎的，以致有必要對鹽和衍生物作適當轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)可用于治療個體，優(yōu)選哺乳動物，特別是人或農(nóng)業(yè)用或家養(yǎng)動物的組合物。
本發(fā)明由此在一個方面中還涉及組合物，它包含i)至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽；和ii)至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽；和如果適當，至少一種其它活性劑以及配制基質(zhì)。
因此，新組合物是以活性劑組合以及，如果適當?shù)脑挘渲苹|(zhì)為基礎的。
該組合物特別包括藥物組合物、營養(yǎng)增補劑和食品，特別是功能性食品或療效食品。此新食品和食品增補劑除具有主要的與營養(yǎng)相關的功能外還另外具有與活性劑相關的(特別是與本發(fā)明活性劑組合相關)的功能。它們由此可稱作功能性食品或療效食品或營養(yǎng)品。營養(yǎng)增補劑起著在每日飲食中補充本發(fā)明的活性劑組合的作用，該營養(yǎng)增補劑本身的營養(yǎng)相關功能則變得不太重要。
用于本發(fā)明目的的活性劑組合包含活性劑成分i)，即至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽?？梢允褂眠@些形式的混合物，但僅在某些情況下給予考慮。在一個特定的實施方案中，活性劑成分i)由硫辛酸，優(yōu)選至少90％(重量)且特別是至少99％(重量)的(R)對映體組成，其中該重量百分比數(shù)據(jù)以活性劑成分i)的總重為基準。
用于本發(fā)明目的的活性劑組合還包含活性劑成分ii)，即至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽。優(yōu)選以上作為通式I的特定化合物提及的此活性劑，尤其是通式IV的化合物。通常涉及多種通式I化合物的混合物。在一個特定的實施方案中，活性劑成分ii)由十八碳二烯酸的9c，11t和/或10t，12c異構體組成。
用于本發(fā)明目的的活性劑組合還可以包含活性劑成分iii)，即其它活性劑，例如上文中就此提及的活性劑。
活性劑組合在制劑中的比例大于其(適當?shù)脑?在天然來源，尤其是食品中的存在比例。在此意義上，新型組合物富含所述活性劑組合。具有i)和ii)的活性劑組合在制劑中的比例優(yōu)選大于約0.05％(重量)、有利的是大于約0.1％(重量)且特別是大于約0.5％(重量)。就藥物組合物而言，該比例通常約為1-60％(重量)、優(yōu)選約為5-35％(重量)且特別是約為10-30％(重量)，而就營養(yǎng)增補劑，尤其是食品(如果適當?shù)脑?而言，如果制劑具有較大的量時，則相應地降低該比例。
除非另有說明，否則以重量百分比計的數(shù)據(jù)均以制劑的總重為基準。
用于新制劑的配制基質(zhì)包括生理上可接受的賦形劑。生理上可接受的賦形劑是那些已知可用于制藥領域、食品工藝和相關領域中的賦形劑，特別是相關藥典(例如DAB、Ph.Eur.、BP、NF)中所列的賦形劑和其性質(zhì)不防礙生理應用的其它賦形劑。用于本發(fā)明目的的賦形劑還可以具有營養(yǎng)價值，由此一般用作食品成分。它們還可以包括營養(yǎng)物，尤其是必需營養(yǎng)物。
適宜的賦形劑可以是潤滑劑；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；片劑包衣助劑；乳劑穩(wěn)定劑；成膜劑；凝膠成形劑；遮味劑；遮味香料；樹脂；水凝膠；溶劑；增溶劑；中和劑；滲透促進劑；色素；季銨化合物；再脂化劑(refatting agent)和富脂劑；軟膏、霜劑或油基質(zhì)；硅氧烷衍生物；鋪展助劑；穩(wěn)定劑；殺蟲劑；栓劑基質(zhì)；片劑賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或包衣材料；拋射劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟類；增塑劑；輕油?？梢曰诶鏔iedler，H.P.在Lexikon der Hilfssoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete，4th eiditon，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中所述的專業(yè)知識對此進行配置。
食品成分通常包括一種或多種氨基酸、碳水化合物或脂肪且適合于人和/或動物食用。它們包含多個獨立成分，通常為植物及動物的產(chǎn)物，尤其是蔗糖(適當時為糖漿形式)；果實制品，如果汁、蜜汁飲料、果漿、果泥或干果，例如蘋果汁、葡萄汁、橙汁、蘋果泥、馬鈴薯醬、馬鈴薯汁、馬鈴薯泥；谷物產(chǎn)品，如小麥粉、黑麥粉、燕麥粉、玉米粉、大麥粉、斯配爾特小麥粉、淀粉糖漿和來自所述谷物的淀粉；乳制品，如奶蛋白質(zhì)、乳清、酸牛奶、卵磷脂和乳糖。
必需營養(yǎng)物特別包括維生素、前維生素、礦物、微量元素、氨基酸和脂肪酸。可以提及的必需氨基酸是異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。它們還包括例如必須在生長或缺乏情況下給予的半必需氨基酸，如谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸和酪氨酸?？梢蕴峒暗奈⒘吭赜薪?jīng)證實對人體而言必不可少的而且缺乏時會導致顯現(xiàn)出臨床癥狀的必需微量元素和礦物鐵、銅、鋅、鉻、硒、鈣、鎂、鉀、錳、鈷、鉬、碘、硅、氟。還有其在人體中的功能尚未得以充分證明的元素錫、鎳、釩、砷、鋰、鉛、硼?？梢蕴峒暗娜梭w必需脂肪酸有亞油酸和亞麻酸、ARA(花生四烯酸)和用于兒童的DHA(二十二碳六烯酸)以及可能的EPA(二十碳五烯酸)和也可用于成年人的DHA。礦物的全面例表可以在Deutsche Gesellschaft für Ernhrung編輯的“Referenzwerte für die Nhrstoffzuhr”，第1版，Umschau Braus Verlag，F(xiàn)rankfurt am Main，2000中找到。
活性劑成分和配制基質(zhì)的總量通常為100％(重量)。
用于營養(yǎng)增補的適宜制劑的實例是膠囊、片劑、丸劑、袋裝粉末、裝在安瓿和帶有固定滴管的小瓶中的液體以及下述藥物劑型。
適宜的藥物制劑的實例是固體劑型，如口服粉劑、撒粉、粒劑、片劑(尤其是包薄膜衣的片劑)、錠劑、袋裝藥、扁囊劑、包糖衣的片劑、膠囊如硬膠囊和軟膠囊、栓劑或陰道用藥物劑型；半固體藥物劑型，如軟膏劑、霜劑、水凝膠、糊劑或硬膏劑；以及液體藥物劑型，如溶液、乳劑(尤其是水包油型乳劑)、混懸劑例如洗劑、注射和輸注用制劑、滴眼液和滴耳劑。還可以使用植入遞送裝置來施用本發(fā)明活性劑。還可以使用脂質(zhì)體或微球。
食品制劑通常具有一般的形式且優(yōu)選以如下形式上市嬰兒食品，早餐產(chǎn)品，尤其是穆茲利(muesli)或棒狀食物的形式，運動飲料，全營養(yǎng)粉(尤其是在完全平衡的飲食構架中)，療效產(chǎn)品如療效飲料、療效粉和棒狀療效食物。
優(yōu)選通過口服途徑給予所述制劑，但也可以通過直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑給予它們，當所述制劑是藥物制劑時尤其如此。
為了生產(chǎn)所述的組合物，通常將所述活性劑混合或用適宜賦形劑稀釋。賦形劑可以是能夠用作所述活性劑的媒介物、載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。如果必要，可以按照本身公知的方式混合其它賦形劑。如果適當，可以使混合步驟和成形步驟，例如制粒、壓片等結合。
特別可以將所述的活性劑成分配制在一起。然而，還可以在最初時對它們進行分別加工，隨后以分區(qū)的、例如多層的藥物形式將它們組合在一起。按照這種方式可以考慮到活性劑可能存在的不相容性和不同的活性劑特性，如生物利用度、穩(wěn)定性、溶解性等。
本發(fā)明進一步涉及商業(yè)包裝形式的組合物，它含有至少一種基于下列組成的組合物i)至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽；和/或
ii)至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽；如果適當?shù)脑?，以及有關聯(lián)合應用硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽與通式I化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽進行治療的說明書。
本發(fā)明該方面的一個實施方案涉及這樣的商業(yè)包，其含有至少一種上述類型的具有本發(fā)明活性劑組合的組合物(特別是藥物組合物)。該實施方案還包括含有多個不同劑量或制劑形式的組合產(chǎn)品的商業(yè)包。該實施方案的商業(yè)包由此包含配制在一起的活性劑成分i)和ii)。
另一個實施方案涉及含有兩種或多種空間上彼此分離的組合物(特別是藥物組合物)的商品，其中至少兩種組合物包含不同的活性劑。這些組合物特別可以是單一藥物產(chǎn)品，即尤其是具有活性劑成分i)或ii)的那些產(chǎn)品。在這些情況中，所述的商業(yè)包中包含按照本發(fā)明聯(lián)合使用包含i)和ii)的組合物的說明書。該實施方案的商業(yè)包由此包括分別配制的活性劑成分i)和/或ii)，即這些活性劑成分為至少兩種空間上分離的組合物的形式。
另一個實施方案涉及含有至少一種基于下列組成的組合物，特別是藥物組合物的商業(yè)包i)至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽；或ii)至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽。
它們采用單一藥物產(chǎn)品的形式。在這些情況中，所述的商業(yè)包中包含按照本發(fā)明聯(lián)合使用所述組合物和其它活性劑進行治療的說明書，其中所述其它活性劑參與形成本發(fā)明的活性劑組合，但并非所述商業(yè)包的一部分而是采取了至少另一種組合物的形式。該實施方案的商業(yè)包由此包括本發(fā)明活性劑組合的一部份。未包含的部分作為內(nèi)附說明書的一部分將如期被包括進來。
不言而喻，本發(fā)明的商業(yè)包還可以包括其它產(chǎn)品、特別是含有活性劑的制劑和同時超出上述內(nèi)容的全面說明書。
通過下面的實施例來具體解釋本發(fā)明，但這些實施例不對本發(fā)明起限定作用。實施例1藥物組合物a)含有硫辛酸和CLA的軟明膠膠囊(硫辛酸200mg+CLA 500mg)CLA 500mg硫辛酸 200mgD/L-α-生育酚 60mg
使測試動物維持定期的隨意飲食和飲水。在9-10周齡時，將動物分成載體治療的對照組或接受R-硫辛酸(10mg/kg體重)、共軛亞油酸(c9，t11∶t10，c12；50∶50；0.3g/kg體重)或兩者的干預組。通過腹膜內(nèi)注射給予R-硫辛酸；通過管飼法給予共軛亞油酸。治療期持續(xù)18-20天。
最終治療后24小時(在前13小時過程中將攝食量限制到4g固體食物)，使用戊巴比妥鈉(50mg/kg，腹膜內(nèi))對動物進行深度麻醉。經(jīng)手術方法摘除右側(cè)比目魚肌以及左側(cè)和右側(cè)肱骨內(nèi)上髁肌(Epitrochlearismuscle)并準備用于體外溫育。如Peth JA等(Am J Physiol RegulatoryIntegrative Comp Physiol 2000；278R453-R459)所述制備肌肉。然后如Hendriksen和Halseth所述(J Appl Physiol 1994；761862-1867)測定葡萄糖轉(zhuǎn)運活性。
在18天治療后對所有動物進行口服葡萄糖耐量試驗。在進行口服葡萄糖耐量試驗前將大鼠的食物限制到定期給予4g固體食物，持續(xù)12小時。通過管飼法給予所有大鼠1g/kg葡萄糖。在給予葡萄糖后基線、30、60、90和120分鐘時從尾尖部切開以采取血樣。通過分光光度法分析血漿樣品中的葡萄糖和游離脂肪酸并通過放射性免疫測定法分析血漿樣品中的胰島素。
肱骨內(nèi)上髁肌和比目魚肌中2-脫氧葡萄糖的攝取量如表1中所示。這些肌肉的基礎2-脫氧葡萄糖攝取率與載體治療組相比沒有不同。觀察到胰島素誘發(fā)的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性與體外胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運活性之間存在顯著性差異。在接受R-硫辛酸與共軛亞油酸組合的組中用胰島素刺激后肱骨內(nèi)上髁肌和比目魚肌中2-脫氧葡萄糖的攝取量從基線值120和220增加到278和579pmol/mg肌肉/20分鐘(與肥胖型載體治療組相比p＜0.05)。僅在接受R-硫辛酸與共軛亞油酸組合的動物中觀察到了這些作用。用胰島素刺激后單獨的R-硫辛酸和單獨的共軛亞油酸均沒有使骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運活性的增加超過載體治療的對照組中觀察到的增加。表1以pmol/mg肌肉計的2-脫氧葡萄糖水平
權利要求
1.至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽和至少一種如下通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽在制備用于治療糖尿病的藥劑中的應用H3C-(CH2)n1-(CH＝CH)n3-(CH2)n2-COOH I其中n1、n2彼此獨立地具有3-9的整數(shù)數(shù)值，n3具有2-6的整數(shù)數(shù)值且碳原子數(shù)為18、20或22。
2.如權利要求1中所述的應用，其中通式I的化合物是通式IV的化合物H3C-(CH2)n1-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n2-COOHIV其中n1、n2彼此獨立地具有3-9的整數(shù)數(shù)值且(n1+n2)的總和為12。
3.至少一種通式I或IV的化合物的如權利要求1或2中所述的應用，其中所述通式I或IV的化合物為n1是3、4、5且n2是7、8、9的化合物。
4.如權利要求2或3中所述的應用，其中通式IV的化合物選自9c，11t-十八碳二烯酸和10t，12c-十八碳二烯酸。
5.如上述任意一項權利要求中所述的應用，用于治療II型糖尿病。
6.如上述任意一項權利要求中所述的應用，用于治療胰島素抵抗。
7.如上述任意一項權利要求中所述的應用，用于治療高血糖。
8.如上述任意一項權利要求中所述的應用，用于治療因糖尿病導致的微血管疾病和大血管疾病。
9.如權利要求9中所述的應用，用于治療糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化。
10.如上述任意一項權利要求中所述的應用，用于預防因糖尿病導致的白內(nèi)障、失明、腎衰竭和截肢。
11.組合物，它包含i)至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽；和ii)至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽H3C-(CH2)n1-(CH＝CH)n3-(CH2)n2-COOHI其中n1、n2彼此獨立地具有3-9的整數(shù)數(shù)值；n3具有2-6的整數(shù)數(shù)值且碳原子數(shù)為18、20或22；和如果適當?shù)脑?，至少一種活性劑和配制基質(zhì)。
12.如權利要求11中所述的組合物，其中所述活性劑的含量按重量計大于0.05％。
13.商業(yè)包，其含有至少一種基于如下的組合物i)至少一種硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽；和ii)至少一種通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽H3C-(CH2)n1-(CH＝CH)n3-(CH2)n2-COOHI其中n1、n2彼此獨立地具有3-9的整數(shù)數(shù)值；n3具有2-6的整數(shù)數(shù)值且碳原子數(shù)為18、20或22；以及如果適當?shù)脑挘嘘P聯(lián)合應用硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽與通式I化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽進行治療的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其鹽和通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其鹽在功能食品中用于營養(yǎng)增補的用途和在糖尿病治療中用于治療目的的用途，所述通式I是H
文檔編號A61P9/10GK1455670SQ01815541
公開日2003年11月12日 申請日期2001年9月11日 優(yōu)先權日2000年9月12日
發(fā)明者O·哈塞爾旺德, K·克勞默爾, K-U·鮑爾代紐斯, M·J·克拉特, L·施魏克特 申請人:巴斯福股份公司