專(zhuān)利名稱(chēng)：制備α－磺?；惲u肟酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)α-磺酰基異羥肟酸衍生物的新方法，這些衍生物作為基體金屬蛋白酶(MMP)和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、腎素抑制劑、抗血栓形成制劑、和5-脂氧合酶抑制劑可能是很重要的。本發(fā)明還涉及一些新的α-磺?；惲u肟酸衍生物和采用這種新方法的制備以及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
基體金屬蛋白酶是在結(jié)構(gòu)上與含鋅的酶有關(guān)的家族，它是引起胞外基體蛋白質(zhì)斷裂的媒介。這個(gè)家族的成員包括膠原酶、基質(zhì)溶素、和明膠酶，它們包括在正常組織的再造過(guò)程中，例如創(chuàng)傷愈合、血管生成、和妊娠。在這些病理過(guò)程中，MMP的活性是由基體金屬蛋白酶內(nèi)源的組織抑制劑(TIMPS)精密調(diào)節(jié)的。在病理狀態(tài)下，能破壞MMP-TIMP之間的良好平衡，造成幾種疾病狀態(tài)，其中包括類(lèi)風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、和纖維變性。MMPs的治療抑制作用是一種治療這些疾病有前途的方法，因此，MMPs對(duì)合理的藥物設(shè)計(jì)是具有吸引力的目標(biāo)。
TACE也是金屬蛋白酶家族的一個(gè)新成員，它能催化生成腫瘤壞死因子-α母體蛋白質(zhì)。1984年Goeddel及其同事們選擇TNF-α作為進(jìn)行人的TNF-α順利克隆和排序的早期目標(biāo)之一。TNF-α是一種由活化的巨噬細(xì)胞、血液?jiǎn)魏思?xì)胞、和乳房細(xì)胞產(chǎn)生的非常強(qiáng)的促炎媒介體。除了它的抗腫瘤性質(zhì)以外，TNF-α是促炎細(xì)胞因子，它在類(lèi)風(fēng)濕病骨關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎中起核心作用。動(dòng)物模型和對(duì)人的有關(guān)研究已經(jīng)指出，TNF在抗胰島素、多發(fā)性硬化、器官故障、肺纖維化、和HIV的感染過(guò)程中有潛在作用。因此TNF-α的抑制是藥物新發(fā)現(xiàn)的焦點(diǎn)。
脂氧合酶是一個(gè)酶的家族，它能催化花生四烯酸的氧化，生成白細(xì)胞三烯。白細(xì)胞三烯被看成是哮喘、類(lèi)風(fēng)濕病骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、成年人呼吸窘迫綜合癥、節(jié)段性回腸炎、內(nèi)毒素休克、和炎性腸道疾病的重要媒介體。據(jù)信對(duì)這些酶的抑制作用將對(duì)這些疾病提供有效的系統(tǒng)治療?？梢圆捎媚I素抑制劑控制和防止高血壓和心機(jī)能不全。
已經(jīng)公開(kāi)了通式I的α-磺?；惲u肟酸，作為有效的MMP和TACE抑制劑(Venkatesan，A.M.、Grosu，G.T.、Davis，J.M.、Baker，J.L.、和levin，J.I.的PTC國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 9942436；Barta，T.E.、Becker，D.P.、Boehm，T.L.、De Crescenzo，G.A.、Villamil，C.I.、McDonald，J.J.、Freskos，J.N.、和Getman，D.P.的PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)9925687；Almstead，N.G.、Bookland，R.G.、Taiwo，Y.O.、Bradley，R.S.、Bush，R.D.、De B.、Natchus，M.G.、和Pikul，S.的PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)9906340；Venkatesan，A.M.、Grosu，G.T.、Davis，J.M.、Baker，J.L.、Hu，B.、O’Dell，M.J.、Cole，D.C.、和Jacobson，M.P.的PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 9838163；Venkatesan，A.M.、Grosu，G.T.、Davis，J.M.、和Baker，J.L.的PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO9837877；Levin，J.I.、Venkatesan，A.M.、Zask，A.、和Sandanayaka，V.P.的PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 0001864；Zook，.S.E.、Dagnino，R.、Dea son，M＞E.、Bender，S.L.、和Melnick，M.的PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 9270824)、血管緊張肽原酶抑制劑(Branca，Q.、Heitz，M.P.、Neidhart，W.、Stadler，H.、Vieira，E.、和Wostl，W.的歐洲專(zhuān)利509354)、5-脂氧合酶抑制劑(Brooks，D.W.、Summers，J.B.、Rodriques，K.E.、Maki，R.G.、Dellaria，J.F.、Holms，J.H.、和Moore，J.L.的美國(guó)專(zhuān)利5250565)，和抗血栓形成制劑(Nakane，M.、和Reid，J.的美國(guó)專(zhuān)利4734425)。
在上述文獻(xiàn)中α-磺?；惲u肟酸鹽的一般制備方法包括，首先用取代的或未取代的α-溴乙酸酯將適當(dāng)取代的硫醇衍生物烷基化，獲得α-硫代酸酯，接著將硫氧化成砜，提供α-磺酰酯。利用羧酸將這種α-磺酰酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異羥肟酸衍生物。采用適當(dāng)取代的二硫化物處理羰基化合物的烯醇化物，獲得α-硫代酸酯，然后將其氧化成相應(yīng)的砜。將α-磺酰酯轉(zhuǎn)化成上述的異羥肟酸衍生物。在這二種情況下，硫醇或二硫化物的制備需要多個(gè)步驟，其中包括磺酰氯、被保護(hù)的硫醇、或作為中間體的二硫化物，和將α-硫代酸酯轉(zhuǎn)化成α-磺酰酯的氧化步驟。
本發(fā)明的目的是提供一種制備α-磺?；惲u肟酸衍生物的新方法，它能在高會(huì)聚的有效方法中提供目標(biāo)分子。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，提供一種制備通式I的α-磺酰基異羥肟酸衍生物或其藥物鹽的方法 式中X為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、芐基、羥乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、或四氫吡喃基；Y是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜芳基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；其中所述Y的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，還可在任一個(gè)能取代的原子上用1-3個(gè)選自鹵素、和1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5，＝O、-CN，-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R1和R2各自獨(dú)立為氫；6-10個(gè)碳原子的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O、和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的的炔基；或R1和R2與固定它們的碳原子一起形成具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)或5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基、鏈烯基、和炔基，還可在任一個(gè)能取代的原子上用1-3個(gè)選自鹵素和1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6，-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R3是1-18個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基、6-10碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-6原子的雜芳基；其中所述R3的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、和雜芳基，還可在任一個(gè)能取代的原子上用1-3個(gè)選自鹵素和1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R4為氫；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；1-6個(gè)碳原子的烷基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-C(O)nR5，-CONR5R6或SO2R5；R5和R6各自獨(dú)立為氫、任選取代的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；2-18個(gè)碳原子的鏈烯基，或2-18個(gè)碳原子的炔基；或R5和R6與固定它們的氮原子一起形成具有5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；和n為1或2；該方法包括在醚有機(jī)溶劑中存在金屬氫化物或酰胺堿的情況下，在溫度約-78℃至約室溫(例如達(dá)到約15℃至約30℃，優(yōu)選達(dá)到約20-25℃)，使通式III的磺酰氟與通式IV的羰基化合物反應(yīng)的步驟R3′SO2FIII式中R3′與上面對(duì)R3規(guī)定的相同，附帶的條件是，R3′不包含在堿性條件下能生成陰離子的基團(tuán)； 式中Z為H、OH、YNOX、或OR5，和X、Y、R1、R2、R、和R6與上面規(guī)定的相同；反應(yīng)生成通式V的α-磺?；驶衔铮⑼ㄊ絍的化合物轉(zhuǎn)化成異羥肟酸衍生物 式中Z、R1、R2和R3′與上面規(guī)定的相同。
通式I的化合物的制備，也可以在醚有機(jī)溶劑中存在路易斯酸或氟化物試劑的情況下，在溫度約-78℃至約室溫(例如達(dá)到約15-30℃，)，使通式III的磺酰氟與通式VIII的烯醇醚反應(yīng)R3′SO2FIII式中R3′與上面對(duì)R3規(guī)定的相同，附帶的條件是，R3′不包含在堿性條件下能生成陰離子的基團(tuán)； 式中Z為H、OH、YNOX、或OR5，R1和R2與上面規(guī)定的相同；R7為3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或-SiR8R9R10；和R8、R9、和R10各自獨(dú)立為芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；或具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或R8、R9、和R10中的二個(gè)，與固定它們的硅原子一道形成具有5或6個(gè)原子的雜環(huán)環(huán)；反應(yīng)生成通式V的α-磺?；驶衔?，并將通式V的化合物轉(zhuǎn)化成異羥肟酸衍生物 式中Z、R1、R2和R3′與上面規(guī)定的相同。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供幾種制備通式Ia的α-磺?；惲u肟酸衍生物或其藥物鹽的方法 式中X為氫、或1-6個(gè)碳原子的烷基；Y為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜芳基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；其中所述Y的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)烷基，還可在任一個(gè)能取代的原子上用1-3個(gè)選自鹵素、和1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R3為1-18個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基、6-10碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-6個(gè)原子的雜芳基；其中所述R3的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、和雜芳基，還可在任一個(gè)能取代的原子上用1-3個(gè)選自鹵素、和1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R4為氫；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；1-6個(gè)碳原子的烷基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自分別為氫、任選取代的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；2-18個(gè)碳原子的鏈烯基，或2-18個(gè)碳原子的炔基；或R5和R6與固定它們的氮原子一起形成具有5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；和n為1或2；該方法包括下列步驟a)使通式如下的化合物 與二異丙基酰胺或六甲基二硅氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)反應(yīng)，生成烯醇化物；b)使烯醇化物與通式III的磺酰氟R3SO2FIII反應(yīng)，生成如下的化合物 c)使步驟b)的化合物水解，生成如下的化合物 和d)在偶聯(lián)劑和極性有機(jī)溶劑存在下，在溫度為0℃至約室溫，例如達(dá)到約15-30℃，使步驟c)的化合物與通式VII的羥基胺或羥基胺衍生物XONHYVII反應(yīng)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供制備通式8的化合物或其藥物鹽的方法 式中R4為氫；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；1-6個(gè)碳原子的烷基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自分別為氫；任選取代的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；2-18個(gè)碳原子的鏈烯基，或2-18個(gè)碳原子的炔基；或R5和R6與固定它們的氮原子一起形成具有5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；和R12為甲基、正丁基、2-丁炔基、或?qū)β缺交?；和n為1或2；該方法包括下列步驟a)使通式如下的化合物 與二異丙基酰胺或六甲基二硅氮化鋰反應(yīng)，生成烯醇化物；b)使烯醇化物與通式2的磺酰氟) 反應(yīng)，生成通式13的化合物 c)采用氫氧化鋰使通式13的化合物水解，生成通式14的化合物 和d)在溫度為0℃至約室溫，例如達(dá)到約15-30℃，使通式14的化合物經(jīng)草酰氯、三乙基胺、和羥基胺的鹽酸化物處理。
在本發(fā)明的某些方面，制備通式V的化合物 式中R1、R2、和R3′與上面規(guī)定的相同，Z為H、OH、YNOX、OR5、或NR5R6；該方法包括在醚有機(jī)溶劑中存在金屬氫化物或酰胺堿的情況下，在溫度約-78℃至約室溫(例如達(dá)到約15℃至約30℃)，使通式III的磺酰氟與通式IV的羰基化合物反應(yīng)R3′SO2FIII式中R3′與上面規(guī)定的相同； 式中Z、R1、和R2與前面規(guī)定的相同。
采用另一種方案，制備通式V的化合物 式中R1、R2、和R3′與前面規(guī)定的相同，Z為H、OH、YNOX、OR5、或NR5R6；該方法包括在醚有機(jī)溶劑中存在路易斯酸或氟化物試劑的情況下，在溫度約-78℃至約室溫(例如達(dá)到約15℃至約30℃)，使通式III的磺酰氟與通式VIII的烯醇醚反應(yīng)，生成通式V的α-磺?；驶衔?。
R3′SO2FIII式中R3′與上面規(guī)定的相同； 式中Z為H、OH、YNOX、OR5、或NR5R6，R1和R2與上面規(guī)定的相同；R7為3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或-SiR8R9R10；和R8、R9、和R10各自獨(dú)立為芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或R8、R9、和R10中的二個(gè)，與固定它們的硅原子一起形成具有5-6個(gè)原子的雜環(huán)環(huán)。
當(dāng)Z為OR5時(shí)，可按照下列步驟，將通式V的化合物轉(zhuǎn)化成通式I的異羥肟酸衍生物在水、和/或醚有機(jī)溶劑、或醇存在下，在溫度約0℃至約100℃，使通式V的α-磺?；驶衔锱c堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成通式VI的羧酸 式中，R1、R2、和R3與上面規(guī)定的相同；在適宜的偶聯(lián)劑和極性有機(jī)溶劑存在下，使通式VI的羧酸與通式VII的羥基胺或羥基胺衍生物反應(yīng)，生成通式I的異羥肟酸衍生物XONHYVII式中X和Y與上面規(guī)定的相同； 式中X、Y、R1、R2、和R3與上面規(guī)定的相同；在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，當(dāng)Z為OH時(shí)，在偶聯(lián)劑和極性有機(jī)溶劑存在下，在溫度約0℃至約室溫(例如達(dá)到約15℃至約30℃)，可使通式V的α-磺?；驶衔锱c通式VII的羥基胺或羥基胺衍生物反應(yīng)，將通式V的化合物轉(zhuǎn)化成異羥肟酸衍生物
XONHYVII式中X和Y與上面規(guī)定的相同。
按照本發(fā)明，還可在極性有機(jī)溶劑存在下，在室溫(例如在約15℃至約30℃)下使通式II的磺酰氯與氟化劑反應(yīng)，生成通式III的磺酰氟，可以制備通式III的磺酰氟化合物R3′SO2ClII式中R3′與上面對(duì)R3規(guī)定的相同，附帶的條件是，R3′不包含在堿性條件下能生成陰離子的基團(tuán)。
當(dāng)產(chǎn)品中的R1、R2、和R3與原始化合物的R1、R2、和R3′不同時(shí)，可以在每一個(gè)步驟之前或之后，對(duì)通式I、V、和VI的化合物進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。
因而，在本發(fā)明的堿性條件下可以生成陰離子的基團(tuán)，被排除在R3′的定義以外，它們包括但并不限于-OH、-NH、-SH、-COCH、-SO2CH、-CHNO2、-CHCN。因此在羰基化合物磺化過(guò)程中，應(yīng)回避或保護(hù)在R3上的這些取代基，隨后在R3′去掉保護(hù)作用以后釋放出來(lái)。
本發(fā)明的磺酰氯化合物可以在市場(chǎng)上買(mǎi)到，也可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照文獻(xiàn)中所敘述的方法制備，例如Kende，A.S.，Medoza，J.S.，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1990，55，1125-1126。
例如，Clark，J.H.、Hyde，A.J.、和Smith，D.K.在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986，791-792中；Ichihara，J.、Mat suo，T.、Hanafusa，T.和Ando，T.在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986，793-794中，提到適宜的氟化劑，其中包括但不限于氟化鉀、氟化鉀-氟化鈣混合物、或氟化銫。
本發(fā)明優(yōu)選的醚有機(jī)溶劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的醚有機(jī)溶劑，其中包括但不限于四氫呋喃、二乙基醚、或二噁烷。
在本發(fā)明方法中使用的堿是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的堿，優(yōu)選金屬氫化物或酰胺堿，例如但不限于二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅氮化鋰、和氫化鈉。
在本發(fā)明方法中使用的路易斯酸和氟化物試劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，它們包括但不限于三溴化硼、四丁銨、和氫化鈉。
在本發(fā)明方法中使用的極性有機(jī)溶劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，其中包括但不限于乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺。
在本發(fā)明優(yōu)選的方法中使用的堿金屬氫氧化物是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，其中包括但不限于氫氧化鋰和氫氧化鈉。
在本發(fā)明某些方法中使用的醇是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，其中包括但不限于甲醇和乙醇。
本發(fā)明的偶聯(lián)劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，其中包括但不限于一種或多種1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物、N-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、草酰氯、和三乙基胺。
本發(fā)明還涉及治療類(lèi)風(fēng)濕病骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、異常創(chuàng)傷愈合、牙周疾病、骨疾病、糖尿病、和HIV感染的基體金屬蛋白酶(MMPs)和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)的低分子量非肽抑制劑。
因此，按照本發(fā)明提供通式IX的化合物 式中X為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基；和Y、R3和R4與前面規(guī)定的相同。
特別優(yōu)選的，是1-芐基-3-(4-甲氧基苯磺?；?哌啶-3-羧酸羥基酰胺(hydroxamide)，或其藥物鹽類(lèi)。
采用本發(fā)明新方法制備的某些化合物，包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子，產(chǎn)生對(duì)映和非對(duì)映形式的化合物。此外，本發(fā)明的某些化合物包含碳-碳雙鍵，產(chǎn)生順式和反式幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括對(duì)映體、非對(duì)映體、和幾何異構(gòu)體，以及它們的混合物，其中包括外消旋的混合物。
這里采用的烷基，系指支鏈和直鏈的烷基，優(yōu)選具有1-18個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、正庚基、和辛基等。
這里采用的鏈烯基，系指鏈烯基基團(tuán)，優(yōu)選具有2-18個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子，和具有1-3個(gè)鏈烯基的不飽和位置(雙鍵)。
這里采用的炔基，系指炔基基團(tuán)，優(yōu)選具有2-18個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子，和具有1-3個(gè)炔基的不飽和位置(三鍵)。
環(huán)烷基系指3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子，其中包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)辛基等。
采用的雜芳基，全部是在環(huán)內(nèi)具有1-3個(gè)選自N、NR4、S、和O雜原子的5-10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香族碳環(huán)環(huán)。這些雜芳基可以具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)縮合環(huán)(例如苯并噻吩基)，這種縮合環(huán)可以包含，也可以不包含雜原子。雜芳基優(yōu)選具有下列通式 式中規(guī)定K為O、S、或-NR4，R4與上面規(guī)定的相同。更優(yōu)選的雜芳基環(huán)包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、異噁唑、唑、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噁唑、苯并噁唑。本發(fā)明的雜芳基可以具有1-3個(gè)取代基，更優(yōu)選具有一或二個(gè)取代基。
5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基是具有單環(huán)或多個(gè)縮合環(huán)的飽和和不飽和基團(tuán)，在環(huán)上具有2-10個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自S、N、O、和NR4的雜原子，其中在稠環(huán)體系中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以是芳基或雜芳基。
優(yōu)選的雜環(huán)烷基具有下列通式 式中K為O、N、S、或NR4；R4與上面規(guī)定的相同。上面作為單價(jià)基所示的環(huán)也可以作為二價(jià)基舉出，例如在R1和R2一起形成雜環(huán)烷基環(huán)時(shí)。
優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、四氫呋喃、或吡咯烷。本發(fā)明的雜環(huán)烷基還可為一、二、或三取代的。
這里使用的芳基，系指不飽和的具有6-10個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)基團(tuán)，其中具有單環(huán)(苯基)或多個(gè)縮合環(huán)(萘基)，這些縮合環(huán)可以是，也可以不是芳香族的。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。芳基還可以為一、二、或三取代的。
烷基、鏈烯基、炔基、和全氟烷基包括直鏈以及支鏈部分。烷基、鏈烯基、炔基、和環(huán)烷基可以是不飽和的(碳以鏈或環(huán)的形式與氫或其它碳結(jié)合)，也可以是一取代或多取代的。
鹵素系指溴、氯、氟、和碘。
適宜的芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基、鏈烯基、炔基、和環(huán)烷基取代基，包括但不限于鹵素；1-6個(gè)碳原子的烷基；2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、或5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R5和R6與上面規(guī)定的相同；-NR5R6可以形成雜環(huán)烷基環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、或雜氮環(huán)丁烷環(huán)。
在制藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)是從制藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸類(lèi)衍生的鹽類(lèi)，例如從乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、和類(lèi)似的已知的可接受的酸類(lèi)衍生的。
在上述優(yōu)選的化合物中，Z的實(shí)例優(yōu)選OH或OR5，例如其中的R5是烷基(優(yōu)選1-6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、和戊基)。
R3優(yōu)選任選取代的芳基，例如苯基，最優(yōu)選4-取代的苯基。芳基優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)-OR5基所取代，例如其中的R5是烷基(優(yōu)選1-6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或戊基)、炔基(優(yōu)選2-7個(gè)碳原子)、或任選取代的芳基，例如其中的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和鹵素，例如氯。
R1和R2與固定它們的碳原子一起優(yōu)選形成5-10個(gè)原子的雜烷基環(huán)，例如具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S的雜原子，最優(yōu)選包含一個(gè)NR4基團(tuán)的環(huán)，例如六原子的哌啶環(huán)。它們優(yōu)選形成3，3-二取代的、4，4-二取代的、1，3，3-三取代的、或1，4，4-三取代的哌啶。
R4的實(shí)例是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、-COR5、-COOR5、-SO2R5、和任選取代的芐基(例如4-氯代芐基、4-甲氧基芐基、或4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基)。
R5的實(shí)例，是任選取代的1-18個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、三氟甲基)、任選取代的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基、任選取代的芳基(例如苯基)、任選取代的4-8個(gè)原子的雜芳基(例如吡啶基、噻吩基)、或任選取代的5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基(例如吡咯基)；R5優(yōu)選甲基、乙基、正丁基、叔丁基、丁炔-2-基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、1-吡咯烷基、3-吡啶基、2-噻吩基、2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基、或2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基-乙基。
這里使用的典型任選的取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、和鹵素。
因此本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中包括本發(fā)明的一種與制藥學(xué)上可接受的載體組合或結(jié)合的化合物。特別是，本發(fā)明提供一種包括有效量的本發(fā)明的化合物和制藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
這些組合物優(yōu)選適合口服給藥。然而，它們也可以適合其它方式的給藥，例如對(duì)患者的非腸道給藥。
為了獲得一致性的給藥，優(yōu)選本發(fā)明的組合物是呈單位劑量形式。適宜的單位劑量形式包括片劑、膠囊、和在小包或小瓶中的粉末。這些單位劑量形式可以包含0.1-100mg本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物的口服給藥的劑量范圍為約0.01-100mg/kg。這些組合物每天可以給藥1-6次，更通常每天1-4次。
本發(fā)明的組合物可以采用常規(guī)的賦形劑，例如填料、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、和調(diào)味劑等配制。采用常規(guī)方法配制它們。
發(fā)明詳述在采用能烯醇化的羰基化合物α-磺?；鳛楸痉椒ǖ年P(guān)鍵步驟時(shí)，制備通式I的化合物可以采用幾種合成路徑。在I-III的流程圖中，說(shuō)明了制備這些化合物的幾種優(yōu)選的路徑，雖然采用通式I的化合物說(shuō)明了每一種路徑的順序，其中X和Y為氫，R3為芳基，R1和R2與固定它們的碳原子一起形成一個(gè)包含NR4的具有6個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)，但采用適宜的原料和路徑，可以按同樣的方法制備本發(fā)明的另一些化合物，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解并能用具體的實(shí)施例說(shuō)明這一點(diǎn)。只是為了舉例的目的，給出各個(gè)步驟的試劑和溶劑，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑和溶劑代替它們。
流程I 在流程I的步驟1中，在室溫下在乙腈中采用氟化鉀-氟化鈣混合物(既可以在市場(chǎng)上構(gòu)買(mǎi)，也可以根據(jù)Ichihara的方法制備)，處理磺酰氯1，獲得磺酰氟2，其中R12是甲基、正丁基、2-丁炔基或?qū)β缺交?br> 在步驟2中，采用化合物2在-78℃-25℃下，處理由酯3(采用碘代甲烷/碳酸鉀處理在市場(chǎng)上可以買(mǎi)到的丁氧基羰基-異哌啶甲酸(Boc-isonipecoticacid)制備)和二異丙基酰胺鋰(LDA)(采用正丁基鋰和二異丙基胺就地制備)制備的烯醇化物，獲得化合物4。
在步驟3中，在三氟乙醇中采用三氟乙酸分解保護(hù)基團(tuán)正丁氧基羰基，以鹽的形式獲得化合物5。
在步驟4中，R4與上面規(guī)定的相同，在其它試劑如三乙基胺和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的溶劑存在下，采用R4L處理化合物5，引入R4，獲得化合物6，其中L是離去基團(tuán)，例如但不限于鹵素。
在步驟5中，在50℃下采用氫氧化鋰或氫氧化鈉使酯6水解15小時(shí)，獲得酸7。
在步驟6中，采用N-羥基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物、N-甲基嗎啉、和羥基胺水溶液處理化合物7，獲得所需的異羥肟酸8。
流程II 如流程II中所示，改變對(duì)化合物4進(jìn)行的轉(zhuǎn)化順序，也可以獲得目標(biāo)化合物。
在流程II的步驟1中，如在流程I中的步驟5所示，采用氫氧化鋰處理化合物4，獲得N-保護(hù)的羧酸9。
在步驟2中，在二甲基甲酰胺中，采用草酰氯、三乙基胺、和羥基胺鹽酸化物處理酸9，獲得N-保護(hù)的異羥肟酸10，然后在二噁烷中，采用4M鹽酸脫去N-保護(hù)的異羥肟酸10的保護(hù)作用，在步驟3中獲得鹽11。
在步驟4中，R4與上面規(guī)定的相同，采用流程I步驟4的條件，選擇性地引入R4，獲得異羥肟酸8。
流程III 采用另一種方案，采用流程III的下列合成順序，可以獲得目標(biāo)化合物。
在流程III步驟1中，在乙腈中采用氟化鉀或氟化銫處理磺酰氯1，獲得磺酰氟2。采用另一種方案，在四氫呋喃中進(jìn)行該反應(yīng)，下一個(gè)步驟可在不需分離磺酰氟的情況下使用所獲得的溶液。
在步驟2中，R4與上面規(guī)定的相同，在三乙基胺等適宜試劑的存在下，在采用市場(chǎng)上可以買(mǎi)到的異哌啶甲酸乙酯處理異哌啶甲酸乙酯R4L等原料的合成順序中，提早引入R4，其中L是離去基團(tuán)，例如但不限于鹵素。
在步驟3中，采用氟化物2處理由化合物12與二異丙基酰胺鋰或六甲基二硅氮化鋰反應(yīng)制備的烯醇化物，獲得化合物13。
在步驟4中，采用氫氧化鋰使酯13水解，獲得酸14。在不需分離酯13的情況下，采用另一種方案，以單罐過(guò)程順序地進(jìn)行步驟3和4。
在步驟5中，如在流程II中的步驟2所示，采用草酰氯、三乙基胺、和羥基胺鹽酸化物處理酸14，獲得化合物8。
在下列實(shí)施例中，為了說(shuō)明本發(fā)明，敘述了幾種優(yōu)選的實(shí)施方案。然而應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于具體的實(shí)施方案。由磺酰氯制備磺酰氟的一般方法方法A向磺酰氯(1當(dāng)量)的乙腈溶液中加入氟化鉀-氟化鈣混合物(相對(duì)氟化鉀，2當(dāng)量)，所得的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中除去溶劑，獲得產(chǎn)品。方法B向磺酰氯(1當(dāng)量)的乙腈溶液中加入氟化鉀(2當(dāng)量)。所得的懸浮液在20-25℃下攪拌18小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，采用二乙基醚洗滌固體。在真空中濃縮母液，在得到的油中加入晶種，獲得白色結(jié)晶的固體產(chǎn)品。方法C向磺酰氯(1當(dāng)量)的乙腈溶液中加入氟化銫(2當(dāng)量)。所得的懸浮液在20-25℃下攪拌18小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，采用二乙基醚洗滌固體。在真空中濃縮母液，在得到的油中加入晶種，產(chǎn)生白色結(jié)晶的固體產(chǎn)品。方法D將磺酰氯(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液與氟化鉀(2當(dāng)量)混合。在20℃下攪拌30小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，采用四氫呋喃洗滌固體。該溶液不需分離以供下一步驟使用。羰基化合物α-磺酰化的一般方法(步驟1)向冷卻到-78℃的二異丙基酰胺鋰(1當(dāng)量)(既可以在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)，也可以采用正丁基鋰和二異丙基胺制備新鮮的)的四氫呋喃溶液中，加入羰基化合物(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液，所得的混合物在該溫度下攪拌0.5-1小時(shí)。然后將磺酰氟(1.1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液加入該混合物中，所得的混合物在室溫下攪拌4-15小時(shí)，采用飽和的氯化銨水溶液驟冷，采用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥。采用重結(jié)晶或二氧化硅凝膠色譜法純化粗產(chǎn)品，獲得所需要的產(chǎn)品。由酯制備羧酸的一般方法(步驟3)酯(1當(dāng)量)和氫氧化鋰或氫氧化鈉(1.5-2當(dāng)量)在四氫呋喃/甲醇/水(3∶3∶2)混合物中的溶液于室溫下攪拌或在55℃下加熱15小時(shí)。將混合物濃縮用1N鹽酸水溶液酸化到pH3-5，采用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空中除去溶劑，獲得產(chǎn)品。由羧酸制備異羥肟酸的一般方法(步驟4)方法A向羧酸(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中加入羥基苯并三唑(1.2當(dāng)量)，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(1.4當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(1.5當(dāng)量)。所得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，這時(shí)加入50％的羥基胺水溶液(5當(dāng)量)，混合物在該溫度下攪拌15小時(shí)。在真空中除去溶劑，將乙酸乙酯/水加入粗產(chǎn)品中。將有機(jī)層分離，采用1N鹽酸水溶液、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、和水順序進(jìn)行洗滌。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中除去溶劑，獲得產(chǎn)品。方法B向草酰氯的二氯甲烷溶液中加入二甲基甲酰胺，接著加入0℃的酸(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物加入包含羥基胺鹽酸化物(10當(dāng)量)和三乙基胺(15當(dāng)量)的四氫呋喃/水(5∶1)溶液中，在0℃下攪拌0.25-1小時(shí)。將反應(yīng)加熱到室溫，在該溫度下攪拌15-24小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，采用乙酸乙酯除去殘?jiān)?。有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)品采用研制或二氧化硅凝膠色譜法純化，獲得產(chǎn)品。
實(shí)施例14-丁炔-2-基氧基苯磺酰氟 按照制備磺酰氟的一般方法，在乙腈(10ml)和氟化鉀-氟化鈣混合物中，采用4-丁炔-2-基氧基苯磺酰氯(2.0g，8.18mmol)，獲得1.5g(80％)的固體產(chǎn)品。
IR2925、2242、1596、1579、1406、1261、997cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.87(t，3H，J＝1.8Hz)、4.76(q，2H，J＝1.8Hz)、7.14(d，2H，J＝6.6Hz)、7.95(d，2H，J＝6.6Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ3.6、56.9、72.4、85.4、115.8、130.8、163.3。
實(shí)施例21-(叔丁基)4-甲基1，4-哌啶羧酸酯 將N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酸(20g，0.087mmol)、碘代甲烷(62g，0.435mmol)、和碳酸鉀(120g，0.87mmol)的混合物攪拌2天。將混合物過(guò)濾，在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)品溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥。除去溶劑，獲得20g(95％)白色的固體產(chǎn)品。
實(shí)施例34-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰)-哌啶-1，4-二羧酸叔丁酯甲酯 按照步驟1的一般方法，采用二異丙基酰胺鋰(70mmol)、實(shí)施例2的產(chǎn)品(15.5g，64mmol)、和實(shí)施例1的產(chǎn)品(70mmol)，獲得24.5g(85％)白色的固體產(chǎn)品。
IR2978、2242、1740、1697、1594、1418、1301、1002、908 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)、1.87(m，3H)、1.98(m，2H)、2.32(m，2H)、2.62(m，2H)、3.74(s，3H)、4.17(m，2H)、4.74(m，2H)、7.09(d，2H，J＝7.2 Hz)、7.71(d，2H，J＝7.2 Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCL3)δ4.0、28.2、28.7、53.5、57.2、72.9、73.1、80.5、85.4、115.3、127.0、132.6、154.7、162.9、167.8；HR-MS對(duì)C22H29NO7S(M+Na)計(jì)算的為474.1557；求出的為474.1547。
實(shí)施例41-(叔丁氧基羰基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在水(100ml)、甲醇(50ml)、四氫呋喃(50ml)、和氫氧化鋰水合物(2.73g，66.4mmol)中，采用實(shí)施例3的產(chǎn)品(15g，33.2mmol)，在回流溫度下保持8小時(shí)，獲得14.5g(100％)白色的酸粉末。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.7-1.8(m，2H)、1.85(t，3H，J＝2.2 Hz)、2.2-2.3(m，2H)、2.5-2.7(m，2H)、3.95-4.05(m，2H)、4.89(q，2H，J＝2.2 Hz)、7.1-7.8(m，4H)；MS-ESm/z 482(M-H)；對(duì)C21H27NO7S)進(jìn)行分析計(jì)算的為C，57.65；H，6.22；N，3.20；求出的為C，57.59；H，6.49；N，3.20。
實(shí)施例5叔丁基4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(羥氧基)羰基]-1-哌啶羧酸酯 按照步驟4的一般方法，采用二甲基甲酰胺(3.53ml，46mmol)、草酰氯(22.9ml 2.0M的二氯甲烷溶液)、實(shí)施例4的產(chǎn)品(10g，22.9mmol)、羥基胺鹽酸化物(16g，229mmol)、和三乙基胺(48m，344mmol)，獲得6.3g(61％)白色粉末產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.6-1.7(m，2H)、1.85(t，3H，J＝2.2Hz)、2.2-2.3(m，2H)、2.5-2.7(m，2H)、3.9-4.0(m，2H)、4.87(q，2H，J＝2.2 Hz)、7.1-7.7(m，4H)；MS-ESm/z 453(M+H)+。
實(shí)施例64-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-4-哌啶酰胺鹽酸化物 向?qū)嵤├?產(chǎn)品(6.3g，13.9mmol)的二氯甲烷溶液中，加入4N鹽酸的二噁烷溶液。在6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。加入甲醇，所得的混合物在真空中濃縮。加入二氯甲烷，并在真空中除去(2X)。采用二乙基醚研制，獲得5.14g白色粉末產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，DMS0-d6)δ1.86(t，3H，J＝2.2 Hz)、2.0-2.7(m，8H)、4.89(q，2H，J＝2.2 Hz)、7.1-7.8(m，4H)、8.8-11.0(m，4H)；MS-ESm/z 353(M+H)+。
實(shí)施例74-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氟 按照制備磺酰氟的一般方法，采用4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氟(770mg，2.54mmol)和氟化鉀-氟化鈣混合物(1.47g，2當(dāng)量)，獲得660mg(91％)的產(chǎn)品。
IR1599、1579、1484、1395、1258、1210、1183、768 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.03-7.13(m，4H)、7.38-7.43(m，2H)、7.93-8.00(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ117.6、117.7、122.0、129.7、130.5、131.1、152.9、163.7；MS-ESm/z 285.9。
實(shí)施例81-(叔丁基)4-甲基4-([4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-1，4-哌啶羧酸酯 按照步驟1的一般方法，采用二異丙基酰胺鋰(2.31mmol)、實(shí)施例1的產(chǎn)品(510mg，2.1mmol)、和實(shí)施例7的產(chǎn)品(600mg，2.2mmol)，獲得520mg(49％)固體產(chǎn)品。
IR1727、1682、1485、1427、1252、1153 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)、1.97-2.07(m，2H)、2.29-2.33(m，2H)、2.62(br s，2H)、3.76(s，3H)、4.08-4.15(m，2H)、7.01-7.07(m，4H)、7.36-7.42(m，2H)、7.68-7.73(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ28.3、53.3、72.6、80.2、117.1、121.9、128.5、130.4、130.7、132.6、153.2、154.4、162.8、167.4；HR-MSm/z，對(duì)C24H28ClNO7S(M+Na)計(jì)算的為532.1167；求出的為532.1152。
實(shí)施例91-(叔丁氧基羰基)-4-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在四氫呋喃(3ml)/甲醇(3ml)/水(2ml)中，采用實(shí)施例8的產(chǎn)品(450mg，0.88mmol)和氫氧化鋰(32mg，1.32mmol)，在55℃下保持15小時(shí)，獲得375mg(86％)產(chǎn)品。
IR3438、2976、1693、1627、1484、1248、1139 cm-1；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.55-1.64(m，2H)、2.09(s，1H)、2.13(s，1H)、2.68(br s，2H)、3.39(br s，1H)、3.90(m，2H)、7.06(d，2H，J＝9.0 Hz)、7.16(d，2H，J＝12.0 Hz)、7.52(d，2H，J＝12.0 Hz)、7.70(d，2H，J＝9.0 Hz)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ116.6、121.9、128.8、130.2、131.2、132.7、153.7、153.8、160.7、165.2；HR-MSm/z，對(duì)C23H26ClNO7S(2M+H)計(jì)算的為991.2311；求出的為991.2273。
實(shí)施例101-(叔丁基)-4-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(羥氨基)羰基]-1-哌啶羧酸酯 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(7ml)、羥基苯并三唑(114mg，0.85mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(190mg，0.99mmol)、N-甲基嗎啉(117μl，1.06mmol)、和50％羥基胺(217μl，3.55mmol)水溶液中，采用實(shí)施例9的產(chǎn)品(350mg，0.71mmol)，獲得150mg(41％)產(chǎn)品。
IR3739、3382、2931、1664、1484、1249、1150cm-1。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.68(m，2H)、2.14(m，2H)、2.51(m，2H)、3.95(m，2H)、7.14(d，2H，J＝9 Hz)、7.20(d，2H，J＝9Hz)、7.55(d，2H，J＝9 Hz)、8.01(d，2H，J＝9 Hz)、9.20(s，1H)、11.02(s，1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ27.9、70.0、79.2、117.3、122.2、128.4、129.2、130.4、132.8、153.3、153.7、160.2、161.8；HR-MSm/z，對(duì)C23H27ClN2O7S(2M+H)計(jì)算的為1021.2527；求出的為1021.2523。
實(shí)施例114-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-4-哌啶酰胺 向?qū)嵤├?0的產(chǎn)品(105mg，0.21mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入4M鹽酸溶液(258μl，1.03mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。除去溶劑，加入二乙基醚。過(guò)濾并干燥沉淀的固體，獲得80mg(85％)產(chǎn)品。
IR3392、3214、2875、1664、1484、1250、1142、1087cm-1；1H NMR(300 MHz，DMSO)δ2.13(m，2H)、2.46(m，2H)、2.59(m，2H)、3.33(m，2H)、7.19(m，4H)、7.52(d，2H，J＝9.0 Hz)、7.72(d，2H，J＝9.0 Hz)、9.19(br s，1H)、9.56(br s，1H)；HR-MSm/z，對(duì)C18H19ClN2O5S(M+H)計(jì)算的為411.0776；求出的為411.0777。
實(shí)施例12哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基3-乙酯 分幾部分向攪拌的哌啶甲酸乙酯(5.1g，33mmol)的二氯甲烷(75ml)和三乙基胺(3.7g，36mmol)的溶液中，加入碳酸氫二叔丁酯(7.1g，33mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，用冰水驟冷，采用氯仿萃取。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，濃縮，和在二氧化硅凝膠柱中采用20∶80的乙酸乙酯∶己烷進(jìn)行色譜分離。以蠟狀固體的形式，分離出6.86g(82％)哌啶1，3二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.26(t，3H)、1.46(s，9H)、1.63(m，2H)、2.03(m，1H)、2.41(m，1H)、2.76(m，2H)、3.89(m，1H)、4.14(m，2H)；MS-ESm/z 258.2(M+H)+；對(duì)C13H23NO4進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，60.68；H，9.08；N，5.44求出的為C，60.60；H，9.10；N，5.38。
實(shí)施例134-甲氧基苯基磺酰氟 按照制備磺酰氟的一般方法，在乙腈(100ml)中，采用4-甲氧基苯基磺酰氯(11.0g，53mmol)和氟化鉀-氟化鈣混合物(17.0g)，獲得10.0g(100％)產(chǎn)品。
MS-ESm/z 187.0(M-H)-。
實(shí)施例141-(叔丁基)-3-乙基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1，3-哌啶二羧酸酯 按照步驟1的一般方法，采用二異丙基酰胺鋰(28mmol)、實(shí)施例12的產(chǎn)品(5.3g，28mmol)、和實(shí)施例13的產(chǎn)品(5.3g，28mmol)，獲得7.2g(60％)產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)、1.44(s，9H)、1.69(m，2H)、2.14(m，2H)、3.17(m，2H)、3.35(d，2H)、3.8(s，3H)、4.06(m，2H)、7.19(d，2H)、7.69(d，2H)；MS-ESm/z 428.5(M+H)+；對(duì)C20H29NO7S進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，56.19；H，6.84；N，3.28求出的為C，56.84；H，7.20；N，3.48。
實(shí)施例15乙基3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸酯 在0℃下，向攪拌的實(shí)施例14產(chǎn)品(1.72g，4.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入飽和的鹽酸二氯甲烷(25ml)溶液。在5小時(shí)后，將該溶液濃縮，獲得1.23g(84.5％)產(chǎn)品。
MS-ESm/z 328.3(M+H)+；對(duì)C15H21NO5S進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，49.51；H，6.09；N，3.85求出的為C，47.91；H，7.08；N，4.16；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，3H)、2.29(d，2H)、2.99(m，2H)、3.07(m，2H)、3.72(d，2H)、3.89(s，3H)、4.11(m，4H)、7.22(d，2H)、7.72(d，2H)。
實(shí)施例16乙基1-芐基-3-[(4-甲氧基)磺?；鵠-3-哌啶羧酸酯 在回流溫度下，將實(shí)施例15產(chǎn)品(1.23g，3.4mmol)、芐基溴(0.64g，3.7mmol)、和干燥的粉末狀碳酸鉀(3.8g)的干丙酮(60ml)溶液，加熱18小時(shí)。將混合物冷卻，采用過(guò)濾回收鉀鹽，濃縮濾液。將殘余物溶解在氯仿中，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后濃縮，產(chǎn)生1.8g(94％)黃色的油產(chǎn)品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(t，3H)、2.71(m，2H)、3.39(m，3H)、3.54(m，2H)、3.38(m，4H)、3.92(s，3H)、4.02(m，4H)、4.54(s，2H)、7.13(d，2H)、7.21(d，2H)、7.29(d，2H)、7.62(d，2H)；MS-ESm/z 418.5(M+H)+。
實(shí)施例171-芐基-3-(4-甲氧基苯磺?；?-哌啶-3-羧酸 按照步驟3的一般方法，采用實(shí)施例16的產(chǎn)品(1.7g，4.0mmol)、氫氧化鈉(10N，3ml)、甲醇(10ml)、和四氫呋喃(10ml)，在50℃下保持2小時(shí)，獲得1.13g(67％)產(chǎn)品，熔點(diǎn)103℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ104(t，3H)、2.71(m，2H)、3.36(m，6H)、3.55(m，2H)、3.85(3，3H)、7.12(d，2H)、7.27(d，2H)、7.64(d，2H)、7.77(d，2H)；MS-ESm/z 344.4(M-H)-CO2。
實(shí)施例181-芐基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-羧酸羥基酰胺 在0℃下，向攪拌的實(shí)施例17產(chǎn)品(1.g，2.9mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)的二氯甲烷溶液中，滴加草酰氯(1.8g，14.5mmol)。在加入后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。同時(shí)在一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中，將羥基胺鹽酸化物(1.6g，23mmol)和三乙基胺(3ml，過(guò)量)的混合物在0℃下于四氫呋喃∶水(5∶1，30ml)中攪拌1小時(shí)。在1小時(shí)結(jié)束后，將草酰氯反應(yīng)混合物濃縮，將淡黃色的殘余物溶解在10ml的二氯甲烷中，在0℃下，將其緩慢地加入羥基胺溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后濃縮。獲得的殘余物用氯仿萃取，用水充分洗滌。獲得的產(chǎn)物采用二氧化硅凝膠色譜法純化；采用2％的甲醇∶氯仿洗提。在5℃下把產(chǎn)品溶解在甲醇(10ml)中，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，加入鹽酸在甲醇(5ml)中的飽和溶液。以白色固體的形式分離1.17g(91％)1-芐基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸羥基酰胺，熔點(diǎn)132.9℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.08(m，23H)、2.49(m，2H)、3.87(s，3H)、4.25(d，2H)、7.10(d，2H)、7.44(s，5H)、7.58(d，2H)、8.85(s，1H)、9.45(s，1H)；MS-ESm/z 405.3(M+H)+。
實(shí)施例191-(叔丁基)4-乙基4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-1，4-哌啶二羧酸酯
按照制備磺酰氟的一般方法，采用二異丙基酰胺鋰(20mmol)、實(shí)施例1的產(chǎn)品(4.4g，19.5mmol)、和實(shí)施例12的產(chǎn)品(5.0g，19.5mmol)，獲得10.97g(76％)產(chǎn)品，熔點(diǎn)103.4℃。
1N NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)、1.34(s，9H)、3.31(s，3H)、3.84(m，2H)、4.00(m，，4H)、4.53(d，2H)、4.91(m，4H)、7.22(d，2H)、7.71(d，2H)；MS-ESm/z 466.4(M+H)+；對(duì)C23H31ClNO7S)進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，59.34；H，6.71；N，3.01求出的為C，59.49；H，6.84；N，3.16。
實(shí)施例20乙基3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-3-哌啶羧酸酯 按照實(shí)施例15的方法，以溶解在二氯甲烷中的形式采用實(shí)施例19的產(chǎn)品(5.45g，11.7mmol)，以白色固體的形式，獲得3.47g(74％)所需的產(chǎn)品。該固體是非常容易吸濕的，將其儲(chǔ)存在氮?dú)庵小?br> 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，3H)、2.30(bd，1H)、2.96(t，2H)、3.07(m，2H)、3.33(s，3H)、3.38(m，4H)、4.09(m，2H)、4.93(s，2H)、7.26(d，2H)、7.74(d，2H)；MS-ESm/z 366.2(M+H)+；對(duì)C18H23O5S進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，53.79；H，6.02；N，3.49求出的為C，52.34；H，6.17；N，3.52。
實(shí)施例21乙基3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-1-乙基-3-哌啶羧酸酯
按照實(shí)施例16的方法，在干燥的丙酮(50ml)中，采用實(shí)施例20的產(chǎn)品(2.97g，8.0mmol)，以琥珀樹(shù)膠的形式分離3.47g(99％)所需的產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，3H)、1.05(t，3H)、2.72(d，2H)、3.28(m，2H)、3.31(s，3H)、4.01(m，4H)、4.91(m，2H)、7.19(d，2H)、7.70(d，2H)；MS-ESm/z 394.3(M+H)+。
實(shí)施例223-{[4-(丁炔氧基)苯基]磺?；?-1-乙基-3-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在四氫呋喃∶甲醇(15∶25ml)和氫氧化鈉(15ml)中，采用實(shí)施例21的產(chǎn)品(3.2g，8.0mmol)，在50℃下攪拌2小時(shí)，獲得2.11g(71％)白色固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)159.2℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，3H)、2.70(m，4H)、2.92(d，2H)、3.47(d，2H)、4.865(m，2H)、7.09(d，1H)、7.17(d，1H)、7.60(d，1H)、7.68(d，1H)；MS-ESm/z 366.3(M+H)+；對(duì)C18H23O5進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，59.16；H，6.34；N，3.83求出的為C，59.2；H，6.45；N，3.67。
實(shí)施例233-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-1-乙基-N-羥基-3-哌啶酰胺 按照實(shí)施例18的方法，采用實(shí)施例22的產(chǎn)品(2.0g，5.5mmol)，以白色固體的形式分離出0.193g(10％)所需的產(chǎn)品，熔點(diǎn)190℃。
1N NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.18(m，3H)、1.97(m，2H)、2.55(m，2H)、3.21(m，5H)、3.52(s，3H)、3.82(d，1H)、4.91(m，2H)、7.19(d，2H)、7.51(s，5H)、8.67(s，1H)、9.48(s，1H)；MS-ESm/z 405.3(M+H)+。
對(duì)C18H24N2O5S進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，51.86；H，6.04；N，6.72求出的為C，50.03；H，6.33；N，6.42實(shí)施例24乙基3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-(4-氯代芐基)-3-哌啶羧酸酯 按照實(shí)施例16的方法，在干燥的丙酮(50ml)中，采用實(shí)施例20的產(chǎn)品(2.97g，8.0mmol)，以棕色油的形式分離出1.66g(99％)產(chǎn)品。
MS-ESm/z 491.3(M+H)+。
實(shí)施例253-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-1-(4-氯代芐基)-3-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在四氫呋喃∶甲醇(15∶50ml)和氫氧化鈉(15ml)中，采用實(shí)施例24的產(chǎn)品(1.64g，8.0mmol)，在50℃下保持2小時(shí)，獲得1.11g(75％)白色固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)115.2℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.33(d，2H)、2.7(d，2H)、3.29(s，32H)、3.33(m，2H)、3.52(q，2H)、4.47(s，2H)、4.81(s，2H)，7.16(d，2H)、7.27(d，2H)、7.34(d，2H)、7.67(d，2H)；MS-ESm/z 462.1(M+H)+；對(duì)C23H24C1NO5S進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，59.16；H，6.34；N，3.83求出的為C，59.64；H，5.65；N，2.66。
實(shí)施例263-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；鶀-1-(4-氯代芐基)-N-羥基-3-哌啶酰胺 按照實(shí)施例18的方法，采用實(shí)施例25的產(chǎn)品(2.0g，5.5mmol)，以白色固體的形式分離出0.48g(43％)產(chǎn)品，熔點(diǎn)124.4℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.0(m，2H)、3.39(m，5H)、4.27(d，2H)、4.89(m，2H)、7.14(d，42H)、7.15(m，45H)、7.61(d，2H)、8.95(s，1H)、9.46(s，1H)；MS-ESm/z 477.1(M+H)+。
對(duì)C18H24N2O5S進(jìn)行分析，計(jì)算的為C，53.8；H，5.10；N，5.46求出的為C，51.4；H，5.42；N，6.32。
實(shí)施例274-丁氧基苯磺酸鈉 向4-羥基苯磺酸鈉(40.0g，0.172mol)的2-丙醇(300ml)懸浮液中，加入1N氫氧化鈉(190ml，0.189mol)。在10分鐘后，加入正丁基溴(38.9g，0.28mol)，并將呈濁霧狀的溶液加熱到回流溫度。將反應(yīng)混合物部分蒸發(fā)，過(guò)濾，用二乙基醚洗滌，干燥，獲得38.6g(88.4％)產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.5(d，2H，J＝8.7 Hz)、6.83(d，2H，J＝8.7 Hz)、3.96(t，2H，J＝6.5 Hz)、1.68(m，2H)、1.42(m，2H)、0.92(t，3H，J＝7.4 Hz)；HPLC99.94％；LC-MS一致。
實(shí)施例284-正丁氧基苯磺酰氯 向?qū)嵤├?7的產(chǎn)品(34.0g，0.134mol)中，加入磷酰氯(60ml，0.643mol)，非均相混合物在回流溫度(105℃)下加熱4小時(shí)，在4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，一邊攪拌，一邊加入冰水(600ml)?；旌衔镉枚一演腿　Ｓ袡C(jī)層用水(200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、和水(200ml)洗滌。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，除去溶劑，獲得33.3g(99.3％)無(wú)色的液體產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝6.0 Hz)、7.02(d，2H，J＝6.0 Hz)、4.07(t，2H，J＝4.3 Hz)、1.82(m，2H)、1.51(m，2H)、0.99(t，3H，J＝4.9 Hz)；GC-MS純度100％。
實(shí)施例294-正丁氧基苯磺酰氟 向?qū)嵤├?8產(chǎn)品(33.3g，0.134mol)的乙腈(200ml)溶液中，加入在氟化鈣中的氟化鉀(85.8g，0.298mol)，得到的非均相混合物，在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙腈(20ml×2)洗滌，蒸發(fā)。將油狀的殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得30.4g(98％)無(wú)色透明的液體產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H，J＝6.0 Hz)、7.04(d，2H，J＝6.0 Hz)、4.06(t，2H，J＝4.3 Hz)、1.82(m，2H)、1.5(m，2H)、0.99(t，3H，J＝4.9 Hz)；GC-MS純度97.6％，原料2.4％。
實(shí)施例301-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]哌啶-4-羧酸甲酯 在丙酮中，將異哌啶甲酸甲酯(5.0g，34.9mmol)、4-哌啶乙氧基芐基氯鹽酸化物(10.13g，34.9mmol)、和碳酸鉀(10.6g，76.6mmol，-325目)的混合物，在回流溫度下加熱24小時(shí)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用丙酮(25ml×3)洗滌，并蒸發(fā)以獲得淺棕色的油。將該油溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水(100ml×2)、飽和的氯化鈉溶液(100ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮，產(chǎn)生9.0g(72％)淺棕色的產(chǎn)品油。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H.J＝5.7 Hz)、6.84(d，2H，J＝5.7 Hz)、4.09(t，2H，J＝4.06 Hz)、3.66(s，3H)、3.41(s，2H)、2.8(m，4H)、2.51(m，4H)、2.3(m，1H)、2.02(m，2H)、1.87(m，2H)、1.76(m，2H)、1.51(m，4H)、1.45(m，2H)；GC-MS純度94.1％。
實(shí)施例314-(4-丁氧基苯磺?；?-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]哌啶-4-羧酸甲酯 向0℃的二異丙基胺(0.67ml，4.8mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中，加入正丁基鋰(2.0ml，2.5M己烷溶液)。將獲得的混合物攪拌20分鐘，冷卻至-78℃，滴加實(shí)施例30產(chǎn)品(1.5g，4.16mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液。在-78℃下保持1小時(shí)后，一批加入實(shí)施例3產(chǎn)品(1.01g，4.36mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，將混合物加熱到環(huán)境溫度。在3小時(shí)后，用飽和氯化銨溶液(8ml)將反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。有機(jī)層用水(30ml)、飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得2.24g棕色的糖漿狀粗產(chǎn)品。
MS-ESm/z 573(M+H)+。
實(shí)施例32A1-芐基哌啶-4-羧酸乙酯 在0-10℃下，向異哌啶甲酸乙酯(72.8g，0.45mol)的乙醇(150ml)溶液中，滴加芐基溴(101g，0.59mol)，接著滴加三乙基胺(68.8g，0.68mol)。將所得的懸浮液加熱到環(huán)境溫度，攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(200ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?3×150ml)萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，通過(guò)二氧化硅墊板過(guò)濾，并濃縮以產(chǎn)生98.6g(89％)黃色粘稠的液體產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ7.9-7.0(m，5H)、4.4-4.1(q，2H)、3.5(s，2H)、2.9-2.8(m，4H)、2.6-2.3(m，1H)、2.1-1.6(m，4H)、1.3-1.2(t，3H)；GC-MS純度99.4％。
實(shí)施例32B1-芐基哌啶-4-羧酸甲酯 采用實(shí)施例32A的方法，在甲醇中由異哌啶甲酸甲酯制備上述名稱(chēng)的化合物(產(chǎn)率97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.7-6.9(m，5H)、3.7(s，3H)、3.5(s，2H)、3.0-2.8(m，4H)，2.4-2.2(m，1H)、2.1-1.6(m，4H)；GC-MS純度92％。
實(shí)施例334-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-芐基哌啶-4-羧酸甲酯 采用LDA作為堿制備將新蒸餾的二異丙基胺(1.58g，15.6mmol)溶解在四氫呋喃(18ml)中，冷卻到0℃。在溫度5℃以下，加入2.5M正丁基鋰己烷(5ml，12.5mmol)的溶液，所得的黃色溶液攪拌0.5小時(shí)，同時(shí)冷卻到-20℃。滴加實(shí)施例32B產(chǎn)品(1.46g，6.25mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，所得的混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)。在-20℃至-25℃，加入實(shí)施例6產(chǎn)品的四氫呋喃(5ml)溶液，將暗黃色的反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌1小時(shí)。該混合物用飽和氯化銨(20ml)驟冷，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，通過(guò)二氧化硅墊板過(guò)濾，并濃縮到小的殘余體積。用異丙基醚(10ml)研制殘余物，產(chǎn)生1.73g(69％)黃色樹(shù)膠狀的晶體產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ7.8-7.0(m，13H)、3.7(s，3H)、3.4(s，2H)、3.0-1.8(m，8H)；HPLC純度87％。采用LiHMDS作為堿制備在氮?dú)夥罩?，將?shí)施例32B產(chǎn)品(2g，6mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液冷卻到-20℃至-22℃。滴加六甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)(1.0M的THF溶液，7.2ml，7.2mmol)溶液，溫度保持在-20℃至-22℃。加入后，該溶液在-20℃至-22℃攪拌2小時(shí)。在-20℃至-22℃下，滴加實(shí)施例7產(chǎn)品(2.26g，8mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。反應(yīng)再攪拌2.5小時(shí)，同時(shí)保持低溫?；旌衔镉蔑柡吐然@(15ml)驟冷，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，通過(guò)二氧化硅墊板過(guò)濾，并濃縮到小的殘余體積。加入正庚烷(10ml)，在室溫下使該溶液過(guò)夜，產(chǎn)生2.4g(69％)白色晶體產(chǎn)品。
HPLC純度90％。
實(shí)施例344-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-芐基哌啶-4-羧酸 在15-20min內(nèi)，向-25℃的實(shí)施例33產(chǎn)品(30.7g，HPLC99.4面積％，123mmol)的正丁基甲基醚(100ml)溶液中，加入2M二異丙基酰胺鋰(136ml，272mmol)溶液，同時(shí)將溫度保持在-20℃至-25℃。在該溫度下將黃色溶液攪拌2小時(shí)。在-20℃下，在15分鐘內(nèi)加入實(shí)施例7產(chǎn)品(108ml，136mmol)的四氫呋喃溶液，反應(yīng)再攪拌1小時(shí)，同時(shí)保持低溫。采用薄膜色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展，表明實(shí)施例8中間體酯的生成。反應(yīng)混合物用水驟冷，同時(shí)加熱到20-25℃，攪拌0.5小時(shí)。采用蒸餾(50mm Hg，35℃)除去有機(jī)溶劑，在燒瓶的底部生成油層。加入氫氧化鋰(15.5g，370mmol)和甲醇(150ml)，將反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱，過(guò)夜(70℃)。通過(guò)紙過(guò)濾器過(guò)濾，除去少量不溶解的凝膠狀材料，使反應(yīng)混合物澄清。在20-25℃，用乙酸(30ml)將澄清的溶液酸化到pH＝5。所得的漿體在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，并過(guò)濾。固體殘余物用水洗滌，用乙醇(500ml)制漿0.5小時(shí)，過(guò)濾，在40℃下在真空中干燥，產(chǎn)生36.4g(61％HPLC)所需的黃色固體產(chǎn)品。
MS-ESm/z 486(M+H)+。
實(shí)施例354-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-芐基哌啶-4-羧酸羥基酰胺 在30分鐘內(nèi)，將草酰氯(55.1g，0.402mol)加入在0℃(冰浴)下攪拌的實(shí)施例34的產(chǎn)品(122.0g，0.251mol)的乙腈(1.0L)懸浮液中(注意有氣體放出)，懸浮液中具有催化量的二甲基甲酰胺(1.0ml)。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。(將等分的反應(yīng)混合物加入過(guò)量的甲醇中，然后采用TLC(薄膜色譜法)、MS(質(zhì)譜法)、或HPLC(高壓液體色譜法)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成)。在20分鐘內(nèi)，將酸性氯化物懸浮液加入冷卻的粉末狀羥基胺鹽酸化物(175.0g，2.51mol)和三乙基胺(330.9g，3.27mol)的乙腈(2.5L)溶液中，在室溫下攪拌3-5小時(shí)。反應(yīng)溫度不應(yīng)超過(guò)～8℃。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮以產(chǎn)生接近純白的殘余物。向殘余物中加入乙酸乙酯(2.0L)和水(2.0L)，將混合物攪拌15-20分鐘。分離乙酸乙酯層，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉過(guò)濾，濃縮，獲得130.4g(粗產(chǎn)率103％)半固態(tài)的產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.9(br s，1H)、9.1(br s，1H)、7.71(d，2H.J＝8.8 Hz)、7.52(d，2H，J＝8.8 Hz)、7.33-7.19(m，7H)、7.14(d，2H，J＝8.8 Hz)、3.4(s，2H)、2.7(m，2H)、2.28(m，2H)、1.95-1.8(m，4H)；HPLC產(chǎn)品純度94.06％，(0.3％的羧酸，2.88％的混合酸酐)。
實(shí)施例364-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-1-芐基哌啶-4-羧酸羥基酰胺鹽酸化物 將實(shí)施例35的粗產(chǎn)品(130.4g，0.260mol)溶解在乙酸乙酯(350ml)中，在20分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(31.3ml，0.313mol)。從溶液中沉淀出鹽，混合物在2℃的冰浴中冷卻30分鐘。將混合物過(guò)濾，用冷(0℃)乙酸乙酯(50ml×2)洗滌，在干燥箱中干燥18小時(shí)，獲得118.6g(85％)產(chǎn)品。按如下方法將這種化合物重結(jié)晶把乙醇(2.3L，200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)和上述的粗產(chǎn)品(118.6g)，裝入裝有回流冷凝器、溫度計(jì)/控制器、和機(jī)械攪拌器的5升燒瓶中。將燒瓶中的物料在回流溫度下加熱，然后在60分鐘內(nèi)加入水(850ml)。通過(guò)過(guò)濾或重新加熱至沸使該溶液澄清。移去加熱套，將反應(yīng)混合物冷卻。在60℃開(kāi)始結(jié)晶。在冰浴中將反應(yīng)逐漸冷卻，在2-4℃保持30分鐘。收集白色的晶體，用冷乙醇(100ml×2)洗滌，在60℃下在真空中用氮?dú)饬鞲稍?8小時(shí)，獲得89.23g(75％)所需的晶體產(chǎn)品，熔點(diǎn)233-235℃。
HPLC純度98.5％；1N NMR(DSMO-d6，300 MHz)δ11.2(s，1H)、10.9(br s，1H)、9.35(s，1H)、7.73(d，2H，J＝8.8 Hz)、7.52(m，4H)、7.44(br s，3H)、7.23(d，2H，J＝8.8 Hz)、7.17(d，2H，J＝8.8 Hz)、4.26(s，2H)、2.78(m，2H)、2.30(m，2H)；IR(KBr片)3700-3300、3156、2931、2543、1677、1483、1244、1144、1087、598cm-1。
實(shí)施例374-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺?；?-哌啶-4-羧酸甲酯 向?qū)嵤├?產(chǎn)品(500mg，1.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入4M HCl(2ml)，所得的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將固體過(guò)濾，用醚洗滌，獲得410mg(95％)的固體產(chǎn)品。
IR3096、2741、2242、1726、1668、1590、1144、836cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.86(m，3H)、2.52(m，4H)、2.89(m，2H)、3.52(m，2H)、3.74(s，3H)、4.74(m，2H)、7.10(d，2H，J＝8.7 Hz)、7.69(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ3.6、25.2、41.2、53.8、56.9、69.7、72.6、85.2、115.4、125.7、132.3、163.1、166.6。
HR-MSm/z對(duì)C17H21NO5S計(jì)算的為352.121；求出的為352.1207。
實(shí)施例381-乙?；?4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?哌啶-4-羧酸甲酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(105mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，加入三乙基胺(93mg，0.92mmol)、乙酰氯(18mg，0.23mmol)，接著加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌84時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得75mg(80％)固體產(chǎn)品。
IR2928、2242、1726、1636、1595、1451、1302、1150、996cm-1；
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.87(t，3H，J＝2.4 Hz)、1.97-2.13(m，2H)、2.09(s，3H)、2.22-2.51(m，3H)、3.02(m，1H)、3.76(s，3H)、3.89(m，1H)、4.63(m，1H)、4.74(q，2H，J＝2.4 Hz)、7.08(d，2H，J＝7.5Hz)、7.14(d，2H，J＝7.5 Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ4.1、21.7、28.4、28.5、38.9、43.9、53.7、57.2、72.7、73.1、85.5、115.5、126.9、132.6、163.1、167.8、169.2；MS-ESm/z 393.9(M+H)+。
實(shí)施例391-乙?；?4-(4-丁炔-2基氧苯磺?；?哌啶-4-羧酸 按照步驟3的一般方法，在4ml四氫呋喃∶水(3∶1)和氫氧化鋰(18mg，0.75mmol)中，采用實(shí)施例38的產(chǎn)品(240mg，0.61mmol)，獲得200mg(87％)酸。
IR2923、2246、1713、1591、1575、1494、1232、994cm-1；1H NMR(300 MHz，丙酮-d6)δ1.84(t，3H，J＝2.8 Hz)、1.90-2.05(m，2H)、2.06(s，3H)、2.25-2.51(m，3H)、3.06(m，1H)、4.04(m，1H)、4.63(m，1H)、4.86(q，1H，J＝2.4 Hz)、7.18(d，2H，J＝8.4 Hz)、7.80(d，2H，J＝8.4 Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ3.3、21.3、28.7、39.0、44.0、57.4、72.8、74.2、85.0、115.8、128.3、133.4、163.5、168.4、169.0；HR-MSm/z，對(duì)C18H21NO6S計(jì)算的為380.1162；求出的為380.1160。
實(shí)施例401-乙?；?4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?哌啶-4-羧酸羥基酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(4ml)、1-羥基苯并三唑(77mg，0.57mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(127mg，0.66mmol)、N-甲基嗎啉(0.078ml，0.71mmol)、和羥基胺(0.145ml，2.37mmol)中，采用實(shí)施例39的產(chǎn)品(180mg，0.48mmol)，獲得100mg(53％)固體產(chǎn)品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.64(m，1H)、1.85(m，3H)、1.99(s，3H)、2.31(m，4H)、2.83(m，1H)、3.88(m，1H)、4.41(m，1H)、4.88(m，2H)、7.16(d，2H，J＝9.0 Hz)、7.66(d，2H，J＝9.0 Hz)、9.20(m，1H)、11.00(m，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ3.5、21.5、36.1、56.8、70.2、74.3、84.7、115.3、126.7、132.6、162.3、168.6；MS-ESm/z 395.2(M+H)+。
實(shí)施例411-苯甲酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?哌啶-4-羧酸甲酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(400mg，1.03mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入三乙基胺(416mg，4.12mmol)、苯甲酰氯(144μl，1.24mmol)，接著加入催化量的二甲氨基-吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得375mg(80％)固體產(chǎn)品。
MS-ESm/z 456.1(M+H)+。
實(shí)施例421-苯甲?；?4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸 按照步驟3的一般方法，在4ml四氫呋喃∶水(3∶1)、和氫氧化鋰(18mg，0.75mmol)中，采用實(shí)施例41的產(chǎn)品(300mg，0.66mmol)，獲得250mg(86％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C23H23NO6S計(jì)算的為442.1319；求出的為442.1317。
實(shí)施例431-苯甲酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-哌啶-4-羧酸羥基酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(2ml)、1-羥基苯并三唑(36mg，0.23mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(62mg，0.32mmol)、N-甲基嗎啉(0.038ml，0.35mmol)、和羥基胺(0.083ml，1.15mmol)中，采用實(shí)施例42的產(chǎn)品(100mg，0.23mmol)，獲得40mg(38％)固體產(chǎn)品。
MS-ESm/z 457.2(M+H)+。
實(shí)施例441-(4-甲氧基苯甲?；?-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?哌啶-4-羧酸甲酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(260mg，0.77mmol)的氯仿(7ml)溶液中，加入三乙基胺(311mg，3.08mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(158mg，0.92mmol)，接著加入催化量的二甲氨基-吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得280mg(75％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C25H27NO7S計(jì)算的為486.1581；求出的為486.1576。
實(shí)施例451-(4-甲氧基苯甲?；?-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-哌啶-4-羧酸
按照步驟3的一般方法，在4ml四氫呋喃∶甲醇(1∶1)、和1N氫氧化鈉(1.03ml，1.03mmol)中，采用實(shí)施例44的產(chǎn)品(250mg，0.52mmol)，獲得150mg(62％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C24H25NO7S計(jì)算的為472.1425；求出的為472.1426。
實(shí)施例461-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?哌啶-4-羧酸羥基酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(2ml)、1-羥基苯并三唑(31mg，0.23mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(51mg，0.27mmol)、N-甲基嗎啉(0.031ml，0.28mmol)、和羥基胺(0.068ml，0.95mmol)中，采用實(shí)施例45的產(chǎn)品(90mg，0.19mmol，獲得70mg(76％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C24H26N2O7S計(jì)算的為487.1534；求出的為487.1531。
實(shí)施例474-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-羧酸甲酯
向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(400mg，1.03mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入三乙基胺(208mg，2.06mmol)、吡咯烷-羰基氯(206mg，1.54mmol)，接著加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得400mg(87％)固體產(chǎn)品。
MS-ESm/z 449.3(M+H)+。
實(shí)施例484-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸 按照步驟3的一般方法，在4ml四氫呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氫氧化鋰(48mg，2.0mmol)中，采用實(shí)施例47的產(chǎn)品(400mg，0.89mmol)，獲得300mg(78％)酸。
MS-ESm/z 435.2(M+H)+。
實(shí)施例494-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(6ml)、1-羥基苯并三唑(96mg，0.71mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(157mg，0.82mmol)、N-甲基嗎啉(0.099ml，0.84mmol)、和羥基胺(0.181ml，0.28mmol)中，采用實(shí)施例48的產(chǎn)品(225mg，0.23mmol)，獲得150mg(60％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C21H27N3O6S計(jì)算的為450.1693；求出的為450.1692。
實(shí)施例501-乙基4-甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1，4-哌啶二羧酸酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(400mg，10.3mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入碳酸氫鈉(865mg，10.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.147ml，1.54mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水(冷卻)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得425mg(98％)固體產(chǎn)品。
MS-ESm/z 424.4(M+H)+。
實(shí)施例511-(乙基羰基)-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在8ml四氫呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氫氧化鋰(50mg，2.04mmol)中，采用實(shí)施例50的產(chǎn)品(400mg，0.95mmol)，獲得340mg(88％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C19H23NO7S計(jì)算的為408.1122；求出的為408.1126。
實(shí)施例52乙基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-4-[(羥氨基)羰基]-1-哌啶羧酸酯 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(5ml)、1-羥基苯并三唑(89mg，0.66mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(148mg，0.77mmol)、N-甲基嗎啉(0.091ml，0.86mmol)、和羥基胺(0.168ml，2.75mmol)中，采用實(shí)施例51的產(chǎn)品(225mg，0.55mmol，獲得150mg(64％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C19H24N2O7S計(jì)算的為425.1377；求出的為425.1375。
實(shí)施例53甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-[(三氟甲基)磺?；鵠-4-哌啶羧酸酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(350mg，0.90mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入三乙基胺(182mg，1.81mmol)和三氟甲烷磺酰氯(0.125ml，1.17mmol)，接著加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得245mg(56％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C18H20F3NO7S2計(jì)算的為484.0706；求出的為484.0700。
實(shí)施例544-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-[(三氟甲基)磺?；鵠-4-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在5ml四氫呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氫氧化鋰(24mg，0.98mmol)中，采用實(shí)施例53的產(chǎn)品(225mg，0.47mmol)，獲得175mg(80％)酸。
MS-ESm/z 468.1(M-H)-。
實(shí)施例554-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-N-羥基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(3ml)、1-羥基苯并三唑(50mg，0.37mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(83mg，0.47mmol)、N-甲基嗎啉(0.051ml，0.47mmol)、和羥基胺(0.095ml，1.55mmol)中，采用實(shí)施例54的產(chǎn)品(145mg，0.31mmol)，獲得90mg(60％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C17H19F3N2O7S2計(jì)算的為485.0659；求出的為485.0666。
實(shí)施例56甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-(3-吡啶基羰基)4-哌啶羧酸酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙基胺(443mg，4.39mmol)和尼古丁基氯(276ml，1.55mmol)，接著加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得460mg(78％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C23H24N2O6S計(jì)算的為457.1428；求出的為457.1428。
實(shí)施例574-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在8ml四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.89ml，1.89mmol)中，采用實(shí)施例56的產(chǎn)品(430mg，0.94mmol)，獲得235mg(57％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C22H22N2O6S計(jì)算的為443.1271；求出的為443.1270。
實(shí)施例584-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-N-羥基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(4ml)、1-羥基苯并三唑(72mg，0.53mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(119mg，0.62mmol)、N-甲基嗎啉(0.072ml，0.66mmol)、和羥基胺(0.135ml，2.2mmol)中，采用實(shí)施例57的產(chǎn)品(195mg，0.44mmol)，獲得65mg(32％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C22H23N3O6S計(jì)算的為458.1380；求出的為458.1373。
實(shí)施例59甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-(2-噻吩基羰基)4-哌啶羧酸酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙基胺(261mg，2.58mmol)和硫代苯基羰基氯(227ml，1.55mmol)，接著加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得480mg(81％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C22H23NO6S2計(jì)算的為462.1040；求出的為462.1039。
實(shí)施例604-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在8ml四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.89ml，1.89mmol)中，采用實(shí)施例59的產(chǎn)品(435mg，0.94mmol)，獲得360mg(86％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C21H21NO6S2計(jì)算的為448.0883；求出的為448.0882。
實(shí)施例614-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?N-羥基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(7ml)、1-羥基苯并三唑(121mg，0.90mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(201mg，1.05mmol)、N-甲基嗎啉(0.124ml，1.13mmol)、和羥基胺(0.229ml，3.75mmol)中，采用實(shí)施例60的產(chǎn)品(335mg，0.75mmol)，獲得216mg(62％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C21H22N2O6S2計(jì)算的為463.0992；求出的為463.0998。
實(shí)施例62甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌啶羧酸酯 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙基胺(261mg，2.58mmol)和4-甲氧基苯基磺酰氯(320mg，1.55mmol)，接著加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，用水驟冷，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得590mg(88％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C24H72NO8S2計(jì)算的為522.1251；求出的為522.1252。
實(shí)施例634-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌啶羧酸
按照步驟3的一般方法，在8ml四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(2.09ml，2.09mmol)中，采用實(shí)施例62的產(chǎn)品(545mg，1.04mmol)，獲得446mg(85％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C23H25NO8S2計(jì)算的為508.1094；求出的為508.1073。
實(shí)施例644-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌啶酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(8ml)、1-羥基苯并三唑(128mg，0.95mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(212mg，1.11mmol)、N-甲基嗎啉(0.130ml，1.19mmol)、和羥基胺(0.242ml，3.95mmol)中，采用實(shí)施例63的產(chǎn)品(402mg，0.79mmol)，獲得396mg(96％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C23H26N2O8S2計(jì)算的為523.1203；求出的為523.1198。
實(shí)施例65甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶羧酸酯 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(10ml)、(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羧酸(224mg，1.29mmol)、1-羥基苯并三唑(209mg，1.56mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(346mg，1.81mmol)、和N-甲基嗎啉(0.212ml，1.94mmol)中，采用實(shí)施例37的產(chǎn)品(500mg，1.29mmol)，獲得385mg(59％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C25H33NO8S計(jì)算的為508.2000；求出的為508.1998。
實(shí)施例664-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶羧酸 按照步驟3的一般方法，在4ml四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.3ml，1.3mmol)中，采用實(shí)施例65的產(chǎn)品(335mg，0.66mmol)，獲得315mg(97％)酸。
HR-MSm/z，對(duì)C24H31NO8S計(jì)算的為494.1843；求出的為494.1835。
實(shí)施例674-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶酰胺 按照步驟4的一般方法，在二甲基甲酰胺(6ml)、1-羥基苯并三唑(92mg，0.68mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(153mg，0.80mmol)、N-甲基嗎啉(0.094ml，0.85mmol)、和羥基胺(0.174ml，2.85mmol)中，采用實(shí)施例66的產(chǎn)品(280mg，0.57mmol)，獲得180mg(62％)固體產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C24H32N2O8S計(jì)算的為531.1771；求出的為531.1768。
實(shí)施例684-(4-丁炔-2-基氧苯磺?；?-N-羥基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙?；鵠-4-哌啶酰胺 向?qū)嵤├?7產(chǎn)品(150mg，0.29mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中，加入1N鹽酸水溶液(2ml)，所得的混合物攪拌4小時(shí)。有機(jī)層用碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥。濃縮有機(jī)溶劑，獲得40mg(29％)產(chǎn)品。
HR-MSm/z，對(duì)C21H28N2O8S計(jì)算的為469.1639；求出的為469.1637。
實(shí)施例69甲基({4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；?-4-[(羥氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸酯鹽酸化物 在50℃下，向?qū)嵤├?產(chǎn)品(2.5g，6.43mmol)和甲基4-(溴代甲基)苯甲酸酯(1.62g，7.07mmol)的甲醇(100ml)溶液中，加入三乙基胺(2.25ml，16.1mmol)。在30分鐘后再加入甲醇(50ml)。反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，在真空中濃縮，加入1N鹽酸水溶液(10ml)和水。將所得的固體分離，加入甲醇(20ml)和1N鹽酸的二乙基醚溶液(15ml)。再加入二乙基醚，接著研制沉淀物，獲得所需的白色粉末產(chǎn)品(2.4g)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2 Hz)、2.1-3.5(m，8H)，3.87(s，3H)、4.40(br s，2H)、4.89(q，2H，J＝2.2Hz)、7.1-8.1(m，8H)、9.3-11.2(m，3H)；MS-ESm/z 501.5(M+H)+。
針對(duì)生物學(xué)活性，可根據(jù)下列方法，檢測(cè)本發(fā)明的目標(biāo)化合物。
在玻璃試管內(nèi)明膠酶的測(cè)定這一測(cè)定是基于利用酶--明膠酶--裂解硫代肽基質(zhì)((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巰基-4甲基-戊?；?-Leu-Gly-OEt)，BachemBioscience)，釋放出能與DTNB發(fā)生能用比色計(jì)檢測(cè)的顏色反應(yīng)的基質(zhì)產(chǎn)物((5，5′-二硫-雙(2-硝基-苯甲酸))。根據(jù)顏色增加的速率測(cè)定酶的活性。
在100％的DMSO中將硫代肽基質(zhì)配制成20mM的新鮮原料液備用，將DTNB溶解在100％的DMSO中，配制成100mM的原料液備用，在室溫下儲(chǔ)存在暗處。在使用之前，采用基質(zhì)緩沖劑(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2)將基質(zhì)和TDNB一起稀釋到1mM。采用檢測(cè)緩沖劑(50mMHEPES pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brij)將人的中性白細(xì)胞明膠酶B原料液稀釋到最終濃度0.15nM。
將檢測(cè)緩沖劑、酶、DTNB/基質(zhì)(最終濃度500μM)、和媒介物或抑制劑加到有96個(gè)凹槽的板上(總反應(yīng)體積為200μl)，在板式讀數(shù)器上于405nm處用比色計(jì)對(duì)顏色的增加監(jiān)測(cè)5分鐘。
標(biāo)繪OD(吸光度)405的增加，計(jì)算直線(xiàn)的斜率，該斜率代表反應(yīng)的速率。
已經(jīng)證實(shí)反應(yīng)速率的線(xiàn)性度(r2＞0.85)。計(jì)算平均控制速率(x±sem)，采用Dunnett多個(gè)對(duì)比實(shí)驗(yàn)，與藥物治療速率比較以得統(tǒng)計(jì)顯著性(p＜0.05)?？梢圆捎盟幬锏亩喾N劑量，產(chǎn)生劑量響應(yīng)關(guān)系，采用線(xiàn)性回歸(IPRED，HTB)對(duì)95％CI估計(jì)IC50值。
參考文獻(xiàn)Weingarten，H和Feder，J.，對(duì)脊椎動(dòng)物膠原酶的分光光度測(cè)定，分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)，147，437-440(1985)。
在玻璃試管內(nèi)膠原酶的測(cè)定這一測(cè)定是基于利用膠原酶分解肽基質(zhì)((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)，肽國(guó)際有限責(zé)任公司)，釋放出能用熒光計(jì)定量的有熒光的NMa基團(tuán)。DnP熄滅在完整基質(zhì)中的NMa熒光。這一測(cè)定是采用人重組體纖維細(xì)胞膠原酶(截短的，mw＝18.828，WAR，Radnor)，在HCBC檢測(cè)緩沖劑(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中進(jìn)行的。將基質(zhì)溶解在甲醇中，等分成1mM冷凍儲(chǔ)存。膠原酶等分成25μM在緩沖劑中冷凍儲(chǔ)存。為了檢測(cè)，將基質(zhì)溶解在HCBC緩沖劑中，達(dá)到最終濃度10μM，膠原酶達(dá)到最終濃度5nM。將化合物溶解在甲醇、DMSO、或HCBC中。用HCBC將甲醇和DMSO稀釋到＜1.0％。將化合物加到包含酶的有96個(gè)凹槽的板上，加入基質(zhì)開(kāi)始反應(yīng)。
對(duì)反應(yīng)取讀數(shù)(激發(fā)340nm，發(fā)射444nm)10分鐘。將熒光隨時(shí)間的增加標(biāo)繪成一條直線(xiàn)。計(jì)算直線(xiàn)的斜率，該斜率代表反應(yīng)速率。
已經(jīng)證實(shí)反應(yīng)速率的線(xiàn)性度(r2＞0.85)。采用Dunnett多個(gè)對(duì)比實(shí)驗(yàn)，與藥物治療速率比較以得統(tǒng)計(jì)顯著性(p＜0.05)?？梢圆捎盟幬锏亩喾N劑量，產(chǎn)生劑量響應(yīng)關(guān)系，采用線(xiàn)性回歸(IPRED，HTB)對(duì)95％CI估計(jì)IC50值。
參考文獻(xiàn)Bickett，D.M.等人，間質(zhì)膠原酶(MMP-1)和明膠酶(MMP-9)高產(chǎn)量的熒光基質(zhì)，分析生物化學(xué)，212，58-64(1993)。
測(cè)定TACE抑制作用的程序采用具有96個(gè)凹槽的黑色微量滴定板，每個(gè)槽都接受由10μlTACE(Immunex，最終濃度1μg/ml)、70μl包含10％甘油pH7.4的Tris緩沖劑(三羥甲基氨基甲烷緩沖劑)(最終濃度10mM)、和10μl實(shí)驗(yàn)化合物的DMSO溶液(最終濃度1μM，DMSO濃度＜1％)組成的溶液，在室溫下培育10分鐘。往每個(gè)槽中加入有熒光性的肽基質(zhì)(最終濃度100μM)開(kāi)始反應(yīng)，然后在震蕩器上振蕩5秒。
對(duì)反應(yīng)取讀數(shù)(激發(fā)340nm，發(fā)射420nm)10分鐘，將熒光隨時(shí)間的增加標(biāo)繪成一條直線(xiàn)。計(jì)算直線(xiàn)的斜率，該斜率代表反應(yīng)的速率。
已經(jīng)證實(shí)反應(yīng)速率的線(xiàn)性度(r2＞0.85)。計(jì)算控制速率的平均值(x±sem)，采用Dunnett多個(gè)對(duì)比實(shí)驗(yàn)，與藥物治療速率比較以得統(tǒng)計(jì)顯著性(p＜0.05)。可以采用藥物的多種劑量，產(chǎn)生劑量響應(yīng)關(guān)系，采用線(xiàn)性回歸(IPRED，HTB)對(duì)95％CI估計(jì)IC50值。
發(fā)現(xiàn)實(shí)施例18的化合物能抑制下列MMPs和TACETACE抑制作用(在10μM)54％；MMP1(IC50)1.3μM；MMP9(IC50)0.372μM；MMP13(IC50)0.14μM；因此，本發(fā)明的化合物是MMPs和TACE的有效抑制劑。
藥物組合物本發(fā)明的化合物可以以純的形式，或采用藥物載體形式對(duì)患者給藥。藥物載體可以是固體或液體。
可應(yīng)用的固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也可以起調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、滑動(dòng)劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑、或膠囊材料的作用。在采用粉劑時(shí)，載體可以是能與細(xì)粉狀的活性成分混合的細(xì)粉狀的固體。在采用片劑時(shí)，可以將活性成分與具有能以適當(dāng)比例壓縮的必要性質(zhì)，并能按要求的形狀和尺寸壓實(shí)的載體混合。粉劑和片劑優(yōu)選包含高達(dá)99％的活性成分。適宜的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟、和離子交換樹(shù)脂。
在制備溶液、懸浮液、乳狀液、糖漿和酏劑時(shí)可以采用液態(tài)載體。本發(fā)明的活性成分可以溶解或懸浮在制藥學(xué)可接受的液態(tài)載體，例如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物、或制藥學(xué)上可接受的油類(lèi)、或脂肪中。液態(tài)載體可以包含其它適宜的藥物添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、或滲透調(diào)節(jié)劑。適合口服和腸胃外給藥的液態(tài)載體的實(shí)例包括水(特別是包含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(lèi)(其中包括一元醇和多元醇，例如二元醇)、和它們的衍生物、和油類(lèi)(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外給藥，載體也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在腸胃外給藥，在無(wú)菌液體形式的組合物中可以采用無(wú)菌的液體載體。
是無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物，可以供給例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、或皮下注射使用。無(wú)菌的溶液也可以在靜脈內(nèi)給藥。口服給藥可以是液體或固體組合的形式。
本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)栓劑的形式在直腸內(nèi)給藥。對(duì)于通過(guò)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)的吸入法或吹入法給藥，本發(fā)明的化合物可以配制成水溶液或部分水溶液，然后可以以氣溶膠的形式使用它們。本發(fā)明的化合物，也可以應(yīng)用包含活性化合物和載體的皮膚貼片透過(guò)皮膚給藥，載體對(duì)活性化合物是惰性的，對(duì)皮膚是無(wú)毒的，能通過(guò)皮膚將全身吸收的試劑輸送到血流中。載體可以采取任何形式如霜?jiǎng)┖陀透?、膏劑、凝膠、和吸留裝置。霜?jiǎng)┖陀透嗫梢允钦承砸后w，或半固體的乳狀物，可以是水包油型的，也可以是油包水型的。由分散在石油產(chǎn)品或親水性石油產(chǎn)品中的包含活性成分的吸收性粉末組成的膏劑也是適宜的。可以使用各種吸留裝置將活性成分釋放到血流中如在有載體或沒(méi)有載體的情況下，覆蓋包含活性成分的貯源或包含活性成分的基質(zhì)的半透膜。在文獻(xiàn)中還有一些其它的吸留裝置。
在治療患有疾病或患有涉及MMPs和TACE疾病的具體患者時(shí)，所采用的劑量必須由主治醫(yī)師具體決定。所涉及的變量包括機(jī)能不良的嚴(yán)重程度、和患者的身材、年齡以及響應(yīng)方式。治療一般從低于化合物最佳劑量的小劑量開(kāi)始。然后增加劑量，直到在這種情況下達(dá)到最佳效果為止。對(duì)于口服、腸胃外、鼻腔、或支氣管內(nèi)給藥的準(zhǔn)確劑量，是由給藥醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)以及所治療的個(gè)別患者的情況和標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療原理決定的。
優(yōu)選是將藥物組合物制成單位劑量的形式，例如片劑或膠囊。以這種形式，將組合物分成包含適量活性成分的單位劑量；可將組合物封裝成單位劑量形式，例如封裝的粉末、小瓶、安瓶、預(yù)注滿(mǎn)的注射器、或包含液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，也可以是封裝形式的任一適宜數(shù)量的這種組合物。
權(quán)利要求
1.一種制備通式V的α-磺酰基衍生物或其藥物鹽的方法 式中Z為H、OH、-NYOX、-OR5、或-NR5R6；X為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、芐基、羥乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、或四羥基吡喃基；Y為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜芳基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；其中所述Y的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)烷基還可在能取代的任一原子上用1-3個(gè)選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(GH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R1和R2各自獨(dú)立為氫；6-10個(gè)碳原子的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜芳基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或R1和R2與固定它們的碳原子一起形成具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)或5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基、鏈烯基、和炔基，還可在能取代的任一原子上用1-3個(gè)選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2MR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基，-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R3為1-18個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-6個(gè)原子的雜芳基；其中所述R3的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基、和雜芳基，還可在能取代的任一原子上用1-3個(gè)選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R4為氫；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；1-6個(gè)碳原子的烷基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自獨(dú)立為氫、還可是取代的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；2-18個(gè)碳原子的鏈烯基或2-18個(gè)碳原子的炔基；或R5和R6與固定它們的氮原子一起形成具有5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；和n為1或2；該方法包括在醚有機(jī)溶劑中存在金屬氫化物或酰胺堿的情況下，在溫度約-78℃至約30℃，使通式III的磺酰氯與通式IV的羰基化合物反應(yīng)，生成通式V的α-磺酰基羰基化合物R3′SO2FIII式中R3′與上面對(duì)R3規(guī)定的相同，附帶的條件是，R3′不包含在堿性條件下能生成陰離子的基團(tuán)； 式中Z為H、OH、NYOX、-NR5R6、或-OR5，X、Y、R1、R2、R5和R6與上面規(guī)定的相同；在反應(yīng)過(guò)程中保護(hù)任何反應(yīng)性取代基，然后脫去保護(hù)；如果需要，將任何手性或立體異構(gòu)體產(chǎn)品進(jìn)一步分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使所制備的通式(V)，式中Z為H、OH、-NR5R6或OR5的化合物進(jìn)一步反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成通式I的α-磺?；惲u肟酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽 式中X、Y、R1、R2、和R3與權(quán)利要求1規(guī)定的相同；在反應(yīng)過(guò)程中保護(hù)任何反應(yīng)性取代基，然后脫去保護(hù)；如果需要，將任何手性或立體異構(gòu)體產(chǎn)品進(jìn)一步分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在所制備的通式V的化合物中，Z是(i)OR5，其中R5不是氫，通過(guò)下列步驟轉(zhuǎn)化成通式I的α-磺酰基異羥肟酸衍生物a)在水、和/或醚有機(jī)溶劑、或醇的存在下，在溫度0℃至約100℃，使通式V的化合物與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成通式VI的羧酸 式中，R1、R2、和R3與上面規(guī)定的相同；和b)在適宜的偶聯(lián)劑和極性有機(jī)溶劑存在下，使通式VI的羧酸與通式VII的羥基胺或羥基胺衍生物反應(yīng)，生成通式I的異羥肟酸鹽XONHYVII式中X和Y與上面規(guī)定的相同；或(ii)OH，根據(jù)上述的步驟b)，轉(zhuǎn)化成通式I的α-磺?；惲u肟酸衍生物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟a)中的醚有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中步驟a)中的醇選自甲醇和乙醇。
6.權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)中的堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰和氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)中的極性有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)的方法，其中偶聯(lián)劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物、N-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、草酰氯、三乙基胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8任一項(xiàng)的方法，其中偶聯(lián)反應(yīng)是在溫度約0℃-30℃下進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中在通式III和IV的化合物反應(yīng)過(guò)程中使用的醚有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中在通式III和IV的化合物反應(yīng)過(guò)程中使用的金屬氫化物堿或酰胺堿選自二異丙基胺鋰、六甲基二硅氮化鋰、和氫化鈉。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中通式III的磺酰氟是通過(guò)在極性有機(jī)溶劑存在下，在約15℃至約30℃，使通式II的磺酰氯與氟化劑反應(yīng)制備的R3′SO2ClII式中R3′與權(quán)利要求1對(duì)R3規(guī)定的相同，附帶的條件是，R3′不包含在堿性條件下能生成陰離子的基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中氟化劑選自氟化鉀、氟化鉀-氟化鈣混合物、和氟化銫。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中極性有機(jī)溶劑選自乙腈和四氫呋喃。
15.一種制備通式V的α-磺?；苌锘蚱渲扑帉W(xué)上可接受的鹽的方法 式中Z、R1、R2、和R3′與權(quán)利要求1規(guī)定的相同；該方法包括下列步驟a)在醚有機(jī)溶劑中存在路易斯酸和氟化物試劑的情況下，在溫度約-78℃至約30℃，使通式III的磺酰氟與通式VIII的烯醇醚反應(yīng)，生成通式V的α-磺?；驶衔颮3′SO2FIII式中R3′與權(quán)利要求1規(guī)定的相同； 式中Z為H、OH、YNOX、OR5、-NR5R6，R1和R2與權(quán)利要求1規(guī)定的相同；R7為3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或-SiR8R9R10；R8、R9、和R10各自獨(dú)立為芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基；或R8、R9和R10中的二個(gè)，與固定它們的硅原子一起形成具有5-6個(gè)原子的雜環(huán)環(huán)；在反應(yīng)過(guò)程中保護(hù)任何活性取代基，然后脫去保護(hù)；如果需要，將任何手性或立體異構(gòu)體產(chǎn)品進(jìn)一步分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
16.權(quán)利要求15的方法，其中使所制備的通式(V)，式中Z為H、OH、-NR5R6、或-OR5的化合物進(jìn)一步反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成通式I的α-磺?；惲u肟酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽 式中X、Y、R1、R2、和R3與權(quán)利要求1規(guī)定的相同；在反應(yīng)過(guò)程中保護(hù)任何活性取代基，然后脫去保護(hù)；如果需要，將任何手性或立體異構(gòu)體產(chǎn)品進(jìn)一步分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
17.權(quán)利要求16的方法，其中在所制備的通式(V)的化合物中，Z是(i)OR5，其中R5不是氫，通過(guò)下列步驟轉(zhuǎn)化成通式I的α-磺?；惲u肟酸衍生物a)在水、和/或醚有機(jī)溶劑、或醇存在下，在溫度約0℃至約100℃，使通式(V)的化合物與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成通式VI的羧酸 式中R1、R2、和R3與上面規(guī)定的相同；和b)在適宜的偶聯(lián)劑和極性有機(jī)溶劑存在下，使通式VI的羧酸與通式VII的羥基胺或羥基胺衍生物反應(yīng)，生成通式I的異羥肟酸酯XONHYVII式中X和Y與上面規(guī)定的相同；或(ii)OH，根據(jù)上述的步驟b)，轉(zhuǎn)化成通式I的α-磺?；惲u肟酸衍生物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟a)中的醚有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中步驟a)中的醇選自甲醇和乙醇。
20.權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)中的堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰和氫氧化鈉。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)中的極性有機(jī)溶劑，是二甲基甲酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21任一項(xiàng)的方法，其中偶聯(lián)劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物、N-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、草酰氯、和三乙基胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的方法，其中偶聯(lián)反應(yīng)是在溫度約0℃至約30℃下進(jìn)行的。
24.權(quán)利要求15-23任一項(xiàng)的方法，其中路易斯酸或氟化物試劑選自三溴化硼、氟化四丁基銨、和氟化鈉。
25.權(quán)利要求24的方法，其中醚有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
26.根據(jù)權(quán)利要求15-25任一項(xiàng)的方法，其中通式III的磺酰氟是通過(guò)在極性有機(jī)溶劑存在下，在約15℃至約30℃，使通式II的磺酰氯與氟化劑反應(yīng)，以生成通式III的磺酰氟制備的R3′SO2ClII式中R3′與上面對(duì)R3規(guī)定的相同，附帶的條件是，R3′不包含在堿性條件下能生成陰離子的基團(tuán)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中氟化劑選自氟化鉀、氟化鉀-氟化鈣混合物、和氟化銫。
28.權(quán)利要求26或27的方法，其中極性有機(jī)溶劑選自乙腈或四氫呋喃。
29.權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的方法，其中X為H，或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
30.權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的方法，其中Y為H。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的方法，其中Z為OH或OR5，其中R5是C1-C6烷基。
32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的方法，其中R1和R2一起形成包含1-3個(gè)選自N、NR4、O、和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)，其中R4與權(quán)利要求1規(guī)定的相同。
33.權(quán)利要求32的方法，其中雜環(huán)烷基環(huán)是飽和的。
34.權(quán)利要求32或33的方法，其中雜環(huán)烷基環(huán)有6個(gè)原子。
35.權(quán)利要求32-34任一項(xiàng)的方法，其中雜原子是NR4，R4為氫、三氟甲基磺酰基、任選取代的7-10個(gè)碳原子的芳烷基、(C6-C10-芳基)羰基、雜環(huán)烷基-羰基、或雜芳基-羰基。
36.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的方法，其中R3為任選取代的C6-C10芳基。
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的方法，其中R3為被一個(gè)或多個(gè)OR5基團(tuán)取代的苯基。
38.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的方法，其中R5為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、或鹵代苯基。
39.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的方法，其中所制備的化合物是通式IA的α-磺?；惲u肟酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽 式中X為氫、或1-6個(gè)碳原子的烷基；Y、R3、和R4與權(quán)利要求1規(guī)定的相同。
40.一種制備通式IA的α-磺?；惲u肟酸衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的方法 式中X為氫、或1-6個(gè)碳原子的烷基；Y、R3、和R4與權(quán)利要求1規(guī)定的相同。該方法包括a)使通式如下的化合物 與二異丙基酰胺或六甲基二硅氮化鋰反應(yīng)，生成烯醇化物；b)使該烯醇化物與磺酰氟R3SO2F反應(yīng)，生成如下的化合物 c)使步驟b)的化合物水解，生成 和d)在偶聯(lián)劑和極性有機(jī)溶劑存在下，在約0℃至約30℃，使步驟c)的化合物與通式如下的羥基胺或羥基胺衍生物反應(yīng)XONHY如果需要，分離成制藥學(xué)上可接受的鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中偶聯(lián)劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物、N-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、草酰氯、和三乙基胺。
42.根據(jù)權(quán)利要求41或42的方法，其中極性有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺。
43.一種制備通式如下的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的方法 式中R3和R4與權(quán)利要求1規(guī)定的相同；該方法包括下列步驟a)使通式如下的化合物 與二異丙基酰胺或六甲基二硅氮化鋰反應(yīng)，生成烯醇化物；和b)使烯醇化物與通式如下的磺酰氟R3SO2F反應(yīng)。
44.一種制備通式8的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的方法 式中R4與權(quán)利要求1規(guī)定的相同，R12為甲基、正丁基、2-丁炔基、或?qū)β缺交?；和n為1或2；該方法包括如下步驟a)使通式12的化合物 與二異丙基酰胺或六甲基二硅氮化鋰反應(yīng)，生成烯醇化物；b)使烯醇化物與通式2的磺酰氟 反應(yīng)，生成通式13的化合物 c)采用氫氧化鋰使通式13的化合物水解，生成通式14的化合物 和d)在溫度約0℃至約30℃，使通式14的化合物與草酰氯、三乙基胺、和羥基胺鹽酸化物反應(yīng)。
45.一種通式IX的化合物，或其光學(xué)異構(gòu)體，或其制藥學(xué)上可接受的鹽 式中X為氫、或1-6個(gè)碳原子的烷基；Y為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-10個(gè)原子的雜芳基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；其中所述Y的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)烷基，還可在能取代的任一原子上用1-3個(gè)選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R3為1-18個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)雙鍵的2-18個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-3個(gè)三鍵的2-18個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基、6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的5-6個(gè)原子的雜芳基；其中所述R3的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基、和雜芳基，還可在能取代的任一原子上用1-3個(gè)選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基取代基取代；具有1-3個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；具有1-3個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的炔基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個(gè)碳原子的全氟烷基、1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2，-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、和5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；R4為氫；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；1-6個(gè)碳原子的烷基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自分別為氫、任選取代的芳基；具有1-3個(gè)選自N、NR4、O和S雜原子的4-8個(gè)原子的雜芳基；3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；1-18個(gè)碳原子的烷基；2-18個(gè)碳原子的鏈烯基或2-18個(gè)碳原子的炔基；或R5和R6與固定它們的氮原子一起形成具有5-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基環(huán)；和n為1或2。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，它是1-芐基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-3-羧酸羥基酰胺。
47.一種包括權(quán)利要求45或46界定的通式IX的化合物的藥物組合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽以及制藥學(xué)上可接受的載體
48.一種在哺乳動(dòng)物需要時(shí)抑制由TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)媒介的病理變化的方法，其中包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物提供治療上為有效量的權(quán)利要求44-46任一項(xiàng)要求專(zhuān)利保護(hù)的通式I的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
49.權(quán)利要求48的方法，其治療的疾病是類(lèi)風(fēng)濕病骨關(guān)節(jié)炎、移植排異、惡病質(zhì)、炎癥、發(fā)熱、抗胰島素、敗血癥休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎疾病、腸道發(fā)炎疾病、或HIV感染。
50.一種在哺乳動(dòng)物需要時(shí)抑制由基體金屬蛋白酶媒介的病理變化的方法，其中包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物提供治療上為有效量的權(quán)利要求44-46任一項(xiàng)要求專(zhuān)利保護(hù)的通式I的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
51.權(quán)利要求50的方法，其治療的疾病是與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病患者視網(wǎng)膜病、增生玻璃體視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、眼炎癥、圓錐形角膜、斯耶格倫綜合癥、近視、眼腫瘤、眼血管生成/新血管化、和角膜移植排異。
52.權(quán)利要求50的方法，其治療的疾病是動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生成、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的冠狀血栓形成的減輕、再狹窄、MMP傳遞的骨質(zhì)稀少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎疾病、皮膚老化、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕病骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性骨關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、異常創(chuàng)傷的康復(fù)、骨疾病、蛋白尿癥、動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈疾病、在關(guān)節(jié)創(chuàng)傷損傷后的退化軟骨損失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、肝硬變、腎小球疾病、胎膜提早破裂、腸道發(fā)炎疾病、或牙周疾病。
53.權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的方法，其中產(chǎn)品是權(quán)利要求45要求專(zhuān)利保護(hù)的通式IX的化合物。
全文摘要
采用本發(fā)明的新方法，制備通式(I)的化合物，該化合物作為基體金屬蛋白酶(MMP)和TNF－α轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、磷酸二脂酶抑制劑、腎素抑制劑、抗血栓形成制劑和5－脂氧合酶抑制劑，可能是很重要的。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1400968SQ01804199
公開(kāi)日2003年3月5日 申請(qǐng)日期2001年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者V·P·桑達(dá)納亞卡, A·扎斯克, A·M·文卡特桑, J·L·巴克爾, L·克里斯南, S·梅加蒂, J·澤爾迪斯 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司